JPH0246031B2 - - Google Patents

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JPH0246031B2
JPH0246031B2 JP58503754A JP50375483A JPH0246031B2 JP H0246031 B2 JPH0246031 B2 JP H0246031B2 JP 58503754 A JP58503754 A JP 58503754A JP 50375483 A JP50375483 A JP 50375483A JP H0246031 B2 JPH0246031 B2 JP H0246031B2
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JP
Japan
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hydrogen
compound
alkyl
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group
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JP58503754A
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Japanese (ja)
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JPS60500015A (en
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Fuaizura Guramufusein Kasawara
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Publication date
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Publication of JPH0246031B2 publication Critical patent/JPH0246031B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

請求の範囲 １ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水素、
C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオル又
はクロルであり、そしてｍは１，２又は３であ
る、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけ
ればならず、R4及びR5の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R4及びR5の高々１つがフ
エノキシであり、またR4及びR5の高々１つが
ベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は円形の化合物。 ２ 式 式中、Ｒ及びR0の１つが【式】であ り、他がC1―3アルキル、ｎ―ブチル又はｉ―ブ
チルであり、但し、 R4は水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、C1―3アルコキシ、ｎ―ブトキシ、
ｉ―ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシであ
り、また R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、但し R4及びR5の高々１つがトリフルオルメチルで
あり、R4及びR5の高々１つがフエノキシであ
り、またR4及びR5の高々１つがベンジロキシ
であり、 R2が水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ―
ブチル、C1―3アルコキシ、ｎ―ブトキシ、ｉ―
ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロ
ル、フエノキシ又はベンジロキシであり、R3が
水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、トリフ
ルオルメチル、フルオル、クロル、フエノキシ又
はベンジロキシであり、但し R2及びR3の高々１つがトリフルオルメチルで
あり、R2及びR3の高々１つがフエノキシであり、
またR2及びR3の高々１つがベンジロキシであり、 Ｘが―（CH2）ｎ―又は【式】であ り、但し ｎは０，１，２又は３であり、そしてＺが であり、但し R6は水素又はC1―3アルキルであり、また R7′は水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、ｔ―ブチル、ベンジル又はＭであ
り、なおＭは製薬学的に許容しうるカチオンで
ある、 の請求の範囲１の化合物。 ３ Ｒがｐ―フルオルフエニルであり、R0がイ
ソプロピルであり、R2及びR3が水素であり、Ｘ
が(E)CH＝CHであり、そしてＺは請求の範囲１
のR6が水素である式の基である、エリトロ形
の請求の範囲１の化合物。 ４ 遊離の酸、塩又はエステルの形態にある請求
の範囲３の化合物。 ５ 遊離の酸、ナトリウム塩又はメチルもしくは
ｔ―ブチルエステルの形態にある請求の範囲４の
化合物。 ６ ナトリウムエリトロ―（±）―(E)―３，５―
ジヒドロキシ―７―［3′―（4″―フルオルフエニ
ル）―1′―（1″―メチル―エチル）インドール―
2′―イル］ヘプト―６―エノエートである請求の
範囲５の化合物。 ７ 3R，5S―立体配座にある請求項３〜６のい
ずれかの化合物。 ８ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキ
シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、
フエノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水
素、C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオ
ル又はクロルであり、そしてｍは１，２又は３
である、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でな
ければならず、R5aはR5が水素のとき水素でな
ければならず、R4及びR5の高々１つがトルフ
ルオルメチルであり、R4及びR5の高々１つが
フエノキシであり、またR4及びR5の高々１つ
がベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はラクトンの形の或い
は製薬学的に許容しうる塩の形の化合物を、製薬
学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒に含有し
てなることを特徴とする抗過脂肪蛋白症および抗
アテローム性動脈硬化症組成物。 ９ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキ
シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、
フエノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水
素、C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオ
ル又はクロルであり、そしてｍは１，２又は３
である、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でな
ければならず、R5aはR5が水素のとき水素でな
ければならず、R4及びR5の高々１つがトルフ
ルオルメチルであり、R4及びR5の高々１つが
フエノキシであり、またR4及びR5の高々１つ
がベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は塩形の化合物を製造する方法であつて、 下記式 式中、R11は生理学的に加水分解しうる且つ
許容しうるエステルを形成する基であり、そし
てＸ、Ｒ、R0、R2及びR3は上述のとおり定義
される、 の化合物を還元し、そして遊離のカルボキシル基
が存在する場合、得られる化合物を遊離の酸の形
又は塩の形で回収する、 ことを特徴とする方法。 １０ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキ
シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、
フエノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水
素、C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオ
ル又はクロルであり、そしてｍは１，２又は３
である、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でな
ければならず、R5aはR5が水素のとき水素でな
ければならず、R4及びR5の高々１つがトルフ
ルオルメチルであり、R4及びR5の高々１つが
フエノキシであり、またR4及びR5の高々１つ
がベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は塩形の化合物を製造する方法であつて、 下記式 式中、R6aはC1―3アルキルであり、R12はエス
テル形成基であり、そしてＸ、Ｒ、R0R3及びR11
は上述のとおり定義される、 の化合物を加水分解し、そして遊離のカルボキシ
ル基が存在する場合、得られる化合物を遊離の酸
の形又は塩の形で回収する、 ことを特徴とする方法。 １１ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水素、
C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオル又
はクロルであり、そしてｍは１，２又は３であ
る、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけ
ればならず、R4及びR5の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R4及びR5の高々１つがフ
エノキシであり、またR4及びR5の高々１つが
ベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は塩形の化合物を製造する方法であつて、 下記式 式中、Proは保護基であり、そしてＲ、R0、R2
及びR3は上述のとおり定義される、 の化合物の保護基を除去し、そして遊離のカルボ
キシル基が存在する場合には、得られる化合物を
遊離の酸の形又は塩の形で回収する、 ことを特徴とする方法。 １２ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水素、
C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオル又
はクロルであり、そしてｍは１，２又は３であ
る、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけ
ればならず、R4及びR5の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R4及びR5の高々１つがフ
エノキシであり、またR4及びR5の高々１つが
ベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の生理学的に加水分解しうるるエステル形又はそ
のδラクトン形の化合物を加水分解し、そして得
られる化合物を遊離形又は塩形で回収することを
特徴とする上記式の化合物を遊離形又は塩形で
製造する方法。 １３ 式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）
ｍ―であり、但し、 R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、R5aは水素、
C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、フルオル又
はクロルであり、そしてｍは１，２又は３であ
る、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけ
ればならず、R4及びR5の高々１つがトリフル
オルメチルであり、R4及びR5の高々１つがフ
エノキシであり、またR4及びR5の高々１つが
ベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、R3は水素、C1―3
アルキル、C1―3アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジロ
キシである、但しR3はR2が水素のとき水素でな
ければならず、R2及びR3の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R2及びR3の高々１つがフエ
ノキシであり、またR2及びR3の高々１つがベン
ジロキシであり、 Ｘは―（CH2）ｎ―又は―CH＝CH―（ｎ＝
０，１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の遊離の酸形の化合物をエステル化又はラクトン
化せしめることを特徴とする上記式の化合物を
生理学的に加水分解しうるエステル又はδラクト
ンの形で製造する方法。 技術分野 本発明は、メバロノラクトンの複素環族同族体
及びその誘導体、その製造法、それを含む製薬学
的組成物及びその製薬剤、特に脂肪蛋白欠乏症
（hypolipoproteinemic）及びアテローム性動脈
硬化症剤としての使用法に関する。 詳細な説明 本発明は、特に式 式中、Ｒ及びR0の１つは【式】であ りそして他は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル或いはフエニル―（CH2）n
―であり、但し R4は水素、C1―4アルキル、C1―4アルコキ
シ（ｔ―ブトキシは除く）、トリフルオルメチ
ル、フルオル、クロル、フエノキシ又はベンジ
ロキシであり、 R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、 R5aは水素、C1―2アルキル、C1―2アルコキシ、
フルオル又はクロルであり、そして ｍは１，２又は３であり、但し R5及びR5aの両方はR4が水素のとき水素でなけ
ればならず、R5aはR5が水素のとき水素でなけ
ればならず、R4及びR5の高々１つがトルフル
オルメチルであり、R4及びR5の高々１つがフ
エノキシであり、またR4及びR5の高々１つが
ベンジロキシであり、 R2は水素、C1―4アルキル、C3―6シクロアル
キル、C1―4アルコキシ（ｔ―ブトキシを除く）、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、 R3は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエノ
キシ又はベンジロキシであり、但しR3はR2が水
素のとき水素でなければならず、R2及びR3の
高々１つがトルフルオルメチルであり、 R2及びR3の高々１つがフエノキシであり、ま
たR2及びR3の高々１つがベンジロキシであり、 Ｘは―（CH2）o―又は―CH＝CH―（ｎ＝０，
１，２又は３）であり、 Ｚは であり、但しR6は水素又はC1―3アルキルであ
る、 の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且
つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又
は塩形の化合物に関する。 「生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエ
ステル」とは、カルボキシル残基がエステル化さ
れている、また生理学的条件下に加水分解しえて
それ自体生理学的に許容しうる、例えば所望の投
薬量において無毒性であるアルコールを生成す
る、本発明による化合物のエステルを意味する。
好適なそのようなエステルは、Ｚとして式ａ 式中、R7は水素、C1―4アルキル又はベンジ
ル、好ましくは水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチ
ル、ｉ―ブチル、ｔ―ブチル又はベンジルであ
り、そして R6は上述の通りである、 によつて遊離酸と一緒に表示することができる。
ここに塩の形の場合には、R7はカチオンを表わ
す。 Ｚがラクトン形である場合、それは式ｂ のδ―ラクトンを形成する。以下「ラクトン」と
はδ―ラクトンに関するものである。 本発明の化合物、例えば式の化合物の塩は、
特にその製薬学的に許容しうる塩を含む。そのよ
うな製薬学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金
属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、及びア
ンモニウム塩を含む。 式の化合物及びその準種は、特に断らない限
りすべての形を網羅するものとする。 式の化合物は２群、即ち式Ａ及びＢ 【式】及び 【式】 式中、R1は１級又は２級のC1―6アルキル、
C3―6シクロアルキル又はフエニル―（CH2）n―
であり、そして R2―R5a、Ｘ、Ｚ及びｍは上述の通りである、 の化合物に分類しうる。 式Ａの化合物は、２つの準群、即ちＺがラク
トン形以外の式の基である化合物（Aa群）
及びＺが式ｂの基である化合物（Ab群）に
分類できる。同様に、式Ｂの化合物は２つの準
群、即ちＺがラクトン形以外の式の基である化
合物（Ba群）及びＺが式ｂの基である化合
物（Bb群）に分類できる。 同業者には自明のように、式の各化合物（及
びその準群及び種）は少くとも２つの不斉中心
（例えば式ａの基においてヒドロキシル基の結
合する２つの炭素原子及び式ｂの基においてヒ
ドロキシル基が結合する炭素原子と自由な結合手
をもつ炭素原子）を有し、これは各化合物の４つ
の立体異性体形（対掌体）（２つのラセミ体又は
ジアステレオマー対）をもたらす。これらの４つ
の立体異性体は、すべてが本発明の範囲に含ま
れ、Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；及びＳ，Ｓ対掌体
として表示しうる。置換基の性質に依存して更な
る不斉炭素原子が存在でき、結果としてのその異
性体及び混合物も本発明の一部を形成する。２つ
の不斉中心だけを含有する化合物（４つの言及し
た立体異性体）は好適である。 R1は好ましくは不斉炭素原子を含まない１級
又は２級のC1―6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチ
ル、ｉ―ブチル、１―エチルプロピル、ネオペン
チル及びｎ―ヘキシル）、更に好ましくはC1―3ア
ルキル、最も好ましくはメチル、エチル又はｉ―
プロピル、特にｉ―プロピルである。 R2としてのアルキルは、好ましくはC1―3或い
はｎ―、ｉ―又はｔ―ブチルで及びアルコキシは
C1―3或いはｎ―又はｉ―ブトキシである。R2は
好ましくはR2′、即ち水素、C1―3アルキル、
C1―3アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシ、更に
好ましくはR2″、即ち水素、C1―3アルキル、メト
キシ、フルオル、クロル或いは４―、５―又は６
―ベンジロキシ、最も好ましくはR2、即ち水
素、C1―3アルキル或いは４―又は６―ベンジロ
キシ、特に水素又はメチル、最も特に水素であ
る。 R3は好ましくはR3′、即ち水素、C1―3アルキ
ル、C1―2アルコキシ、フルオル又はクロル、更
に好ましくはR3″、即ち水素又はC1―3アルキル、
最も好ましくはR3、即ち水素又はメチル、特
に水素である。R3（R3′など）はR2（R2′など）が
水素のとき水素でなければならない。 好ましくは、Ｒ（R2′、R2″など）が水素以外で
あり且つR3（R3′、R3″など）が水素であるとき、
R2（R2′など）は４―、５―又は６―位に存在す
る。 好ましくは（R2′、R2″など）及びR3（R3′、
R3″など）の両方が水素以外であるとき、それら
の少くとも１つは５―又は６―位に存在し、それ
らのいずれもが７―位に存在せず、またそれらの
高々１つがｔ―ブチル、C3―6シクロアルキル、
トリフルオルメチル、フエノキシ及びベンジロキ
シからなる群の１員である。更に好ましくは、そ
れらはそれらのいずれもがメチル、メトキシ、フ
ルオル及びクロルからなる群の１員でないとき互
いにオルト位に存在しない。最も好ましくは１つ
は４―位に存在し、他は６―位に存在する。 他に指示する場合を除いて、(a)R2、R2′、R3、
R3′などとしてのいずれかのC1―4アルキル又は
C3―6シクロアルキル基は更に好ましくは４―又
は６―位に存在する。(b)R2、R2′、R3、R3′など
としてのいずれかのC1―4アルコキシ、フルオル
又はクロル置換基は更に好ましくは５―位に存在
する。(c)R2、R2′、R3、R3′などとしてのいずれ
かのベンジロキシは更に好ましくは４―、５―又
は６―位に、最も好ましくは４―又は６―位に、
特に６―位に存在する。 R4としてのアルキルは好ましくはC1―3或いは
ｎ―、ｉ―又はｔ―ブチル及びアルコキシは
C1―3或いはｎ―又はｉ―ブトキシである。R4は
好ましくはR4′、即ち水素、C1―3アルキル、
C1―3アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシ、更に
好ましくはR4″、即ち水素、メチル、メトキシ、
フルオル又はクロル、最も好ましくはR4、即
ち水素、メチル又はフルオル、特にR4′′′′、即ち
水素、３―又は４―メチル或いは４―フルオル、
最も特に４―フルオルである。 R5は好ましくはR5′、即ち水素、C1―2アルキ
ル、C1―2アルコキシ、フルオル又はクロル、更
に好ましくはR5″、即ち水素、メチル、メトキ
シ、フルオル又はクロル、最も好ましくはR5、
即ち水素又はメチル、特に水素である。R5（R5′、
R5″など）はR4（R4′、R4″など）が水素のとき水
素でなければならない。 R5aは好ましくはR5a′、即ち水素又はメチル、
最も好ましくは水素である。R5a（R5a′など）は、
R4（R4′、R4″など）及びR5（R5′、R5″など）の少
くとも１つが水素のとき水素でなければならな
い。 好ましくはR4（R4′、R4″など）が水素以外であ
りそしてR5（R5′、R5″など）及びR5a（R5a′など）
の双方が水素であるとき、R4（R4′など）はメタ
又はパラ位、更に好ましくはパラ位に存在する。
最も好適なモノ置換されたフエニル基は４―フル
オルフエニルである。 好ましくはR4（R4′、R4″など）及びR5（R5′、
R5″など）の両方が水素以外でありそしてR5a
（R5a′など）が水素であるとき、R4（R4′など）及
びR5（R5′など）の少くとも１つはメタ又はパラ
位に存在し（更に好ましくは両方が存在し）、ま
たそれらの高々１つがｔ―ブチル、トリフルオル
メチル、フエノキシ及びベンジロキシからなる群
の１員である。更に好ましくはR4（R4′など）及
びR5（R5′など）は、それらのいずれもがメチル、
メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の１員
であるとき互いにオルト位に存在しない。最も好
適なジ置換されたフエニル基は３，４―及び３，
５―ジメチルフエニル及び４―フルオル―３―メ
チルフエニル、特に３，５―ジメチルフエニル及
び４―フルオル―３―メチルフエニルである。 好ましくはR4（R4′など）、R5（R5′など）及び
R5a（R5a′など）の各が水素以外であるとき、そ
れらの少くとも２つ（更に好ましくはすべての３
つ）はメタ又はパラ位に存在し、それらの高々１
つがｔ―ブチル、トリフルオルメチル、フエノキ
シ及びベンジロキシからなる群からの１員であ
る。更に好ましくはそれらの２つは、互いにオル
ト位にある各置換基の対の少くとも１員がメチ
ル、メトキシ、フルオル及びクロルからなる群の
１員でないならば互いにオルト位に存在しない。
最も好適なトリ置換されたフエニル基は３，５―
ジメチル―４―フルオルフエニルである。 R6は好ましくはR6′、即ち水素又はC1―2アルキ
ル、更に好ましくはR6″、即ち水素又はメチル、
最も好ましくは水素である。 R7は好ましくはR7′、即ち水素又はC1―3アルキ
ル、更に好ましくはR7″、即ち水素又はC1―2アル
キルである。Ｚが式又はａの化合物は最も好
ましくは塩の形である。好適な塩形成カチオン
は、不斉中心を含まないもの、例えばナトリウ
ム、カリウム又はアンモニウム、最も好ましくは
ナトリウムである。 Ｘは好ましくはX′、即ち―（CH2）n―又は
【式】更に好ましくはX″、即ち― CH2CH2―又は【式】特に 【式】である。 Ｚは好ましくはR6がR6′であり且つR7がR7′で
ある式ａの基或いはR6がR6′である式ｂの
基、更に好ましくはR6がR6″であり且つR7が
R7″である式ａの基或いはR6がR6″である式
ｂの基、最も好ましくはR6が水素であり且つR7
がR7である式ａの基或いはR6が水素である
式ｂの基、特にR6が塩特にナトリウム塩の形
の水素である式ａの基或いはR6が水素である
式ｂの基である。 ｎは好ましくはｍ、即ちｍは１，２又は３、好
ましくは２又は３、最も好ましくは２である。 Aa及びBa群の化合物が関係する限り、エ
