JPH03133956A

JPH03133956A - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03133956A
Application number: JP27145889A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Hiroyuki Nishino; 西野　博幸; Jun Sakaguchi; 坂口　順
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1991-06-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有し
、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚病、辱麻疹等の
治療剤として有用である新規なピペリジン誘導体、及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

従来の技術ピペリジン骨格を有する抗ヒスタミン剤又は抗アレルギ
ー剤はこれまでにいＣつか知られており、例えば、４−
Ｃ３Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリ
デン）−１−メチルピペリジン〔一般名：シブロへブタ
ジン、メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎ
ｄｅ、ｘ）　、ｌ　０版、２７．６６１等が挙げられる
。

発明が解決しようとする課題これまでに数多くの抗ヒスタミン剤が開発され、アレル
ギー性の皮膚疾患や鼻炎等の治療に用いられているが、
副作用として眠気や鎮静症状等の中枢抑制作用や、０渇
や散瞳等の抗コリン作用由来の症状を有する欠点を持っ
ていた。これらの欠点をなくする方向で、これまでに種
々の研究力（なされてきているが、未だ充分とは言えな
いのが現状である。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係わるピペリジン誘導体に優れた作用を見出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）一般式（式中、Ｒ１及びＲ３は同一もしくは異なって、それぞ
れハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
で置換されてもよいフェニル基あるいはチエニル基を表
し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは２
から６の整数を表す。）で示される新規なピペリジン誘
導体、及びその薬理学的に許容しつる塩に関するもので
ある。

本発明の前記−ミノ（１）中、フェニル基あるいはチエ
ニル基に置換されつるハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素原子等が、低級アルコキシ基としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ基等が挙げられ、フェニル基あるいはチエニル基に置
換されうる低級アルキル基及びＲ８で示される低級アル
キル基としでは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等が挙げられる。

本発明の前記−ミノ（１）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しつる塩に変換することも、又は
生成した塩から塩基又は酸を遊離させることもできる。

本発明の前記−ミノ（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩もしくはアルカリ付
加塩が提供され、酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸
、酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ付加塩として
はナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩、アン
モニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルア
ミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジ
ン、ピペラジン等の有機塩基の塩が挙げられる。

本発明の前記−ミノ（１）で示される新規なピペリジン
誘導体は、以下の様にして製造することができる。

即ち、本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式に
よれば、次の一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ８は前述と同意義を表す。）で示さ
れるピペリジン誘導体又はその酸付加塩と、次の一般式
（ＩＩＩ）Ｘ　（ＣＯｘ）−Ｃ００Ｒｓ　　　　　（ＩＩＩ　）（
式中、Ｒ３及びｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン
原子を表す。）で示されるハロゲン化合６とを、無溶媒あるいは溶媒中
、脱酸剤としての塩基の存在下で反応させることにより
製造することができる。

本発明において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
アセトニトリル、メタノール。

エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等が挙げられる。

又、使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げ
られ、反応は０℃から２００℃の範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記−ミノ（Ｉ）で示される化合物のうち、ｎが２であ
る化合物は、前記−ミノ（Ｉｆ）で示されるピペリジン
誘導体と、次の一般式（ＩＶ）ＣＨ！＝ＣＨＣＯＯＲ３
（ｒＶ　）（式中、Ｒａは前述と同意義を表す。）で示されるアク
リル酸誘導体とを無溶媒あるいは溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。

エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等が挙げられ、反応は０℃から１００℃の範囲で行われ
る。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲｓが水素原
子である化合物は、Ｒ３が低級アルキル基である化合物
を、溶媒中、酸又は塩基で加水分解することにより製造
することができる。

本発明において使用される酸としては塩酸、硫酸等が、
又、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウム等が、反応溶媒としては水。

メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン等が挙げられ、反応は０℃から１００℃の範囲で行わ
れる。

