JPH0254356B2 - - Google Patents
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Description
１
式中、R1は、−CR4R5R6基（式中、R4は、ヒド
ロキシル基を；R5は、水素原子またはアルキ
ル基を；R6は、アルキル基を示す。）を；R2
は、水素原子またはエステル残基を；R3は、
水素原子またはアルキル基を；Ｚは、酸素原子
または1 In the formula, R 1 is a -CR 4 R 5 R 6 group (wherein, R 4 represents a hydroxyl group; R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group; R 6 represents an alkyl group); R2
is a hydrogen atom or an ester residue; R 3 is
a hydrogen atom or an alkyl group; Z is an oxygen atom or
【式】基（式中、R7は、R3と同じ
意味を示す。）を示す。」
で表わされる３−置換−６−置換−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸類およびその塩。
２ R1が、１−ヒドロキシエチルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
３ Ｚが、[Formula] represents a group (in the formula, R 7 has the same meaning as R 3 ). 3-substituted-6-substituted-7-oxo-
1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acids and salts thereof. 2. The compound according to claim 1 , wherein R 1 is 1-hydroxyethyl. 3 Z is
【式】基（式中、R7は、R3と同
じ意味を示す。）である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。
４ R7が、水素原子である特許請求の範囲第３
項記載の化合物。
５ （5R，6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−３−［（２−オキソ−ヘキサヒドロピリミ
ジン−５−イル）チオ］−１−アザビシクロ［３，
２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸およ
びその塩である特許請求の範囲第４項記載の化合
物。
６ （5R，6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−３−［（１−エチル−２−オキソ−ヘキサ
ヒドロピリミジン−５−イル）チオ］−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸およびその塩である特許請求の範囲第
４項記載の化合物。
７ Ｚが、酸素原子である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。
８ （5R，6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−３−［（２−オキソ−１，３−テトラヒド
ロオキサジン−５−イル）チオ］−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸およびその塩である特許請求の範囲第７項
記載の化合物。The compound according to claim 2, which is a group of the formula: (wherein R 7 has the same meaning as R 3 ). 4 Claim 3 in which R 7 is a hydrogen atom
Compounds described in Section. 5 (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,
2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acid and a salt thereof. 6 (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-ethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2 ,0]hept-2-ene-2-
5. The compound according to claim 4, which is a carboxylic acid and a salt thereof. 7. The compound according to claim 2, wherein Z is an oxygen atom. 8 (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-oxo-1,3-tetrahydroxazin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2, 0] hept-2-ene-2-carboxylic acid and a salt thereof.
本発明は、３−置換−６−置換−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸誘導体、詳細には、
一般式
「式中、R1は、−CR4R5R6基（式中、R4は、ヒド
ロキシル基を；R5は、水素原子またはアルキ
ル基を；R6は、アルキル基を示す。）を；R2
は、水素原子またはエステル残基を；R3は、
水素原子またはアルキル基を；Ｚは、酸素原子
または
The present invention provides 3-substituted-6-substituted-7-oxo-
1-Azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives, in particular, general formula "In the formula, R1 represents a -CR4R5R6 group (wherein, R4 represents a hydroxyl group; R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group; R6 represents an alkyl group.) ;R 2
is a hydrogen atom or an ester residue; R 3 is
a hydrogen atom or an alkyl group; Z is an oxygen atom or
【式】基（式中、R7は、R3と同じ
意味を示す。）を示す。」
で表わされる３−置換−６−置換−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸類およびその塩に関するもの
である。
本発明者は、１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト環の３位に新規な置換基を導入することに
よつて得られる一般式〔〕の化合物が、広範囲
な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を示すこと、か
つバクテリアがが産出するβ−ラクタマーゼに対
しても安定であるばかりでなく、低毒性で経口投
与または非経口投与でよく吸収されることを知得
し、本発明を完成した。
本発明の目的は、上述したような優れた諸性質
を有し、人ならびに動物の疾病に対し優れた治療
効果を有するβ−ラクタム化合物あるいはそれら
の中間体を提供することにある。
本発明の化合物の特徴は、１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ペプト環の３位に
[Formula] represents a group (in the formula, R 7 has the same meaning as R 3 ). 3-substituted-6-substituted-7-oxo-
This invention relates to 1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acids and salts thereof. The present inventor has discovered that 1-azabicyclo[3,2,0]
The compound of the general formula [] obtained by introducing a novel substituent at the 3-position of the hepto ring has a broad antibacterial spectrum and exhibits excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Furthermore, the present invention was completed based on the knowledge that it is not only stable against β-lactamase produced by bacteria, but also has low toxicity and is well absorbed when administered orally or parenterally. An object of the present invention is to provide β-lactam compounds or intermediates thereof, which have the above-mentioned excellent properties and have excellent therapeutic effects on diseases of humans and animals. The characteristics of the compounds of the present invention are that the 3-position of the 1-azabicyclo[3,2,0]peto ring
【式】基（式中、R3およびＺは、前
記した意味を示す。）を導入したところにあり、
これによつて上述した優れた諸性質が得られると
共に、本発明の目的を達成することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式〔〕におけるR3，R5，R6およびR7に
おいて、アルキル基としては、C1〜10の分枝また
は直鎖アルキル基が挙げられる。
R2のエステル残基としては、β−ラクタム化
合物類のカルボキシル基の保護基として通常知ら
れているすべての基を含み、たとえば、医薬的に
使用しうる保護基または中間体として使用しうる
保護基が挙げられる。
具体的には、たとえば、次のものが挙げられ
る。
(イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
(ロ) 置換アルキル基；特にトリクロロメチル、ト
リブロモメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、トリフルオロエチル、２−ブロモプロピ
ル、ヨードメチル、ジヨードメチル、２−クロ
ロエチルおよび２−ブロモエチルなどの置換ア
ルキル基ならびに次の置換基から選択された一
つ以上の置換基で置換されたアルキル基
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−tert.−ブ
チルベンゾイル、アセトキシアセチルおよびピ
バロイルオキシアセチルなどのアシル基、１，
４−ヘキサジエン−１−イル−メチルなどのシ
クロアルカジエニルメチル基、メトキシ、エト
キシ、イソプロポキシおよびデシルオキシなど
のアルコキシ基、シクロヘキシルオキシなどの
シクロアルキルオキシ基、アセトキシ、ジメチ
ルアミノアセトキシ、プロピオニルオキシおよ
びピバロイルオキシなどのアシルオキシ基、メ
チルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルア
ミノなどのモノ−およびジ−アルキルアミノ
基、アセトアミド、フタルイミドおよびサクシ
ンイミドなどのアシルアミノおよびイミノ基、
２−チエニル、２−フリル、３−tert.−ブチル
−５−イソチアゾリル、６−ピバロイルオキシ
−３−ピリダジルおよび５−フエニルチオ−１
−テトラゾリルなどの複素環式基、フエノキ
シ、４−メトキシフエノキシ、４−クロロフエ
ノキシ、４−ニトロフエノキシ、４−ベンジル
オキシフエノキシ、４−メチルフエノキシ、２
−メチルフエノキシ、２−メトキシフエノキシ
および４−アミノフエノキシなどのアリールオ
キシ基、フエニルチオ、４−メトキシフエニル
チオおよび４−クロロフエニルチオなどのアリ
ールチオ基、ベンジルオキシ、４−ニトロベン
ジルオキシおよび４−クロロベンジルオキシな
どのアルアルコキシ基、メチルチオ、エチルチ
オ、イソプロピルチオおよびデシルチオなどの
アルキルチオ基、シクロヘキシルチオなどのシ
クロアルキルチオ基、テトラヒドロフラン−２
−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、フラ
ン−２−イルおよび４−ピリジルなどの複素環
式基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert.−ブチルオキシカルボニルおよびtert.
−アミルオキシカルボニルなどのアルコキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ジフ
エニルメトキシカルボニルおよびトリフエニル
メトキシカルボニルなどのアルアルキルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシフエニル、２，
４，６−トリメチルフエニルおよび９−アント
リルなどのアリール基、アセチルチオおよびピ
バロイルチオなどのアシルチオ基、シアノ基、
アリールスルホニルメチル基、２−ジメチルス
ルホニウムメチル基、フタリジル基ならびにカ
ルボキシル基など。
(ハ) アルケニル基；アリル、２−プロペニル、２
−メチル−２−プロペニル、３−フエニル−２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
４−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニルおよびメタリル
などのアルケニル基。
(ニ) アルキニル基；エチニル、プロパルギルおよ
び３−ブチン−１−イルなどのアルキニル基。
(ホ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、３，５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−tert.