リトロ異性体はトレオ異性体よりも一般に好適で
ある。ここにエリトロ及びトレオは（式及び
ａの基の）３―及び５―位におけるヒドロキシ基
の相対位置に関するものである。 同一のＲ、R0、R2、R3、R6及びＸ基を有する
式の化合物の中では、遊離酸、塩及びエステル
の形が一般にラクトン形より好適である。 Ｘが直接の結合又は―CH＝CH―であり、ま
たＺがラクトン形以外である２つの不斉炭素を有
するだけの化合物の好適な立体異性体は3R，5S
及び3R，5R異性体及びそのラセミ体、即ち3R，
5S―3S，5R（エリトロ）及び3R，5R―3S，5S
（トレオ）ラセミ体であり、3R，5S異性体及びそ
のラセミ体は更に好適であり、3R，5S異性体は
最も好適である。 Ｘが―（CH2）n―であり、またＺがラクトン形
以外である２つの不斉炭素原子を有するだけの好
適な立体異性体は3R，5R及び3R，5S異性体及び
そのラセミ体、即ち3R，5R―3S，5S（エリトロ
体）及び3R，5S―3S，5R（トレオ）ラセミ体で
あり、3R，5R異性体及びそのラセミ体は更に好
適であり、3R，5R異性体は最も好適である。 Ｘが直接の結合又は―CH＝CH―であり、ま
たＺが式ｂの基である２つの不斉炭素を有する
だけの化合物の好適な立体異性体は4R，6S及び
4R，6R異性体及びそのラセミ体、即ち4R，6S―
4S，6R（トランス―ラクトン）及び4R，6R―
4S，6S（シス―ラクトン）ラセミ体であり、4R，
6S異性体及びそのラセミ体は更に好適であり、
4R，6S異性体は最も好適である。 Ｘが―（CH2）n―であり、またＺが式ｂの基
である２つの不斉炭素原子る有するだけの化合物
の好適な立体異性体は4R，6R及び4R，6S異性体
及びそのラセミ体、即ち4R，6R―4S，6S（トラ
ンス―ラクトン）及び4R，6S―4S，6R（シス―
ラクトン）ラセミ体であり、4R，6R異性体及び
そのラセミ体は更に好適であり、4R，6R異性体
は最も好適である。 上述した好適なものの各は断らない限り式の
化合物ばかりでなく式Ａ及びＢの化合物及び
Aa、Ab、Ba及びBb群のもの並びに中
でも言及する他の各準群、例えば(i)―（Ｃ）
群にも当てはまる。いずれか好適なものが変数を
含む場合、その変数の好適な意味は断らない限り
問題の好適なものに当てはまる。 式の化合物の好適な群は次の化合物を含む： (i) R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4がR4′、R5
がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、R7がR7′、及び
ＸがX′であるAa群、 (ii) R2′が水素以外であり且つR3′が水素であると
き、R2′が４―、５―又は６―位に存在する；
R2′及びR3′の両方が水素以外であるとき、それ
らの少くとも１つが５―又は６―位に存在し、
またそれらのいずれもが７―位に存在しない；
R4′及びR5′が水素以外でありそしてR5a′が水素
であるとき、R4′及びR5′の少くとも１つがメタ
又はパラ位に存在する；及びR4′，R5′及び
R5a′の各が水素以外であるとき、それらの少
くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、(i)の
群、 (iii)―(iv) R6がR6″、特に水素である(i)及び(ii)の
群、 (v)―(vi) R1がC1―3アルキル、R2がR2″、R3が
R3″、R4がR4″、R5がR5″、R6がR6″、特に水
素、R7がR7″、そしてＸがX″である(i)及び(ii)の
群、 (vii) R1がC1―3アルキル、R2がR2、R3がR3、
R4がR4、R5がR5、R5aが水素、R6が水素、
R7がR7″、及びＸが【式】である(i)の 群、 (viii)―（） 塩がナトリウム、カリウム又はア
ンモニウム塩である(i)―(vi)の群、 （） R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4が
R4′、R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そして
ＸがX′であるAb群、 （） R2′が水素以外であり且つR3′が水素で
あるときそれらの少くとも１つが５―又は６―
位に存在し、またそれらのいずれもが７―位に
存在しない；R4′及びR5′が水素以外でありそし
てR5a′が水素であるとき、R4′及びR5′の少くと
も１つがメタ又はパラ位に存在する；及びR4′、
R5′及びR5a′の各が水素以外であるとき、それ
らの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在す
る、（）の群、 （）―（） R6がR6″、特に水素である
（）及び（）の群、 （）―（） R1がC1―3アルキル、R2が
R2″、R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、R6がR6″、
特に水素、R7がR7″、そしてＸがX″である（
）及び（）の群、 （） R1がC1―3アルキル、R2がR2、R3が
R3、R4がR4R5がR5、R5aが水素、R6が
水素、R7がR7″、及びＸが【式】であ る（）の群、 （） R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4が
R4′、R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そして
ＸがX′であるBa群、 （） R2′が水素以外であり且つR3′が水素
であるとき、R2′が４―、５―又は６―位に存
在する；R2′及びR3′の両方が水素以外であると
き、それらの少くとも１つが５―又は６―位に
存在し、またそれらのいずれもが７―位に存在
しない；R4′及びR5′が水素以外でありそして
R5a′が水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも
１つがメタ又はパラ位に存在する；及びR4′、
R5′及びR5a′の各が水素以外であるとき、それ
らの少くとも２つがメタ又はパラ位に存在す
る、（）の群、 （）―（） R6がR6″、特に水素で
ある（）及び（）の群、 （）―（） R1がC1―3アルキル、
R2がR2″、R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、R6が
R6″、特に水素、R7がR7″、そしてＸがX″であ
る（）及び（）の群、 （）―（） 塩がナトリウム、カ
リウム又はアンモニウム塩である（）―
（）の群、 （） R1がR1′、R2がR2′、R3がR3′、R4
がR4′、R5がR5′、R5aがR5a′、R6がR6′、そし
てＸがX′であるBb群、 （） R2′が水素以外であり且つR3′が水
素であるとき、R2′が４―、５―又は６―位に
存在する；R2′及びR3′の水素以外であるとき、
それらの少くとも１つが５―又は６―位に存在
し、またそれらのいずれもが７―位に存在しな
い；R4′及びR5′が水素以外でありそしてR5a′が
水素であるとき、R4′及びR5′の少くとも１つが
メタ又はパラ位に存在する；及びR4′、R5′及び
R5a′の各が水素以外であるとき、それらの少
くとも２つがメタ又はパラ位に存在する、（
）の群 （）―（） R6がR6″、特に水
素である（）及び（）の群、 （）―（） R1がC1―3アルキ
ル、R2がR2″、R3がR3″、R4がR4″、R5がR5″、
R6がR6″、特に水素、R7がR7″、そしてＸが
X″である（）及び（）の群、 （）―（） （式ａの基の）３
―及び５―位におけるヒドロキシル基がエリト
ロ配置である(i)―（）及び（）―
（）の群、 （）―（） Ｘが
【式】である（）―（ ）の化合物の3R，5S対掌体及びＸが―
（CH2）n―であるこれらの群の化合物の3R，5R
対掌体、 （）―（ｃ） ラクトン環ｂのヒ
ドロキシ基がＸに対してトランス（即ちトラン
ス―ラクトン）である（）―（）及び
（）―（）の群、そして （cii）―（ｃ） Ｘが【式】である （）―（ci）の化合物の4R，6S対掌
体及びＸが―（CH2）n―であるこれらの群の化
合物の4R，6R対掌体。 （）―（） 群はＸが
【式】である化合物の3R，5S―3S， 5Rラセミ体及び3R，5S及び3S，5R対掌体
（3S，5R対掌体は少くとも好適）、及びＸが―
（CH2）n―である化合物の3R，5R―3S，5Sラ
セミ体及び3R，5R及び3S，5S対掌体（3S，5S
対掌体は少くとも好適）を包含する。 （）―（ci） 群はＸが
【式】である化合物の4R，6S―4S， 6Rラセミ体及び4R，6S及び4S，6R対掌体
（4S，6R対掌体は少くとも好適）、及びＸが―
（CH2）n―である化合物の4R，6R―4S，6Sラ
セミ体及び4R，6R及び4S，6S対掌体（4S，6S
対掌体は少くとも好適）を包含する。 上述の化合物群(i)ないし（ｃ）において、
カルボキシル基を含むものは好ましくは不斉炭素
原子を含まないカチオン、例えばナトリウム、カ
リウム又はアンモニウム、特にナトリウムとの塩
の形である。 特別な化合物群は、 Ｒ及びR0の１つが【式】であり、他 がC1―3アルキル、ｎ―ブチル又はｉ―ブチルで
あり、但し R4は水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、C1―3アルコキシ、ｎ―ブトキシ、
ｉ―ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシであ
り、また R5は水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、なお R4及びR5の１つがトリフルオルメチルであり、
R4及びR5の高々１つはフエノキシであり、ま
たR4及びR5の高々１つはベンジロキシであり、 R2が水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、C1―3アルコキシ、ｎ―ブトキシ、
ｉ―ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオ
ル、クロル、フエノキシ又はベンジロキシであ
り、 R3が水素、C1―3アルキル、C1―3アルコキシ、
トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フエ
ノキシ又はベンジロキシであり、但し R2及びR3の高々１つがトリフルオルメチルで
あり、R2及びR3の高々１つがフエノキシであ
り、またR2及びR3の高々１つがベンジロキシ
であり、 Ｘが―（CH2）o―又は【式】であり、 但し ｎは０，１，２又は３であり、そして Ｚが【式】又は 【式】 であり、但し R6は水素又はC1―3アルキルであり、また R7′は水素、C1―3アルキル、ｎ―ブチル、ｉ―
ブチル、ｔ―ブチル、ベンジル又はＭであり、
なおＭは製薬学的に許容しうるカチオンであ
る、 式のものを網羅する。 式の化合物は、 ａ R6が水素であるとき、式 式中、R11は生理学的に加水分解しうる且つ
許容しうるエステルを形成する基であり、そし
てＸ、Ｒ、R0、R2及びR3は上述の通りである、 の化合物を還元する、 ｂ R6がC1―3アルキルのとき、式XII 式中、R6aはC1―3アルキルであり、R12はエ
ステル形成基であり、そしてＸ、Ｒ、R0、R3
及びR11は上述の通りである、 の化合物を加水分解する、 ｃ Ｘが―CH＝CH―であるとき、式 式中、Proは保護基であり、そしてＲ、R0、
R2及びR3は上述の通りである、 の化合物の保護基を除去する、 ｄ 生理学的に加水分解しうるエステル又はラク
トンの形の式の化合物を加水分解する、或い
は ｅ 遊離の酸の形の式の化合物をエステル化し
又はラクトン化する、そして遊離のカルボキシ
ル基が存在する場合、遊離の酸の形又は塩の形
で得られる化合物を回収する、 ことによつて製造できる。方法ａ及びｂにおい
て、R11は好ましくはC1―2アルキル、特にメチル
であり、またR12は好ましくはC1―3アルキル、特
にC1―2アルキル、特にメチルである。 式の化合物の種々の形は上のｄ及びｅで示し
たように相互に変換できることが容易に理解され
よう。 同様に、ａ、ｂ及びｃによつて得られる化合物
は遊離の酸形に加水分解でき、遊離の酸形はエス
テル化又はラクトン化で所望の最終生成物とする
ことができる。従つて本発明は、エステル又はラ
クトン形の式の化合物を加水分解する或いは遊
離の酸形の式の化合物をエステル化又はラクト
ン化する、また遊離のカルボキシル基が存在する
とき遊離の酸形又は塩の形で得られる化合物を回
収する、ことを含んでなる式の化合物の製造法
も提供する。 断らない限り、反応はその反応に通常の方法で
行なわれる。モル比及び反応時間は概して通常の
通りであつて厳密でなく、用いる反応物及び条件
に基づいて十分に確立された理論に従つて選択さ
れる。 溶媒は、一般に問題の反応中に不活性であり且
つ液体であるものが単独で又は混合物として選択
される。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素、更に普通に
は窒素又は貴ガスであり、窒素が好適である。多
くの反応は、不活性な雰囲気の使用が言及されて
ないものを含めて、簡便のためにそのままで行な
われる。 ａによる還元は、不活性な溶媒例えば低級アル
カノール、好ましくはエタノール中において穏や
かな還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム又は好
ましくはｔ―ブチルアミン及びボランの錯体を用
いることにより、便宜上−10〜30℃の温度及び不
活性な雰囲気下に好適に行なわれる。 光学的に純粋な出発物質を用いれば、２つの光
学異性体（ジアステレオマー）だけが得られよ
う。しかしながら、立体特異性を所望するなら
ば、（上述の如き）好適な立体異性体が成分であ
るエリトロ立体異性体の混合物（ラセミ体）の生
成を最小にするために立体選択的還元を利用する
ことが好適である。立体選択的還元は３つの工程
で好適に行なわれる。例えば第１工程において、
式のケトエステルをトリ（１級又は２級C2―4
アルキル）ボラン、好ましくはトリエチルボラン
又はトリ―ｎ―ブチルボラン、及び空気で処理し
て錯体を生成する。反応温度は適当には０〜60
℃、好ましくは20〜30℃である。第１工程は無水
の不活性な有機溶媒、好ましくはエーテル溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーナル、
１，２―ジメトキシエタン又は１，２―ジエトキ
シエタン中で行なわれる。テトラヒドロフランは
最も好適な溶媒である。第２工程では、例えば錯
体を、好ましくは第１工程で用いたものと同一の
溶媒中において、−100ないし−90℃、好ましくは
−90ないし−70℃下に水素化ホウ素ナトリウムで
還元する。第３工程において、第２工程の生成物
を、例えば20ないし40℃、好ましくは20〜30℃下
に、好ましくは無水メタノールで処理する。メタ
ノールの量は厳密でない。しかしながら典型的に
は、式のケトエステル１モル当り50〜500モル
で使用される。 ｂ又はｄによる加水分解は、そのような反応に
対する常法で、例えば無機水酸化物例えば
NaOH又はKOHを用い、所望により続いて酸性
にして遊離の酸の形とすることによつて行なわれ
る。適当な溶媒は水及び水と混和しうる溶媒例え
ば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタ
ノールの混合物であり、反応は便宜上20℃ないし
還流温度、好ましくは高々80℃で行なわれる。化
合物を、用いる水酸化物のカチオンに相当する塩
の形で回収したい場合には当量より僅かに少ない
後者を使用するとよい。ｂにおいて、R12は便宜
上R11と同一、例えばC1―3アルキル、特にC1―2
アルキル、好ましくはメチルである。 ｅによるラクトン化は常法で、例えば対応する
酸を、無水の不活性な有機溶媒例えば炭化水素、
例えばベンゼン、トルエン又はキシレン或いはこ
れらの混合物中において、好ましくは75℃ないし
還流温度までの温度、更に好ましくは150℃以上
でない温度に加熱することによつて行なわれる。
しかしながら好ましくは、無水の不活性な有機溶
媒例えばハロゲン化低級アルカン、好ましくは塩
化メチレン中においてラクトン化剤例えばカルボ
ジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド例え
ばＮ―シクロヘキシル―N′―〔２―（N′―メチ
ルモルフオリニウム）エチル〕カルボジイミドｐ
―トルエンスルホネートを用いる。この時、反応
温度は典型的には10゜ないし35℃、特に20゜ないし
30℃である。 同業者には明らかなように、ラセミ体のトレオ
３，５―ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体シス
―ラクトンを生成し、またラセミ体のエリトロ
３，５―ジヒドロキシカルボン酸はラセミ体のト
ランス―ラクトンを与える。トレオ及びエリトロ
体の３，５―ジカルボン酸の混合物を用いれば、
シス及びトランス―ラクトンの混合物（すべての
４つの可能なジアステレオマー）を生成する。同
様に、３，５―ジヒドロキシカルボン酸の単一の
対掌体を用いるならばラクトンの単一の対掌体が
得られる。例えば3R，5Sのエリトロ体の３，５
―ジヒドロキシカルボン酸をラクトン化すると、
4R，6Sラクトンが生成する。 ｅによるエステル化は、例えばR11が上述の通
りである化合物R11OHの大過剰を、触媒量の酸
例えばＰ―トルエンスルホン酸の存在下に20〜40
℃で用いる常法によつて行なわれる。メチルエス
テルが必要な場合には、これは例えば無水の不活
性なエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン、
１，２―ジメトキシエタン又は１，２―ジエトキ
シエタン及び特にジエチルエーテル中において、
例えば0゜ないし30℃、好ましくは20゜ないし30℃
でジアゾメタンを用いても得ることができる。 反応ｃにおける保護基の例はジフエニル―ｔ―
ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチ
ル―ｔ―ブチルシリル、C1―6ｎ―アルキル、ベ
ンジル、トリフエニルメチル、テトラヒドロフラ
ン―２―イル、テトラヒドロピラン―２―イル、
４―メトキシテトラヒドロピラン―２―イルおよ
びC1―6ｎ―アルカノイロキシである。特に好適
なものは、トリ置換シリル基、特にジフエニル―
ｔ―ブチルシリルである。 脱保護基は常法で、例えばシリル含有基例えば
ジフエニル―ｔ―ブチルシリルの除去のために、
無水の不活性な有機媒体、好ましくは氷酢酸を含
むテトラヒドロフラン中においてフルオライド試
剤例えばテトラ―ｎ―ブチルアンモニウムフルオ
ライドを20゜ないし60℃、特に20゜ないし30℃の温
度で用いることによる如き穏ややかな条件下に開
裂して行なわれる。好ましくはシリル基１モル当
り１―４モルのフルオライドを用い、フルオライ
ド各モルに対して1.2―1.8モルの氷酢酸を用い
る。 必要とされる出発物質は例えば次の反応式で例
示されるように製造できる。用いる記号を次のよ
うに定義する： R12a＝C1―3アルキル、好ましくはC1―2アルキ
ル Ｙ＝ハロゲン、特にクロル又はブロム、好まし
くはクロル Ac＝アセチル φ＝フエニル ＋＝ｔ―ブチル 〔on＝OCH3（）、OH（）又は＝
Ｏ（）〕 【表】 【表】 反応式 式の化合物の２つの異性体は次の一連の
反応によつて合成できる： 特に断らない限り、反応はその反応に対する常
法で行なわれる。モル比と反応時間は概して通常
の通りで厳密でなく、用いる反応物及び条件に基
づいて十分に確立されている理論に従つて選択さ
れる。 溶媒は、問題の反応中に不活性で且つ液体であ
るものが一般に単独で或いは混合物として用いら
れる。 不活性な雰囲気の例は二酸化炭素及び更に普通
には窒素、ヘキリウム、ネオン、アルゴン又はク
リプトンであり、窒素が好適である。多くの反応
は、不活性な雰囲気の使用を言及しないものを含
めて便宜上そのまゝで行なわれる。 次の表は反応式及びにおける代表的な反応
条件の例である。但し温度はセツ氏表示である。 略 号 THF（テトラヒドロフラン） DMF（ジメチルホルムアミド） 【表】 【表】 【表】 【表】 CIは市販の化合物トリ―Ｏ―アセチル―Ｄ―グ
ルカルである。 好適な反応AB―AIに対する反応条件は次の通
りである： AB：(1)ナトリウム、メタノール、20℃、15分
間；(2)酢酸第二水銀、25℃。 AC：塩化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、
メタノール＋イソプロパノール、20℃。 AD：トリフエニルメチルクロライド、ピリジ
ン、35℃。 AE：(1)ナトリウムヒドリド、テトラヒドロフラ
ン、20℃、(2)１―（2′，4′，6′―トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニル）イミダゾール、
−30゜−20℃。 AF：リチウムアルミニウムヒドリド、メチルｔ
―ブチルエーテル、−10℃。 AG：ｔ―ブチルジフエニルクロルシラン、イミ
ダゾール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、
20℃。 AH：70％水性トリフルオル酢酸、塩化メチレ
ン、−80゜ないし−50℃特に−55℃を１時間か
けて−10ないし＋10゜特に−10゜ないし0゜に上
昇、そしてこの温度に３―５時間維持。エピ
メリ化は低温及び／又は短時間を用い且つ反
応を完結前に終了させることによつて最小に
することができる。 AI：モル過乗量（例えばCVIIIモル当り６モル）
のピリジニウムクロルクロメート又は特に三
酸化クロム（特にCollins酸化として）／ピ
リジン、塩化メチレン、20゜―30℃。 AJ：酸化、AI参照。 AK：還元、特にNaBH4、上のａ及びＳ参照。 得られる化合物は、簡便に（例えばHPLC又は
カラムクロマトグラフイーで）分離しても或いは
直接更に反応させてもよい。 式Ａ、Ｂ、Ａ、Ｂ、Ａ、
、Ａ、、Ａ―
Ｄ、Ａ及びＣの化合物及びローマ数字
で表示されてない試剤は公知であり、或いは公知
でないならば同様の公知の化合物に対して文献に
記述されているものと同様の方法で合成できる。
式の化合物に関して、１つの異性体は
Yangら、Tefrahedron Letters 23，4305〜
4308（1982）に開示され、そして２つの他の異性
体の合成は反応スキームに開示されている。
Yangらの異性体及び反応スキームに関示され
る異性体は、4R，6S配置のラクトンを、また反
応Ｘでのエピメリ化の結果として4R，6R配置を
有する化合物を生成する。4S，6R及び4S，6S配
置を有するラクトンは、合成が反応式に開示さ
れている他の異性体から得ることができる。 これらの中間体の存在は、光学的に純粋な最終
生成物の合成を可能にする。 中間及び最終の反応生成物は常法で分離及び精
製することができる。適当ならば中間体は続く反
応に直接用いてもよい。 立体異性体（シス、トランス及び光学）の混合
物は、合成段階で必要ならば常法で分離してもよ
い。そのような方法は再結晶、クロマトグラフイ
ー、光学的に純粋な酸及びアルコールでのエステ
ルの或いはアミド及び塩の生成（参照、Sommer
ら、J.A.C.S.80，3271（1958））及び続く光学純度
の保持下での再転化を含む。例えば式のラクト
ン型最終生成物のジアステレオ異性体（−）―α
―ナフチル―フエニルメチルシリル誘導体は共有
結合したＬ―フエニルグリシンを有するシリカカ
ラムで分離しうる（流出剤ｎ―ヘキサン／アセテ
ート：１／１）。 塩は常法により遊離の酸、ラクトン及びエステ
ルから製造でき、その逆も可能である。本発明は
すべての塩を網羅するけれど、製薬学的に許容し
うる塩、特にナトリウム、カリウム及びアンモニ
ウム、特にナトリウム塩が好適である。 式の化合物の種々の形は、後述の用途のほか
に、その相互変換性のために中間体として有用で
ある。 式、、XI、XII、、、―
及びＢ―Ｄの中間体も本発明
の範囲に含まれる。各変数に対して好適なものは
式の化合物に対して言及したものと同一であ
り、そのような化合物の好適な群は、(i)―（
）及び（）―（）群（式
、―XII、及びＢ―Ｄに対し
て）及び（）―（）、（）―（
）及び（）―（ｃ）群（式
―に対して）に、矛盾ない程度で対
応するものを含む。 用 途 式の化合物は薬理活性を有する。特にそれら
は３―ヒドロキシ―３―メチル―グルタル補酵素
Ａ（HMG―CoA）リダクターゼの禁止剤、結果
として次の３つの試験で示される如きコレステロ
ール生合成の禁止剤である。 試験Ａ：雄のSpargue―Dawleyラツト（体重
150―225ｇ）から新しく調製したラツトの肝臓ミ
クロゾームの、10ミリモルジチオトレイトールを
含む緩衝液Ａ中の懸濁液200μl部分（1.08―1.50
mg／ml）を、ジメチルアセトアミドに溶解した試
験物質10μlと共に保温し、Ackermanら、J.Lipid
Res.18，408―413（1977）に記述されている如く
HMG―CoAリダクターゼ活性に対して評価し
た。この分析において、ミクロゾームはHMG―
CoAのメバロネートへの還元の触媒となるHMG
―CoAリダクターゼ源である。分析はクロロホ
ルム抽出を用いてHMS―CoAリダクターゼの反
応によつて生成した生成物〔14C〕メバロノタク
トンを基質〔14C〕HMG―CoAから分離し、
〔3H〕メバロノーラクトンを内部標準として添加
した。HMG―CoAリダクターゼの禁止を、対照
と比較しての、試験群の比活性（〔4C／3H〕メバ
ロネート）の減少から計算する。 試験Ｂ：試験管内細胞培養コレステロール生合
成の選別： 細胞培養物を次の如く調製した： FuSAHラツトのヘパトーム細胞線（元々G.