尚、出発原料として用いられる前記一般式（ｎ）、で示
される化合物は、一部を除き新規な化合物であり、次の
反応式で示される方法により製造することができる。

（式中、Ｒ＋及びＲ２は前述と同意義を表し、Ｙはハロ
ゲン原子を、Ｒ１は低級アルキル基を表す。）この様に
して製造される前記一般式（１）で示される新規なピペ
リジン誘導体、及びその薬理学的に許容しつる塩は、常
法により錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤１点眼剤１点
鼻剤、吸入剤又は外用剤等の製剤とすることができ、経
口又は非経口投与により臨床に供される。投与量は治療
すべき症状及び投与方法により左右されるが、成人に経
口投与する場合で、通常１日１〜３００■である。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル４−（（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチレン）−１−メチルピペリジン２９
．６ｇ、　　クロル炭酸エチル７７．４４及びトルエン
１５ｏ−の混合物を１１．５時間還流する。冷却後、希
塩酸及び水にて順次洗浄後脱水し、溶媒を留去する。残
渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、淡褐色結晶３１．
６ｇを得る。イソプロピルエーテルより再結晶し、融点
９９〜１００’Ｃの無色プリズム晶を得る。

元素分析値　Ｃ！ｌ）Ｉ　ｔｉｃ　ＩＮ　Ｏ＊理論値　
Ｃ，７０，８８；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　３．９４実
験値　Ｃ，７Ｇ、９３．　Ｈ，６，２８；　Ｎ、　３．
９１参考例１の方法に準拠して、参考例２〜４の化合物
を得る。

参考例２４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン］−１
−ピペリジンカルボン酸エチル性状　淡褐色プリズム晶
　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ）融点　８９〜９０℃ 元素分析値　ＣｔｓＮ　！ＩＮ　Ｏｓ理論値　Ｃ１７８゜？？、　Ｈ，？、５１；　Ｎ、　４
．１８実験値　Ｃ，？８．８３；　Ｈ，７，６５，Ｎ、
　４．１３参考例３４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンカルボン酸エチル性状　淡褐色結晶　（
ｎ−ｈｅｘａｎｅ）融点　７１．５〜７３℃ 元素分析値　ＣｔｘＨｔｓＮ　Ｏｓ理論値　Ｃ，？５．１９．　Ｈ，７，１７；　Ｎ、　３
．９９実験値　Ｃ，７５，２５，Ｈ，７，１３，Ｎ、　
３．９８参考例４４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル性状　無色プリズム品　（Ａｃ０Ｅｔ）融点　７７〜７
８℃ 元素分析値　ＣＩ？Ｈｔ＊Ｎ　ＯＩｓ　！理論値　Ｃ，
６１，２３；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、　４．２０実験値
　Ｃ，６１，２５，Ｈ，５，８５，Ｎ、　４．０６理論
値　Ｃ，？８．１１；　Ｈ，７，４０，Ｎ、　４．６７
実験値　Ｃ，？６．１５；　Ｈ，７，１８，Ｎ、　４．
４３参考例５の方法に準拠して、参考例θ〜８の化合物
を得る。

参考例５４−〔（４−メチルフェニル）フェニルメチレンコピペ
リジン・塩酸塩４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル３３．４ｇ、水酸化カリ
ウム２７．９ｇ及びｎ−ブチルアルコール１５０−の混
合物を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣に水を加え
、エーテルにて抽出する。エーテル層は水洗後、脱水す
る。溶媒を留去し、黄色油状残渣を得る。常法により、
塩酸塩となし、淡褐色結晶２７．６ｇを得る。エタノー
ルとエーテルの混液より再結晶し、融点２１５〜２１６
℃の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１・Ｈ＊＋Ｎ−ＨＣ１参考例６４−（（４−クロロフェニル）フヱニルメチレン〕ピペ
リジン・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＩＩＩＯＨ）融点　１４５〜１４７’Ｃ元素分析値　Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＣＩＮ　−ＨＣｌ・３／２Ｈ
！０理論値　Ｃ，６５，６６；　Ｈ，６，１２，Ｎ、　
４．２５実験値　Ｃ，６５，３１；　Ｈ，８，１４，Ｎ
、　４．２７参考例７４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレンコピ
ペリジン・塩酸塩性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｌ！０）融点　１９６
〜１９８℃ 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ２＋Ｎ　Ｏ−ＨＣ１理論値　Ｃ，
７２，２５，Ｈ，７，０２；　Ｎ、　４．４３実験値　
Ｃ，７２，２７，Ｈ，６，７８，Ｎ、　４．５８参考例
８４−（ジー２−チエニルメチレン）ピペリジン・塩酸塩性状　無色針状晶　（ｒ！ｌ０Ｈ）融点　２４３〜２４５℃ 元素分析値　ＣＩ４８１５Ｎ　Ｓ　！・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，５６，４５，Ｈ，５，４１，Ｎ、　４．７０実験値
　Ｃ，５６，２９，Ｈ，５，３７；　Ｎ、　４．６１実
施例！４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンプロピオン酸エチル・塩酸塩４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレンコピ
ペリジン３．ＯＯｇ、アクリル酸エチル１．４６ｇ及び
エタノール１５−の混合物を２時間還流する。溶媒を留
去後、残渣を常法により塩酸塩とし、無色結晶４．１４
ｇを得る。アセトンとエーテルの混、液より再結晶し、
融点１６４〜１６５．５℃の無色プリズム品を得る。