−ブチルベンジル、ｍ−フエノキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ピバロイルベン
ジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（これは遊星酸、エステルまたはナトリウム塩
である）、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ−tert.−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−メトキシベン
ズヒドリル、２，２−ジメチル−５−クマラン
メチル、５−インダニルメチル、ｐ−トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５−ビス−tert.−ブトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２−（ｐ−メチ
ルフエニル）エチルおよびトリチルなどのアル
アルキル基。
(ヘ) アリール基；フエニル、４−メチルフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、４−tert.−ブチ
ルフエニル、４−ニトロフエニル、３，５−ジ
ニトロフエニルおよびカルボキシフエニル（こ
れは遊離酸またはナトリウム塩形態にある）な
どのアリール基。
(ト) その他；フタリジル基、インダニル基、クロ
ノラクトン−３−イル基、フリル基、キノリル
基およびＮ−（メチルピリジル）基。
さらに、本発明において、一般式（）で表
わされる１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト環の３位に導入される[Formula] group (in the formula, R 3 and Z have the meanings described above) is introduced,
As a result, the above-mentioned excellent properties can be obtained, and the object of the present invention can be achieved. The present invention will be explained in detail below. In R 3 , R 5 , R 6 and R 7 in the general formula [], examples of the alkyl group include C 1-10 branched or straight-chain alkyl groups. The ester residue for R 2 includes all groups commonly known as protecting groups for the carboxyl group of β-lactam compounds, such as protecting groups that can be used pharmaceutically or protecting groups that can be used as intermediates. Examples include groups. Specifically, for example, the following may be mentioned. (a) Alkyl groups; especially straight-chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert.-butyl and pentyl; (b) Substituted alkyl groups ; especially selected from substituted alkyl groups such as trichloromethyl, tribromomethyl, 2,2,2-trichloroethyl, trifluoroethyl, 2-bromopropyl, iodomethyl, diiodomethyl, 2-chloroethyl and 2-bromoethyl; and the following substituents: Acyl groups such as acetyl, propionyl, pivaloyl, benzoyl, p-bromobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, acetoxyacetyl and pivaloyloxyacetyl, 1,
Cycloalkadienylmethyl groups such as 4-hexadien-1-yl-methyl, alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy and decyloxy, cycloalkyloxy groups such as cyclohexyloxy, acetoxy, dimethylaminoacetoxy, propionyloxy and pivaloyloxy acyloxy groups such as, mono- and di-alkylamino groups such as methylamino, dimethylamino and diethylamino, acylamino and imino groups such as acetamide, phthalimide and succinimide,
2-thienyl, 2-furyl, 3-tert.-butyl-5-isothiazolyl, 6-pivaloyloxy-3-pyridazyl and 5-phenylthio-1
- Heterocyclic groups such as tetrazolyl, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-nitrophenoxy, 4-benzyloxyphenoxy, 4-methylphenoxy, 2
-Aryloxy groups such as methylphenoxy, 2-methoxyphenoxy and 4-aminophenoxy, arylthio groups such as phenylthio, 4-methoxyphenylthio and 4-chlorophenylthio, benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy and 4-chloro Aralkoxy groups such as benzyloxy, alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, isopropylthio and decylthio, cycloalkylthio groups such as cyclohexylthio, tetrahydrofuran-2
Heterocyclic groups such as -yl, tetrahydropyran-2-yl, furan-2-yl and 4-pyridyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.-butyloxycarbonyl and tert.
- alkoxycarbonyl groups such as amyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl and triphenylmethoxycarbonyl, p-methoxyphenyl, 2,
Aryl groups such as 4,6-trimethylphenyl and 9-anthryl, acylthio groups such as acetylthio and pivaloylthio, cyano groups,
Arylsulfonylmethyl group, 2-dimethylsulfoniummethyl group, phthalidyl group, carboxyl group, etc. (c) Alkenyl group; allyl, 2-propenyl, 2
-Methyl-2-propenyl, 3-phenyl-2
-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
4-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 3
-Alkenyl groups such as pentenyl, 4-pentenyl and methallyl. (d) Alkynyl group; alkynyl group such as ethynyl, propargyl and 3-butyn-1-yl. (e) Aralkyl group; benzyl, benzhydryl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, p-methoxybenzyl, m-benzoylbenzyl, p-tert.
-butylbenzyl, m-phenoxybenzyl,
p-acetoxybenzyl, p-pivaloylbenzyl, p-benzoylbenzyl, 3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl, p-methoxycarbonylbenzyl, p-carboxybenzyl (which is a planetary acid, ester or sodium salt) ), 2,4,6-trimethylbenzyl,
p-pivaloyloxybenzyl, p-tert.-butoxycarbonylbenzyl, p-methoxybenzhydryl, 2,2-dimethyl-5-coumaranmethyl, 5-indanylmethyl, p-trimethylsilylbenzyl, isopropoxybenzyl,
Aralkyl groups such as 3,5-bis-tert.-butoxy-4-hydroxybenzyl, phenylethyl, 2-(p-methylphenyl)ethyl and trityl. (f) Aryl groups; phenyl, 4-methylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-tert.-butylphenyl, 4-nitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl and carboxyphenyl (which is in the free acid or sodium salt form) Aryl groups such as. (g) Others; phthalidyl group, indanyl group, chronolactone-3-yl group, furyl group, quinolyl group, and N-(methylpyridyl) group. Furthermore, in the present invention, it is introduced at the 3-position of the 1-azabicyclo[3,2,0]hepto ring represented by the general formula ().
【式】基
（式中、R3およびＺは、前記した意味を示す。）
を具体的に説明すると、たとえば、
[Formula] Group (In the formula, R 3 and Z have the meanings described above.)
To explain specifically, for example,
【式】および[expression] and
【式】
が挙げられる。
本発明において、一般式（）で表わされる３
−置換−６−置換−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕−ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸類およびその塩のその塩とは、酸性基にお
ける塩および塩基性基における塩の両方を包含
し、酸性基における塩としては、たとえば、ナト
リウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との
塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカ
リ土属金属との塩；アンモニウム塩；ならびにト
リエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの含窒素有機塩
基との塩が挙げられ、また、塩基性基における塩
としては、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩；シ
ユウ酸などの有機酸との塩；ならびにメタンスル
ホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩が挙げられる。
また、一般式（）で表わされる化合物におい
て、R1はβ−ラクタム環に対して、シス配置お
よびトランス配置が考えられ、さらに、R5とR6
が異なつた場合、Ｓ配置およびＲ配置のものが考
えられるが、これらはすべて本発明に包含され
る。その中で、好ましいものの一例としては、た
とえば、R1としてβ−ラクタム環に対し、トラ
ンス配置の（1R）−１−ヒドロキシエチル基を有
する化合物が挙げられる。
また、本発明は、一般式（）で表わされる化
合物のすべての光学異性体およびラセミ体ならび
にすべての結晶形および水和物に及ぶものであ
る。
次に、本発明の代表的化合物についての抗菌作
用を示す。
１ 抗菌作用
表−１は最小発育阻止濃度（MIC；μｇ／ml）
を示し、日本化学療法学会標準法〔｛ケモセラピ
イー（CHEMOTHERAPY）｝第23巻第１〜２頁
（1975年）〕に従いハート インフユージヨン ブ
ロス（Heart Infusion broth）（栄研化学社製）
で37℃20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフユージヨン アガー（Heart Infusion
agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃、
20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌
の発育が阻止された最小濃度をもつて MIC（μ
ｇ／ml）とした。但し、接種菌量は104個／プレ
ート（106個／ml）とした。
試験化合物
化合物１…ソジウム＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（２−
オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）
チオ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート
化合物２…ソジウム＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（１−
エチル−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン
−５−イル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート
化合物３…ソジウム＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（１，
３−ジエチル−２−オキソ−ヘキサヒドロピリ
ミジン−５−イル）チオ〕−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレート
化合物４…ソジウム＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（３−
エチル−２−オキソ−１，３−テトラヒドロオ
キサジン−５−イル）チオ〕−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボキシレート
化合物５…ソジウム＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（２−
オキソ−１，３−テトラヒドロオキサジン−５
−イル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
（±）−チエナマイシン[Formula] is mentioned. In the present invention, 3 represented by the general formula ()
-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]-hept-2-ene-2-carboxylic acids and their salts mean salts in acidic groups and salts in basic groups. Salts with acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and triethylamine, diethylamine, pyridine, N
- Salts with nitrogen-containing organic bases such as methylpiperidine, N-methylmorpholine and N,N-dimethylaniline; salts with basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Furthermore, in the compound represented by the general formula (), R 1 may have a cis configuration or a trans configuration with respect to the β-lactam ring, and furthermore, R 5 and R 6
If they are different, S configuration and R configuration are possible, and all of these are included in the present invention. Among them, a preferred example is a compound having, as R 1 , a (1R)-1-hydroxyethyl group in a trans configuration with respect to the β-lactam ring. Furthermore, the present invention covers all optical isomers and racemates as well as all crystal forms and hydrates of the compound represented by the general formula (). Next, the antibacterial effects of representative compounds of the present invention will be shown. 1 Antibacterial action Table 1 shows the minimum inhibitory concentration (MIC; μg/ml)
Heart Infusion broth (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) was prepared according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy [{CHEMOTHERAPY} Vol. 23, pages 1-2 (1975)].
The bacterial solution cultured at 37°C for 20 hours was added to the heart containing the drug.
Heart Infusion Agar
agar) medium (manufactured by Eiken Kagaku Co., Ltd.) and incubated at 37°C.