Rothblatから得る；参照Rothblat，Lipids９，
526―535（1974））の原料単層培養物を、75cm2の組
織培養フラスコ内の、10％胎児牛の血清（FBS）
を補充したEagleの最小必須培地（EMEM）中に
日常的に保持した。これらの研究のために、培養
が融合に達した時、Hanksの平衡塩溶液（カル
シウム及びマグネシウムなし）中0.25％トリプシ
ンを用いる穏やかな酵素的処理によつて培養物を
取り出した。細胞懸濁液の遠心分離及び酵素溶液
の吸引の後、60mmの組織培養血へ種づけるために
細胞ペレツトを適当な容量の媒体中へ再懸濁し
た。この培養物を高湿度及び５％二酸化炭素の雰
囲気において37℃で培養した。培養物が融合する
時（約５日）、それはすぐに使用できる状態であ
つた。培養媒体を血から吸引し、Rothblatら、
In Vitro 12，554―557（1976）の方法によつて
調製した脱脂質の血清蛋白（DLSP）５mg／mlを
補充したEMEM3mlで置き換えた。FBSのDLSP
での置換は、FBSによつてもたらされる外因的
ステロールの除去と細胞の、合成ステロールの要
求とにより、〔14C〕アセテートのステロールへの
結合を刺激することが示された。高められた３―
ヒドロキシ―３―メチルグルタリール補酵素Ａリ
ダクターゼ（HMG―CoAリダクターゼ）の活性
は外因的ステロールの欠如に呼応して細胞中で測
定しうる。DLSPを補充した媒体中における37℃
での約24時間の培養に続いて、〔14C〕アセテート
3μCi及びジメチルスルホキシド（DMSO）又は
蒸留水に溶解した試験物質を添加することによつ
て評価を開始した。溶媒の対照物とコンパクチン
で処理した対照物を常に準備した。各群に対して
３回の60mmの組織培養血を実験した。37℃で３時
間培養した後、逆相コントラスト顕微鏡を用いて
培養物を顕微鏡的に検査した。培養物中に起こる
かも知れないいずれかの形態学的変化について表
記した。媒体を吸引し、細胞層を0.9％塩化ナト
リウム溶液（食塩水）で２回穏やかに洗浄した。
次いでゴム製のポリスマンで穏やかにかき取つて
細胞層を0.9％食塩水３ml中にかり取り、テフロ
ンでコーテイングした栓つきのきれいなガラス管
に移した。血を0.9％食塩水３mlでゆすぎ、再び
かき取り、細胞を第１の収穫物と一緒にした。ガ
ラス管をIEC PR―Ｊ遠心分離機で10分間1500r.
p.m.下に遠心分離し、上澄液を吸引した。 次いで細胞を次の如く抽出した：100％メタノ
ールを細胞のペレツトに添加し、次いで
Bronwell Biosonik型において50の「LO」に
セツトして10秒間超音波にかけた。100μlを蛋白
質の決定のために採取した。15％水酸化カリウム
（KOH）１mlを添加し、試料を完全にかき混ぜ
た。超音波に続いて、エタノール―KOHで処理
した試料を水浴中で60分間60℃に加熱した。試料
を２mlの蒸留水で希釈した後、これを石油エーテ
ル７mlで３回抽出した。次いで石油エーテル抽出
物を蒸留水２mlで３回洗浄し、最後に窒素流下に
乾固させた。 次いで得られた試料を次の如く薄層クロマトグ
ラフイー（TLC）によつて分析した：石油エー
テル抽出物からの残渣を少容量のヘキサン中に入
れ、シリカゲル60TLC板（E.Merck）にスポツ
トを打つた。次いでヘキサン150容量部：ジエチ
ルエーテル50容量部：氷酢酸５容量部よりなる３
相の溶媒系で展開した。そしてヨウ素蒸気で発色
させた。この板を５つの区分に分割し、各部分が
次の凡そのRf値をもつ分子を含むようにした：
区分１―０―0.4、区分２―0.4―0.55、区分３―
0.55―0.7、区分４―0.7―0.9及び区分５―0.9―
1.0。区分２はけん化できないステロールを含有
した。TLC板の５つの区別を計数管ピン中へ削
り取つた。ブランクもクロマトグラフイーにかけ
た標識してない標準物の削り取り部分から準備し
た。ACS 計数管カクテル（cocktail）を添加
し、液体数管分光計で放射性を決定した。〔14C〕
ヘキサデカン標準物を用いてカウント効果を決定
した。試料の全蛋白含量を、Bio―Rad蛋白分析
素を用いて決定した。 ５つのTLC区分の各に対し、結果を壊変／
分／蛋白質mg（d.p.m／蛋白質mg）として報告す
る。平均d.p.m.／蛋白質mg±平均の標準誤差を変
化パーセント（△％）及び統計学的意味に対して
溶媒の対照物平均と比較した。TLCの画分２の
データをHMS―CoAリダクターゼの活性禁止の
尺度として取つた。 試験 Ｃ：生体内コレステロール生合成禁止試
験：カゴ当り２匹を入れ且つ粉末のPurina Rat
chowと水を任意に取らせつつ、交互点灯サイク
ル（午前6.30―午後6.30暗）で７―10日間保つた
重さ150±20ｇの雄のWister Royal Hartラツト
を用いて生体内試験をした。中暗におけるコレス
テロール合成の日中の最大値の３時間前に、ラツ
トには0.5％カルボキシメチルセルロースに溶解
した或いは懸濁液として試験化合物を１ml／体重
100ｇの容量で投与した。対照動物には賦形剤だ
けを与えた。試験物質を取つてから１時間後に、
ラツトに〔１―14C〕酢酸ナトリウム（１―
3mCi／ミリモル）約25μCi／体重100ｇを腹腔内
に投与した。中暗から２時間後、ナトリウムヘキ
サバルビトールの麻酔の状態で血液試料を得、血
清を遠心分離によつて分離した。 血清試料をけん化し、中和し、3β―ヒドロキ
システロールを基本的にはSperryら、J.Biol.
Chem.187，97（1950）に記述されているようにデ
イジトニン（digitonin）で沈殿させた。次いで
〔14C〕デイジトニドを液体計数管分光計でカウン
トした。効果を補正した後、結果を血清100ml当
りに生成するステロールをnCi（ノナキユーリ）
で計算した。ステロール合成の禁止を、試験群か
ら生成するステロールの、対照群と比較しての
nCiでの減少から計算した。 即ち本化合物は抗過脂肪蛋白症剤
（hypolipoprotemic agent）及び抗アテローム性
動脈硬化症剤（anti―athero sclerotic agent）
としての用法が示された。 過脂肪蛋白症（hyperlipoprotenemia）及びア
テローム性動脈硬化症の処量に用いるのに適当な
１日の投薬量は、約１ないし2000mg、好ましくは
1.5ないし100mgであり、適当には0.25ないし1000
mg、好ましくは0.4ないし50mgの１日２ないし４
回の分割投薬量で或いは遅効形で投与される。 式の化合物は、そのような徴候に用いること
が提案された公知の化合物、コンパクチン
（Compactin）と同様の方法で投与しうる。適当
な１日の投薬量は多くの因子例えば使用化合物の
相対活性力に依存しよう。例えば好適な化合物
（化合物13）はコンパクチンの0.5μモルと比べて、
試験Ａにおいて9.6ナノモルのIC50を獲得してい
ることが示された。それ故に、本化合物はコンパ
クチンに対して通常提案されているよりもかなり
低い或いは同様の投薬量で投与しうることがわか
る。 本化合物は遊離の酸の形で或いは生理学的に加
水分解しうる且つ許容しうるエステル又はラクト
ンの形で或いは製薬学的に許容しうる塩の形で投
与でき、種々の形態で同一の範囲の活性を有す
る。 それ故に、本発明は式の化合物を遊離の酸の
形で或いは生理学的に加水分解しうる且つ許容し
うるエステル又はラクトンの形で或いは製薬学的
に許容しうる塩の形で投与することによる過脂肪
蛋白症及びアテローム性動脈硬化症の処置法並び
にその製薬剤、例えば抗過脂肪蛋白症剤及び抗ア
テローム性動脈硬化症剤として使用するためのそ
のような化合物に関する。 本発明の式の化合物は、後述する実施例７の
化合物９のラツトに対するLD50値が930mg／Kg体
重（経口）である如く、毒性が小さい。 本化合物は単独で或いは製薬学的に許容しうる
希釈剤又は担体及び随時他の賦形剤との混合物と
して投与でき、また錠剤、エリキサー剤、カプセ
ル剤又は懸濁剤のような形態で経口的に或いは注
射しうる溶液又は懸濁液の形で非経口的に投与し
うる。 製造しやすさ且つ投与の簡使さの観点から好適
な製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固
体充填の又は液体充填のカプセル剤である。 そのような組成物も本発明の一部を形成する。 次の実施例は本発明を例示する。実施例中、す
べての温度は℃表示である。 実施例 １ メチル(E)―３，５―ジヒドロキシ―７―〔3′―
（4′―フルオルフエニル）―1′―メチルインド
ル―2′―イル〕ヘプト―６―エノエート（化合
物１） ａ エチル３―（4′―フルオルフエニル）―１―
メチルインドール―２―カルボキシレート（反
応Ｑ：化合物ａ） 窒素下、−10゜で撹拌している無水ジメチルアセ
トアミド30ml中エチル３―（4′―フルオルフエニ
ル）インドール―２―カルボキシレート8.0ｇ
（28ミリモル）の溶液に、ナトリウムヒドリド1.6
ｇ（33ミリモル）を添加した。この反応混合物を
窒素下、−10℃で45分間撹拌し、ヨウ化メチル4.8
ｇ（32ミリモル）を−10℃で添加し、反応混合物
を室温まで暖め且つ室温で窒素下に２時間撹拌し
た。この反応混合物を氷水400ml中に注ぎ、2N塩
酸で中和し、ジエチルエーテルで数回抽出した。
ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水洗し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧下に蒸発させた。
残渣を、シリカゲルカラム及び流出剤としてのク
ロロホルムを用いるカラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。生成物を含む画分を一緒にし、
減圧下に蒸発させ、残渣をｎ―ヘキサン／石油エ
ーテルから結晶化して生成物を得た。融点61〜
62゜。 ｂ ３―（4′―フルオルフエニル）―２―ヒドロ
キシメチル―１―メチルインドール（反応Ｍ：
化合物ａ） 窒素下、−78゜で撹拌している無水テトラヒドロ
フラン500ml中化合物a20.0ｇ（67ミリモル）
の溶液に、25（重量）％ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド／トルエン80mlを添加し、反応混合物
を窒素下、−78゜で４時間撹拌した。反応混合物を
−10゜まで暖め、25（重量）％ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド／トルエンを更に30ml添加し、次
いでこの反応混合物を窒素下に更に３時間0゜で撹
拌し、25（重量）％ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド／トルエンを更に30ml添加し、この反応混
合物を窒素下に更に１時間０℃で撹拌した。次い
で反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理
し、過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、減圧下に蒸発させた。残
渣をｎ―ヘキサンでそしやくして生成物を得た。
融点99〜104゜。 ｃ ３―（4′―フルオルフエニル）―１―メチル
インドール―２―カルボキサルデヒド（反応
Ｎ：化合物ａ） 化合物a17.0ｇ（67ミリモル）、二酸化マン
ガン90.0ｇ（1.03モル）及び無水ジエチルエーテ
ル1.2の混合物を窒素下に室温で14時間撹拌し
た。この反応混合物を過し、ジエチルエーテル
を減圧下に蒸発させた。残渣を塩化メチレンを流
出剤とするシリカゲルカラムでのフラツシユ・ク
ロマトグラフイーにかけ、生成物を含む画分を集
め、減圧下に蒸発させ、残渣をｎ―ペンタンでそ
しやくして生成物を得た。融点75〜79゜。 ｄ (E)―３―〔3′―（4″―フルオルフエニル）―
1′―メチルインドル―2′―イル〕プロペンアル
デヒド（反応Ｏ；化合物ｂ） 窒素下に−78゜で撹拌している無水テトラヒド
ロフラン600ml中トリ―ｎ―ブチルスタニルビニ
ルエトキシド14.5ｇ（40ミリモル）の溶液に
1.7Mn―ブチルリチウム／ｎ―ヘキサン（42ミリ
モル）25mlを添加し、撹拌を同一の条件下に２時
間維持し、そして無水テトラヒドロフラン60mlに
溶解した化合物a9.0ｇ（35.6ミリモル）を滴々
に迅速に添加した。この反応混合物を窒素下に−
78℃で3.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶
液60mlで反応を止め、ジエチルエーテルで数回抽
出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水
洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧下に蒸発
させた。残渣をｎ―ヘキサン及びアセトニトリル
間に分配させ（有機スズ化合物の除去のため）、
アセトニトリル層を減圧下に蒸発させて油を得
た。この油をテトラヒドロフラン300mlに溶解し、
水50ml及びｐ―トルエンスルホン酸モノハイドレ
ート30mgを添加し、反応混合物を室温で２時間撹
拌し、次いでジエチルエーテルで数回抽出した。
ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、水洗し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧下に乾固するまで
蒸発させた。残渣をｎ―ヘキサン／ジエチルエー
テルでそしやくして生成物を得た。融点110゜―
112゜。次のバツチは115―118゜で溶融した。 ｅ メチル(E)―７―〔3′―（4″―フルオルフエニ
ル―1′―メチルインドール―2′―イル〕―５―
ヒドロキシ―３―オキソヘプト―６―エノエー
ト（反応Ａ；化合物ａ） 窒素下に−15゜で撹拌している無水テトラヒド
ロフラン400ml中50（重量）％ナトリウムヒドリド
1.6ｇ（33.3ミリモル）の懸濁液に、アセト酢酸
メチル3.5ml（32.4ミリモル）を滴々に添加した。
この反応混合物を窒素下に−15゜で20分間撹拌し、
1.7Mn―ブチルリチウム／ｎ―ヘキサン19ml
（31.9ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下
に−15゜で20分間撹拌し、無水テトラヒドロフラ
ン100ml中化合物b5.3ｇ（19ミリモル）の溶液
を添加し、反応混合物を窒素下に−15゜で30分間
撹拌した。この反応混合物を希塩酸で停止し、ジ
エチルエーテルで数回抽出した。ジエチルエーテ
ル抽出物を一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧下に乾固するまで蒸発させた。
残渣をｎ―ペンタンでそしやくして（過剰のアセ
ト酢酸メチルを除去するため）、粗生成物を油と
して得た。 この生成物はｄ及び１成分に分割できる異性体
であつた。 ｆ メチル(E)―３，５―ジヒドロキシ―７―
〔3′―（4′―フルオルフエニル）―1′―メチル―
インドル―2′―イル〕―ヘプト―６―エノエー
ト（方法ａ）；化合物１）。 窒素下に60℃で撹拌する無水エタノール200ml
中粗ラセミ体化合物a8.0ｇ（20.2ミリモル）の
溶液に、ボラン―ｔ―ブチルアミン錯体2.0ｇを
添加した。この反応混合物を窒素下に０℃で３時
間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。
反応混合物を希塩酸で酸性にし、ジエチルエーテ
ルで数回窒出した。ジエチルエーテル抽出物を一
緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧下に乾固するまで蒸発させた。得られた油を、
シリカゲルカラム及び流出剤としての１：１酢酸
エチル／クロロホルムを用いるフラツシユ・クロ
マトグラフイーにかけて精製した。生成物、即ち
４つの立体異性体の混合物を黄色の油として得
た。 得られた立体異性体（エリトロ及びトレオ）の
混合物は常法により２つのラセミ混合物に分離で
きた。またその各は２つの光学的に純粋な対掌体
に分割できた。これらの４つの異性体は3R，
5R；3S，5S；3R，5S及び3S，5R異性体として
表示しうる。好適なものは3R，5R及び3R，5S異
性体であり、ラセミ体は3R，5R―3S，5S及び
3R，5S―3S，5Rである。 実施例 ２ (E)―３，５―ジヒドロキシ―７―〔3′―（4″―
フルオルフエニル）―1′―メチルインドル―
2′―イル〕―ヘプト―６―エン酸（方法ｄ）／
エステル加水解；化合物３） 室温で撹拌している95％水性メタノール100ml
中化合物１の1.1ｇ（2.77ミリモル）の溶液に、
1N水性水酸化カリウム2.8ml（2.8ミリモル）を添
加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に蒸発させ、残渣〔粗カリウム塩（化合
物２）、４つの立体異性体の混合物〕を水に溶解
し、水溶液をジエチルエーテルで抽出した。水性
相を希塩酸で酸性（PH6.0）にし、ジエチルエー
テルで数回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
一緒にし、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧下に蒸発させて、粗生成物を黄色の油として
得た。これは４つの立体異性体の混合物であつ
た。 所望により、カリウム塩又は遊離酸（化合物
３）は、２つのラセミ混合物に分離できた。また
その各は２つの光学的に純粋な対掌体に分割でき
た。これらの４つの異性体は3R，5R；3S，5S；
3R，5S及び3S，5R異性体として表示しうる。好
適なものは3R，5R及び3R，5S異性体であり、ラ
セミ体は3R，5R―3S，5S及び3R，5S―3S，5R
である。 実施例 ３ (E)―６―〔3′―（4″―フルオルフエニル）―
1′―メチルインドル―2′―イルエテニル〕―４
―ヒドロキシ―３，４，５，６―テトラヒドロ
―2H―ピラン―２―オン（方法ｅ）／ラクト
ン化；化合物４） ａ 無水ベンゼン50ml中粗化合物３の1.1ｇ
（2.87ミリモル）の溶液を８時間還流させた。
溶液を減圧下に蒸発させ、残渣を、19：１クロ
ロホルム／メタノールを流出剤として用いるシ
リカゲルカラムでのフラツシユ・クロマトグラ
フイーにかけて生成物（化合物４）を４つのジ
アステレオマーの混合物として得た。 ｂ 得られた異性体の混合物を、シリカゲルカ
ラム及び溶媒としての７：２：１メチルｔ―ブ
チルエーテル／ｎ―ヘキサン／アセトンを用い
る高速液体クロマトグラフイーで分離して、ラ
セミ体トランス化合物（化合物５）を得た。融
点147―150゜。次のバツチは150―154゜で溶融し
た。 ｂ 得られたトランス・ラセミ体を常法によ
り、例えば(i)（−）―α―ナフチルフエニルメ
チルクロルシランと反応させることにより、(ii)
得られたジアステレオ異性体シリロキシ化合物
を分離し、そして(iii)シリル基を、上述したよう
に酢酸及びテトラヒドロフランの混合物中テト
ラ―ｎ―ブチルアンモニウムフルオライイドで
開裂させることにより分割できた。非晶質の固
体4R，6S対掌体は〔α〕25＝−18.5゜（CH3Cl3、
Ｃ＝0.2ｇ）を有した（化合物17）。4S，6R対
掌体も非晶質の固体であつた。 ｃ ラセミ体シス―ラクトンはシリカゲルカラム
からも分離できた（化合物６）。融点48〜62℃
（分解）。これも常法により２つの光学的に純粋
な対掌体に分割できた。２つの立体異性体は
4R，6R及び4S，6S異性体として表示でき、前
者が好適である。 実施例 ４ メチル（±）―エリトロ―(E)―３，５―ジヒド
ロキシ―７―〔3′―（4″―フルオルフエニル）
―1′―（1″―メチルエチル）インドル―2′―イ
ル〕ヘプト―６―エノエート（化合物７） ａ (E)―３―〔3′―（4″―フルオルフエニル）―
1′―（1″―メチルエチル）インドル―2′―イル〕
―プロプ―２―エナル（反応AA；化合物
ｃ） 窒素下−10゜―0゜で撹拌する無水アセトニトリ
ル200ml中オキシ塩化燐50ml（82.5ｇ、0.5392モ
ル）の溶液に、無水アセトニトリル200ml中３―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノアクロレイン50ml（49.6
ｇ、0.5モル）の溶液を30分間に亘つてゆつくり
添加した。次いで0゜―5゜で撹拌する反応混合物に
３―（4′―フルオルフエニル）―１―（1′―メチ
ルエチル）インドール（Aa）45.3ｇ
（0.1788モル）を２分間に亘つて一部ずつ添加し
た。この反応混合物を窒素下に24時間還流させ、
室温まで冷却し、そして温度が26゜を越えないよ
うにトルエン２及び水２中水酸化ナトリウム
130ｇの溶液の冷（10゜）撹拌混合物中にゆつくり
と注いだ。反応混合物を過して不溶物を除去
し、トルエン層を分離し、水１ずつで２回洗浄
した。更なる不溶物を別し、トルエン層を減圧
下に50゜―60゜で蒸発させた。得られた粘稠な油
を、塩化メチレンを流出剤とするシリカゲル（20
―230メツシユASTM）550ｇでのクロマトグラ
フイーにかけ、２時間に亘つて20の100mlの画分
を集めた。所望の生成物を含む画分（薄層クロマ
トグラフイーで決定）を一緒にし、減圧下及び
50゜―60℃で乾固するまで蒸発させて粗固体生成
物を得た。この粗生成物を還流する無水エタノー
ル70mlに溶解し、得られた溶液を65゜まで冷却し、
ｎ―ヘプタン70mlを添加し、得られた溶液を−5゜
−0゜に15分間冷却した。沈殿した固体を過によ
つて集め、氷冷したｎ―ヘプタン20mlで洗浄し、
50゜―55゜で真空乾燥して黄色の生成物を得た。融
点122゜―123゜。次のバツチは129―132゜で溶融し
た。 ３―（4′―フルオルフエニル―１―（1′―メチ
ルエチル）インドール（融点94.5―95゜）を４―
クロルアセチル―１―フルオベンゼン及びＮ―
（４―フルオルベンゾイルメチル）―Ｎ―（１―
メチルエチル）アニリン（融点78―81゜）から常
法で製造した。 ｂ メチル（±）―(E)―７―〔3′―（4″―フルオ
ルフエニル）―1′―（1″―メチルエチル）―イ
ンドル―2′―イル〕―５―ヒドロキシ―３―オ
キソヘプト―６―エノエート（反応Ａ；化合物
ｂ） 1eと同様、融点95―97゜。 生成物はＲ及びＳ成分に分割できるラセミ体で
あつた。 ｃ メチル（±）―エリトロ―(E)―３，５―ジヒ
ドロキシ―７―〔3′―（4″―フルオルフエニ
ル）―1′―（1″―メチルエチル）―インドル―
2′―イル〕ヘプト―６―エノエート（方法
ａ）／立体特異的；化合物７） (i) 室温で撹拌している無水テトラヒドロフラン
（リチウムアルミニウムヒドリドの存在下に蒸
留）400ml中粗化合物b12.2ｇ（収率100％と
して26ミリモル）の溶液に1Mテリエチルボラ
ン／テトラヒドロフラン30ml（30ミリモル）を
滴々に添加し、空気55ml（760mmHg及び25゜に
おいて）を５分間に亘つてバブリングし、反応
混合物を室温で窒素下に２時間撹拌した。この
反応混合物を−80゜まで冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム1.3ｇ（34ミリモル）を添加し、反
応混合物を窒素下に−80゜で夜通し撹拌した。
反応混合物を−10゜―0゜まで暖め、PHを２に低
下させるのに十分な2N塩酸を滴々に添加して