元素分析値　Ｃ＊ｓＨｔ＊ＦＮＯｔ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６８，３９；　Ｈ，６，７４，Ｎ、　３．４７実験値
　Ｃ，６８，２７，Ｈ，６，６５，Ｎ、　３．４４実施
例２４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジンプ
ロピオン酸エチル・フマル酸塩４−（ジー２−チエニル
メチレン）ピペリジン３．５０ｇ、３−ブロムプロピオ
ン酸エチル６゜２１ｇ、炭酸カリウム２．３１ｇ及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０−の混合物を７０℃に
て２７時間攪拌する。水を加えエーテルにて抽出する。

エーテル層は、水洗、幅木後、溶媒を留去し、淡褐色油
状残渣４．７８ｇを得る。常法によりフマル酸塩となし
、淡褐色結晶４．５０ｇを得る。

酢酸エチルより再結晶し、融点１２３〜１２６℃の無色
プリズム晶を得る。

元素分析値　ＣＩＩＨ１３Ｎ　Ｏ＊Ｓ　ｓ・Ｃ４Ｈ４０
４理論値　Ｃ，５７，８４：　Ｈ，５，７０；　Ｎ、　
２．９３実験値　Ｃ１５７，８７；　Ｈ，５，８２；　
Ｎ、　２．８８実施例３４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩４−（（４−メチルフ
ェニル）フェニルメチレンコピペリジン・塩酸塩３．３
０ｇ、４−ブロム酪酸エチル２．６８ｇ、炭酸カリウム
３．０４ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｒｄ
の混合物を７０℃にて４時間攪拌する。冷却後、水を加
えエーテルにて抽出する。エーテル層に希塩酸を加え析
出物をろ取し、無色結晶３．５２ｇを得る。

エタノールとエーテルの混液より再結晶し、融点１９９
〜２００．５℃の無色針状晶２．９６ｇを得る。

元素分析値　Ｃ＊ｓＨｓ電ＮＯ！・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７２，５３；　Ｈ，７，７９，Ｎ、　３．３８実験値Ｃ，７２，６８；　　Ｈ，７，５７，Ｎ、　　３．５０
実施例４４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジン吉草酸エチル・フマル酸塩４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレンコピ
ペリジン・塩酸塩３．ｌｅｇ、５−ブロム吉草酸エチル
２．５１ｇ、炭酸カリウム２．０７ｇ及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５Ｊの混合物を７０℃にて２時間攪
拌する。水を加えエーテルにて抽出する。エーテル層は
、水洗、脱水後、溶媒を留去し、橙色油状残渣４．２５
ｇを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム）にて処理し、黄色油状物質３．１５ｇを得
る。常法によりフマル酸塩となし、エタノールとエーテ
ルの混液より再結晶し、融点１４３〜１４４℃の無色針
状晶を得る。

元素分析値　ＣＩＩＨｓｓＮ　Ｏｓ・Ｃ４１（４０４理
論値　Ｃ，８８，８１；　Ｈ，７，１２，Ｎ、　２．６
７実験値　Ｃ，６８，６２；　Ｈ，６，８７，Ｎ、　２
．６８実施例５４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジンカプロン酸メ
チル・塩酸塩４−ジフェニルメチレンピペリジン２．６２ｇ。

６−プロムカプロン酸メチル２．６４ｇ、炭酸カリウム
１．４６ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−の
混合物を７０°Ｃにて５時間攪拌する。

冷却後、水を加えエーテルにて抽出する。エーテル層に
希塩酸を加え、析出物をろ取し、無色結晶３．４４ｇを
得る。水より再結晶し、融点１５８〜１６０℃の無色柱
状晶を′得る。

元素分析値　ＣｓｓＮ　ｓ＋Ｎ　Ｏ！・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，７２，５３；　Ｈ，？、７９；　Ｎ、　３．３８実
験値　Ｃ，７２，５Ｕ　Ｈ，７，５４；　Ｎ、　３．３
７実施例１〜５の方法に準拠して、実施例６〜２３の化
合物を得る。