After culturing for 20 hours, the presence or absence of bacterial growth was observed, and the minimum concentration at which bacterial growth was inhibited was determined by MIC (μ
g/ml). However, the amount of inoculated bacteria was 10 4 cells/plate (10 6 cells/ml). Test compound Compound 1...Sodium=(5R,6S)-6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-
oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)
thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate Compound 2... Sodium = (5R,6S)-6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-
Ethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,
2,0] Hept-2-ene-2-carboxylate Compound 3... Sodium = (5R,6S)-6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(1,
3-Diethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate Compound 4... Sodium = (5R,6S)- 6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(3-
Ethyl-2-oxo-1,3-tetrahydroxazin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate Compound 5... Sodium = (5R,6S) -6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-
Oxo-1,3-tetrahydroxazine-5
-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,
0] Hept-2-ene-2-carboxylate (±)-thienamycin
【表】
次に、本発明化合物の製造法を説明する。本発
明の一般式（）で表わされる化合物は、下に示
すような方法で製造することができる。〔以下、
前述した[Table] Next, the method for producing the compound of the present invention will be explained. The compound represented by the general formula () of the present invention can be produced by the method shown below. 〔below,
mentioned above
【式】基（式中、R3およびＺ
は、前記した意味を示す。）は、−R8と記すこと
もできる。〕
「式中、R1およびR2は、前記した意味を；R2a
は、R2のうち、エステル残基を；Ｘは、脱
離基を；Ｙは、反応性基を；Phは、フエニ
ル基を示す。」
〔１〕 まず(A)ルートによる一般式（）で表わ
される化合物の製造法について説明する。
(A)ルートにおいて、一般式（）で表わされ
る化合物は、たとえば、ヘテロサイクルズ
（Heterocycles）vol14.No.8.p1077〜p1080
（1980）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ（Journal of American
Chemical Society）vol102、p6161〜p6163
（1980）およびテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）vol21、p2783〜p2786
（1980）に記載されている方法によつて得るこ
とができる。一般式（）で表わされる化合物
はアシル化剤またはハロゲン化剤を反応させる
ことによつて脱離基Ｘを有する一般式（）で
表わされる化合物に導き、さらに、
一般式
「式中、R3およびＺは、前記した意味を示
す。」
で表わされるメルカプタン類を反応させること
によつて一般式（）′で表わされる種々のβ
−ラクタム化合物を製造することができる。
一般式（）で表わされる化合物を一般
（）で表わされる化合物へ変換するには、一
般式（）で表わされる化合物に、アシル化
剤、たとえば、ジフエニルホスホリルクロリ
ド、ジメチルホスホリルクロリドもしくはジエ
チルホスホリルクロリドまたは無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフエニルスルホ
ン酸、無水２，４，６−トリイソプロピルフエ
ニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸、トル
エンスルホニルクロリドもしくはｐ−ブロモフ
エニルスルホニルクロリドを、または、ハロゲ
ン化剤、たとえば、ジクロロトリフエニルホス
ホラン、ジブロモトリフエニルホスホラン、ジ
ブロモトリフエノキシホスホランもしくはオキ
サリルクロリドを反応させることによつて、そ
れぞれアシル化剤またはハロゲン化剤に相当す
る脱離基Ｘを有する一般式（）で表わされる
化合物を得ることができる。
次に、一般式（）で表わされる化合物に一
般式（）で表わされるメルカプタン類を、必
要に応じ塩基の存在下に反応させることによつ
て、一般式（）′で表わされる化合物を得る
ことができる。
〔２〕 次に、上記反応において、使用される一
般式（）で表わされるメルカプタン類の製造
法について説明する。一般式（）で表わされ
るメルカプタン類は、本発明において新規に合
成されたものを含み、たとえば、下に示す方法
によつて製造することができる。
「式中、R9は、保護基を；R3およびＺは、
前記した意味を；Ａは、アジド基または置換も
しくは非置換のアミノ基を；Ｂは、ヒドロキシ
ル基、メルカプト基または置換もしくは非置換
のアミノ基を示す。」
まず、一般式（）で表わされる化合物か
ら一般式（XI）で表わされる化合物への変換
は、一般式（）で表わされる化合物に、フ
タルイミド、アジ化水素、ヘキサメチルテトラ
ミン、アンモニアまたはモノアルキルアミンな
どの求核試薬を、塩基の存在下に付加反応さ
せ、さらに還元反応、脱離反応および加水分解
などを用いて、一般式（XI）で表わされる化
合物に導くことができる。一例として、たとえ
ば、一般式〔〕で表わされる化合物に、メ
タノール中、トリエチルアミンの存在下にフタ
ルイミドを反応させて、Ａがフタルイミド基で
ある一般式（XI）で表わされる化合物へ導く
ことができる。次に、一般式（XI）で表わさ
れる化合物から一般式（）で表わされる化
合物への変換は、一般式（XI）で表わされる
化合物に、式R9SH（式中R9は前記した意味を
示す。）で表わされるメルカプタン類を塩基の
存在下に反応させることにより、一般式（
）で表わされる化合物を得ることができる。
ここにおいて、保護基R9は、通常メルカプト
基の保護基として用いるものが挙げられ、たと
えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ジフエニルメチル、トリチ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、カルボベン
ゾイルオキシ、ベンゾイルおよびアセチルなど
の基が挙げられる。メルカプト類R9SHの好ま
しい２〜３の例としては、ジフエニルメチルメ
ルカプタン、ｐ−メトキシベンジルメルカプタ
ンおよびチオ酢酸などが挙げられる。
また、Ａが置換されたアミノ基である一般式
（）で表わされる化合物はこの段階で、分
解反応、脱離反応および加水分解反応などを用
いることにより、Ａが所望の置換もしくは非置
換のアミノ基である一般式（）で表わされ
る化合物とすることができる。
その一例として、Ａがフタルイミド基である
一般式（）で表わされる化合物にヒドラジ
ンヒドラートを反応させ、Ａがアミノ基である
一般式（）で表わされる化合物を得ること
ができる。
次に、一般式（）で表わされる化合物か
ら一般式（）で表わされる化合物への変換
は、加水分解、エステル化、アシル化および還
元反応などを組み合わせることによつてなされ
る。
その一例として、一般式（）で表わされ
る化合物を還元反応、たとえば、水素化アルミ
ニウムリチウム還元またはジボラン還元すれ
ば、Ｂがアミノ基である一般式（）で表わ
される化合物を得ることができる。また、他の
一例としては、一般式（）で表わされる化
合物を酸触媒の存在下にアルコールと反応さ
せ、エステル体とした後、還元反応、たとえ
ば、水素化アルミニウムリチウム還元を行え
ば、Ｂがヒドロキシ基である一般式（）で
表わされる化合物を得ることができる。このよ
うにして得られた一般式（）で表わされる
化合物をさらに求電子試剤と反応させることに
よつて一般式（）で表わされる化合物に導
くことができる。ここにおいて、求電子試剤と
しては、ホスゲンおよびカルボニルジイミダゾ
ールなどが挙げられる。この反応は、メタノー
ル、エタノールまたはテトラヒドロフランなど
の溶媒中、必要があれば、トリエチルアミンま
たは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、上記求
電子試剤と反応させることにより得ることがで
きる。一例としては、たとえば、ＡおよびＢが
アミノ基である一般式（）で表わされる化
合物をテトラヒドロフラン中、カルボニルジイ
ミダゾールと反応させれば、R3が水素原子、
Ｚが−H N−基である一般式（）で表わされ
る化合物、すなわち式The group [Formula] (wherein R 3 and Z have the meanings given above) can also be written as -R 8 . ] "In the formula, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings; R 2a
represents an ester residue in R2 ; X represents a leaving group; Y represents a reactive group; Ph represents a phenyl group. [1] First, the method for producing the compound represented by the general formula () by route (A) will be explained. In route (A), the compound represented by the general formula () is, for example, Heterocycles vol14.No.8.p1077-p1080
(1980), Journal of American Chemical Society
Chemical Society) vol102, p6161-p6163
(1980) and Tetrahedron Letters vol21, p2783-p2786
(1980). The compound represented by the general formula () is led to a compound represented by the general formula () having a leaving group X by reacting with an acylating agent or a halogenating agent, and further, the compound represented by the general formula ``In the formula, R 3 and Z have the meanings described above.'' By reacting mercaptans represented by the formula ()', various βs represented by the general formula ()' can be obtained.
- Lactam compounds can be produced. To convert a compound represented by the general formula () into a compound represented by the general formula (), an acylating agent such as diphenylphosphoryl chloride, dimethylphosphoryl chloride or diethylphosphoryl chloride is added to the compound represented by the general formula (). or p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrophenylsulfonic anhydride, 2,4,6-triisopropylphenylsulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, toluenesulfonyl chloride or p-bromophenylsulfonyl chloride, or , a leaving group corresponding to the acylating agent or the halogenating agent, respectively, by reacting a halogenating agent such as dichlorotriphenylphosphorane, dibromotriphenylphosphorane, dibromotriphenoxyphosphorane or oxalyl chloride. A compound represented by the general formula () having X can be obtained. Next, the compound represented by the general formula () is reacted with the mercaptan represented by the general formula () in the presence of a base if necessary to obtain the compound represented by the general formula ()'. Can be done. [2] Next, a method for producing the mercaptans represented by the general formula () used in the above reaction will be explained. The mercaptans represented by the general formula () include those newly synthesized in the present invention, and can be produced, for example, by the method shown below. "In the formula, R 9 is a protecting group; R 3 and Z are
As defined above; A represents an azido group or a substituted or unsubstituted amino group; B represents a hydroxyl group, a mercapto group, or a substituted or unsubstituted amino group. First, the compound represented by the general formula () is converted into the compound represented by the general formula (XI) by adding phthalimide, hydrogen azide, hexamethyltetramine, ammonia, or monoalkyl to the compound represented by the general formula (). A nucleophilic reagent such as an amine can be subjected to an addition reaction in the presence of a base, followed by reduction reaction, elimination reaction, hydrolysis, etc., to lead to a compound represented by general formula (XI). As an example, a compound represented by the general formula [] can be reacted with phthalimide in methanol in the presence of triethylamine to lead to a compound represented by the general formula (XI) in which A is a phthalimide group. Next, the conversion from the compound represented by the general formula (XI) to the compound represented by the general formula ( ) by reacting mercaptans represented by the general formula (
) can be obtained.