反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し
た。このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化ナ
トリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に黄色の油、即ち粗エチ
ルボレートエステルまで蒸発させた。無水メタ
ノール400mlを添加し、反応混合物を室温で2.5
時間撹拌した。メタノールを減圧下及び40゜で
蒸発させ、残渣を４：１（容量）クロロホル
ム／酢酸エチルに溶解し、同一の溶媒を流出剤
とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフイ
ーにかけた。比較的純粋な生成物を含有する画
分を一緒に減圧下に蒸発させて、生成物を油と
して得た。 (ii) 純粋なクロマトグラフイーの画分（いくらか
の生成物を含有するもの）を減圧下に蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテル及びｎ―ペンタン
でそしやくし、メタノールをエチルボレートエ
ステルに添加した時に生成する結晶を種にして
生成物（96％エリトロ）を白色の粉末として得
た。融点122゜―124゜。 この生成物は２つの光学的に純粋な対掌体、即
ち3R，5S及び3S，5R異性体に分割しうるラセミ
体であつた。なお前者が好適であつた。 実施例 ５ エリトロ―（±）―(E)―３，５―ジヒドロキシ
―７―〔3′―（4″―フルオルフエニル）―1′―
（1″―メチルエチル）インドル―2′―イル〕ヘ
プト―６―エン酸（方法ｄ）／エステル加水分
解；化合物８） (a) IN水酸化ナトリウム溶液（4.5ミリモル）4.5
ml及び化合物７の2.0ｇ（4.7ミリモル）を室温
下に２時間、エタノール150ml中で撹拌し、溶
媒を減圧下に除去し、残渣を水50mlに溶解し
た。水溶液をジエチルエーテルでゆつくり抽出
し、水性層中のエーテルの瘍跡量を減圧下に除
去し、水性層を凍結乾燥してラセミ体生成物を
そのナトリウム塩（化合物９）として得た。融
点194―197℃。（高純度精製品の融点204〜207
℃（分解） (b) 化合物９を水に溶解し、溶液を2N塩酸でPH
２まで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し
た。このジエチルエーテル抽出物を飽和塩化ナ
トリウムで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に蒸発させて、粗固体のラセ
ミ体遊離酸（化合物８）を得た。 ナトリウム塩及び遊離酸はその3R，5S及び
3S，5R異性体に分割でき、前者は好適であつ
た。 実施例 ６ (E)―（±）―４―（ヒドロキシ―６―〔3′―
（4′―フルオルフエニル）―1′―（1′―メチルエ
チル）―インドル―2′―イルエテニル〕―３，
４，５，６―テトラヒドロ―2H―ピラン―２
―オン（方法ｅ）／接触ラクトン化；化合物
10） 粗化合物８（いくらかのトレオ異性体を含む）
6.9ｇ及びＮ―シクロヘキシル―N′―〔２―
（N′―メチルモルフオリニウム）エチル〕カルボ
ジイミドｐ―トルエンスルホネート７ｇを塩化メ
チレン300ml中において室温下に３時間撹拌した。
反応混合物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存する油（化合
物10を含有）を、７：２：１（容量比）メチルｔ
―ブチルエーテル：ｎ―ヘキサン：アセトンを流
出剤として用いるシリカゲルカラムでのクロマト
グラフイーにかけた。ラセミ体トランス―ラクト
ンを含有する最初の画分を一緒にし、減圧下に蒸
発させて生成物（化合物11）をフオームとして得
た。シス化合物を含有する画分を減圧下に蒸発さ
せ、融点170―175゜（分解）の固体生成物（化合物
12）を得た。 トランス及びシス生成物はそれぞれその4R，
6S及び4S，6R又は4R，6R及び4S，6S異性体に
分割しうるラセミ体であり、それぞれの場合前者
が好適であつた。 実施例 ７ ナトリウムエリトロ―（±）―(E)―３，５―ジ
ヒドロキシ―７―〔3′―（4″―フルオルフエニ
ル）―1′―（1″―メチルエチル）インドル―
2′―イル〕ヘプト―６―エノエート（別法／方
法ｄ）ラクトン加水分解；化合物13＝化合物
９） 対応するトランス―ラクトン（参照、実施例
６）2.6ｇ、0.5N水酸化ナトリウム溶液12.6ml
（6.3ミリモル）及び無水エタノール200mlを室温
で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、そし
て残渣を水150mlに溶解した。水溶液を穏やかに
ジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥して固体の
ラセミ体生成物を得た。この化合物はその光学的
に純粋な異性体3R，5S（〔α〕25＝−13.33゜
（CHCl3、ｃ＝0.99ｇ）；化合物14）及び3S，5R
（化合物15）に分割できた。前者は好適であつた。 3R，5S異性体は上述の方法により、光学的に
純粋な化合物20からも直接製造できた。 実施例 ８ ナトリウムトレオ―（±）―(E)―３，５―ジヒ
ドロキシ―７―〔3′―（4″―フルオルフエニ
ル）―1′―（1″―メチルエチル）インドル―
2′―イル〕ヘプト―６―エノエート（化合物
16） 実施例７と同様にして対応するシス―ラクトン
から製造した。 この化合物もその光学的に純粋な異性体3R，
5S及び3S，5Rに分割できた。前者が好適であつ
た。 実施例 ９ (E)―トランス―6S―〔3′―〔4″―フルオルフエ
ニル―1′―メチルインドル―2′―イルエテニ
ル〕―4R―ヒドロキシ―３，４，５，６―テ
トラヒドロ―2H―ピラン―２―オン（化合物
17） ａ ３―（4′―フルオルフエニル）―１―メチル
インドール―２―カルボキサルデヒド（反応
Ｒ；化合物ｄ） 窒素下に０℃で撹拌するジメチルホルムアミド
213mlにオキシ塩化燐78.5ml（0.84モル）を20分
間に亘つて滴々に添加した。この間反応混合物の
温度を10゜を越えさせなかつた。反応混合物を80゜
まで加熱し、ジメチルホルムアミド270ml中３―
（4′―フルオルフエニル）―１―メチルインドー
ル163.5ｇ（0.727モル）の溶液を反応混合物の温
度が81゜―83゜に保てるような速度で添加し、反応
混合物を80゜―81゜に５時間保ち、そして15％水酸
化ナトリウム溶液１を、反応混合物の温度が
35゜―40゜に保てるような速度で滴々に添加し、反
応混合物を窒素流下に撹拌した。この反応混合物
を25゜まで冷却し、固体を過によつて集め、水
500ml部分で３回洗浄し、塩化メチレン500mlに溶
解した。塩化メチレン溶液をシリカゲル（70―
230メツシユA.S.T.M.）500mlを通して過し、
シリカゲルを塩化メチレン２で注意深く洗浄し
た。塩化メチレン溶液を一緒にし、減圧下に300
mlの容量まで濃縮し、無水エタノール300mlを添
加し、反応混合物を内部温度が78゜に達するまで
蒸留した。反応混合物を0゜まで冷却し、沈殿した
明黄色の生成物を過によつて集め、室温で真空
乾燥した。融点80.5゜―81.5゜。 ｂ ３―（4′―フルオルフエニル）―２―ヒドロ
キシメチル―１―メチルインドール（反応Ｓ；
化合物ａ） 窒素下に０℃で撹拌する水素化ホウ素ナトリウ
ム9.6ｇ（0.25モル）、テトラヒドロフラン650ml
及びメタノール65mlの混合物に、反応混合物の温
度を14゜を越えないようにして、テトラヒドロフ
ラン650ml中化合物d160ｇ（0.6324モル）の溶
液を20分間に亘つて添加した。この反応混合物を
窒素下5゜―10゜で30分間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン及びメタノールを大気圧下に蒸留した。油状
残渣（200―300ml）にトルエン１を添加し、残
存テトラヒドロフランを温度が108゜―110゜に達す
るまで大気圧下に蒸留した。トルエン溶液を40゜
まで冷却し、0.5N水酸化ナトリウム1.3を急速
に添加し、２相を混合し、分離した。有機相を
50゜―55゜まで加熱し、ｎ―ヘキサン1.1を添加
し、溶液を5゜まで冷却し、沈殿した無色の生成物
を過によつて集め、室温で16時間真空乾燥し
た。融点110゜―111゜。 ｃ ２―クロルメチル―３―（4′―フルオルフエ
ニル）―１―メチルインドール（反応Ｔ；化合
物ａ） 窒素下に−7゜で撹拌するテトラヒドロフラン
（モレキユラ―シーブで乾燥）650ml中化合物
a63.8ｇ（0.25モル）の溶液に、塩化チオニル29.5
ml（0.404モル）を10分間に亘つて添加した。反
応混合物を窒素下に−5゜−0゜で2.5時間撹拌し、ト
ルエン350mlを（反応混合物の温度を5゜又は5゜以
下に保つために冷却しながら）添加し、テトラヒ
ドロフラン及び過剰の塩化チオニルを、反応混合
物の容量が約400mlになるまで0.5―２mmHg及び0゜
―10゜で蒸留し、トルエンを更に350ml添加し、溶
媒100mlを0.5―１mmHg及び10゜―20゜で蒸留して、
生成物のトルエン溶液を得た。 ｄ ３―（4′―フルオルフエニル）―１―メチル
―２―トリフエニルホスホニウムメチルインド
ールクロライド（反応；化合物ａ） 窒素下に15゜―20゜で撹拌するｃで得られた溶液
に、トルエン１中トリフエニルホスフイン66.2
ｇ（0.25モル）の溶液を３分間に亘つて添加し、
反応混合物を窒素下に108゜―110゜で５時間撹拌
し、25゜に冷却した。生成物を過で集め、トル
エン50ml部分で２回及びｎ―ヘプタン50mlで１回
洗浄し、真空乾燥した。融点270゜―271゜（分解）。 ｅ (E)―4βR―（1′，1′―ジメチルエチル―ジフ
エニルシリロキシ）―6αS―〔3′―（4″―フル
オルフエニル）―1′―メチルインドル―2′―イ
ルエテニル〕―2β―メトキシ―３，４，５，
６―テトラヒドロ―2H―ピラン及び対応する
（Ｚ）形（反応Ｗ；化合物ａ及び
ｂ） 減圧下にトルエンを除去し且つ使用前に高真空
下に乾燥した化合物a4.0ｇ（7.47ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（ナトリウム及び
ベンゾフエノンから新しく蒸留）100ml中スラリ
ーを室温で窒素下に撹拌し、これに1.3Mn―ブチ
ルリチウム／ｎ―ヘキサン（7.8ミリモル）6.0ml
を７分間に亘つて滴々に添加した。反応混合物を
0゜まで冷却し、無水テトラヒドロフラン20ml中の
化合物（減圧下にトルエンを除去し且つ使用前に
高真空下に乾燥） 2.98ｇ（7.48ミリモル）を５分間に亘つて滴々に
添加し、無水テトラヒドロフランを更に10ml添加
し、反応混合物を約0゜に45分間維持し、室温まで
暖め、室温に17時間維持し、反応混合物を窒素流
中で撹拌した。反応混合物を水500ml中に注ぎ、
ジエチルエーテル250ml部分で４回抽出した。ジ
エチルエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させた。最後の瘍跡量のジ
エチルエーテルを高真空下に除去して半固体残渣
を得た。この残渣をシリカゲルカラム及び塩化メ
チレンを流出剤として用いる中圧液体クロマトグ
ラフイーに供し、薄層クロマトグラフイーで決定
される如き１つの生成物及び１つ又はそれ以上の
汚染物又は生成物の混合物（１つ又はそれ以上の
汚染物を含む又は含まない）を含有する画分を再
循環して(E)（即ちトランス）オレフイン（化合物
ａ）を橙色のフオームとして、また（Ｚ）
（即ちシス）オレフイン（化合物ｂ）を橙
色のフオームとして得た。 ｆ (E)―4βR（1′，1′―ジメチルエチル―ジフエニ
ルシリロキシ）―6αS―〔3′―（4″―フルオル
フエニル）―1′―メチルインドル―2′―イルエ
テニル〕―２―ヒドロキシ―３，４，５，６―
テトラヒドロ―2H―ピラン；化合物ａ
及びその6βR異性体；化合物ｂ（反応） 化合物a1.18ｇ（1.9ミリモル）を氷酢酸
56mlに溶解し、テトラヒドロフラン37.2mlを添加
し、蒸留水18.6mlをゆつくり添加し、反応混合物
を全体を通して室温で撹拌した。反応混合物を
60゜で18.5時間撹拌し、冷却させた。テトラヒド
ロフランを減圧下に蒸発させ、反応混合物を蒸留
水500ml中に注ぎ、ジエチルエーテル300ml部分で
４回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を一緒に
し、飽和炭酸水素ナトリウムで（振とう時に気体
が発生しなくなるまで）洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に乾固するまで蒸発させた。最後の
瘍跡量の溶媒を高真空下に除去して黄色のフオー
ムを得た。このフオームを、シリカゲル250ｇ及
び流出剤として１：１（容量）ジエチルエーテ
ル／ｎ―ヘキサン250ｇを用いることによるフラ
ツシユ・クロマトグラフイーにかけて化合物
ａ及び化合物ｂを得た。 ｇ (E)―4βR―（1′，1′―ジメチルエチル―ジフ
エニルシリロキシ）―6αS―〔3′―（4″―フル
オルフエニル）―1′―メチルインドル―2′―イ
ルエテニル〕―３，４，５，６―テトラヒドロ
―2H―ピラン―２―オン（反応Ｙ；化合物
ａ） アセトン（使用直前に活性のアルミナのカラ
ム中を通過）８ml中化合物a236.8mg
（0.391ミリモル）の溶液を、Ｎ―メチルモノフオ
リンＮ―オキシド（Ｎ―メチルモルフオリンＮ―
オキシドハイドレートを高真空下に90゜に２〜３
時間加熱することによつて製造）137.5mg（1.174
ミリモル）に添加し、反応混合物を固体が溶解す
るまで室温で窒素下に撹拌し、ジクロトリス（ト
リフエニホスフイン）ルテニウム（）23.5mg
（0.025ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下
に55分間撹拌し、ジエチルエーテル10mlを添加
し、得られた固体をジエチルエーテルで数回洗浄
した。このジエチルエーテル洗浄物を一緒にし、
ジエチルエーテルを殆んど乾固するまで減圧下に
蒸発させ、残渣をジエチルエーテル100mlに溶解
した。ジエチルエーテル溶液を、氷冷した2.5％
塩酸100ml部分で２回、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液100mlで２回及び飽和塩化ナトリウム溶液100
mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に乾固するまで蒸発させて粗生成物を黄色
の油として得た。 ｈ (E)―トランス―6S―〔3′―（4″―フルオルフ
エニル）―1′―メチルインドル―2′―イル―エ
テニル〕―4R―ヒドロキシ―３，４，５，６
―テトラヒドロ―2H―ピラン―２―オン（方
法ｄ）／脱保護基；化合物17） 窒素下に室温で撹拌する無水テトラヒドロフラ
ン18ml中粗化合物a237.5mg（0.391ミリモ
ル）の溶液に氷酢酸113μlを滴々に添加し、次い
で1Mテトラ―ｎ―ブチルアンモニウムフルオリ
ド／テトラヒドロフラン1.564mlを滴々に添加し
た。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌し、
氷冷水200ml中に注ぎ、ジエチルエーテル75ml部
分で４回抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液300mlで１回及び飽和塩化ナ
トリウム溶液300mlで１回洗浄し、そして無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、最後の瘍跡量を減圧下に蒸発させて黄色の油
を得た。これをジエチルエーテルでそしやくして
生成物を淡黄色の固体として得た。この方法を３
回繰返し、更なる生成物を母液から得た。 ラセミ体の分割によつて得られる第２のバツチ
は〔α〕25 D＝−18.5゜ （CHCl3、ｃ＝0.2ｇ）〔（参照、実施例３）ｂ）
）〕を有した。 対応する(E)、シス6R，4R異性体も、化合物
ｂから同様にして得た（化合物18）。 対応する（Ｚ）、トランス6S，4R異性体も同様
にして得た：化合物19。ｂから始めて
〔α〕25 D＝＋136.935゜（CH2Cl2、ｃ＝1.24ｇ）。 実施例 10 (E)―トランス―6S―〔3′―（4′―フルオルフエ
ニル）―1′―（1″―メチルエチル）インドル―
2′―イルエテニル〕―4R―ヒドロキシ―３，
４，５，６―テトラヒドロ―2H―ピラン―２
―オン（化合物20） Aaから出発し且つ実施例９と同様にし
て製造した。例示されるラクトンは実施例９）ｅ
である。〔α〕25 D＝−15.84゜（CHCl3、ｃ＝1.3ｇ）。 化合物１〜20は次の構造を有した： 化合物１： Ｒ＝４―Ｆ―C6E4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；
R6＝Ｈ；R7＝CH3（４つの立体異性体の混合
物）。 化合物２： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3H；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；R6
＝Ｈ；R7＝Ｋ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物３： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ａ；
R6＝R7＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物４： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物５： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（トランス―ラセミ体）。 化合物６： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（シス―ラセミ体）。 化合物７： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝CH3（エリトロラセミ体）。 化合物８： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝R7＝Ｈ（エリトロラセミ体）。 化合物９： （＝化合物13）：Ｒ＝４―Ｆ―C6H4
―；R0＝ｉ―C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH
＝CH；Ｚ＝ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリト
ロラセミ体）。 化合物10： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（４つの立体異性体の混合物）。 化合物11： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（トランス―ラセミ体）。 化合物12： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（シス―ラセミ体）。 化合物13： （＝化合物９）。 化合物14： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリトロ／3R，5S異
性体）。 化合物15： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（エリトロ3S，5R異性
体）。 化合物16： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ａ；R6＝Ｈ；R7＝Na（トレオラセミ体）。 化合物17： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 化合物18： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝ｂ；
R6＝Ｈ（シス／6R，4R異性体）。 化合物19： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝CH3；
R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝（Ｚ）CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 化合物20： Ｒ＝４―Ｆ―C6H4―；R0＝ｉ―
C3H7；R2＝R3＝Ｈ；Ｘ＝(E)CH＝CH；Ｚ＝
ｂ；R6＝Ｈ（トランス／6S，4R異性体）。 次の表の化合物は、上述の実施例と同様にして
或いは前述の方法に従つて製造することができ
た。 〔略号：DB＝二重結合 Ｄ＝ジアステレオマーの混合物（４つ
の立体異性体） Ｅ＝エリトロラセミ体（２つの立体異
性体） Ｔ＝トレオラセミ体（２つの立体異性
体）〕 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 異性体の欄においてＤで表示される第及び第
表の化合物の各々は分離しうる４つの立体異性
体の混合物である。得られる４つの光学的に純粋
対掌体は3R，5R，3S，5S，3R，5S及び3S，5R
異性体として表示しうる。化合物123―125の場合
を除いて、好適なものは3R，5R及び3R，5S異性
体、及びそのラセミ体、即ち後者の方が好適であ
るが3R，5R―3S，5S（トレオ）ラセミ体及び
3R，5S―3S，5R（エリトロ）ラセミ体である。
化合物123―125の好適な異性体は、3R，5R及び
3R，5S異性体、及びそのラセミ体、即ち前者の
方が好適であるが3R，5R―3S，5S（エリトロ）
ラセミ体及び3R，5S―3S，5R（トレオ）ラセミ
体である。異性体の欄において、Ｅで示される第
及び第表の化合物の各々は、例えば先に詳細
に述べたように(i)ラクトン化、(ii)２つのジアステ
レオ異性体シリロキシ化合物の混合物への転化、
(iii)ジアステレオ異性体シリロキシ化合物のクロマ
トグラフイーによる分離、(iv)シリル基の開裂及び
(v)得られた光学的に純粋なラクトンの加水分解、
により分割して3R，5S及び3S，5R対掌体としう
るエリトロラセミ体である。異性体の欄において
Ｔで示される第及び表の化合物の各々は、例
えば同一の方法で分割して3R，5R及び3S，5S対
掌体とすることのできるトレオラセミ体である。 異性体の欄においてシスで示される第及び
表の化合物の各々はシス―ラセミ体であり、異性
体の欄においてトランスで示されるこれらの表の
化合物の各々はトランス―ラセミ体である。この
シス及びトランスはラクトン環の４―及び６―位
における水素原子の相対位置に関するものであ
る。化合物85及び132のシス―ラセミ体はは分割
して4R，6S及び4S，6R対掌体を、及び第及び
表の他のシス―ラセミ体は分割して4R，6R及
び4S，6S対掌体を得ることができる。この場合
4R，6S及び4R，6R対掌体は好適である。化合物
86及び133のトランス―ラセミ体は分割して4R，
6R及び4S，6S対掌体を、及び第及び表の他
のトランス―ラセミ体の各は分割して4R，6S及
び4S，6R対掌体を得ることができる。この場合
4R，6R及び4R，6S対掌体は好適である。シス及
びトランス―ラセミ体は先に概述した方法の工程