実施例６４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）”
−１−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶
　（ＭｅｚＣＯ）融点　１９４〜１９６℃ 元素分析値　Ｃｚ＜Ｈ＊＊ＦＮＯ＊・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６８，９７，Ｈ，６，９９；　Ｎ、　３．３５実験値
　Ｃ，６８，９１；　Ｈ，６，９１；　Ｎ、　３．３１
実施例７４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶
　（ＭｅｔＣＯ−ｉｓｏ−Ｐｒ＊０）融点　１５４〜１
５６℃ 元素分析値　Ｃ＊５ＨｉａＦＮＯｔ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６９，５１；　Ｈ，７，２３；　Ｎ、　３．２４実験
値　Ｃ１６９゜４２；　Ｈ，７，０４，Ｎ、　３．２２
実施例８４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンカプロン酸メチル・フマル酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅｔＣＯ−ＩＥｔｘＯ）融点　
１５３〜１５４℃ 元素分析値　Ｃ！ＩＨｓ。Ｆ　Ｎ　Ｏ！・ＣｓＨｓｏ　
４理論値　Ｃ，６８，０９；　Ｈ，６，７０；　Ｎ、　
２．７４実験値　Ｃ，６８，０７；　Ｈ，８，５３；　
Ｎ、　２．７５実施例９４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジン酪
酸エチル性状　淡褐色液体マススペクトル　ｍａｙ、　：　　３７５（Ｍ”）ＩＲ
スペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ−’：１７３４　
（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　９９ｍ　：
１、２５（３Ｈ，Ｌ、　Ｊニア８ｘ）、　１．６１−２
．０ｆ（２Ｈ，ｍ）、　２．１１−２．９１　（１２Ｈ
，ｍ）、４．１２（２Ｂ、Ｑ、Ｊ＝７Ｈｘ）、６．８３
（２１１，ｄｄ。