Here, the protecting group R 9 includes those normally used as a protecting group for a mercapto group, such as benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, 2,4-dimethoxybenzyl, carbobenzoyloxy , benzoyl and acetyl. A few preferred examples of the mercapto compound R 9 SH include diphenylmethyl mercaptan, p-methoxybenzyl mercaptan, and thioacetic acid. In addition, the compound represented by the general formula () in which A is a substituted amino group can be prepared at this stage by using a decomposition reaction, an elimination reaction, a hydrolysis reaction, etc., so that A can be a desired substituted or unsubstituted amino group. It can be a compound represented by the general formula (), which is a group. As an example, a compound represented by the general formula () where A is a phthalimide group can be reacted with hydrazine hydrate to obtain a compound represented by the general formula () where A is an amino group. Next, the compound represented by the general formula () is converted to the compound represented by the general formula () by a combination of hydrolysis, esterification, acylation, reduction reaction, and the like. As an example, a compound represented by the general formula () in which B is an amino group can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula () to a reduction reaction, such as lithium aluminum hydride reduction or diborane reduction. In addition, as another example, if the compound represented by the general formula () is reacted with alcohol in the presence of an acid catalyst to form an ester, and then a reduction reaction such as lithium aluminum hydride reduction is performed, B is A compound represented by the general formula (), which is a hydroxy group, can be obtained. The compound represented by the general formula () thus obtained can be further reacted with an electrophilic reagent to lead to the compound represented by the general formula (). Here, examples of the electrophilic reagent include phosgene and carbonyldiimidazole. This reaction can be achieved by reacting with the above electrophilic reagent in a solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, if necessary in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. For example, if a compound represented by the general formula () in which A and B are amino groups is reacted with carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, R 3 is a hydrogen atom,
A compound represented by the general formula () in which Z is a −H N − group, that is, a compound represented by the formula
【式】（式
中、R9は、前記した意味を示す。）で表わされ
る化合物を得ることができる。以上のようにし
て得られた一般式（）で表わされる化合物
は、メルカプト基の保護基を脱離することによ
つて、一般式（）で表わされる化合物へ導く
ことができる。保護基の脱離には、酸処理など
の通常に方法が用いられる。
〔３〕 次に、(B)ルートによる一般式（）′で
表わされる化合物の製造法について説明する。
一般式（）′で表わされる化合物の製造法は、
ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・ケ
ミカル・コミユニケーシヨン（Journal of
Chemical Society：Chemical
Communication）p847（1979）、テトラヘドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Letters）vol21、
p5071〜p5074（1980）、特開昭55−73656号およ
びケミカル・フアーマシユーテカル・ブレテイ
ン（Chemical Pharmaceutical Bulletin）
vol28、p3494〜p3500（1980）などに記載の方
法を応用することができる。また、(B)ルートの
出発原料である一般式（）で表わされる化合
物および一般式（XI）で表わされる化合物は、
それぞれ特開昭55−73656号および特開昭55−
33494号などの刊行物記載の方法によつて得る
ことができる。一般式（）で表わされる化合
物を、反応性誘導体である一般式（）で表わ
される化合物に誘導し、次に塩基の存在下、前
述した一般式（）で表わされるメルカプタン
類を、反応させ、チオエステル体である一般式
（）で表わされる化合物とする。ここにおい
て、Ｙにおける反応性基としては、酸ハロゲン
化物、酸無水物、混合酸無水物および活性エス
テルなどを形成する反応性基が挙げられる。一
般式（）で表わされる化合物に、式
OHCCOOR2a（式中、R2aは前記した意味を示
す。）で表わされるグリオキシル酸エステルを
反応させ一般式（）で表わされる化合物と
し、次いで塩基の存在下、ハロゲン化剤を反応
させ、ハロゲン体である一般式（）で表わさ
れる化合物を得る。
このハロゲン化剤としては、塩化チオニルお
よびオキサリルクロリドなどの通常ハロゲン化
に用いられるものが挙げられる。一般式（）
で表わされる化合物に分子内Wittig反応を利用
して、一般式（）′で表わされる化合物へ導
くことができる。すなわち、一般式（）で表
わされる化合物に、塩基の存在下、トリフエニ
ルホスフインを反応させ、イリド体である一般
式（）で表わされる化合物とした後、トルエ
ンなどの反応に関与しない溶媒中で、加熱する
ことによつて、一般式（）′で表わされる化
合物を得ることができる。また、一般式（XI）
で表わされる化合物を出発原料とした場合は、
一般式（XI）で表わされる化合物を反応性誘導
体である一般式（XII）で表わされる化合物と
し、塩基の存在下、一般式（）で表わされる
メルカプタン類を反応させて一般式（）で表
わされる化合物とすることができる。Ｙにおけ
る反応性基としては、前述のＹで説明した反応
性基が挙げられる。一般式（）を前述と同
様、加熱反応に付せば、一般式（）′で表わ
される化合物を製造することができる。
〔４〕 一般式（）′または一般式（）で表
わされる化合物において、R2のエステル残基
を脱離する場合、加水分解または水素添加など
の常法の手段によつて行うことができる。具体
的には、R2がエステル残基である一般式
（）′または一般式（）で表わされる化合物
を、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒド
ロフラン−水性リン酸水素２カリウム−イソプ
ロパノールまたはテトラヒドロフラン−３−
（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液
などの混合溶媒中、１ないし４気圧の水素圧の
もとで、パラジウム付チヤコール、水酸化パラ
ジウムまたは酸化白金などの水素添加触媒の存
在下、０〜50℃で30分〜４時間処理することに
よつて、R2が水素原子もしくは陽イオンであ
る一般式（）′または一般式（）で表わさ
れる化合物を得ることができる。
このようにして得られた本発明化合物は単
独、または、当該分野で知られている医薬的に
受容な担体とからなる抗菌医薬組成物として、
もしくは種々のペニシリンまたはセフアロスポ
リンなどのβ−ラクタム抗生物質のような他の
治療剤と組成物の型でまたは使用時において混
合させるなどの方法で、経口または非経口的に
使用される。
以下、本発明を参考例ならびに実施例を挙げ
て説明する。
参考例 １
フタルイミド12.0ｇをメタノール100mlに懸濁
させ、１−クロル−１−シアノエテン19.6mlおよ
びトリエチルアミン5.8mlを加えて1.5時間還流す
る。反応液を冷却した後折出晶を取しメタノー
ル10mlずつで２回洗浄した後乾燥すれば、融点
142〜143℃を示す白色のＮ−（２−クロロ−２−
シアノエチル）フタルイミド15.7ｇ（82.2％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1775，1720
NMR（CDCl3）ppm値；
4.20（2H，ｍ， CH2），
4.90（1H，ｍ， CH），
7.75（4H，ｍ，A compound represented by the formula: (wherein R 9 has the meaning described above) can be obtained. The compound represented by the general formula () obtained as described above can be led to a compound represented by the general formula () by removing the protecting group of the mercapto group. A conventional method such as acid treatment is used to remove the protecting group. [3] Next, a method for producing the compound represented by the general formula ()' by route (B) will be explained.
The method for producing the compound represented by the general formula ()' is as follows:
Journal of Chemical Society Chemical Communication
Chemical Society：Chemical
Communication) p847 (1979), Tetrahedron Letters vol21,
p5071-p5074 (1980), JP-A-55-73656 and Chemical Pharmaceutical Bulletin
The method described in Vol. 28, p. 3494-p. 3500 (1980) can be applied. In addition, the compound represented by the general formula () and the compound represented by the general formula (XI), which are the starting materials for route (B), are
JP-A-55-73656 and JP-A-55-, respectively.
It can be obtained by the method described in publications such as No. 33494. The compound represented by the general formula () is induced into a reactive derivative, the compound represented by the general formula (), and then the mercaptans represented by the general formula () described above are reacted in the presence of a base, The compound is a thioester compound represented by the general formula (). Here, examples of the reactive group in Y include reactive groups that form acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, and the like. For the compound represented by the general formula (), the formula
A glyoxylic acid ester represented by OHCCOOR 2a (in the formula, R 2a has the above-mentioned meaning) is reacted to form a compound represented by the general formula (), and then a halogenating agent is reacted in the presence of a base to form a halogen compound. A compound represented by the general formula () is obtained. Examples of the halogenating agent include those commonly used for halogenation, such as thionyl chloride and oxalyl chloride. General formula ()
By applying an intramolecular Wittig reaction to the compound represented by, it is possible to lead to a compound represented by the general formula ()'. That is, a compound represented by the general formula () is reacted with triphenylphosphine in the presence of a base to form a compound represented by the general formula () which is a ylide, and then the compound is reacted with triphenylphosphine in the presence of a base to form a compound represented by the general formula () which is a ylide. By heating, a compound represented by the general formula ()' can be obtained. Also, general formula (XI)
When the compound represented by is used as a starting material,
The compound represented by the general formula (XI) is converted into a reactive derivative of the compound represented by the general formula (XII), and the mercaptans represented by the general formula () are reacted in the presence of a base to form the compound represented by the general formula (). It can be a compound that Examples of the reactive group for Y include the reactive groups described for Y above. By subjecting general formula () to a heating reaction in the same manner as described above, a compound represented by general formula ()' can be produced. [4] In the compound represented by the general formula ()' or the general formula (), when the ester residue of R 2 is eliminated, it can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or hydrogenation. Specifically, a compound represented by the general formula ()' or the general formula () in which R 2 is an ester residue is prepared using dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-aqueous dipotassium hydrogen phosphate-isopropanol, or tetrahydrofuran-3-
In a mixed solvent such as (N-morpholino)propanesulfonic acid buffer, under a hydrogen pressure of 1 to 4 atmospheres, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium-attached charcoal, palladium hydroxide, or platinum oxide, By treating at ℃ for 30 minutes to 4 hours, a compound represented by general formula ()' or general formula () in which R2 is a hydrogen atom or a cation can be obtained. The compound of the present invention thus obtained can be used alone or as an antibacterial pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier known in the art.
or used orally or parenterally, such as by mixing in a composition or at the time of use with other therapeutic agents such as beta-lactam antibiotics such as various penicillins or cephalosporins. The present invention will be described below with reference to reference examples and examples. Reference Example 1 12.0 g of phthalimide is suspended in 100 ml of methanol, 19.6 ml of 1-chloro-1-cyanoethene and 5.8 ml of triethylamine are added, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. After cooling the reaction solution, remove the crystals, wash them twice with 10 ml of methanol each time, and dry them.
White N-(2-chloro-2-
15.7 g (82.2%) of cyanoethyl)phthalimide are obtained. IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1775, 1720 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 4.20 (2H, m, CH 2 ), 4.90 (1H, m, CH), 7.75 (4H, m,
【式】）
参考例 ２
Ｎ−（２−クロロ−２−シアノエチル）フタル
イミド7.3ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
させ、ジフエニルメチルメルカプタン6.9ｇおよ
びトリエチルアミン4.3mlを加えて室温で３時間
撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え溶解
させる。室温で30分間撹拌した後、析出晶を取
し水10mlおよび酢酸エチル20mlで洗浄した後乾燥
すれば、融点130〜132℃を示す白色のＮ−（２−
シアノ−２−ジフエニルメチルチオエチル）フタ
ルイミド9.8ｇ（79.0％）を得る。さらに、先の
液より有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩
水10mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をイソプロピ
ルアルコール10mlで処理すれば、さらに1.9ｇ
（15.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1770，1715
NMR（CDCl3）ppm値；
3.85（3H，ｍ， CH2， CH ），
5.39（1H，ｓ， CH），
7.05〜7.80（14H，ｍ，
[Formula]) Reference Example 2 7.3 g of N-(2-chloro-2-cyanoethyl)phthalimide is dissolved in 50 ml of dimethylformamide, 6.9 g of diphenylmethylmercaptan and 4.3 ml of triethylamine are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Add 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water to the residue and dissolve. After stirring at room temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were collected, washed with 10 ml of water and 20 ml of ethyl acetate, and dried to give a white N-(2-
9.8 g (79.0%) of cyano-2-diphenylmethylthioethyl)phthalimide are obtained. Furthermore, the organic layer is separated from the above liquid, washed with 10 ml of water and 10 ml of saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was treated with 10 ml of isopropyl alcohol to yield an additional 1.9 g.