(ii)〜(iv)で分割しうる。 前記化合物に対して次のデータを得た。断らな
い限り、データは200mHzで測定したNMRスペ
クトルである。シフトをテトラメチルシランにに
対するppmで表示した。 略 号 Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、dd＝二重線の二重
線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、Ｑ＝五重線、ｍ＝
多重線、br＝ブロード、bs＝ブロードな単一線、
bq＝四重線の二重線、dt＝三重線の二重線 化合物番号 １ CDCl3：1.5―1.9（ｍ，2H）；2.4―2.6（ｍ，
2H）；2.8―3.4（br.，2H：各D2O）；3.7（ｓ，
3H）；3.8（ｓ，3H）；4.26（ｍ，1H）；4.26（ｍ，
1H）；4.55（ｍ，1H）；5.85―6.1（ｍ，1H）；6.7
（2d，1H）；7.05―7.55（ｍ，8H）． ４ CDCl3：1.6―3.0（ｍ，5H）；3.82（2s，3H）；
4.39（ｍ，1H）；4.78（ｍ，1/2Ｈ：シスC6―
Ｈ）；5.3（ｍ，1/2Ｈ；トランスC6―Ｈ）；5.82
―6.0（ｍ，1H）；6.69―6.81（2d，1H）；7.05―
7.6（ｍ，8H）． 11 CDCl3：1.68（ｄ，6H）；1.75―2.05（ｍ，
3H）；2.55―2.82（ｍ，2H）；4.38（ｍ，1H）；
4.82（Ｑ，1H）；5.25（ｍ，1H）；5.72（ｑ，
1H）；6.75（ｄ，1H）；7.05―7.6（ｍ，8H）； 13 CDCl3／CD3OD：1.55（ｍ，1H）；1.6（ｄ，
6H），2.2―2.45（ｍ，3H）；4.08（ｍ，1H）；
4.42（ｍ，1H）；4.9（Ｑ，1H）；5.75（dd，
1H）；6.68（ｄ，1H）；7.0―7.2（ｍ，4H）；7.48
―7.58（ｍ，4H）． 16 D2O：1.05（ｄ，6H）；1.28（ｍ，2H）；2.18
（ｄ，2H）；3.95（ｍ，1H）；4.2（ｍ，1H）；4.5
（ｍ，1H）；5.4（dd，1H）；6.4（ｄ，1H）；6.5
―7.2（ｍ，8H）． 18 CDCl3：1.71（ｍ，1H）；2.05（ｍ，1H）；2.31
（ｍ，1H）；2.52（dd，J1＝17.5Hz；J2＝８Hz；
1H）；2.95（dd，J1＝17.5Hz；J2＝5.5Hz；1H）；
3.85（ｓ，3H）；4.31（ｍ，1H）；4.81（ｍ，
1H）；5.97（dd，J1＝16Hz；J2＝６Hz；1H）；
6.77（ｄ，Ｊ＝16Hz；1H）；7.09―7.72（ｍ，
8H）． 19 CDCl3：0.75（ｍ，1H）；1.14（ｍ，1H）；1.49
（ｍ，1H）；2.48（ｍ，2H）；3.76（ｓ，3H）；4.1
（bs，1H）；5.1（ｍ，1H）；5.89（dd，J1＝10.5
Hz；J2＝10Hz；1H）；6.7（ｄ，Ｊ＝10.5Hz，
1H）；7.09―7.73（ｍ，8H）． 22 CDCl3：1.29（ｔ，3H）；1.51―1.88（ｍ，
2H）；2.48（ｄ，2H）；3.83（ｓ，3H）；4.08―
4.37（ｍ，3H）；4.54（ｍ，1H）；5.96（ｍ，
1H）；6.76（ｍ，1H）；７―7.68（ｍ，9H）． 25 D2O：1.38―1.73（ｍ，2H）；2.12―2.26（ｍ，
2H）；3.60（Ｓ，3H）；3.85（ｍ，1H）；4.25（ｍ，
1H），5.75（dd，1H）；6.52（ｄ，1H）；6.96―
7.50（ｍ，9H）． 26 D2O：1.41（ｔ，2H）；2.20（ｄ，2H）；3.36
（ｓ，3H）；4.0（ｍ，1H）；4.2（ｍ，1H）；5.66
（dd，1H）；6.38（ｄ，1H）；6.78―7.39（ｍ，
9H）． 27 CDCl3：1.26（ｔ，3H）；1.68（ｍ，2H）；2.45
（ｄ，2H）；3.69（ｓ，3H）；4.17（ｑ，2H）；
4.25（ｍ，1H）；4.50（ｍ，1H）；5.10（ｓ，
2H）；5.88（ｍ，1H）；6.65（ｍ，1H）；7.09（ｔ，
2H）；7.44（ｍ，9H）；7.85（ｄ，2H）． 化合物番号 29 CDCl3／CD3OD：1.49―1.80（ｍ，2H）；2.17
―2.44（ｍ，2H）；3.75（ｓ，3H）；4.09（ｍ，
1H）；4.42（ｍ，1H）；5.13（ｓ，2H）；5.90
（dd，1H）；6.63（ｄ，1H）；6.77―6.92（ｍ，
2H）；7.09（ｔ，2H）；7.27―7.54（ｍ，8H）． 34 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.6―1.8（ｍ，2H）；
2.3（ｓ，6H）；2.48（ｍ，2H）；3.82（ｓ，3H）；
4.18（ｑ，2H）；4.3（ｍ，1H）；4.55（ｍ，1H）；
6.0（ｍ，1H）；6.75（2d，1H）；7.05―7.65（ｍ，
7H）． 38 CDCl3：1.45―1.82（ｍ，2H）；1.68（ｄ，
6H）；2.48（ｍ，2H）；3.22（ｄ，1H，交換
性）；3.59（ｍ，1H，交換性），３，75（ｓ，
3H）；4.2m，1H）；4.5（ｍ，1H）；4.86（ｑ，
1H）；5.75（ｍ，1H）；6.72（2d，1H）；7.05―
7.55（ｍ，8H）． 41 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.61（ｍ，2H）；2.42
（ｍ，2H）；3.80（ｓ，3H）；4.13（ｑ，2H）；
4.45（bs，1H）；4.96（ｓ，2H）；5.72（ｍ，
1H）；6.56（ｍ，1H）；6.90（ｍ，5H）；7.24（ｍ，
7H）． 44 CDCl3：1.5―1.85（ｍ，2H）；1.27（ｔ，
3H）；2.35（ｓ，6H）；2.43―2.5（ｍ，2H）；
3.79（ｓ，3H）；4.28（ｍ，1H）；4.53（ｍ，
1H）；5.97（ｍ，1H）；6.73（ｍ，1H）；6.94―
7.35（ｍ，5H）；7.62（ｄ，2H）． 47 D2O：1.86（ｓ，6H）；3.18（ｓ，3H）． 48 D2O：2.10（ｓ，6H）；3.48（ｓ，3H）． 52 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.70（ｍ，2H）；2.46
（ｄ，2H）；3.78（ｓ，3H）；3.81（ｓ，3H）；
4.19（ｑ，2H）4.24（bs，1H）；5.89（ｍ，1H）；
6.68（ｍ，1H）；6.94（ｍ，2H）；7.17（ｍ，
3H）；7.41（ｍ，2H）． 55 CDCl3／CD3OD：1.42―1.73（ｍ，2H）；2.12
―2.42（ｍ，2H）；4.07（ｓ，3H）；4.40（ｍ，
1H）；5.2（ｓ，2H）；5.83（dd，1H）；6.53―
6.75（ｍ，2H）；6.89―7.14（ｍ，3H）；7.27―
7.50（ｍ，8H）． 56 CDCl3／CD3OD：1.41―1.67（ｍ，2H）；2.20
―2.33（ｍ，2H）；4.03（ｓ，3H）；3.98―4.18
（ｍ，1H）；4.33（ｍ，1H）；5.15（ｓ，2H）；
5.83（dd，1H）；6.59―6.73（ｍ，2H）；6.85―
7.13（ｍ，4H）；7.24―7.50（ｍ，6H）． 57 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.51―1.87（ｍ，
2H）；2.37―2.62（ｍ，2H）；3.75（ｓ，3H）；
4.08―4.33（ｍ，3H）；4.52（ｍ，1H）；5.02（ｓ，
2H）；5.90（ｍ，1H）；6.57―6.73（ｍ，1H）；
6.92―7.47m，12H）． 化合物番号 58 CDCl3：1.4―1.8（ｍ，2H）；2.45m，2H）；
2.84（ｍ，1H，交換性）；3.1（ｔ，2H）；3.45
（ｍ，1H，交換性）；3.72（ｓ，3H）；4.2（ｍ，
1H）；4.42（ｔ，2H）；5.72（ｍ，1H）；6.4（ｄ，
1H）；７―7.55（ｍ，13H）． 59 CDCl3／CD3OD：1.48（ｍ，1H）；2.25（ｍ，
3H）；2.92（ｍ，2H）；4.2（ｍ，4H）；5.75（dd，
1H）；6.45（ｄ，7H）；6.9―7.5（ｍ，13H）． 60 CDCl3：1.27（ｔ，3H）；1.40（ｔ，3H）；〜
1.40―1.85（ｍ，2H）；2.33―2.61（ｍ，2H）；
4.03―4.35（ｍ，5H）；4.53（ｍ，1H）；5.89（ｍ，
1H）；6.60―6.78（ｍ，1H）；7.0―7.57（ｍ，
8H）． 61 CDCl3／CD3OD：1.16―1.74（ｍ，5H）；2.12
―2.47（ｍ，2H）；4.12（ｍ，1H）；4.27（ｑ，
2H）；4.41（ｍ，1H）；5.88（dd，1H）；6.65
（ｄ，1H）；7.0―7.56（ｍ，8H）； 62 CDCl3：1.40（ｔ，3H）；1.50―1.68（ｍ，
2H）；2.19―2.38（ｍ，2H）；4.12（ｍ，1H）；
4.28（ｑ，2H）；4.47（ｍ，1H）；5.90（dd，
1H）；6.67（ｄ，1H）；7.0―7.54（ｍ，8H）． 64 CDCl3／CD3OD：1.15―1.6（ｍ，2H）；1.65
（ｄ，6H）；2.01（ｓ，3H）；2.1―2.4（ｍ，
2H）；2.45（ｓ，3H）；3.92（ｍ，1H）；4.29（ｍ，
1H）；4.84（ｍ，1H）；5.58（dd，1H）；6.52
（ｄ，1H）；6.60（ｓ，1H）；6.96―7.37（ｍ，
5H）． 65 CDCl3／CD3OD：1.3―1.65（ｍ，2H）；1.67
（ｄ，6H）；2.01（ｓ，3H）2.15―2.35（ｍ，
2H）；2.43（ｓ，3H）；3.98（ｍ，1H）；4.34（ｍ，
1H）；4.85（ｍ，1H）；554（dd，1H）；6.53（ｄ，
1H）；6.61（ｓ，1H）；6.95―7.38（ｍ，5H）． 66 CDCl3：1.55（ｍ，2H）；1.65（ｄ，6H）；2.33
（ｓ，6H）；2.45（ｍ，2H）；3.72（ｓ，1H）；
4.20（ｍ，1H）；；4.50（ｍ，1H）；4.85（Ｑ，
1H）；5.75（dd，1H）；6.7（dd，1H）；6.9―7.6
（ｍ，7H）． 68 CDCl3：1.1―1.6（ｍ，7H）；1.62（ｄ，6H）；
1.62―1.94（ｍ，5H）；2.4―2.62（ｍ，3H）；3.0
―3.6（br，2H）；3.75（ｓ，3H）；4.15（ｍ，
1H）；4.5（ｍ，1H）；4.82（Ｑ，1H）；5.6―5.8
（ｍ，1H）；6.7（ｄ，1H）；7.05―7.45（ｍ，
7H）． 69 CDCl3／CD3OD：1.15―1.6（m.7H）；1.65
（ｄ，6H）；1.7―1.95（ｍ，5H）；2.15―2.44
（ｍ，2H）；２―48―2.62（ｍ，1H）；4.04（ｍ，
1H）；4.38（ｍ，1H）；4.85（Ｑ，1H）；5.7（dd，
1H）；6.65（ｄ，1H）；7.0―7.15（ｍ，3H）；7.3
―7.5（ｍ，4H）． 化合物番号 70 CDCl3／CD3OD：1.15―1.6（ｍ，8H）；1.64
（ｄ，6H）；1.7―２（ｍ，4H）；2.3（ｍ，2H）；
2.55（ｍ，1H）；4.1（ｍ，1H）；4.46（ｍ，1H）；
4.85（Ｑ，1H）；5.72（dd，1H）；6.65（ｄ，
1H）；7.1（ｍ，3H）；7.4（ｍ，4H）； 71 CDCl3：1.3―2.05（ｍ，11H）；2.2―2.5（ｍ，
3H）；3.1―3.6（br，2H）；3.72（ｓ，3H）；4.05
―4.6（ｍ，3H）；5.7（ｍ，1H）；6.7（ｍ，1H）；
7.0―7.6（ｍ，8H）． 72 CDCl3／CD3OD：1.5（ｍ，4H）；1.95（ｍ，
6H）；2.3（ｍ，4H）；4.1（ｍ，1H）；5.72（dd，
1H）；6.7（ｄ，1H）；7.1（ｍ，4H）；7.5（ｍ，
4H）． 73 CDCl3／CD3OD：1.2―1.62（ｍ，5H）；1.74
―2.05（ｍ，5H）；2.18―2.46（ｍ，4H）；4.14
（ｍ，1H）；4.46（ｍ，1H）；5.75（dd，1H）；
6.68（ｄ，1H）；7.0―7.2（ｍ，4H）；7.3―7.6
（ｍ，4H）． 74 CDCl3：1.3（ｔ，3H）；1.4―1.28（ｍ，2H）；
1.60（ｄ，6H）；2.38―2.58（ｍ，2H）；4.20（ｑ，
2H）；4.50（ｍ，1H）；4.78（ｍ，1H）；5.13（ｓ，
2H）；5.55―5.78（ｍ，1H）；6.57―6.74（ｍ，
2H）；6.83（ｄ，1H）；6.98―7.14（ｍ，3H）；
7.24―7.55（ｍ，8H）． 75 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.41―1.81（ｍ，
2H）；1.64（ｄ，6H）；2.25―3.58（ｍ，2H）；
2.27（ｓ，6H）；4.18（ｑ，2H）；4.52（ｍ，
1H）；4.83（ｍ，1H）；5.62―5.84（ｍ，1H）；
6.61―6.76（ｍ，1H）；6.98―7.23（ｍ，4H）；
7.43―7.56（ｍ，2H）． 76 CDCl3／CD3OD：1.3（ｍ，1H）；1.5（ｍ，
1H）；1.7（ｄ，6H）；2.1（ｄ，3H）；2.22（ｍ，
2H）；3.9（ｍ，1H）；4.3（ｍ，1H）；4.9（Ｑ，
1H）；5.55（dt，1H）；6.62（ｄ，1H）；6.95―
7.55（ｍ，8H）． 77 CDCl3／CD3OD：1.3―1.6（ｍ，2H）；1.71
（ｄ，6H）；2.1（ｄ，3H）；2.24（ｍ，2H）；3.96
（ｍ，1H）；4.35（ｍ，1H）；4.9（Ｑ，1H）；5.58
（dd，1H）；6.68（ｄ，1H）；7.0―7.5（ｍ，
8H）． 78 CDCl3／CD3OD：1.45―1.81（ｍ，2H）；1.57
（ｄ，6H）；2.15―2.46（ｍ，2H）；2.30（ｓ，
3H）；4.88（ｍ，1H）；5.73（dd，1H），6.68
（ｄ，1H）；6.―95―7.70（ｍ，7H）． 79 CDCl3／CD3OD：142―1.62（ｍ，2H）；1.68
（ｄ，6H）；2.17―2.35（ｍ，5H）；4.1（ｍ，
1H）；4.45（ｍ，1H）；4.90（ｍ，1H）；5.78
（dd，1H）；6.70（ｄ，1H）；6.95―7.58（ｍ，
7H）． 化合物番号 80 CDCl3／CD3OD：1.4―1.65（ｍ，2H）；1.67
（ｄ，6H）；2.28（ｄ，6H）；2.12―2.45（ｍ，
2H）；4.43（ｍ，1H）；4.88（ｍ，1H）；5.74
（dd，1H）；6.67（ｄ，1H）；6.98―7.22（ｍ，
4H）；7.53（ｄ，2H）． 82 CDCl3：1.61―3.0（ｍ，5H）；3.87（ｓ，
3H）；4.29（ｍ，1H）；4.79（ｍ，1H）；5.98
（dd，1H）；6.80（ｄ，1H）；7.13（ｔ，1H）；
7.24―7.5（ｍ，7H）；7.62（ｄ，1H）． 87 CDCl3：1.58（ｓ，1H）；1.82（ｍ，1H）；1.9
（ｍ，1H）；2.35（ｓ，6H）；2.5（ｑ，1H）；2.95
（ｑ，1H）；3.85（ｓ，3H）；4.3（ｍ，1H）；4.8
（ｍ，1H）；6.0（ｑ，1H）；6.8（ｄ，1H）；7.05
―7.65（ｍ，7H）． 88 CDCl3：1.6（ｓ，1H）；1.8―2.1（ｍ，2H）；
2.35（ｓ，6H）；2.7（ｍ，2H）；3.85（ｓ，3H）；
4.38（ｍ，1H）；5.3（ｍ，1H）；6.0（ｑ，1H）；
6.8（ｄ，1H）；7.05―7.65（ｍ，7H）． 93 CDCl3：1.65―2.1（ｍ，2H）；2.52―2.8（ｍ，
2H）；2.38（ｓ，6H）；3.85（ｓ，3H）；4.80（ｍ，
1H）；5.98（ｍ，1H）；6.79（ｄ，1H）；6.93―
7.38（m.6H）；7.62（ｄ，1H）． 94 CDCl3：1.3―3.0（ｍ，4H）；2.38（ｓ，6H）；
3.82（ｓ，3H）；5.30（ｍ，1H）；5.95（dd，
1H）；6.78（ｄ，1H）；6.93―7.40（ｍ，6H）；
7.62（ｄ，1H）． 97 CDCl3：1.61―3.02（ｍ，5H）；3.83（ｓ，
3H）；4.31（ｍ，1H）；4.78（ｍ，1H）；5.90
（dd，1H）；6.73（ｄ，1H）；6.94（ｍ，2H）；
7.1―7.38（ｍ，3H）；7.40（ｍ，2H）． 103 CDCl3：1.55（ｍ，1H）；2.18（ｍ，1H）；
2.28（ｓ，1H）；2.46（ｑ，1H）；2.9（ｑ，1H）；
3.06（ｔ，2H）；4.22（ｍ，1H）；4.4（ｔ，2H）；
4.6（ｍ，1H）；5.68（dd，1H）；6.4（ｄ，1H）；
7.05―7.55（ｍ，13H）． 104 CDCl3：1.55―1.95（ｍ，2H）；2.42（ｓ，
1H，交換性）；2.65（ｍ，2H）；3.05（ｔ，
2H）；4.3（ｍ，1H）；4.4（ｔ，2H）；5.15（ｍ，
1H）；5.68（dd，1H）；6.4（ｄ，1H）；7.05―
7.55（ｍ，13H）． 111 CDCl3：1.1―1.35（ｍ，5H）；1.65（ｄ，
6H）；1.65―2.0（ｍ，5H）；2.05―2.3（ｍ，
2H）；2.4―2.6（ｍ，2H）；2.92（dd，1H）；4.25
（ｍ，1H）；4.78（ｍ，2H）；5.65（dd，1H）；
6.72（ｄ，1H）；7.02―7.48（ｍ，7H）． 113 CDCl3：1.2―2.55（ｍ，14H）；2.92（ｑ，
1H）；4.3（ｍ，2H）；4.78（ｍ，1H）；5.68（dd，
1H）；6.75（ｄ，1H）；7.0―7.6（ｍ，8H）． 114 CDCl3：1.2―2.05（ｍ，10H）；2.2―2.45
（ｍ，2H）；2.7（ｍ，2H）；4.3（ｍ，2H）；5.25
（ｍ，1H）；5.65（dd，1H）；6.72（ｄ，1H）；
7.0―7.6（ｍ，8H）． 化合物番号 115 CDCl3：1.3―1.52（ｍ，2H）；1.7（ｄ，
6H）；1.8（ｍ，1H，交換性）；2.1（ｄ，3H）；
2.48（dd，1H）；2.9（dd，1H）；4.2（ｍ，1H）；
4.68（ｍ，1H）；4.82（Ｑ，1H）；5.5（ｍ，1H）；
6.7（ｄ，1H）；7.0―7.5（ｍ，8H）． 116 CDCl3：1.68―1.9（ｍ，9H）；2.1（ｓ，
3H）；2.64（dq，2H）；4.18（ｍ，1H）；4.85
（Ｑ，1H）；5.16（ｍ，1H）；5.45（dt，1H）；6.7
（ｄ，1H）；7.0.7.5（ｍ，8H）． 129 CDCl3：1.28（ｔ，3H）；1.50―1.83（ｍ，
2H）；2.45（ｄ，2H）；4.11―4.32（ｍ，3H）；
4.47（ｍ，1H）；5.75（ｍ，1H）；6.52（ｍ，
1H）；7.02―7.62（m.9H）． 136 CDCl3：1.55―2.97（ｍ，5H）；2.48（ｓ，
3H）；4.24（ｍ，1H）；4.70（ｓ，1H）；5.72
（dd，1H）；6.57（ｄ，1H）；7.04―7.63（ｍ，
9H）． 137 CDCl3：1.18―2.08（ｍ，3H）；2.5（ｓ，
3H）；2.53―2.82（ｍ，2H）；4.38（ｍ，1H）；
5.21（ｍ，1H）；5.72（ｍ，1H）；6.58（ｄ，
1H）；7.07―7.65（ｍ，9H）． 143 CDCl3：1.42（ｍ，2H）；1.66（ｄ，6H）；
2.09（ｄ，3H）；2.42（ｄ，2H）；3.72（ｓ，
3H）；4.05（ｍ，1H）；4.39（ｍ，1H）；4.84（Ｑ，
1H）；5.48（dd，1H）；6.67（ｄ，1H）；6.90―
7.56（ｍ，7H）． 144 CDCl3：0.95（ｄ，6H）；1.57（ｍ，2H）；
2.25（Ｑ，1H）；2.48（ｄ，2H）；3.74（ｓ，
3H）；4.01（ｄ，2H）；4.22（ｍ，1H）；4.48（ｍ，
1H）；5.78（dd，1H）；6.67（ｄ，1H）；7.04―
7.51（ｍ，8H）． The scope of the claims 1 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, R5ais hydrogen,
C1―2Alkyl, C1―2Alkoxy, fluoro or
is chlor and m is 1, 2 or 3.
However, RFiveand R5aare both RFourIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be R5ais RFiveIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Trufur
is ormethyl, RFourand RFiveAt most one of the
Enoxy and also RFourand RFiveAt most one of
benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester form or its δ-lactone form or
is a circular compound. 2 formulas In the formula, R and R0One of them is [expression] ri, others are C1―3Alkyl, n-butyl or i-butyl
Chill, but RFouris hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i
-Butyl, C1―3alkoxy, n-butoxy,
i-butoxy, trifluoromethyl, fluoro
Chlor, phenoxy or benzyloxy.
ri, again RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, provided that RFourand RFiveAt most one of them is trifluoromethyl
Yes, RFourand RFiveAt most one of them is phenoxy.
R, also RFourand RFiveAt most one of them is benzyloxy
and R2is hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i-
Butyl, C1―3Alkoxy, n-butoxy, i-
butoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro
R, phenoxy or benzyloxy, R3but
Hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy, truffle
fluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or
is benzyloxy, with the proviso that R2and R3At most one is trifluoromethyl
Yes, R2and R3At most one of them is phenoxy,
Also R2and R3At most one of them is benzyloxy, X is-(CH2)n- or [formula] However, n is 0, 1, 2 or 3 and Z is However, R6is hydrogen or C1―3is alkyl and R7′ is hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i