Ｊ＝３．５．１．５Ｈｚ）、　６．９５　（２１（、ｄ
ｄ、　Ｊ＝５．３．５Ｈ２）、　７．２３（２Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝５．１．５１１２）実施例１０４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジン吉
草酸エチル・フマル酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅｔＣＯ−ＡＣＯＨＬ）融点　
８４〜８６℃ 元素分析値　Ｃｘ＋ＨｘｔＮＯ鵞Ｓ鵞・３／２Ｃ４Ｈ４０４理論値　Ｃ，５７，５３，Ｈ，５，９０，Ｎ、　２．４
８実験値　Ｃ，５７，８３；　Ｈ，５，８１，Ｎ、　２
．４６実施例１１４−［（４−メチルフェニル）フェニルメチレン］−１
−ピペリジンプロピオン酸エチル・塩酸塩性状　無色結晶　（ＭｅｔＣＯ−ＩＥｔｘＯ）融点　１
５１〜１５３℃ 元素分析値　Ｃ！４ＨｔｓＮ　Ｏｚ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，７２，０７；　Ｈ，７，５６，Ｎ、　３．５０実験値
　Ｃ，？２．１９；　Ｈ，？、４１．　Ｎ、　３．６９
実施例１２４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩性状　無色結晶　（
ＡｃＯＢＬ）融点　１５５．５〜１５７．５℃ 元素分析値　Ｃ！＠ＨｓｓＮ　Ｏ＊・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，７２，９Ｂ、　Ｈ，８，０１，Ｎ、　３．２７実験値
　Ｃ，７２，７７；　Ｈ，？、６９．　Ｎ、　３．２２
４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンプロピオン酸エチル・フマル酸塩性状　無色鱗片状晶　（ＡｃＯ［ｌＬ）融点　１２０．
５〜１２３℃ 元素分析値　Ｃ＊４Ｈ！ＩＮ　Ｏｓ・Ｃ４Ｈ４０４理論
値　Ｃ，６７，８６；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　２．８
３実験値　Ｃ１６７，６３；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、　
２．７９実施例１３４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状
晶　（ＡｃＯＢｔ）融点　１３０〜１３２．５℃ 元素分析値　Ｃ１＠ＨｓｓＮ　Ｏ！・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，？２．９６．　Ｈ，８，０１；　Ｎ、　３．２７実験
値　Ｃ，７３，０４：　Ｈ，？、６４．　Ｎ、　３．３
０実施例１５４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　
（ＭｅｔＣＯ）融点　１８６．５〜１８９℃ 元素分析値　Ｃ意ｓＨｓ＋ＮＯ＊・ＨＣＩ理論ｆｉｌ　
　Ｃ，８９，８３，Ｈ，？、５０．　Ｎ、　３．２６実
験値　Ｃ，６９，５７；　Ｈ，？、２４．　Ｎ、　３．
２６実施例１４実施例１６４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンカプロン酸メチル・フマル酸塩性状　無色結晶　（Ｅｔｏｌｌ−１１ｔｔＯ）融点　１
５８〜１５９℃ 元素分析値　Ｃ！＠ＨｓｓＮ　Ｏｓ　・Ｃ４Ｈ４０ｉ理
論値　Ｃ１６８゜８１；　Ｈ，７，１２，Ｎ、　２．６
７実験値　Ｃ，６８，７４，Ｈ，６，９１；　Ｎ、　２
．６８実施例１７４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジンプロピオン酸
エチル・フマル酸塩性状　無色針状晶　（１１１０８−ＥｌｔＯ）融点　１
５６〜１５８℃ 元素分析値　Ｃ＊＊ＨｔｔＮ　Ｏｔ・Ｃａ　Ｈ４０ａ理
論値　ｃ、Ｃ９，ｅｅ；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　３．
０１実験値　Ｃ，８９，６２；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、
　３．０８実施例１８４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジン酪酸エチル性状　黄色液体マススペクトル　ＩＩ／Ｚ　　：　　３６３（Ｍ”）！
Ｒスペクトル　ν　（液膜法）Ｃ１ｌ伺：１７３６　（
ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ５）　　１１９１　
：１．２４（３１１，ｔ、Ｊ　＝７１１ｇ）、１．６０
−２．００（２＋Ｉ、ｍ）、２．２０−２、８０　（１
２Ｈ，ｍ）、　４．１２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ”７Ｈｚ）、
　７．００−７．４０（１０１１，■）実施例１９４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジン吉草酸エチル
・フマル酸塩性状　無色針状晶　（［１１０１１）融点　１７０〜１７３℃ 元素分析値　Ｃｏｓ）ｌ　３＋Ｎ　Ｏｔ・Ｃ４Ｈ４０４
・　Ｈ曾０理論値　ｃ、ｅａ、ｏｓ；　Ｈ，７，２９，Ｎ、　２．
７４実験値　Ｃ，６８，２８；　Ｈ，６，９７ｉ　Ｎ、
　２．５８実施例２０４−（（４−クロルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンプロピオン酸エチル性状　黄色液体マススペクトル　ｒａｆｔ　；　　３８３，３８５（Ｍ
”、３：１）ＩＲスペクトル　ν　（液膜法）　　ｃｍ
−’：１７３６　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩり）　　ｐｐｍ　：
１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１２）、　２．２０−
２．９０（１２Ｈ，Ｉｍ）、　４．１４（２１（、ｑ、
　Ｊ＝７１１ｚ）、　６．９２−７．４４（９ｔｌ、　
ｍ）実施例２１４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　（
ＭｅｔＣＯ−１１ｔ＊０）融点　１７１〜１７２℃ 元素分析値　Ｃ１４Ｈ！ＩＣＩＮ　Ｏ寓・）（Ｃ１理論
値　Ｃ，６６，３６；　Ｈ，６，７３；　Ｎ、　３．２
２実験値　Ｃ，６Ｂ、２４；　Ｈ，６，９４，Ｎ、　３
．１８実施例２２４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン〕−監
−ピペリジン吉草酸エチル・塩酸塩性状　無色針状晶　
（ＭｅｔＣＯ）融点　１５９〜１６１”Ｃ元素分析値　ＣｇｓＨｓｓＣＩＮＯ麿・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６６，９６，Ｈ，６，９７；　Ｎ、　３．１２実験
値　Ｃ，６７，０９；　Ｈ，６，８４；　Ｎ、　３．１
５実施例２３４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンカプロン酸メチル・塩酸塩性状　無色針状
晶　（Ｍｅｏｌｌ−ＨＬｔＯ）融点　１８２〜１８３℃ 元素分析値　Ｃｗｔ）Ｉｓ＊ＣｌＮＯｘ・ＨＣＩ理論値
　Ｃ，６６，９６；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、　３．１２
実験値　Ｃ，８７，０Ｂ、　Ｈ，ｅ、ａｉ；　Ｎ、　３
．１０実施例２４４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンプロピオン酸・塩酸塩４−（（４−フル
オロフェニル）フェニルメチレン）−１−ピペリジンプ
ロピオン酸エチル・塩酸塩３．２８ｇ、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１２．２ｄ及びメタノール３０ｍ１の混合
物を１時間還流する。溶媒を留去し、水を加え希塩酸に
てｐ）Ｉ約２とし、クロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層は脱水後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル
を加えて結晶化し、無色結晶１．９９ｇを得る。アセト
ンとエーテルの混液より再結晶し、融点１５５〜１５６
℃の無色プリズム晶１．　０７ｇを得る。

