【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は利胆剤に関する。
チヨウジ（丁字）はフトモモ科（Myrtaceae）
のチヨウジノキ（Syzygium aromaticum）の花
蕾を乾燥したものであり、従来から芳香性健胃薬
として用いられてきた生薬である。
本発明者等は、チヨウジの主成分であるオイゲ
ノールが利胆作用を示すこと、及びチヨウジの副
成分であるアセチルオイゲノールも利胆作用を示
すことを見い出し、この新知見に基づき本発明を
完成するに到つた。
すなわち、本発明はオイゲノールまたはアセチ
ルオイゲノールを有効成分とする利胆剤である。
本発明の利胆剤の有効成分であるオイゲノール
及びアセチルオイゲノールは次の構造式を有す
る。
K0001
K0002
そしてオイゲノール及びアセチルオイゲノール
は、例えば次のようにして得ることができる。チ
ヨウジをアセトンで抽出して得たエキスをシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、
ｎ−ヘキサン・酢酸エチルで溶出し、オイゲノー
ル及びアセチルオイゲノールを含む画分のうちで
薄層クロマトグラフイーによりそれぞれ単一成分
であることがわかつた溶出区分から溶剤を留去す
ると無色油状物質のオイゲノール及び無色油状物
質のアセチルオイゲノールを得る。
抽出は室温あるいは加温して行うことができる
が、30〜80℃に加熱して行うのが好ましい。オイ
ゲノール及びアセチルオイゲノールの製造の具体
例を示すと次のとおりである。
具体例 １
チヨウジ500ｇを粗切後、５倍量のアセトン、
すなわち2.5のアセトンを加えて３日間冷浸す
る。その後抽出エキスを過し、50℃以下で減圧
濃縮して得られた乾燥エキス粉末50ｇをシリカゲ
ル150ｇを用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、ｎ−ヘキサン・酢酸エチル（30：１〜１：
１）で展開して20mlづつ分取し、オイゲノール及
びアセチルオイゲノールを含む画分のうちでそれ
ぞれ薄層クロマトグラフイーにより単一成分であ
ることがわかつた溶出画分から溶剤を留去して、
無色油状物質のオイゲノール３ｇ及び無色油状物
質のアセチルオイゲノール1.2ｇを得た。
上記のようにして得たオイゲノール及びアセチ
ルオイゲノールの性状は次の通りである。
オイゲノール
色、性状：無色油状物質
比重：1.066
元素分析値：（C10H12O2）
計算値（％）C73.14 H7.37 O19.49
実測値（％）C73.10 H7.32 O19.58
アセチルオイゲノール
色、性状：無色油状物質
比重：1.060
元素分析値：（C12H14O3）
計算値（％）C75.18 H5.00 O19.82
実測値（％）C75.12 H4.97 O19.91
次に、オイゲノール及びアセチルオイゲノール
が利胆作用を示すことを実験及びその結果を挙げ
て説明する。
実験例 １
体重約300ｇ前後のウイスター系雄性ラツトを
１群10匹として用いた。このラツトを６〜８時間
絶食後、腹部を切開し胆管にポリエチレン製カニ
ユーレ管を挿入して、１時間の安定時間をおき十
二指腸に上記製造の具体例１で製造したオイゲノ
ール、アセチルオイゲノール、並びにデヒドロコ
ール酸ナトリウムをそれぞれ100mg／Kg投与し、
投与30分前の胆汁量を100％として、それ以降流
出する胆汁量の％を求め、利胆効果を比較した。
その結果は図面に示す如くである。なお、図面の
結果はラツト１群10匹の平均を示すものである。
図面に示す結果から、オイゲノール及びアセチ
ルオイゲノールに著明な持続性の利胆効果がみら
れた。またオイゲノール投与群の方がアセチルオ
イゲノール投与群より強い利胆効果を示した。な
おオイゲノール及びアセチルオイゲノールは、い
ずれも比較対照薬として用いたデヒドロコール酸
ナトリウムより強い利胆効果を示した。
次に、オイゲノール及びアセチルオイゲノール
の毒性について実験例及びその結果を示して説明
する。
実験例 １
dd−Ｋ系雄性マウスを一群10匹として用い、
これにオイゲノール、アセチルオイゲノール及び
比較対照薬としてデヒドロコール酸ナトリウムを
用い、各薬剤を経口投与し、投与後７日間にわた
り死亡数を観察し、死亡数からLitchfield−
Wilcoxon法によりLD50値を求めた。但し、観察
期間中はエサ、及び水とも自由に与えた。その結
果は第１表に示す如くである。なお、表中の
LD50値は一群10匹の平均値を示す。
The present invention relates to choleretic agents. Chiyouji (Choji) is a member of the Myrtaceae family.