-butyl, t-butyl, benzyl or M
In addition, M is a pharmaceutically acceptable cation.
be, The compound according to claim 1. 3 R is p-fluorophenyl, R0Gai
Sopropyl and R2and R3is hydrogen and X
is (E)CH=CH, and Z is claim 1
R of6erythro form, which is a group of the formula where is hydrogen
The compound according to claim 1. 4 Claims in the form of free acids, salts or esters
Compounds in range 3 of 5 Free acid, sodium salt or methyl or
Claim 4 in the form of t-butyl ester
Compound. 6 Sodium erythro-(±)-(E)-3,5-
dihydroxy-7-[3′-(4″-fluorophene
)-1′-(1″-methyl-ethyl)indole-
2′-yl]hept-6-enoate
Compounds in Range 5. 7. Claims 3 to 6 in 3R,5S-configuration
Any compound. 8 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3Alcoki
ci, trifluoromethyl, fluoro, chlor,
phenoxy or benzyloxy, R5ais water
Basic, C1―2Alkyl, C1―2alkoxy, fluoro
or chlor, and m is 1, 2 or 3
However, RFiveand R5aare both RFourWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R5ais RFiveWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Torf
is fluoromethyl, RFourand RFiveAt most one of
Phenoxy and also RFourand RFiveat most one
is benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3) Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester or lactone form;
is a pharmaceutically acceptable salt form of a compound.
Contained together with a chemically acceptable diluent or carrier.
anti-hyperlipidemia and anti-hyperlipidemia characterized by
Atherosclerosis composition. 9 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3Alcoki
ci, trifluoromethyl, fluoro, chlor,
phenoxy or benzyloxy, R5ais water
Basic, C1―2Alkyl, C1―2alkoxy, fluoro
or chlor, and m is 1, 2 or 3
However, RFiveand R5aare both RFourWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R5ais RFiveWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Torf
is fluoromethyl, RFourand RFiveAt most one of
Phenoxy and also RFourand RFiveat most one
is benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3is alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester form or its δ-lactone form or
is a method for producing a compound in salt form, The following formula In the formula, R11is physiologically hydrolyzable and
A group that forms an acceptable ester and
teX, R, R0,R2and R3is defined as above
be done, compound and free carboxyl group
is present, the resulting compound is converted to the free acid form
or recovered in salt form, A method characterized by: 10 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3Alcoki
ci, trifluoromethyl, fluoro, chlor,
phenoxy or benzyloxy, R5ais water
Basic, C1―2Alkyl, C1―2alkoxy, fluoro
or chlor, and m is 1, 2 or 3
However, RFiveand R5aare both RFourWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R5ais RFiveWhen is hydrogen, it is hydrogen.
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Torf
is fluoromethyl, RFourand RFiveAt most one of
Phenoxy and also RFourand RFiveat most one
is benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester form or its δ-lactone form or
is a method for producing a compound in salt form, The following formula In the formula, R6ais C1―3is alkyl and R12is S
is a tell-forming group, and X, R, R0R3and R11
is defined as above, hydrolyzes the compound and free carboxy
If a group is present, the resulting compound can be converted into a free acid.
or in the form of salt, A method characterized by: 11 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, R5ais hydrogen,
C1―2Alkyl, C1―2Alkoxy, fluoro or
is chlor and m is 1, 2 or 3.
However, RFiveand R5aare both RFourmust be hydrogen if is hydrogen
Must be R5ais RFivemust be hydrogen if is hydrogen
Must be RFourand RFiveAt most one of the is true
is ormethyl, RFourand RFiveAt most one of the
Enoxy and also RFourand RFiveAt most one of
benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester form or its δ-lactone form or
is a method for producing a compound in salt form, The following formula In the formula, Pro is a protecting group, and R, R0,R2
and R3is defined as above, The protecting group of the compound is removed and the free carboxylic acid is removed.
If a xyl group is present, the resulting compound
recovered in free acid form or salt form; A method characterized by: 12 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, R5ais hydrogen,
C1―2Alkyl, C1―2Alkoxy, fluoro or
is chlor and m is 1, 2 or 3.
However, RFiveand R5aare both RFourIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be R5ais RFiveIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Trufur
is ormethyl, RFourand RFiveAt most one of the
Enoxy and also RFourand RFiveAt most one of
benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, physiologically hydrolyzable ester form or its
hydrolyze the δ-lactone form of the compound and obtain
recovery of the compound in free or salt form.
Characteristic compounds of the above formula in free form or salt form
How to manufacture. 13 formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)
m-, however, RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, R5ais hydrogen,
C1―2Alkyl, C1―2Alkoxy, fluoro or
is chlor and m is 1, 2 or 3.
However, RFiveand R5aare both RFourIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be R5ais RFivemust be hydrogen if is hydrogen
Must be RFourand RFiveat most one is a trifle
is ormethyl, RFourand RFiveAt most one of the
Enoxy and also RFourand RFiveAt most one of
benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3
Alkyl, C1―3Alkoxy, trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzyl
Kishi, but R3is R2When is hydrogen, it is hydrogen.
Must be R2and R3At most one of them is Trufur
is ormethyl, R2and R3At most one of them is Hue
Noxy and also R2and R3At most one of them is Ben.
It is Jiroxy, X is-(CH2)n- or -CH=CH-(n=
0, 1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3Alkyl
Ru, Esterify the free acid form of the compound or lactone
A compound of the above formula characterized by causing
Physiologically hydrolyzable esters or delta lacto
method of manufacturing in the form of a container. Technical field The present invention provides heterocyclic homologs of mevalonolactone.
and its derivatives, its manufacturing method, and pharmaceutical sciences including it.
compositions and preparations thereof, especially for adipose protein deficiency diseases
(hypolipoproteinemic) and atherosclerotic arteries
Concerning its use as a sclerosis agent. detailed description The invention particularly relates to the formula In the formula, R and R0One of them is [expression] and others are 1st or 2nd grade C.1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)n
-, but RFouris hydrogen, C1―FourAlkyl, C1―FourAlcoki
(excluding t-butoxy), trifluoromethi
fluor, chlor, phenoxy or benzene
Roxy, RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, R5ais hydrogen, C1―2Alkyl, C1―2alkoxy,
fluor or chlor, and m is 1, 2 or 3, provided that RFiveand R5aare both RFourIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be R5ais RFiveIf is hydrogen, it must be hydrogen
Must be RFourand RFiveAt most one of them is Trufur
is ormethyl, RFourand RFiveAt most one of the
Enoxy and also RFourand RFiveAt most one of
benzyloxy, R2is hydrogen, C1―FourAlkyl, C3―6cycloal
Kill, C1―FourAlkoxy (excluding t-butoxy),
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, R3is hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, pheno
xy or benzyloxy, provided that R3is R2is water
Must be hydrogen when elementary, R2and R3of
At most one is trifluoromethyl; R2and R3At most one of these is phenoxy;
taR2and R3At most one of them is benzyloxy, X is-(CH2)o-or-CH=CH-(n=0,
1, 2 or 3), Z is , with the proviso that R6is hydrogen or C1―3is alkyl
Ru, in the free acid form or physiologically hydrolyzable and
an acceptable ester form or its δ-lactone form or
relates to compounds in salt form. ``Physiologically hydrolyzable and tolerable
"Stell" means that the carboxyl residue is esterified.
and can be hydrolyzed under physiological conditions.
itself physiologically tolerable, e.g.
Produces alcohol that is non-toxic in dosages
means an ester of a compound according to the invention.
Suitable such esters have the formula a as Z In the formula, R7is hydrogen, C1―Fouralkyl or benzy
hydrogen, preferably hydrogen, C1―3alkyl, n-buty
benzyl, i-butyl, t-butyl or benzyl.
ri, and R6is as described above, can be displayed together with the free acid.
Here, in the case of salt form, R7represents a cation
vinegar. If Z is in the lactone form, it has the formula b δ-lactone is formed. Hereinafter referred to as "lactone"
is related to δ-lactone. Compounds of the invention, such as salts of the formula
In particular, it includes pharmaceutically acceptable salts thereof. That's it
Examples of pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts.
salts such as sodium and potassium salts, and
Contains ammonium salts. Unless otherwise specified, compounds of the formula and their quasispecies are
shall cover all shapes. There are two groups of compounds of formula, namely formula A and B. [Formula] and 【formula】 In the formula, R1is grade 1 or grade 2 C1―6alkyl,
C3―6Cycloalkyl or phenyl (CH2)n―
is, and R2-R5a, X, Z and m are as described above, It can be classified into the following compounds. Compounds of formula A have two subgroups, namely Z
Compounds that are groups of formulas other than ton type (Aa group)
and for compounds in which Z is a group of formula b (Ab group)
Can be classified. Similarly, compounds of formula B have two
group, i.e., a compound in which Z is a group of the formula other than the lactone form.
Compounds (Ba group) and compounds in which Z is a group of formula b
It can be classified as a substance (group Bb). It will be obvious to those skilled in the art that each compound of formula (and
and its subgroups and species) have at least two asymmetric centers.
(For example, the bond of a hydroxyl group in the group of formula a)
In the two carbon atoms joining together and in the group of formula b,
The carbon atom to which the droxyl group is bonded and the free bond
carbon atoms), which are the four carbon atoms in each compound
stereoisomeric forms (antipodes) (two racemates or
diastereomer pairs). these four
All stereoisomers of
R, R; R, S; S, R; and S, S enantiomer
It can be displayed as Further depending on the nature of the substituent
Asymmetric carbon atoms can exist, resulting in asymmetric carbon atoms.