(15.3%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1770, 1715 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 3.85 (3H, m, CH 2 , CH ), 5.39 (1H, s, CH), 7.05 to 7.80 (14H, m ，
【式】，【formula】,
【式】），
参考例 ３
Ｎ−（２−シアノ−２−ジフエニルメチルチオ
エチル）フタルイミド11.7ｇをエタノール80mlに
懸濁させ、室温でヒドラジン１水和物1.8mlを加
えて同温度で３時間撹拌する。反応終了後、析出
晶を取しエタノール10mlおよび５mlで洗浄した
後乾燥すれば、融点121〜125℃を示す白色の２−
アミノ−１−シアノ−１−ジフエニルメチルチオ
エタン １，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロフタラジン塩9.8ｇ（76.6％）を得る。
さらに先の液を約５mlに濃縮し放置すれば、さ
らに、0.7ｇ（5.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1660，1625
NMR（d6−DMSO）ppm値；
3.43〜4.00（3H，ｍ， CH， CH2），
4.33（2H，bs，−NH2），
5.60（1H，ｓ， CH ），
7.13〜7.58（14H，ｍ，
[Formula]), Reference Example 3 11.7 g of N-(2-cyano-2-diphenylmethylthioethyl)phthalimide was suspended in 80 ml of ethanol, 1.8 ml of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Stir. After the reaction is complete, the precipitated crystals are taken, washed with 10 ml and 5 ml of ethanol, and dried to give a white 2-
9.8 g (76.6%) of amino-1-cyano-1-diphenylmethylthioethane 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazine salt are obtained.
If you further concentrate the liquid to about 5 ml and leave it to stand, you will obtain an additional 0.7 g (5.5%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1660, 1625 NMR (d 6 -DMSO) ppm value; 3.43 to 4.00 (3H, m, CH, CH 2 ), 4.33 (2H, bs, -NH 2 ), 5.60 (1H, s, CH), 7.13~7.58 (14H, m,
【式】，【formula】,
【式】），
8.75（1H，ｍ， NH ），
9.47（1H，bs， NH）
参考例 ４
２−アミノ−１−シアノ−１−ジフエニルメチ
ルチオエタン １，４−ジオキソ−１，２，３，
４テトラヒドロフタラジン塩10.0ｇおよび酢酸50
mlの混合物を室温で１時間撹拌する。析出晶を
別し、減圧下に液を留去する。残留物に塩化メ
チレン100mlおよび水50mlを加え、炭酸カリウム
でPH8.5に調整する。有機層を分取し、水30mlお
よび飽和食塩水30mlで洗浄した後、炭酸カリウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、さらにベン
ゼン30mlを加え減圧下に溶媒を留去すれば、オイ
ル状の２−アミノ−１−シアノ−１−ジフエニル
メチルチオエタンを得る。これを乾燥エーテル30
mlに溶解させ、20〜25℃で、乾燥エーテル50mlお
よび水素化アルミニウムリチウム1.3ｇの混合液
中に滴下する。反応混合物を３時間撹拌した後一
夜放置する。反応混合物を氷冷し、テトラヒドロ
フラン20mlおよび水10mlの混合液を10〜15℃で滴
下させた後、不溶物を別する。不溶物をテトラ
ヒドロフラン10mlずつで２回洗浄した後、その洗
浄液を先の液と合わせ、減圧下に溶媒を留去す
る。
残留物に酢酸エチル30mlおよび水50mlを加えて
溶解させ、20％塩酸でPH1.0に調整する。水層を
分取し、有機層をさらに水10mlで洗浄しこの洗浄
液を先の水層と合わせる。水層に塩化メチレン50
mlを加え10％水酸化ナトリウム水溶液でPH10.0に
調整し有機層を分取する。水層をさらに塩化メチ
レン10mlずつで２回抽出し、先の有機層と合わせ
炭酸カリウムで乾燥する。
炭酸カリウムを別した後、液を氷冷し、無
水酢酸３mlおよび塩化メチレン10mlの溶液を５〜
10℃で滴下し、同温度で15分間撹拌する。反応液
を水20mlで洗浄した後新たに水30mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液PH6.5に調整する。有
機層を分取し、水20mlおよび飽和食塩水20mlで順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエー
テル30mlを加えて１時間撹拌する。析出晶を取
しジエチルエーテル５mlずつで２回洗浄すれば、
融点122〜127℃を示す白色の１，３−ジアセチル
アミノ−２−ジフエニルメチルチオ−プロパン
2.0ｇ（24.4％）を得る。さらに先の液は、減
圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲルＣ−200；溶離液、酢酸エ
チル）で精製すれば、さらに1.5ｇ（18.3％）を
得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1645
NMR（CDCl3）ppm値；
1.92（6H，ｓ，−CH3×２），
2.56〜3.70（5H，ｍ， CH2×２，
CH），
5.26（1H，ｓ， CH），
6.63〜6.82（2H，ｍ， NH×２），
7.24（10H，ｍ，[Formula]), 8.75 (1H, m, NH), 9.47 (1H, bs, NH) Reference example 4 2-amino-1-cyano-1-diphenylmethylthioethane 1,4-dioxo-1,2,3 ，
4 tetrahydrophthalazine salt 10.0g and acetic acid 50g
ml mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Separate the precipitated crystals and evaporate the liquid under reduced pressure. Add 100 ml of methylene chloride and 50 ml of water to the residue, and adjust the pH to 8.5 with potassium carbonate. The organic layer is separated, washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated brine, and then dried over potassium carbonate. The solvent is distilled off under reduced pressure, 30 ml of benzene is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-1-cyano-1-diphenylmethylthioethane in the form of an oil. Dry this with ether 30
ml and added dropwise at 20-25°C into a mixture of 50 ml of dry ether and 1.3 g of lithium aluminum hydride. The reaction mixture is stirred for 3 hours and then left overnight. The reaction mixture is cooled with ice, and a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water is added dropwise at 10 to 15°C, and insoluble matter is separated. After washing the insoluble matter twice with 10 ml of tetrahydrofuran each time, the washing solution is combined with the previous solution, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 30 ml of ethyl acetate and 50 ml of water to dissolve the residue, and adjust the pH to 1.0 with 20% hydrochloric acid. Separate the aqueous layer, wash the organic layer with an additional 10 ml of water, and combine this washing with the previous aqueous layer. Methylene chloride 50% in the aqueous layer
ml, adjust the pH to 10.0 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and separate the organic layer. The aqueous layer is further extracted twice with 10 ml each of methylene chloride, combined with the organic layer and dried over potassium carbonate. After separating the potassium carbonate, the liquid was cooled on ice, and a solution of 3 ml of acetic anhydride and 10 ml of methylene chloride was added to the solution.
Add dropwise at 10°C and stir at the same temperature for 15 minutes. After washing the reaction solution with 20 ml of water, add another 30 ml of water to adjust the pH of the saturated sodium bicarbonate aqueous solution to 6.5. The organic layer is separated, washed sequentially with 20 ml of water and 20 ml of saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 30 ml of diethyl ether was added to the residue, and the mixture was stirred for 1 hour. Take the precipitated crystals and wash them twice with 5 ml of diethyl ether each time.
White 1,3-diacetylamino-2-diphenylmethylthio-propane with a melting point of 122-127°C
Obtain 2.0g (24.4%). Further, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography (silica gel C-200; eluent: ethyl acetate) to obtain an additional 1.5 g (18.3%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1645 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.92 (6H, s, -CH 3 ×2), 2.56-3.70 (5H, m, CH 2 ×2,
CH), 5.26 (1H, s, CH), 6.63~6.82 (2H, m, NH×2), 7.24 (10H, m,
【式】）
参考例 ５
１ １，３−ジアセチルアミノ−２−ジフエニル
メチルチオ−プロパン2.0ｇおよび20％−塩酸
60mlを３時間加熱還流する。反応混合物を冷却
し、水30mlを加え塩化メチレン30mlで洗浄す
る。水層に新たに塩化メチレン30mlを加え、炭
酸カリウムでPH8.5に調整し有機層を分取する。
さらに、水層を塩化メチレン10mlずつで２回抽
出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水30mlで
洗浄する。炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去すれば、融点57〜60℃を示す白色
の１，３−ジアミノ−２−ジフエニルメチルチ
オ−プロパン1.20ｇ（78.4％）を得る。
２ ついで１で得た生成物1.2ｇを乾燥ラトラヒ
ドロフラン120mlに溶解させ、室温でカルボニ
ルジイミダゾール0.79ｇを加え、同温度で１時
間撹拌し、一夜放置する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加
え溶解させ、6N−塩酸でPH1.5に調整する。有
機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム：アセトン＝１：１）で精製
し、ジエチルエーテルで処理すれば、融点167
〜169℃を示す白色の２−オキソ−５−ジフエ
ニルメチルチオ−ヘキサヒドロピリミジン0.85
ｇ（63.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1685，1650
NMR（CDCl3）ppm値；
2.85〜3.40（5H，ｍ， CH2×２，
CH），
5.16（1H，ｓ， CH），
5.76（2H，bs， NH×２），
7.27（10H，ｍ，[Formula]) Reference example 5 1 2.0 g of 1,3-diacetylamino-2-diphenylmethylthio-propane and 20% hydrochloric acid
Heat 60 ml under reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled, added with 30 ml of water and washed with 30 ml of methylene chloride. Add 30 ml of methylene chloride to the aqueous layer, adjust the pH to 8.5 with potassium carbonate, and separate the organic layer.