Syzygium aromaticum is a herbal medicine that has traditionally been used as an aromatic stomachic medicine. The present inventors have discovered that eugenol, the main component of Chiyoji, exhibits a choleretic effect, and that acetyl eugenol, a subcomponent of Chiyoji, also exhibits a choleretic effect, and based on this new knowledge, completed the present invention. I reached it. That is, the present invention is a choleretic agent containing eugenol or acetyl eugenol as an active ingredient. Eugenol and acetyl eugenol, which are the active ingredients of the choleretic agent of the present invention, have the following structural formula. K0001 K0002 Eugenol and acetyl eugenol can be obtained, for example, as follows. The extract obtained by extracting Chiyoji with acetone was subjected to column chromatography using silica gel,
It was eluted with n-hexane/ethyl acetate, and among the fractions containing eugenol and acetyl eugenol, each was found to be a single component by thin layer chromatography. When the solvent was distilled off, eugenol was found as a colorless oil. and acetyl eugenol as a colorless oil. Extraction can be carried out at room temperature or by heating, but it is preferably carried out by heating to 30 to 80°C. A specific example of the production of eugenol and acetyl eugenol is as follows. Specific example 1 After coarsely chopping 500g of Chiyoji, 5 times the amount of acetone,
That is, add 2.5 parts of acetone and cool soak for 3 days. Thereafter, the extracted extract was filtered and concentrated under reduced pressure at below 50°C. 50 g of the obtained dry extract powder was subjected to column chromatography using 150 g of silica gel.
1), extract 20 ml each, and distill off the solvent from the eluted fractions that were found to be a single component by thin layer chromatography among the fractions containing eugenol and acetyl eugenol.
3 g of eugenol as a colorless oil and 1.2 g of acetyl eugenol as a colorless oil were obtained. The properties of eugenol and acetyl eugenol obtained as described above are as follows. Eugenol Color and properties: Colorless oil Specific gravity: 1.066 Elemental analysis: (C 10 H 12 O 2 ) Calculated value (%) C73.14 H7.37 O19.49 Actual value (%) C73.10 H7.32 O19. 58 Acetyl eugenol Color, properties: Colorless oily substance Specific gravity: 1.060 Elemental analysis value: (C 12 H 14 O 3 ) Calculated value (%) C75.18 H5.00 O19.82 Actual value (%) C75.12 H4.97 O19.91 Next, the fact that eugenol and acetyl eugenol exhibit choleretic effects will be explained with reference to experiments and their results. Experimental Example 1 Male Wistar rats weighing approximately 300 g were used in groups of 10 rats. After fasting for 6 to 8 hours, the abdomen of the rat was incised, a polyethylene cannula was inserted into the bile duct, and after a 1-hour stabilization period, eugenol, acetyl eugenol, and dehydrogenase produced in Example 1 of the above production were injected into the duodenum. Administer 100mg/Kg of sodium cholate each,
Taking the amount of bile 30 minutes before administration as 100%, the percentage of the amount of bile that flows out thereafter was determined and the choleretic effect was compared.
The results are as shown in the drawing. The results shown in the drawings are the average of 10 rats per group. From the results shown in the figure, eugenol and acetyl eugenol had a significant and long-lasting choleretic effect. Furthermore, the eugenol-administered group showed a stronger choleretic effect than the acetyl eugenol-administered group. Note that both eugenol and acetyl eugenol showed a stronger choleretic effect than sodium dehydrocholate, which was used as a comparative drug. Next, the toxicity of eugenol and acetyl eugenol will be explained by showing experimental examples and their results. Experimental Example 1 Using dd-K male mice as a group of 10 mice,
Using eugenol, acetyl eugenol, and sodium dehydrocholate as a comparative drug, each drug was orally administered, and the number of deaths was observed for 7 days after administration.
The LD 50 value was determined by the Wilcoxon method. However, food and water were provided ad libitum during the observation period. The results are shown in Table 1. In addition, in the table
The LD 50 value shows the average value of 10 animals per group.