Polymers and mixtures also form part of the invention. two
Compounds containing only asymmetric centers (the four mentioned
stereoisomers) are preferred. R1preferably contains no asymmetric carbon atoms
or 2nd grade C1―6Alkyl (e.g. methyl, ethyl
chill, n-propyl, i-propyl, n-buty
i-butyl, 1-ethylpropyl, neopen
thyl and n-hexyl), more preferably C1―3a
most preferably methyl, ethyl or i-
Propyl, especially i-propyl. R2Alkyl as preferably C1―3Or
is n-, i- or t-butyl and alkoxy is
C1―3Alternatively, it is n- or i-butoxy. R2teeth
Preferably R2′, i.e. hydrogen, C1―3alkyl,
C1―3Alkoxy, trifluoromethyl, fluoro
chloro, phenoxy or benzyloxy, and also
Preferably R2″, i.e. hydrogen, C1―3alkyl, meth
oxy, fluor, chlor or 4-, 5- or 6-
-benzyloxy, most preferably R2, i.e. water
Basic, C1―3Alkyl or 4- or 6-benzylo
oxy, especially hydrogen or methyl, most especially hydrogen
Ru. R3is preferably R3′, i.e. hydrogen, C1―3Archi
le, C1―2alkoxy, fluoro or chloro,
preferably R3″, i.e. hydrogen or C1―3alkyl,
Most preferably R3, i.e. hydrogen or methyl, especially
is hydrogen. R3(R3’ etc.) is R2(R2'etc
When hydrogen, it must be hydrogen. Preferably, R(R2′, R2”) is other than hydrogen
Yes and R3(R3′, R3″, etc.) is hydrogen,
R2(R2’ etc.) is present in the 4-, 5- or 6-position.
Ru. Preferably (R2′, R2″ etc.) and R3(R3′,
R3″, etc.) when both are other than hydrogen, they
at least one is present in the 5- or 6-position, and
none of them are present in the 7-position, and
At most one is t-butyl, C3―6cycloalkyl,
Trifluoromethyl, phenoxy and benzyloxy
It is a member of the group consisting of shi. More preferably, the
They all contain methyl, methoxy, and fluorine.
Mutual when not a member of the group consisting of Luol and Kurol
It doesn't exist in the ortho position. most preferably one
exists in the 4th position, and the others exist in the 6th position. Unless you indicate otherwise, (a)R2,R2′, R3,
R3any C as ′ etc.1―Fouralkyl or
C3―6The cycloalkyl group is more preferably 4- or
exists in the 6th position. (b)R2,R2′, R3,R3'Such
either C as1―Fouralkoxy, fluoro
or the chloro substituent is more preferably present in the 5-position
do. (c)R2,R2′, R3,R3′ etc.
The benzyloxy is more preferably 4-, 5- or
in the 6-position, most preferably in the 4- or 6-position,
It is especially present in the 6th position. RFourAlkyl as is preferably C1―3Or
n-, i- or t-butyl and alkoxy
C1―3Alternatively, it is n- or i-butoxy. RFourteeth
Preferably RFour′, i.e. hydrogen, C1―3alkyl,
C1―3Alkoxy, trifluoromethyl, fluoro
chloro, phenoxy or benzyloxy, and also
Preferably RFour″, i.e. hydrogen, methyl, methoxy,
fluor or chlor, most preferably RFour, immediately
hydrogen, methyl or fluoro, especially RFour′′′′, i.e.
hydrogen, 3- or 4-methyl or 4-fluoro,
Most particularly 4-fluor. RFiveis preferably RFive′, i.e. hydrogen, C1―2Archi
le, C1―2alkoxy, fluoro or chloro,
preferably RFive″, i.e. hydrogen, methyl, methoxy
chlorine, fluoro or chloro, most preferably RFive,
ie hydrogen or methyl, especially hydrogen. RFive(RFive′,
RFive″ etc.) is RFour(RFour′, RFour″, etc.) is hydrogen, water
Must be plain. R5ais preferably R5a', i.e. hydrogen or methyl,
Most preferred is hydrogen. R5a(R5a’ etc.) is
RFour(RFour′, RFour″ etc.) and RFive(RFive′, RFive″, etc.)
If at least one is hydrogen, it must be hydrogen.
stomach. Preferably RFour(RFour′, RFour” etc.) is other than hydrogen.
R and RFive(RFive′, RFive″ etc.) and R5a(R5a'Such)
When both are hydrogen, RFour(RFour’ etc.) are meta
or at the para position, more preferably at the para position.
The most preferred monosubstituted phenyl group is 4-fur
It is orphenyls. Preferably RFour(RFour′, RFour″ etc.) and RFive(RFive′,
RFive″) are both other than hydrogen and R5a
(R5a′) is hydrogen, RFour(RFour’ etc.) and
BiRFive(RFive’) is a meta or parameter.
(preferably both), or
At most one of them is t-butyl, trifluoro
The group consisting of methyl, phenoxy and benzyloxy
He is one of the members of More preferably RFour(RFour’ etc.) and
BiRFive(RFive’), both of which are methyl,
A member of the group consisting of methoxy, fluor and chlor
When , they do not exist in ortho position to each other. most preferred
Suitable di-substituted phenyl groups include 3,4- and 3,
5-dimethylphenyl and 4-fluoro-3-methyl
Tylphenyl, especially 3,5-dimethylphenyl and
and 4-fluoro-3-methylphenyl. Preferably RFour(RFour′ etc.), RFive(RFive’ etc.) and
R5a(R5a’, etc.) is other than hydrogen, then
At least two of these (more preferably all three)
) are present in the meta or para position, and at most one of them
What is t-butyl, trifluoromethyl, and fenugreek?
It is a member of the group consisting of
Ru. More preferably the two are orthogonal to each other.
At least one member of each pair of substituents in the
of the group consisting of chloro, methoxy, fluor and chloro
If they are not one member, they do not exist in an ortho position with each other.
The most preferred tri-substituted phenyl group is 3,5-
Dimethyl-4-fluorophenyl. R6is preferably R6′, i.e. hydrogen or C1―2Archi
R, more preferably R6″, i.e. hydrogen or methyl,
Most preferred is hydrogen. R7is preferably R7′, i.e. hydrogen or C1―3Archi
R, more preferably R7″, i.e. hydrogen or C1―2Al
It's a kill. Compounds where Z is the formula or a are most preferred.
Preferably in the form of salt. Suitable salt-forming cations
does not contain an asymmetric center, e.g.
ammonium, potassium or ammonium, most preferably
It is sodium. X is preferably X', i.e. -(CH2)n―Or
[Formula] More preferably X″, that is, - CH2CH2- or [formula] especially [Formula]. Z is preferably R6is R6′ and R7is R7'in
A group of a formula a or R6is R6′ of the expression b
group, more preferably R6is R6” and R7but
R7'' or R6is R6an expression that is
The group b, most preferably R6is hydrogen and R7
is R7A group of formula a that is or R6is hydrogen
A group of formula b, especially R6is salt especially in the form of sodium salt
a group of formula a which is hydrogen or R6is hydrogen
It is a group of formula b. n is preferably m, i.e. m is 1, 2 or 3, preferably
Preferably 2 or 3, most preferably 2. As far as compounds of groups Aa and Ba are concerned,
Litro isomers are generally preferred over threo isomers.
be. Here Erythro and Threo are (formula and
Hydroxy groups at the 3- and 5-positions of the group a
It concerns the relative position of . Same R, R0,R2,R3,R6and has an X group
Among the compounds of formula: free acids, salts and esters
is generally preferred over the lactone form. X is a direct bond or -CH=CH-, or
Z has two asymmetric carbons other than the lactone type.
The preferred stereoisomers of compounds that only do this are 3R, 5S
and 3R, 5R isomers and their racemates, i.e. 3R,
5S-3S, 5R (Erythro) and 3R, 5R-3S, 5S
(threo) racemate, 3R, 5S isomer and their
The racemic form is more preferred, and the 3R,5S isomer is
Most preferred. X is-(CH2)n-, and Z is in the lactone form
It is preferable to have only two asymmetric carbon atoms that are
Suitable stereoisomers are 3R, 5R and 3R, 5S isomers and
Its racemic form, namely 3R, 5R-3S, 5S (erythro
) and 3R, 5S-3S, 5R (threo) racemic body
3R, 5R isomers and their racemates are more preferred.
The 3R, 5R isomer is most preferred. X is a direct bond or -CH=CH-, or
Z has two asymmetric carbon atoms which are groups of formula b
The preferred stereoisomers of the compound are 4R, 6S and
4R, 6R isomer and its racemate, i.e. 4R, 6S-
4S, 6R (trans-lactone) and 4R, 6R-
4S, 6S (cis-lactone) racemate, 4R,
The 6S isomer and its racemate are further preferred,
The 4R,6S isomer is most preferred. X is-(CH2)n-, and Z is a group of formula b
Compounds with only two asymmetric carbon atoms that are
The preferred stereoisomers of are the 4R, 6R and 4R, 6S isomers
and its racemic form, i.e. 4R, 6R-4S, 6S (tra
lactone) and 4R, 6S-4S, 6R (cis-
lactone) racemate, 4R, 6R isomer and
Its racemic form is more preferred, 4R, 6R isomers
is the most preferred. Each of the above-mentioned preferred ones is a formula unless otherwise specified.
compounds of formulas A and B as well as
Aa, Ab, Ba and Bb groups and medium
But each of the other subgroups mentioned, e.g. (i)-(C)
The same applies to groups. Whichever is preferred sets the variable
If included, the preferred meaning of the variable is
Applies to the appropriate question. A preferred group of compounds of formula includes the following compounds: (i)R1is R1′, R2is R2′, R3is R3′, RFouris RFour′, RFive
is RFive′, R5ais R5a′, R6is R6′, R7is R7',as well as
Aa group where X is X′, (ii) R2′ is other than hydrogen and R3′ is hydrogen
Ki, R2' is present in the 4-, 5- or 6-position;
R2′ and R3′ are other than hydrogen, then it
at least one of these is present at the 5- or 6-position,
Also, none of them are present in the 7-position;
RFour′ and RFive′ is other than hydrogen and R5a′ is hydrogen
When RFour′ and RFive’ at least one is meta
or in the para position; and RFour′,RFive'as well as
R5a′ is other than hydrogen, then their minor
(i), at least two of which are present in the meta or para position;
group, (iii)―(iv) R6is R6″, especially hydrogen in (i) and (ii)
group, (v)―(vi) R1is C1―3Alkyl, R2is R2″、R3but
R3″、RFouris RFour″、RFiveis RFive″、R6is R6″, especially water
Basic, R7is R7″, and X is X″ in (i) and (ii)
group, (vii) R1is C1―3Alkyl, R2is R2,R3is R3,
RFouris RFour,RFiveis RFive,R5ais hydrogen, R6is hydrogen,
R7is R7'', and in (i) where X is [formula] group, (viii) - () If the salt is sodium, potassium or
Groups (i)-(vi) which are ammonium salts, () R1is R1′, R2is R2′, R3is R3′, RFourbut
RFour′, RFiveis RFive′, R5ais R5a′, R6is R6',and
Ab group in which X is X′, () R2′ is other than hydrogen and R3′ is hydrogen
When at least one of them is 5- or 6-
exists in the 7th position, and both of them are in the 7th position.
Does not exist; RFour′ and RFive′ is likely to be other than hydrogen.
TeR5a′ is hydrogen, RFour′ and RFive′
one is present in the meta or para position; and RFour′,
RFive′ and R5a′ is other than hydrogen, then it
at least two of them are present in the meta or para position.
, group of (), ()―() R6is R6″, especially hydrogen
() and a group of (), ()―() R1is C1―3Alkyl, R2but
R2″、R3is R3″、RFouris RFour″、RFiveis RFive″、R6is R6″,
Especially hydrogen, R7is R7″, and X is X″ (
) and groups of (), () R1is C1―3Alkyl, R2is R2,R3but
R3,RFouris RFourRFiveis RFive,R5ais hydrogen, R6but
Hydrogen, R7is R7”, and X are [formula] group of (), () R1is R1′, R2is R2′, R3is R3′, RFourbut
RFour′, RFiveis RFive′, R5ais R5a′, R6is R6',and
Ba group where X is X′, () R2′ is other than hydrogen and R3′ is hydrogen
When R2' is in the 4th, 5th or 6th position
exists; R2′ and R3′ are other than hydrogen.
and at least one of them is in the 5th or 6th place.
exist, and both of them exist in the 7th position
No; RFour′ and RFive′ is other than hydrogen, and
R5a′ is hydrogen, RFour′ and RFive’ at least
one is present in the meta or para position; and RFour′,
RFive′ and R5a′ is other than hydrogen, then it
at least two of them are present in the meta or para position.
, group of (), ()―() R6is R6″, especially with hydrogen
a group of () and (), ()―() R1is C1―3alkyl,
R2is R2″、R3is R3″、RFouris RFour″、RFiveis RFive″、R6but
R6″, especially hydrogen, R7is R7″, and X is
() and the group of (), () - () Salt is sodium, carbon
Lithium or ammonium salt () -
group of (), () R1is R1′, R2is R2′, R3is R3′, RFour
is RFour′, RFiveis RFive′, R5ais R5a′, R6is R6',stop
Bb group where X is X′, () R2′ is other than hydrogen and R3′ is water
When R2’ in the 4th, 5th, or 6th position
Exist; R2′ and R3′ other than hydrogen,
At least one of them is present in the 5th or 6th position
And neither of them exists in the 7th position.
I；RFour′ and RFive′ is other than hydrogen and R5a'but
When hydrogen, RFour′ and RFive’ at least one of
present in meta or para position; and RFour′, RFive'as well as
R5a′ is other than hydrogen, then their minor
At least two are present in the meta or para position, (
) group ()―() R6is R6″, especially water
disjoint () and the group of (), ()―() R1is C1―3Archi
Le, R2is R2″、R3is R3″、RFouris RFour″、RFiveis RFive″、
R6is R6″, especially hydrogen, R7is R7”, and X
a group of () and () that are X″, ()-() (of the group of formula a)3
The hydroxyl groups at the - and 5-positions are erytho
(i) - () and () -
group of (), ()―()
[Formula] is () - ( ) of the compound whose 3R, 5S enantiomer and X are -
(CH2)n3R, 5R of these groups of compounds that are -
enantiomer, () - (c) Hypothesis of lactone ring b
The drooxy group is trans to X (i.e. tran)
su-lactone) is ()-() and
() - the group of (), and (cii) - (c) X is [formula] 4R, 6S enantiomer of the compound () - (ci)
Body and X are-(CH2)n- the formation of these groups that are
4R and 6R enantiomers of the compound. ()-() The group is
3R, 5S-3S of the compound with [formula], 5R racemate and 3R, 5S and 3S, 5R enantiomers
(3S, 5R enantiomers are at least preferred), and X is -
(CH2)n-3R, 5R-3S, 5S of a compound that is
semi-isomers and 3R, 5R and 3S, 5S enantiomers (3S, 5S
The enantiomers include at least the preferred enantiomers. () - (ci) The group X is
4R, 6S-4S of the compound with [formula], 6R racemate and 4R, 6S and 4S, 6R enantiomers
(4S, 6R enantiomers are at least preferred), and X is -
(CH2)n-4R, 6R-4S, 6S la of a compound that is
semi-isomers and 4R, 6R and 4S, 6S enantiomers (4S, 6S
The enantiomers include at least the preferred enantiomers. In the above compound groups (i) to (c),
Those containing a carboxyl group are preferably asymmetric carbon atoms.
Cations that do not contain atoms, e.g. sodium, carbon
salts with lithium or ammonium, especially sodium
It is in the form of A special group of compounds are R and R0One of them is [expression], and the other is C1―3Alkyl, n-butyl or i-butyl
Yes, but RFouris hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i
-Butyl, C1―3alkoxy, n-butoxy,
i-butoxy, trifluoromethyl, fluoro
Chlor, phenoxy or benzyloxy.
ri, again RFiveis hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
benzyloxy or benzyloxy, and RFourand RFiveOne of them is trifluoromethyl,
RFourand RFiveAt most one is phenoxy;
taRFourand RFiveat most one is benzyloxy, R2is hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i
-Butyl, C1―3alkoxy, n-butoxy,
i-butoxy, trifluoromethyl, fluoro
Chlor, phenoxy or benzyloxy
the law of nature, R3is hydrogen, C1―3Alkyl, C1―3alkoxy,
trifluoromethyl, fluoro, chlor, fue
noxy or benzyloxy, provided that R2and R3At most one is trifluoromethyl
Yes, R2and R3At most one of them is phenoxy.
R, also R2and R3At most one of them is benzyloxy
and X is-(CH2)o- or [formula], however n is 0, 1, 2 or 3, and Z is [expression] or 【formula】 However, R6is hydrogen or C1―3is alkyl and R7′ is hydrogen, C1―3alkyl, n-butyl, i-
butyl, t-butyl, benzyl or M;
Note that M is a pharmaceutically acceptable cation.
Ru, Covers all expressions. A compound of the formula is a R6When is hydrogen, the formula In the formula, R11is physiologically hydrolyzable and
A group that forms an acceptable ester and
teX, R, R0,R2and R3is as described above, reduce the compound of b R6is C1―3When alkyl, formula XII In the formula, R6ais C1―3is alkyl and R12Hae
is a stellate-forming group, and X, R, R0,R3
and R11is as described above, hydrolyze the compound of c When X is -CH=CH-, the formula In the formula, Pro is a protecting group, and R, R0,
R2and R3is as described above, removing the protecting group of the compound of d Physiologically hydrolyzable esters or lacquers
hydrolyzing a compound of formula in the form of t, or
teeth e Esterifying a compound of formula in the free acid form
or lactonize and free carboxy
in the free acid form or in the salt form if the group is present.
Collecting the compound obtained by It can be manufactured by Methods a and b odor
Te, R11is preferably C1―2alkyl, especially methyl
and also R12is preferably C1―3Alkyl, special
to C1―2Alkyl, especially methyl. Various forms of compounds of formula are shown above as d and e.
It is easy to understand that they can be converted into each other as
Good morning. Similarly, the compound obtained by a, b and c
can be hydrolyzed to the free acid form, and the free acid form is
tellurization or lactonization to the desired final product
be able to. Therefore, the present invention
Hydrolyze or liberate compounds with the formula
Esterify or lactate the compound of formula in the acid form of
Free carboxyl groups are present.
When the compound obtained in free acid form or salt form is recycled
A method for producing a compound of the formula comprising
Also provided. Unless otherwise specified, reactions are performed in the usual way for that reaction.
It is done. Molar ratios and reaction times are generally
Reactants and conditions used as specified, not exact
selected according to well-established theory based on
It will be done. The solvent is generally inert during the reaction in question and
selected as a liquid alone or as a mixture
be done. An example of an inert atmosphere is carbon dioxide, more commonly
is nitrogen or a noble gas, with nitrogen being preferred. Many
Many reactions mention the use of an inert atmosphere.
For convenience, we will leave it as is, including the ones that are not available.
be exposed. The reduction by a is carried out in an inert solvent such as a lower alkali.
Canol, preferably mild in ethanol
A strong reducing agent such as sodium borohydride or
Preferably, a complex of t-butylamine and borane is used.
For convenience, temperatures of -10 to 30℃ and
It is preferably carried out under an active atmosphere. If optically pure starting materials are used, two lights
Only chemical isomers (diastereomers) can be obtained.
cormorant. However, if stereospecificity is desired,
For example, a suitable stereoisomer (as described above) is a component.
The production of a mixture (racemate) of erythro stereoisomers
Utilize stereoselective reduction to minimize formation of
It is preferable that Stereoselective reduction involves three steps
This is preferably carried out. For example, in the first step,
The ketoester of formula tri(primary or secondary C2―Four
alkyl)borane, preferably triethylborane
or treated with tri-n-butylborane and air.
to form a complex. The reaction temperature is suitably 0-60
℃, preferably 20-30℃. The first step is anhydrous
Examples of inert organic solvents, preferably ethereal solvents
For example, tetrahydrofuran, diethyl ethanol,
1,2-dimethoxyethane or 1,2-diethoxyethane
It takes place in Sietan. Tetrahydrofuran is
It is the most preferred solvent. In the second step, for example, complex
the body, preferably the same as that used in the first step.
-100 to -90°C in a solvent, preferably
with sodium borohydride at -90 to -70℃
Give back. In the third step, the product of the second step
For example, below 20 to 40℃, preferably 20 to 30℃
, preferably with anhydrous methanol. Meta
The amount of nol is not critical. However, typically
is 50 to 500 moles per mole of ketoester of formula
used in Hydrolysis by b or d may result in such a reaction
For example, inorganic hydroxide, e.g.
with NaOH or KOH, followed by acidification if desired.