元素分析値　Ｃ＊＋Ｈｔ＊ＦＮＯｔ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６７、ｌｌ；　Ｈ，６，ＩＴ、　Ｎ、　３．７３実験
値　Ｃ，６７，１３，Ｈ，８，１２；　Ｎ、　３．７３
実施例２５４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジンプ
ロピオン酸・塩酸塩４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジンプ
ロピオン酸エチル３．４０ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８ｍＺ及びエタノール３５−の混合物を６０℃にて
３時間加熱する。溶媒を留去し、残漬に水を加え希塩酸
にて酸性とし、析出物をろ取し、淡褐色結晶２．７７ｇ
を得る。メタノールより再結晶し、融点１９９〜２０１
Ｃの無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１７ＨｔｅＮ　Ｏｔｓ　ｔ・ＨＣＩ理論
値　Ｃ，５５，２０；　Ｈ，５，４０，Ｎ、　３．７９
実験値　Ｃ，５５，１５，Ｈ，５，４９，Ｎ、　３．７
１実施例２６４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン〕−１
−ピペリジン酪酸・塩酸塩４−（（４ニメチルフエニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン酪酸エチル・塩酸塩２．５２ｇ、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液９．２４及びメタノール２０−の混
合物を１時間還流する。溶媒を留去し、残渣に水を加え
、希塩酸にてｐｏ約２とし、析出物をろ取し無色結晶を
得る。メタノールとエーテルの混液より再結晶し、融点
１９５〜！９６℃の無色針状晶１．２２ｇを得る。

元素分析値　Ｃ！！ＨｔｔＮ　Ｏ！・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，７１，５８；　Ｈ，？、３１．　Ｎ、　３．６３実験
値　Ｃ，？１．４０．　Ｈ，？、０９；　Ｎ、　３．５
５実施例２７４’−［（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン］
−１−ピペリジン吉草酸・塩酸塩４−（（４−メトキシ
フェニル）フェニルメチレン〕−１−ピペリジン吉草酸
エチル３．ｌＯｇ。

２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．６４及びメタノール３
０ｍ／の混合物を゛１時間還流する。溶媒を留去し、残
渣に水を加え希塩酸にてｐＨ約２とし、クロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層は脱水後溶媒を留去し、淡
褐色油状残渣を得る。酢酸エチルを加えて結晶化し、無
色結晶２．４８ｇを得る。エタノールと酢酸エチルの混
液より再結晶し、融点１８５〜１８８℃の無色柱状晶１
．８９ｇを得る。

元素分析値　ＣＩ４ＨｔｅＮ　Ｏｓ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６９，３０，Ｈ，７，２７，Ｎ、　３．３７実験値　
Ｃ，６９，２９；　Ｈ，７，０３：　Ｎ、　３．３９実
施例２８４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジンカプロン酸・
塩酸塩４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジンカプロン酸メ
チル・塩酸塩２．８８ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１０．５ｍ／及びメタノール２５Ｊの混合物を１時間還
流する。溶媒を留去し、水を加え希塩酸にてｐＨ約３と
し、クロロホルムにて抽出する。クロロホルム層は、脱
水後溶媒を留去し、無色泡状残ｉ３．０５ｇを得る。エ
タノールとエーテルの混液を加えて結晶化し、無色結晶
１．　３９ｇを得る。エタノールとエーテルの混液より
再結晶し、融点１７５〜１７６°Ｃの無色針状晶１０６
ｇを１与る。

元素分析値　Ｃ！ＩＨｔｅＮ　Ｏ！・ＭＣＩ理論値　Ｃ
，７２，０７；　Ｈ，７，５６ｉ　Ｎ、　３．５０実験
値　Ｃ，？２．２２；　Ｈ，７，３１；　Ｎ、　３．４
３実施例２４〜２８の方法に準拠して、実施例２９〜４
６の化合物を得る。