【表】
第１表に示す結果から、オイゲノール及びアセ
チルオイゲノールのLD50値はデヒドロコール酸
ナトリウムよりLD50値がやや高いことが認めら
れるが、下記に示す程度の少量の投与量では毒性
の点は安全と考えられる。
オイゲノール及びアセチルオイゲノールの利胆
作用についての実験データおよび急性毒性試験の
結果から考えて、オイゲノールまたはアセチルオ
イゲノールの有効投与量としては、患者の年令、
体重及び疾患の程度により異なるが、通常成人で
一回200〜300mg、１日３回までの服用が適当と認
められる。
オイゲノールまたはアセチルオイゲノールはそ
のままでも利胆剤として使用することができる
が、これに通常の製剤に用いられる賦形剤、補助
剤などを加えて製剤製法の常法に従つて散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤にして用いる
こともできる。
次に実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより制限されるものではな
い。
実施例 １
上記した製造の具体例１で得たオイゲノール
100ｇを結晶セルロース120ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム５ｇと混合し、この混合物を単発式打
錠機にて打錠して直径７mm、225mgの錠剤を製造
した。
本錠剤１錠中には、上記具体例１のオイゲノー
ル100mgを含有する。本錠剤は、症状に合せて１
回２〜３錠を１日３回服用する。
実施例 ２
上記した製造の具体例１で得たアセチルオイゲ
ノール100ｇをバレイシヨデンプン240ｇと混合
し、水を加えて練合し、１mm×１mmの網目を有す
るスクリーンで造粒し、顆粒状とする。乾燥後No.
16メツシユの篩で整粒する。次にこの顆粒にステ
アリン酸マグネシウム10ｇを混合し、打錠機にて
打錠して１錠350mgの錠剤を製造した。
本錠剤１錠中には上記具体例１のアセチルオイ
ゲノール100mgを含有する。本錠剤は、症状に合
せて１回２〜３錠を１日３回服用する。
実施例 ３
上記した製造の具体例１で得たオイゲノール
100ｇと乳糖390ｇとステアリン酸マグネシウム10
ｇを混合し、500mgづつ硬カプセル充填してカプ
セル剤を得た。本剤１カプセル中には上記具体例
１のオイゲノール100mgを含有する。
本剤は、症状に合せて２〜３カプセルを１日３
回服用する。[Table] From the results shown in Table 1, it is recognized that the LD 50 values of eugenol and acetyl eugenol are slightly higher than that of sodium dehydrocholate, but at small doses as shown below, there is no toxicity point. is considered safe. Considering the experimental data and the results of acute toxicity tests on the choleretic effects of eugenol and acetyl eugenol, the effective dosage of eugenol or acetyl eugenol is determined by the patient's age,
Although it varies depending on body weight and severity of disease, it is generally considered appropriate for adults to take 200 to 300 mg at a time, up to three times a day. Eugenol or acetyl eugenol can be used as a choleretic agent as it is, but it can be made into powders, granules, and tablets by adding excipients, adjuvants, etc. that are used in conventional formulations, and according to conventional formulation methods. It can also be used in preparations such as capsules. EXAMPLES Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 Eugenol obtained in Production Example 1 described above
100 g was mixed with 120 g of crystalline cellulose and 5 g of magnesium stearate, and this mixture was compressed using a single-shot tablet machine to produce tablets of 7 mm in diameter and 225 mg. One tablet of the present invention contains 100 mg of eugenol of Specific Example 1 above. This tablet should be taken 1 time depending on the symptoms.
Take 2 to 3 tablets three times a day. Example 2 100 g of acetyl eugenol obtained in Production Example 1 above is mixed with 240 g of potato starch, mixed with water, and granulated using a screen having a mesh size of 1 mm x 1 mm to form granules. . After drying No.
Sort through a 16 mesh sieve. Next, 10 g of magnesium stearate was mixed with the granules and compressed using a tablet machine to produce tablets each weighing 350 mg. One tablet of the present invention contains 100 mg of acetyl eugenol of Specific Example 1 above. This tablet is taken 2 to 3 tablets at a time, three times a day, depending on the symptoms. Example 3 Eugenol obtained in Production Example 1 described above
100g and lactose 390g and magnesium stearate 10
g were mixed and filled into hard capsules of 500 mg each to obtain capsules. One capsule of this drug contains 100 mg of eugenol of Specific Example 1 above. This drug takes 2 to 3 capsules 3 times a day depending on your symptoms.
Take multiple doses.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
図面は実験例１の実験結果を示すものである。
The drawing shows the experimental results of Experimental Example 1.