Furthermore, the aqueous layer is extracted twice with 10 ml of methylene chloride each time, combined with the organic layer, and washed with 30 ml of saturated saline. After drying over potassium carbonate, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.20 g (78.4%) of white 1,3-diamino-2-diphenylmethylthio-propane with a melting point of 57-60°C. 2 Next, 1.2 g of the product obtained in 1 was dissolved in 120 ml of dry latrahydrofuran, and 0.79 g of carbonyldiimidazole was added at room temperature, stirred at the same temperature for 1 hour, and left overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, and the pH was adjusted to 1.5 with 6N hydrochloric acid. The organic layer is separated, washed sequentially with 10 ml of water and 10 ml of saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel C-200; eluent: chloroform:acetone = 1:1) and treated with diethyl ether, giving a melting point of 167.
White 2-oxo-5-diphenylmethylthio-hexahydropyrimidine 0.85 ~169°C
g (63.9%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1685, 1650 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 2.85 to 3.40 (5H, m, CH 2 ×2,
CH), 5.16 (1H, s, CH), 5.76 (2H, bs, NH×2), 7.27 (10H, m,
【式】）
参考例 ６
１−アミノ−３−エチルアミノ−２−ジフエニ
ルメチルチオ−プロパン1.0ｇおよびカルボニル
ジイミダゾール0.63ｇを参考例５−(2)と同様に反
応させれば融点150〜154℃を示す白色の１−エチ
ル−２−オキソ−５−ジフエニルメチルチオ−ヘ
キサヒドロピリミジン0.8ｇ（76.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1650
NMR（CDCl3）ppm値；
0.83〜1.08（3H，ｍ，−CH3），
2.75〜3.78（7H，ｍ， CH2×３，
CH），
5.20（1H，ｓ， CH），
6.10（1H，ｍ， NH），
7.20（10H，ｍ，[Formula]) Reference Example 6 When 1.0 g of 1-amino-3-ethylamino-2-diphenylmethylthio-propane and 0.63 g of carbonyldiimidazole are reacted in the same manner as in Reference Example 5-(2), the melting point is 150-154. 0.8 g (76.2%) of white 1-ethyl-2-oxo-5-diphenylmethylthio-hexahydropyrimidine is obtained. IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1650 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 0.83 to 1.08 (3H, m, -CH 3 ), 2.75 to 3.78 (7H, m, CH 2 ×3,
CH), 5.20 (1H, s, CH), 6.10 (1H, m, NH), 7.20 (10H, m,
【式】
）同様にして下記の化合物を得た。
Γ１，３−ジエチル−２−オキソ−５−ジフエニ
ルメチルチオ−ヘキサヒドロピリミジン
IR（neat）cm-1；νc＝ｏ 1630
参考例 ７
２−オキソ−５−ジフエニルメチルチオ−ヘキ
サヒドロピリミジン0.8ｇをアニソール５mlおよ
びトリフルオロ酢酸４mlに溶解させ、80℃〜90℃
で４時間撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、さらにトルエン５mlを加え、減圧下に溶
媒を留去する。残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲルＣ−200；溶離液、クロロホル
ム：アセトン＝１：２）で精製すれば、融点190
〜198℃（分解）を示す白色の２−オキソ−５−
メルカプト−ヘキサヒドロピリミジン0.3ｇ
（85.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1670，1640
NMR（d6−DMSO）ppm値；
2.62〜3.52（6H，ｍ CH2×２，
CH，−SH），
6.27（2H，bs， NH×２）
同様にして下記の化合物を得た。
Γ１−エチル−２−オキソ−５−メルカプト−ヘ
キサヒドロピリミジン
融点 116〜118℃
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1650
NMR（CDCl3）ppm値；
1.10（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH3），
1.80（1H，ｍ，−SH），
3.05〜3.65（7H，ｍ，CH2×３，CH），
6.05（1H，ｍ，NH）
Γ１，３−ジエチル−２−オキソ−５−メルカプ
ト−ヘキサヒドロピリミジン
IR（neat）cm-1；νc＝ｏ 1620
NMR（CDCl3）ppm値；
1.03（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH3），
1.79（1H，ｍ，−SH），
3.00〜3.64（9H，ｍ， CH2×４，
CH）
参考例 ８
１−ジフエニルメチルチオ−１−シアノ−２−
アミノエタン6.1ｇをエタノール60mlに溶解させ、
この溶液に氷冷下、濃硫酸25mlを滴下させ、６時
間加熱還流する。還流した後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物を氷冷下、水100mlおよび塩化メチ
レン100mlの混合液中に、炭酸カリウムでPH6.0〜
8.0に保ちながら投入する。10％水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH10.0に調整した後、有機層を分取
し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄す
る。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、氷冷
下、無水酢酸５mlおよび塩化メチレン10mlとから
なる溶液を同温度で滴下させ、20〜25℃で15分間
撹拌する。反応終了後、水30mlを加え飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH6.5に調整する。有機層
を分取し、新たに水30mlを加え2N−塩酸でPH1.5
とする。有機層を分取し、水30mlおよび飽和食塩
水30mlで順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジエチルエ
ーテル30mlで処理すれば、融点101〜104℃を示す
白色の２−アセチルアミノ−１−エトキシカルボ
ニル−１−ジフエニルメチルチオエタン5.6ｇ
（76.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1725，1635
NMR（CDCl3）ppm値；
1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz， −CH3），
1.88（3H，ｓ，−CH3），
3.17〜3.64（3H，ｍ，CH2，CH），
4.06（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，CH2），
5.36（1H，ｓ， CH），
6.07（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz， NH），
7.26（10H，ｍ，[Formula] ) The following compound was obtained in the same manner. Γ1,3-diethyl-2-oxo-5-diphenylmethylthio-hexahydropyrimidine IR (neat) cm -1 ; νc=o 1630 Reference example 7 0.8 g of 2-oxo-5-diphenylmethylthio-hexahydropyrimidine Dissolved in 5 ml of anisole and 4 ml of trifluoroacetic acid and heated to 80°C to 90°C.
Stir for 4 hours. After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, 5 ml of toluene is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure. If the residue is purified by column chromatography (silica gel C-200; eluent, chloroform:acetone = 1:2), the melting point is 190.
White 2-oxo-5- exhibiting ~198°C (decomposition)
Mercapto-hexahydropyrimidine 0.3g
(85.7%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1670, 1640 NMR (d 6 -DMSO) ppm value; 2.62 to 3.52 (6H, m CH 2 ×2,
CH, -SH), 6.27 (2H, bs, NH x 2) The following compound was obtained in the same manner. Γ1-Ethyl-2-oxo-5-mercapto-hexahydropyrimidine Melting point 116-118°C IR (KBr) cm -1 ; νc = o 1650 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.10 (3H, t, J = 7Hz, -CH 3 ), 1.80 (1H, m, -SH), 3.05-3.65 (7H, m, CH 2 ×3, CH), 6.05 (1H, m, NH) Γ1,3-diethyl-2-oxo-5 -Mercapto-hexahydropyrimidine IR (neat) cm -1 ; νc = o 1620 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.03 (3H, t, J = 7Hz, -CH 3 ), 1.79 (1H, m, -SH) , 3.00~3.64 (9H, m, CH 2 ×4,
CH) Reference example 8 1-diphenylmethylthio-1-cyano-2-
Dissolve 6.1g of aminoethane in 60ml of ethanol,
25 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise to this solution under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After refluxing, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with potassium carbonate into a mixture of 100 ml of water and 100 ml of methylene chloride under ice-cooling to pH 6.0.
Inject while keeping it at 8.0. After adjusting the pH to 10.0 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, separate the organic layer and wash sequentially with 50 ml of water and 50 ml of saturated saline. After drying the organic layer with potassium carbonate, a solution consisting of 5 ml of acetic anhydride and 10 ml of methylene chloride is added dropwise under ice cooling at the same temperature, and the mixture is stirred at 20 to 25°C for 15 minutes. After the reaction is complete, add 30 ml of water and adjust the pH to 6.5 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Separate the organic layer, add 30 ml of water, and add 2N hydrochloric acid to pH 1.5.
shall be. The organic layer is separated, washed sequentially with 30 ml of water and 30 ml of saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is treated with 30 ml of diethyl ether to give 5.6 g of white 2-acetylamino-1-ethoxycarbonyl-1-diphenylmethylthioethane with a melting point of 101-104°C.