実施例２９４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジン酪酸・塩酸塩性状　無色プリズム晶　（ＭｅＯＨ−ＥＬｔＯ）融点　
１７６〜１７７℃ 元素分析値　ＣＩＩＨ１４Ｆ　Ｎ　Ｏ＊・ＨＣＩ理論値
　Ｃ，６７，７７；　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　３．５９
実験値　Ｃ，６７，７４，Ｈ，６，３９，Ｎ、　３．５
７実施例３０４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン〕−
１−ピペリジン吉草酸・塩酸塩性状　淡褐色柱状晶　（
Ｍｅｏｌ（−、［１ＬｔＯ）融点　ｉａｅ〜１６７℃ 元素分析値　Ｃ＊ｓＨｘ＠ＦＮＯｔ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６８，３９ｉ　Ｈ，６，７４，Ｎ、　３．４７実験値
　Ｃ，６Ｂ、４２；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、　３．４９
実施例３１４−（（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色柱状晶　
（Ｍｅｏｌｌ−Ｒｔ＊Ｏ）融点　１９５〜１９６．５℃ 元素分析値　Ｃｔ４Ｈ＊ｍＦＮＯ＊・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６Ｂ、９７；　Ｈ，６，９９，Ｎ、　３．３５実験値
　Ｃ，６８，９４，Ｈ，６，８２，Ｎ、　３．３２実施
例３２４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジン酪
酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（Ｅｔｏｌｌ）融点　１９６〜１９８℃ 元素分析値　ＣＩＩＨＩＩＨＯｔｓ　ｔ・ＨＣＩ理論値
　Ｃ，５６，３１；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　３．６５
実験値　Ｃ，５６，５０，Ｈ，５，７５；　Ｎ、　３．
６５実施例３３４−（ジー２−チエニルメチレン）−１−ピペリジン吉
草酸・塩酸塩性状　淡褐色針状晶　（［！ＬＯＨ）融点　２３４〜２３８℃ 元素分析値　Ｃ＋５ＨｘｓＮＯｚＳｔ・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，５７，３４，Ｈ，ｅ、ｏａ；　Ｎ、　３．５２実験
値　Ｃ，５７，３５；　Ｈ，６，０９，Ｎ、　３．５６
実施例３４４−［（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンプロピオン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　
（８１０＋１−ＥＬ、０）融点　１６８〜１７０℃ 元素分析値　Ｃ！！Ｈ！ｓＮＯ！・ＨＣｌ−ｙ４Ｈ富Ｏ
理論値　Ｃ，？０．２０．　Ｈ，７，１０，Ｎ、　３．
７２実験値　Ｃ，６９，９９；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、
　３．７２実施例３５４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン吉草酸・塩酸塩性状　無色結晶　（ＭｅＯｆ１４ＬｘＯ）融点　２２０
〜２２３℃ 元素分析値　Ｃ！４８鵞−ＮＯ３・ＨＣＩ理論値　Ｃ，
７２，０？、　Ｈ，７，５６，Ｎ、　３．５０実験値　
Ｃ，７１，９９；　Ｈ，７，５４；　Ｎ、　３．２４実
施ｆ！ＡＩ３［３４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（
ＭｅＯＨ−ＥＬｔＯ）融点　２３１〜２３３℃ 元素分析値　Ｃ２５Ｈｓ＋ＮＯｔ・Ｈ’ＣＩ理論値　Ｃ
，？２．５３；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、　３．３８実験
値　Ｃ，７２，４７；　Ｈ，７，８３；　Ｎ、　３．３
８実施例３７４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンプロピオン酸性状　無色プリズム晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　７４〜７
６℃ 元素分析値　Ｃ！ＩＨ１＠Ｎ　Ｏｓ　・２　Ｈ富０理論
値　Ｃ，６８，２０，Ｈ，７，５４；　Ｎ、　３．６１
実験値　Ｃ，６８，２４，Ｈ，７，１８，Ｎ、　３．６
３実施例３８４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジン酪酸・塩酸塩性状　無色結晶　（ＭｅＯＨ−ＲｔｔＯ）融点　１８６
〜１８７℃ 元素分析値　Ｃ＊＊Ｈ＊フＮ　Ｏｘ・ＨＣＩ理論値　Ｃ
，６８，７３；　Ｈ，？、０２．　Ｎ、　３．４８実験
値　ｃ、ｅａ、ｅｔ；　Ｈ，６，８３，Ｎ、　３．６９
実施例３９４−（（４−メトキシフェニル）フェニルメチレン）−
１−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色板状晶　
（ＩＩｔＯＨ−ＡｃＯＩＩｔ）融点　１９９〜２０２℃ 元素分析値　Ｃ＊ｓＨａ＋Ｎ　Ｏｓ・ＨＣｌ−％　Ｈｔ
。