(76.7%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1725, 1635 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.25 (3H, t, J=7Hz, -CH 3 ), 1.88 (3H, s, -CH 3 ), 3.17~ 3.64 (3H, m, CH 2 , CH), 4.06 (2H, q, J = 7Hz, CH 2 ), 5.36 (1H, s, CH), 6.07 (1H, t, J = 7Hz, NH), 7.26 ( 10H, m,
【式】）
参考例 ９
水素化アルミニウムリチウム0.4ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン30mlに懸濁させ、氷冷下、２−ア
セチルアミノ−１−エトキシカルボニル−１−ジ
フエニルメチルチオエタン1.0ｇおよび乾燥テト
ラヒドロフラン20mlの溶液を滴下する。室温で５
時間撹拌した後、再び氷冷し、テトラヒドロフラ
ン10mlおよび水５mlの溶液を滴下する。不溶物を
別し、テトラヒドロフラン５mlずつで２回洗浄
し、その洗浄液を先の液と合わせ減圧下に溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチル30mlに溶解さ
せ、水20mlおよび飽和食塩水20mlで洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲルＣ−200；溶出液、クロロホルム：アセト
ン＝１：１）で精製すれば、油状の１−ヒドロキ
シ−２−ジフエニルメチルチオ−３−エチルアミ
ノプロパン0.60ｇ（69.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1；1650，1590，1485，1445
NMR（CDCl3）ppm値；
0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz， −CH3），
2.43（2H，ｍ，−CH2 CH3），
2.72（3H，ｍ， CH2， CH），
3.10（2H，ｍ， NH，−OH），
3.62（2H，ｍ，−CH2 OH），
5.12（1H，ｓ， CH），
7.20（10H，ｍ，[Formula]) Reference Example 9 Suspend 0.4 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of dry tetrahydrofuran, and prepare a solution of 1.0 g of 2-acetylamino-1-ethoxycarbonyl-1-diphenylmethylthioethane and 20 ml of dry tetrahydrofuran under ice cooling. drip. 5 at room temperature
After stirring for an hour, the mixture is again cooled on ice, and a solution of 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water is added dropwise. Insoluble materials are separated and washed twice with 5 ml of tetrahydrofuran each time, and the washing solution is combined with the previous solution and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of water and 20 ml of saturated saline, and then
Dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel C-200; eluent, chloroform:acetone = 1:1) to obtain oily 1-hydroxy-2-diphenylmethylthio- 0.60 g (69.8%) of 3-ethylaminopropane is obtained. IR (KBr) cm -1 ; 1650, 1590, 1485, 1445 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 0.95 (3H, t, J=7Hz, -CH 3 ), 2.43 (2H, m, - CH 2 CH 3 ) , 2.72 (3H, m, CH 2 , CH), 3.10 (2H, m, NH, -OH), 3.62 (2H, m, - CH 2 OH), 5.12 (1H, s, CH), 7.20 (10H, m,
【式】）
参考例 10
３−エチルアミノ−１−ヒドロキシ−２−ジフ
エニルメチルチオプロパン1.0ｇおよびカルボニ
ルジイミダゾール0.63ｇを参考例５−(2)と同様に
反応させれば、融点84〜86℃を示す白色の３−エ
チル−２−オキソ−５−ジフエニルメチルチオ−
１，３−テトラヒドロオキサジン0.74ｇ（67.9
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1690
NMR（CDCl3）ppm値；
1.04（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH3），
2.80〜3.40（5H，ｍ， CH2×２，
CH），
3.72〜4.20（2H，ｍ， −CH2O），
5.17（1H，ｓ， CH），
7.24（10H，ｍ，[Formula]) Reference Example 10 If 1.0 g of 3-ethylamino-1-hydroxy-2-diphenylmethylthiopropane and 0.63 g of carbonyldiimidazole are reacted in the same manner as in Reference Example 5-(2), the melting point is 84 to 86. White 3-ethyl-2-oxo-5-diphenylmethylthio-
1,3-tetrahydroxazine 0.74g (67.9
%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1690 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.04 (3H, t, J=7Hz, -CH 3 ), 2.80 to 3.40 (5H, m, CH 2 ×2,
CH), 3.72~4.20 (2H, m, -CH 2 O), 5.17 (1H, s, CH), 7.24 (10H, m,
【式】）
同様にして、下記の化合物を得た。
Γ２−オキソ−５−ジフエニルメチルチオ−１，
３テトラヒドロオキサジン
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1695
NMR（CDCl3）ppm値；
2.82〜3.45（3H，ｍ， CH2， CH），
3.75〜4.22（2H，ｍ，−CH2O），
5.17（1H，ｓ， CH），
6.50（1H，bs， NH），
7.25（10H，ｍ，[Formula]) The following compound was obtained in the same manner. Γ2-oxo-5-diphenylmethylthio-1,
3 Tetrahydroxazine IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1695 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 2.82 to 3.45 (3H, m, CH 2 , CH), 3.75 to 4.22 (2H, m, -CH 2 O) , 5.17 (1H, s, CH), 6.50 (1H, bs, NH), 7.25 (10H, m,
【式】）
参考例 11
２−オキソ−５−ジフエニルメチルチオヘキサ
ヒドロピリミジンの代わりに３−エチル−２−オ
キソ−５−ジフエニルメチルチオ−１，３−テト
ラヒドロオキサジンを参考例７と同様に反応させ
れば、油状の３−エチル−２−オキソ−５−メル
カプト−１，３−テトラヒドロオキサジンを得
る。
IR（neat）cm-1；νc＝ｏ 1740
NMR（CDCl3）ppm値；
1.16（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH3），
1.51（1H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−SH），
2.78（2H，ｍ， CH2），
3.11〜3.77（4H，ｍ， CH2×２），
4.56（1H，ｍ，CH）
同様にして、下記の化合を得た。
Γ２−オキソ−５−メルカプト−１，３−テトラ
ヒドロオキサジン
IR（neat）cm-1；νc＝ｏ 1740
NMR（CDCl3）ppm値；
1.57（1H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−SH），
2.85（2H，ｍ，CH2），
3.60（2H，ｍ，−CH2O），
4.77（1H，ｍ，CH）
6.55（1H，bs，NH）
実施例 １
ｐ−ニトロベンジル＝（2R，5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−カルボキシレート0.25ｇをアセトニトリル７
mlに溶解させ、氷冷下、イソプロピルジエチルア
ミン0.14mlおよびジフエニルホスホリルクロリド
0.16mlを加えて同温度で30分間撹拌する。つい
で、同温度で５−メルカプト−２−オキソ−ヘキ
サヒドロピリミジン0.10ｇおよびイソプロピルジ
エチルアミン0.14mlを順次加えて氷冷下２時間撹
拌する。析出晶を取し、アセトニトリル３mlお
よび酢酸エチル３mlで順次洗浄した後、減圧下に
乾燥すれば、融点166〜169℃（分解）を示す微黄
色のｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（２−オ
キソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）チ
オ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレート0.24ｇ（72.3
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1765，1700，1680，
1665
NMR（d6−DMSO）ppm値；
1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−CH3），
3.10〜4.30（10H，ｍ，CH2×３，CH
×４），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，−OH），
5.32，5.41（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) Reference Example 11 Instead of 2-oxo-5-diphenylmethylthiohexahydropyrimidine, 3-ethyl-2-oxo-5-diphenylmethylthio-1,3-tetrahydroxazine was reacted in the same manner as in Reference Example 7. This gives oily 3-ethyl-2-oxo-5-mercapto-1,3-tetrahydroxazine. IR (neat) cm -1 ; νc = o 1740 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.16 (3H, t, J = 7Hz, -CH 3 ), 1.51 (1H, t, J = 9Hz, -SH), 2.78 (2H, m, CH 2 ), 3.11-3.77 (4H, m, CH 2 ×2), 4.56 (1H, m, CH) Similarly, the following compounds were obtained. Γ2-oxo-5-mercapto-1,3-tetrahydroxazine IR (neat) cm -1 ; νc=o 1740 NMR (CDCl 3 ) ppm value; 1.57 (1H, t, J=9Hz, -SH), 2.85 ( 2H, m, CH 2 ), 3.60 (2H, m, -CH 2 O), 4.77 (1H, m, CH) 6.55 (1H, bs, NH) Example 1 p-nitrobenzyl = (2R, 5R, 6S )-6-
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-
0.25 g of 2-carboxylate in acetonitrile 7
ml of isopropyldiethylamine and diphenylphosphoryl chloride under ice cooling.
Add 0.16ml and stir at the same temperature for 30 minutes. Then, at the same temperature, 0.10 g of 5-mercapto-2-oxo-hexahydropyrimidine and 0.14 ml of isopropyldiethylamine were added in sequence, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. The precipitated crystals were collected, washed successively with 3 ml of acetonitrile and 3 ml of ethyl acetate, and then dried under reduced pressure to obtain a pale yellow p-nitrobenzyl (5R, 6S)-6 with a melting point of 166-169°C (decomposition). −
[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-
2-ene-2-carboxylate 0.24g (72.3
%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1765, 1700, 1680,
1665 NMR ( d6- DMSO) ppm value; 1.18 (3H, d, J = 6Hz, -CH3 ), 3.10-4.30 (10H, m, CH2 × 3, CH
×4), 5.10 (1H, d, J = 5Hz, -OH), 5.32, 5.41 (2H, ABq, J = 14Hz,
【式】），
6.36（2H，bs，NH×２），
7.70，8.20（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 6.36 (2H, bs, NH×2), 7.70, 8.20 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
同様にして下記の化合物を得た。
Γｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（１−エチル
−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−
イル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
収率75.6％，融点103〜120℃（分解）
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1770，1690，1635
NMR（d6−DMSO）ppm値；
1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2 CH 3），
1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−CH3），
3.05〜4.33（12H，ｍ，CH2×４，CH×
４），
5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，−OH），
5.31，5.38（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，−CH2
[Formula]) The following compound was obtained in the same manner. Γp-nitrobenzyl=(5R,6S)-6-[(1R)
-1-hydroxyethyl]-3-[(1-ethyl-2-oxo-hexahydropyrimidine-5-
yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]
Hept-2-ene-2-carboxylate Yield 75.6%, melting point 103-120℃ (decomposition) IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1770, 1690, 1635 NMR (d 6 -DMSO) ppm value; 1.00 (3H, t, J = 7Hz, -CH 2 CH 3 ), 1.18 (3H, d, J = 6Hz, -CH 3 ), 3.05 to 4.33 (12H, m, CH 2 × 4, CH ×
4), 5.15 (1H, d, J = 5Hz, -OH), 5.31, 5.38 (2H, ABq, J = 14Hz, - CH 2
【式】），
6.37（1H，bs，NH），
7.20，8.19（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 6.37 (1H, bs, NH), 7.20, 8.19 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
Γｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（１，３−ジ
エチル−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン
−５−イル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート
収率 74.0％、 融点 124〜126℃
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1775，17001610
NMR（d6−DMSO）ppm値；
0.90〜1.26（6H，ｍ，−CH2×２），
3.10〜4.25（15H，ｍ，CH2×５，CH×
４，−OH），
5.30，5.37（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) Γp-nitrobenzyl=(5R,6S)-6-[(1R)
-1-hydroxyethyl]-3-[(1,3-diethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,
2,0]hept-2-ene-2-carboxylate yield 74.0%, melting point 124-126°C IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1775, 17001610 NMR (d 6 -DMSO) ppm value; 0.90- 1.26 (6H, m, -CH 2 × 2), 3.10 to 4.25 (15H, m, CH 2 × 5, CH ×
4, -OH), 5.30, 5.37 (2H, ABq, J=14Hz,
【式】），
7.70，8.15（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 7.70, 8.15 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
Γｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（３−エチル
−２−オキソ−１，３−テトラヒドロオキサジ
ン−５−イル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート
収率 37.3％、 融点167〜169℃（分解）
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1770，1645，1690
NMR（d6−DMSO）ppm値；
1.05（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2 CH2 ），
1.18（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−CH3），
2.98〜4.30（13H，ｍ，CH2×４，CH×
４，−OH），
5.30，5.35（2H，ABq，Ｊ＝15Hz，
[Formula]) Γp-nitrobenzyl=(5R,6S)-6-[(1R)
-1-hydroxyethyl]-3-[(3-ethyl-2-oxo-1,3-tetrahydroxazin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,
2,0]hept-2-ene-2-carboxylate Yield 37.3%, melting point 167-169℃ (decomposition) IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1770, 1645, 1690 NMR (d 6 -DMSO) ppm value ; 1.05 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2 ), 1.18 (3H, d, J=6Hz, -CH3 ), 2.98~4.30 (13H, m, CH2 ×4, CH×
4, -OH), 5.30, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz,
【式】），
7.65，8.15（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 7.65, 8.15 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
Γｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔２−オキソ−
１，３−テトラヒドロオキサジン−５−イル）
チオ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート
収率 56.5％， 融点 122〜125℃
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1760，1695
NMR（d6−DMSO）ppm値；
1.15（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−CH3），
2.95〜4.30（11H，ｍ，CH2×３，CH
×４，−OH），
4.65（1H，ｍ，CH），
5.31（2H，bs，−CH2 [Formula]) Γp-nitrobenzyl=(5R,6S)-6-[(1R)
-1-hydroxyethyl]-3-[2-oxo-
1,3-tetrahydroxazin-5-yl)
Thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate Yield 56.5%, Melting point 122-125℃ IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1760, 1695 NMR (d 6 −DMSO) ppm value; 1.15 (3H, d, J = 6Hz, −CH 3 ), 2.95 to 4.30 (11H, m, CH 2 × 3, CH
×4, −OH), 4.65 (1H, m, CH), 5.31 (2H, bs, − CH 2
【式】），
7.52（1H，bs，NH），
7.67，8.17（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 7.52 (1H, bs, NH), 7.67, 8.17 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
実施例 ２
ｐ−ニトロベンジル＝（2R，5R，6S）−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，７
−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−カルボキシレート0.25ｇおよび５−メ
ルカプト−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン
0.09ｇを実施例１と同様に反応させれば、融点
165〜179℃（分解）を示すｐ−ニトロベンジル＝
（5R，6S）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−
エチル）−３−〔（２−オキソ−ヘキサヒドロピリ
ミジン−５−イル）チオ〕−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキ
シレート0.23ｇ（70.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νc＝ｏ 1770，1705，1680
NMR（d6−DMSO＋CD3OD）ppm値；
1.30（6H，ｍ，−CH3×２），
3.20〜4.30（10H，ｍ，CH2×３，CH
×３，−OH），
5.37，5.42（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，
[Formula]) Example 2 p-nitrobenzyl = (2R, 5R, 6S) -6-
(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3,7
-dioxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-carboxylate 0.25 g and 5-mercapto-2-oxo-hexahydropyrimidine
If 0.09g is reacted in the same manner as in Example 1, the melting point
p-Nitrobenzyl showing 165-179℃ (decomposition) =
(5R,6S)-6-(1-hydroxy-1-methyl-
0.23 g (70.1%) of ethyl)-3-[(2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate is obtained. . IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1770, 1705, 1680 NMR (d 6 -DMSO + CD 3 OD) ppm value; 1.30 (6H, m, -CH 3 ×2), 3.20-4.30 (10H, m, CH 2 × 3, CH
×3, −OH), 5.37, 5.42 (2H, ABq, J=14Hz,
【式】），
7.75，8.20（4H，ABq，Ｊ＝９Hz，
[Formula]), 7.75, 8.20 (4H, ABq, J=9Hz,
【式】）
実施例 ３
ｐ−ニトロベンジル＝（5R，6S）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（２−オキソ−
ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）チオ〕−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート80mgをテトラヒドロフラ
ン６mlおよび0.4M3−（Ｎ−モルホリノ）プロパ
ンスルホン酸緩衝液（PH7.0）５mlの混合液に溶
解させ、10％パラジウム炭素80mgを加える。この
混合液を４Kg／cm2の水素気流下、室温で45分間水
素添加する。反応終了後パラジウム炭素を別
し、液を酢酸エチル６mlづつで２回、ジエチル
エーテル６mlずつで２回洗浄する。水層を減圧下
に20℃で残存する少量の有機溶媒を留去すれば、
紫外線吸収λmax298nmを示すソジウム＝（5R，
6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−３−
〔（２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−イ
ル）チオ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート（化合物
１）の３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン
酸（以下MOPSと略記する）緩衝溶液を得る。
紫外線吸収ピークの298nmにおけるεmax8000と
推定すると、この溶液には、目的物が25.8mgを含
有する。
同様にして、下記の化合物を得た。
ソジウム＝（5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−３−〔（１−エチル−２−オキソ−
ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）チオ〕−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（化合物２）
UVλmax（MOPS緩衝溶液）298nm
ソジウム＝（5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−３−〔（１，３−ジエチル−２−オ
キソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）チ
オ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレート（化合物３）
UVλmax（MOPS緩衝溶液）298nm
ソジウム＝（5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−３−〔（３−エチル−２−オキソ−
１，３−テトラヒドロオキサジン−５−イル）チ
オ〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレート（化合物４）
UVλmax（MOPS緩衝溶液）298nm
ソジウム＝（5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−３−〔（２−オキソ−１，３−テト
ラヒドロオキサジン−５−イル）チオ〕−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物５）
UVλmax（MOPS緩衝溶液）298nm
ソジウム＝（5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシ−１−メチル−エチル〕−３−〔（２−オキソ
−ヘキサヒドロピリミジン−５−イル）チオ〕−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレート
UVλmax（MOPS緩衝溶液）298nm[Formula]) Example 3 p-nitrobenzyl=(5R,6S)-6-[(1R)
-1-hydroxyethyl]-3-[(2-oxo-
hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1
- 80 mg of azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate was dissolved in a mixture of 6 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of 0.4M3-(N-morpholino)propanesulfonic acid buffer (PH7.0), Add 80 mg of 10% palladium on carbon. This mixed solution is hydrogenated at room temperature for 45 minutes under a hydrogen stream of 4 kg/cm 2 . After the reaction is complete, the palladium on carbon is separated and the solution is washed twice with 6 ml of ethyl acetate and twice with 6 ml of diethyl ether. If the aqueous layer is distilled off at 20°C under reduced pressure to remove a small amount of the remaining organic solvent,
Sodium showing ultraviolet absorption λmax 298nm = (5R,
6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-
3-(N-morpholino)propane of [(2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound 1) A sulfonic acid (hereinafter abbreviated as MOPS) buffer solution is obtained.
Estimating εmax8000 at the ultraviolet absorption peak of 298 nm, this solution contains 25.8 mg of the target substance. Similarly, the following compound was obtained. Sodium = (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-ethyl-2-oxo-
hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1
-Azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound 2) UVλmax (MOPS buffer solution) 298nm Sodium = (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl] -3-[(1,3-diethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-
2-ene-2-carboxylate (compound 3) UVλmax (MOPS buffer solution) 298 nm Sodium=(5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(3-ethyl-2- Oxo-
1,3-tetrahydroxazin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-
2-ene-2-carboxylate (compound 4) UVλmax (MOPS buffer solution) 298 nm Sodium=(5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2-oxo-1, 3-tetrahydroxazin-5-yl)thio]-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2
-carboxylate (compound 5) UVλmax (MOPS buffer solution) 298 nm Sodium = (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-3-[(2-oxo-hexahydro pyrimidin-5-yl)thio]-
1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate UVλmax (MOPS buffer solution) 298nm
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56043135A JPS57158784A (en) | 1981-03-26 | 1981-03-26 | 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept- 2-ene-carboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56043135A JPS57158784A (en) | 1981-03-26 | 1981-03-26 | 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept- 2-ene-carboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57158784A JPS57158784A (en) | 1982-09-30 |
| JPH0254356B2 true JPH0254356B2 (en) | 1990-11-21 |
Family
ID=12655395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56043135A Granted JPS57158784A (en) | 1981-03-26 | 1981-03-26 | 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept- 2-ene-carboxylic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57158784A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0417711A (en) * | 1990-05-09 | 1992-01-22 | Hino Motors Ltd | Intake and exhaust system of engine |
| JPH04103867A (en) * | 1990-08-21 | 1992-04-06 | Nissan Motor Co Ltd | Diesel engine with supercharger |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4844896A (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Carbapenem compounds, their production and use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5589285A (en) * | 1978-10-24 | 1980-07-05 | Merck & Co Inc | 66*11 and 22substitutedd11carbadethiapenee22 emm33carboxylic acids |
| JPS565478A (en) * | 1979-04-19 | 1981-01-20 | Merck & Co Inc | 22substitutedd66substituteddcarbadethiapenee 22emm33carboxylic acid |
-
1981
- 1981-03-26 JP JP56043135A patent/JPS57158784A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5589285A (en) * | 1978-10-24 | 1980-07-05 | Merck & Co Inc | 66*11 and 22substitutedd11carbadethiapenee22 emm33carboxylic acids |
| JPS565478A (en) * | 1979-04-19 | 1981-01-20 | Merck & Co Inc | 22substitutedd66substituteddcarbadethiapenee 22emm33carboxylic acid |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0417711A (en) * | 1990-05-09 | 1992-01-22 | Hino Motors Ltd | Intake and exhaust system of engine |
| JPH04103867A (en) * | 1990-08-21 | 1992-04-06 | Nissan Motor Co Ltd | Diesel engine with supercharger |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57158784A (en) | 1982-09-30 |
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