理論値　Ｃ，８９，１１：　Ｈ，７，５４；　Ｎ、　３
．２２実験値　Ｃ，６９，１？、　Ｈ，７，３１，Ｎ、
　３．０８実施例４０４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジンプロピオン酸
・塩酸塩性状　無色針状晶　（１！ｔＯＨ−ＥｔｔＯ）融点　１
９０〜１９３℃ 元素分析値　Ｃ！ＩＨ！ｓＮＯ！・ＨＣＩ−ｙ４Ｈ言０
理論値　Ｃ，６９，６０；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、　３
．８７実験値　Ｃ，６９，４６；　Ｈ，６，６４；　Ｎ
、　３．８６実施例４１４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジン酪酸塩酸塩性状　無色針状晶　（ＩｌｔＯＨ−ＢｔｔＯ）融点　２
２６〜２２９℃ 元素分析値　ＣｔｔＮ　！ＩＮ　Ｏ！・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，７１，０５；　ｔ−ｉ、　７．０５ｉ　Ｎ、　３．
７７実験値　Ｃ，７Ｇ、９７；　Ｈ，６，８５；　Ｎ、
　３．７４実施例４２４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジン吉草酸・塩酸
塩性状　無色針状晶　（１！１０１１−［１ｔｔＯ）融点
　２３０〜２３３℃ 元素分析値　Ｃ＊ｓＨｔｔＮ　Ｏｔ−ＨＣ１理論値　Ｃ
，７１，５８；　Ｈ，？、３１；　Ｎ、　３．６３実験
値　Ｃ，７１，６０；　Ｈ，７，ｔ４；　Ｎ、　３．５
５実施例４４４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン）−１
−ピペリジン酪酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅＯ）Ｉ−ＢＬｔＯ）融点　１
７５〜１７６℃ 元素分析値　Ｃｓ＊Ｈ＊＊ＣＩＮ　Ｏｔ・ＨＣＩ理論値
　Ｃ，８５，０３，Ｈ，６，２０，Ｎ、　３．４５実験
値　Ｃ，６４，９３；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、　３．４
６実施例４３４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン〕−１
−ビペリジンプロビオン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　
（ＭｅｘＣＯ−ＢｔｔＯ）融点　１５２〜１５３℃ 元素分析値　Ｃ鵞ＩＨＩＩＣＩＮＯ！・ＨＣＩ・ＶａＨ＊０理論値　ｃ、ａａ、ｓ６；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、　３
．５３実験値　Ｃ，６３，５３，Ｈ，６，０３，Ｎ、　
３．６１実施例４５４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチレン〕−１
−ピペリジン吉草酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ−１１ｔ＊０）融点　２
１３〜２１４℃ 元素分析値　Ｃ＊ｓＨ＊＊ＣＩＮ　Ｏ＊・ＨＣＩ理論値
　Ｃ，６５，７２，Ｈ，６，４７，Ｎ、　３．３３実験
値　Ｃ，６５，６２；　Ｈ，６，３９，Ｎ、　３．３３
実施例４６４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチレン〕 −１−ピペリジンカプロン酸・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ−ＨＬ＊０）融点　２２
２〜２２３℃ 元素分析値　Ｃ冨４Ｈ１−ＣＩＮＯｔ・ＨＣＩ理論値　
Ｃ，６６，３６；　Ｈ，６、’ｒａ；　Ｎ、　３．２２
実験値　Ｃ，６６，３３；　Ｈ，６，８５；　Ｎ、　３
．２１発明の効果本発明の前記−ミノ（１）で示される新規なピペリジン
誘導体及びその薬理学的に許容しつる塩は、優れた抗ヒ
スタミン作用及び抗アレルギー作用を有し、種々のアレ
ルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは異なって、そ
れぞれハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル基あるいはチエニル基
を表し、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を表し、
ｎは２から６の整数を表す。）で示されるピペリジン誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる塩。