This is done by converting it into the free acid form.
Ru. Suitable solvents include water and water-miscible solvents.
lower alkanols, such as methanol or ethyl
It is a mixture of alcohols, and the reaction is conveniently carried out at 20°C or
It is carried out at reflux temperature, preferably at most 80°C. transformation
The compound is treated with a salt corresponding to the cation of the hydroxide used.
If you want to recover it in the form of
It is better to use the latter. In b, R12is convenient
Upper R11Same as, for example, C1―3Alkyl, especially C1―2
Alkyl, preferably methyl. Lactonization with e is a conventional method, e.g. the corresponding
The acid is dissolved in an anhydrous inert organic solvent such as a hydrocarbon,
For example benzene, toluene or xylene or
In these mixtures, preferably 75°C to
Temperature up to reflux temperature, more preferably 150℃ or higher
This is done by heating to a temperature that is not
However, preferably an anhydrous inert organic solvent is used.
Vehicles such as halogenated lower alkanes, preferably salts
Lactonizing agents such as carboxylic acids in methylene chloride
Diimide, preferably water-soluble carbodiimide
N-cyclohexyl-N'-[2-(N'-methy)
lumorphorinium)ethyl]carbodiimide p
-Using toluene sulfonate. At this time, the reaction
The temperature is typically between 10° and 35°C, especially between 20° and
It is 30℃. As is clear to those in the industry, racemic threo
3,5-dihydroxycarboxylic acid is racemic cis
-Produces lactones and also racemic erythro
3,5-dihydroxycarboxylic acid is a racemic trihydroxycarboxylic acid.
Give lance-lactone. treo and erythro
Using a mixture of 3,5-dicarboxylic acids,
Mixtures of cis and trans-lactones (all
4 possible diastereomers). same
Similarly, a single 3,5-dihydroxycarboxylic acid
If we use enantiomers, the single enantiomer of the lactone is
can get. For example, 3R, 5S erythro body 3,5
-When dihydroxycarboxylic acid is lactonized,
4R and 6S lactones are produced. Esterification with e, for example, R11is as described above.
The compound R that is11A large excess of OH is replaced by a catalytic amount of acid.
For example, in the presence of P-toluenesulfonic acid 20-40
It is carried out by the conventional method used at ℃. Methyl S
If a cell is required, this can be used, for example, as an anhydrous inert
ethereal solvents such as tetrahydrofuran,
1,2-dimethoxyethane or 1,2-diethoxyethane
In siethane and especially diethyl ether,
For example, 0° to 30°C, preferably 20° to 30°C
It can also be obtained using diazomethane. An example of a protecting group in reaction c is diphenyl-t-
Butylsilyl, triisopropylsilyl, dimethysilyl
Ru-t-butylsilyl, C1―6n-alkyl,
Njiru, triphenylmethyl, tetrahydrofura
-2-yl, tetrahydropyran-2-yl,
4-methoxytetrahydropyran-2-yl and
BiC1―6It is n-alkanoyloxy. particularly suitable
are trisubstituted silyl groups, especially diphenyl-
It is t-butylsilyl. The deprotecting group can be removed in a conventional manner, for example by removing a silyl-containing group, e.g.
For the removal of diphenyl-t-butylsilyl,
An anhydrous inert organic medium, preferably containing glacial acetic acid.
Fluoride test in tetrahydrofuran
agents such as tetra-n-butylammonium fluoride.
Ride at temperatures between 20° and 60°C, especially between 20° and 30°C.
opened under mild conditions, such as when used at
It is done by tearing it apart. Preferably per mole of silyl group
Using 1-4 moles of fluoride,
For each mole of glacial acetic acid, use 1.2–1.8 moles of glacial acetic acid.
Ru. The required starting materials are e.g.
Can be manufactured as shown. The symbols used are as follows.
Define: R12a=C1―3Alkyl, preferably C1―2Archi
le Y = halogen, especially chloro or bromine, preferably
Kuha Kroll Ac=acetyl φ = phenyl +=t-butyl [on=OCH3(), OH() or =
O()] 【table】 【table】 reaction formula The two isomers of the compound of formula are the following series:
Can be synthesized by reaction: Unless otherwise specified, reactions are the standard for that reaction.
It is done by law. Molar ratios and reaction times are generally normal
It is not exact and depends on the reactants and conditions used.
selected according to well-established theory.
It will be done. The solvent is inert and liquid during the reaction in question.
Generally used alone or as a mixture.
It will be done. Examples of inert atmospheres are carbon dioxide and more commonly
Nitrogen, hexylium, neon, argon or carbon
Lipton, and nitrogen is preferred. many reactions
includes those that do not mention the use of an inert atmosphere.
For convenience, it is done as is. The following table shows the reaction formula and typical reactions in
This is an example of a condition. However, the temperature is indicated by Mr. Setsu. Abbreviation THF (tetrahydrofuran) DMF (dimethylformamide) 【table】 【table】 【table】 【table】 CI is the commercially available compound tri-O-acetyl-D-g
It's Lucal. The reaction conditions for the preferred reaction AB-AI are as follows:
It is: AB: (1) Sodium, methanol, 20℃, 15 minutes
(2) mercuric acetate, 25°C. AC: Sodium chloride, sodium borohydride,
Methanol + isopropanol, 20°C. AD: Triphenylmethyl chloride, pyridine
temperature, 35℃. AE: (1) Sodium hydride, tetrahydrofura
(2) 1-(2′,4′,6′-triisopropylene)
lopylbenzenesulfonyl)imidazole,
−30°−20℃. AF: Lithium aluminum hydride, methyl t
-Butyl ether, -10°C. AG: t-butyldiphenylchlorosilane, imi
dazole, N,N-dimethylformamide,
20℃. AH: 70% aqueous trifluoroacetic acid, methylene chloride
-80° to -50°C, especially -55°C for 1 hour.
-10° to +10° especially above -10° to 0°
and maintain this temperature for 3-5 hours. epi
Merification uses low temperature and/or short time and reaction.
by terminating the response before it is completed.
can do. AI: molar excess (e.g. 6 moles per mole of CVIII)
pyridinium chlorochromate or especially pyridinium chlorochromate
Chromium oxide (especially as Collins oxide)/pi
Lysine, methylene chloride, 20°-30°C. AJ: Oxidation, see AI. AK: reduction, especially NaBHFour, see a and S above. The resulting compound can be easily analyzed (e.g. by HPLC or
column chromatography) or
Further reaction may be carried out directly. Formula A, B, A, B, A,
,A,,A-
D, A and C compounds and Roman numerals
Reagents not listed are known or
If not, refer to the literature for similar known compounds.
It can be synthesized in a manner similar to that described.
For a compound of formula, one isomer is
Yang et al., Tefrahedron Letterstwenty three,4305～
4308 (1982) and two other isomeric
The synthesis of the compound is disclosed in the reaction scheme.
Regarding the isomers and reaction scheme of Yang et al.
The isomers include lactones with 4R,6S configuration and
4R, 6R configuration as a result of epimerization in OX
produce a compound with 4S, 6R and 4S, 6S arrangement
The synthesis of lactones with
It can be obtained from other isomers that are present. The presence of these intermediates ensures that the optically pure final
Enables synthesis of products. Intermediate and final reaction products are separated and purified using conventional methods.
can be manufactured. If appropriate, the intermediate is followed by the reaction
It may also be used directly if appropriate. Mixing of stereoisomers (cis, trans and optical)
The substances may be separated by conventional methods if necessary during the synthesis stage.
stomach. Such methods include recrystallization, chromatography
- Esthetics with optically pure acids and alcohols
formation of molecules or amides and salts (see Sommer
et al., J.A.C.S.80, 3271 (1958)) and subsequent optical purity.
Including reconversion under retention. For example, the expression lacto
Diastereoisomer (-)-α of the final product
-Naphthyl-phenylmethylsilyl derivatives are covalent
Silica with attached L-phenylglycine
(eluent n-hexane/acetate)
rate: 1/1). Salts can be converted into free acids, lactones and esters using conventional methods.
It can be manufactured from The present invention
Covers all salts but is pharmaceutically acceptable.
salts, especially sodium, potassium and ammonia
Preferred are the sodium salts, especially the sodium salts. Various forms of the compound of formula
It is useful as an intermediate due to its interconvertibility.
be. Formula,,XI,XII,,,-
and BD intermediates are also included in the present invention.
included in the range. The preferred one for each variable is
The same as mentioned for the compound of formula
A suitable group of such compounds is (i)-(
) and ()—() group (formula
, -XII, and B-D
) and ()-(), ()-(
) and ()-(c) group (formula
), to the extent that there is no contradiction.
including those corresponding to Purpose Compounds of formula have pharmacological activity. especially those
is 3-hydroxy-3-methyl-glutaric coenzyme
A (HMG-CoA) reductase inhibitor, results
Cholesterol as shown in the following three tests:
It is an inhibitor of polymer biosynthesis. Test A: Male Spargue-Dawley rats (body weight
Freshly prepared rat liver meat (150-225 g)
closomal, 10 mmol dithiothreitol
A 200 μl portion of the suspension in buffer A containing (1.08–1.50
mg/ml) dissolved in dimethylacetamide.
Incubate with 10 μl of test substance, Ackerman et al., J. Lipid
Res.18, 408–413 (1977).
Evaluated for HMG-CoA reductase activity
Ta. In this analysis, microsomes are HMG-
HMG catalyzes the reduction of CoA to mevalonate
-It is a source of CoA reductase. Analysis is done using chlorophore
Reaction of HMS-CoA reductase using Lum extraction
The product produced by the reaction [14C] Mebaronotaku
tons of substrate14C] HMG-separated from CoA,
[3H]Mevalonolactone added as internal standard
did. Control inhibition of HMG-CoA reductase
The specific activity of the test group ([FourC／3H〕Meba
Calculated from the decrease in Test B: In vitro cell culture cholesterol biosynthesis
Selection of growth: Cell cultures were prepared as follows: FuSAH rat hepatoma cell line (originally G.
Obtained from Rothblat; see Rothblat, Lipids9，
526-535 (1974)) was grown in a 75 cm2group of
10% fetal bovine serum (FBS) in a tissue culture flask
in Eagle's minimum essential medium (EMEM) supplemented with
Maintained on a daily basis. For these studies, culture
reaches fusion, Hanks' balanced salt solution (cal
0.25% Tripsi in (without Si and Magnesium)
Cultures are grown by mild enzymatic treatment using
I took it out. Centrifugation of cell suspension and enzyme solution
After aspiration, to inoculate 60 mm of tissue culture blood.
Resuspend the cell pellet in an appropriate volume of medium.
Ta. This culture was grown in an atmosphere of high humidity and 5% carbon dioxide.
Cultures were grown at 37°C in ambient air. cultures fuse
(about 5 days), it is ready for use.
Ivy. Culture media was aspirated from the blood and Rothblat et al.
In Vitro12, 554–557 (1976).
Prepared delipidated serum protein (DLSP) 5mg/ml
Replaced with 3 ml of supplemented EMEM. FBS DLSP
The replacement with exogenously induced by FBS
Removal of sterols and the need for synthetic sterols in cells
By request, [14C] Acetate to sterol
It has been shown to stimulate binding. Heightened 3-
Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
Activity of reductase (HMG-CoA reductase)
is measured in cells in response to the absence of exogenous sterols.
can be determined. 37°C in medium supplemented with DLSP
Following approximately 24 hours of incubation at [14C〕Acetate
3 μCi and dimethyl sulfoxide (DMSO) or
by adding the test substance dissolved in distilled water.
The evaluation was started. Solvent contrast and compactin
A control treated with was always prepared. for each group
Three 60 mm tissue culture blood experiments were performed. 3 o'clock at 37℃
After incubation, using a reversed-phase contrast microscope
Cultures were examined microscopically. occurs in culture
Table for any morphological changes that may occur
I wrote it down. Aspirate the medium and clean the cell layer with 0.9% sodium chloride.
Washed gently twice with saline solution.
Then gently scrape it off with a rubber policeman.
Take the cell layer into 3 ml of 0.9% saline solution, and
A clean glass tube with a stopper coated with
Moved to. Rinse the blood with 3 ml of 0.9% saline and repeat.
Scrape and combine the cells with the first harvest. Ga
Place the lath tube in an IEC PR-J centrifuge at 1500 rpm for 10 minutes.
Centrifuge under p.m. and aspirate the supernatant. Cells were then extracted as follows: 100% methane.
Add the solution to the cell pellet and then
50 “LO” in Bronwell Biosonik type
was set and subjected to ultrasound for 10 seconds. Add 100 μl to protein
Samples were taken for quality determination. 15% potassium hydroxide
Add 1 ml of (KOH) and mix the sample thoroughly.
Ta. Ultrasonication followed by ethanol-KOH treatment
The sample was heated to 60°C for 60 minutes in a water bath. sample
After diluting with 2ml of distilled water, add petroleum ether.
Extracted three times with 7 ml of water. Then petroleum ether extraction
Wash the material three times with 2 ml of distilled water and finally under a stream of nitrogen.
Allowed to dry. Next, the obtained sample was subjected to thin layer chromatography as follows.
Analyzed by TLC: Petroleum A
The residue from the extract was placed in a small volume of hexane.
Spotted on silica gel 60TLC plate (E.Merck)
I hit the mark. Then 150 parts by volume of hexane: diethyl
3 consisting of 50 parts by volume of ether: 5 parts by volume of glacial acetic acid
It was developed with a phase solvent system. Then, color is developed with iodine vapor.
I let it happen. Divide this board into five sections, and each section
Include molecules with approximately the following Rf values:
Category 1-0-0.4, Category 2-0.4-0.55, Category 3-
0.55-0.7, Category 4-0.7-0.9 and Category 5-0.9-
1.0. Category 2 contains sterols that cannot be saponified.
did. Cut the five distinctions on the TLC board into the counter pins.
I took it. The blank was also subjected to chromatography.
Prepared from the scraped part of the unmarked standard.
Ta. ACS Add counter tube cocktail
The radioactivity was determined using a liquid tube spectrometer. [14C〕
Determining counting effects using hexadecane standards
did. Bio-Rad protein analysis to determine the total protein content of the sample
It was determined using For each of the five TLC categories, the results are
min/mg protein (d.p.m/mg protein)
Ru. Change the mean d.p.m./mg protein ± standard error of the mean.
percentage (△%) and statistical meaning
Comparisons were made to the solvent control average. TLC fraction 2
HMS-CoA reductase activity inhibition data
It was taken as a measure. Test C: In vivo cholesterol biosynthesis inhibition test
Experiment: 2 rats per basket and powdered Purina Rat
Alternate lighting cycle while allowing chow and water to be taken arbitrarily
(6.30am - 6.30pm dark) for 7-10 days.
Male Wister Royal Hart rat weighing 150±20g
An in vivo test was conducted using Kores in the middle dark
Three hours before the daytime maximum of terol synthesis, the rat
Dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose
1 ml/body weight of the test compound as a suspension or as a suspension.
It was administered in a volume of 100g. Vehicle for control animals
caused injury. One hour after taking the test substance,
Ratto [1-14C] Sodium acetate (1-
3mCi/mmol) approximately 25μCi/100g body weight intraperitoneally
was administered. After 2 hours in the dark, add sodium hex.
Blood samples were obtained under sabarbitol anesthesia and blood
The supernatant was separated by centrifugation. The serum sample was saponified, neutralized, and 3β-hydroxy
Basically, cysterol is defined by Sperry et al., J. Biol.
Chem.187, 97 (1950).
Precipitated with digitonin. then
[14C] Count daisitonide using a liquid counter spectrometer
I did it. After correcting for effects, the results are calculated per 100ml of serum.
nCi (Nonaki yuri)
Calculated with. Prohibition of sterol synthesis in test group?
compared to the control group.
Calculated from decrease in nCi. That is, this compound is an anti-hyperlipidemia agent.
(hypolipoprotemic agent) and antiatherogenic properties
anti-athero sclerotic agent
Its usage was shown as hyperlipoprotenemia and
Suitable for use in the treatment of teloma arteriosclerosis
The daily dosage is about 1 to 2000 mg, preferably
1.5 to 100 mg, suitably 0.25 to 1000
mg, preferably 0.4 to 50 mg 2 to 4 per day
Administered in divided doses or in slow-release form. The compound of formula may be used for such indications.
Compactin, a known compound proposed to
(Compactin). suitable
The exact daily dosage depends on many factors, e.g.
Depends on relative activation. For example, suitable compounds
(Compound 13) compared to 0.5 μmol of compactin.
IC of 9.6 nmol in test A50have earned
Rukoto has been shown. Therefore, this compound
Considerably more than is usually suggested for Kuching
It has been found that lower or similar dosages can be administered.
Ru. The compound may be present in the free acid form or in physiologically
Hydrolyzable and acceptable ester or lactate
or in the form of pharmaceutically acceptable salts.
can be administered and have the same range of activity in different forms
Ru. Therefore, the present invention provides compounds of formula
form or physiologically hydrolyzable and tolerated.
in the form of esters or lactones or pharmaceutically
overfat by administering it in the form of salts acceptable to
Treatment methods for proteinosis and atherosclerosis and
and its pharmaceutical drugs, such as anti-hyperlipidemic agents and anti-inflammatory drugs.
Its use as a telosclerosis agent
Concerning compounds such as. The compound of the formula of the present invention is described in Example 7 below.
LD of compound 9 in rats50Value is 930mg/Kg body
It is highly toxic (oral) and has low toxicity. The compound may be used alone or in a pharmaceutically acceptable manner.
with a diluent or carrier and optionally other excipients.
It can be administered as tablets, elixirs, and capsules.
Orally or by injection in the form of a tablet or suspension
Administer parenterally in the form of an injectable solution or suspension.
sell. Favorable from the viewpoint of ease of manufacture and ease of administration
Pharmaceutical compositions are solid compositions, especially tablets and solids.
Body-filled or liquid-filled capsules. Such compositions also form part of the invention. The following examples illustrate the invention. In the example,
All temperatures are in °C. Example 1 Methyl(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-
(4′-fluorophenyl)-1′-methylindo
ru-2′-yl]hept-6-enoate (compound
Item 1) a Ethyl 3-(4'-fluorophenyl)-1-
Methylindole-2-carboxylate (anti-
Answer Q: Compound a) Anhydrous dimethyl acetate stirred at -10° under nitrogen.
Ethyl 3-(4'-fluorophene) in 30 ml of toamide
) Indole-2-carboxylate 8.0g
(28 mmol) of sodium hydride in a solution of 1.6
g (33 mmol) was added. This reaction mixture
Stir for 45 min at −10 °C under nitrogen, and methyl iodide 4.8
g (32 mmol) was added at −10 °C to the reaction mixture.
Warm to room temperature and stir at room temperature under nitrogen for 2 hours.
Ta. Pour the reaction mixture into 400 ml of ice water and add 2N salt.
Neutralized with acid and extracted several times with diethyl ether.
Combine the diethyl ether extracts, wash with water, and
Wash with aqueous sodium chloride solution and soak in anhydrous sulfuric acid magne.
It was dried over SiO2, filtered and evaporated under reduced pressure.
The residue was transferred to a silica gel column and filtered as an effluent.
For column chromatography using loloform
It was then purified. Combine the fractions containing the product,
Evaporate under reduced pressure and dissolve the residue in n-hexane/petroleum ether.
The product was crystallized from ether. Melting point 61~
62°. b 3-(4′-fluorophenyl)-2-hydro
oxymethyl-1-methylindole (reaction M:
Compound a) Anhydrous tetrahydro stirred at -78° under nitrogen
Compound A 20.0g (67 mmol) in 500ml of furan
25% (by weight) diisobutylaluminum in a solution of
Add 80 ml of muhydride/toluene to the reaction mixture.
was stirred at -78° under nitrogen for 4 hours. reaction mixture
Warm to -10°, 25% (by weight) diisobutyl aluminum
Add another 30ml of nium hydride/toluene and then
The reaction mixture was then stirred for an additional 3 hours at 0° under nitrogen.
Stir and add 25% (by weight) diisobutylaluminum
Add another 30 ml of dolido/toluene and stir the reaction mixture.
The mixture was stirred for an additional hour at 0° C. under nitrogen. next
Treat the reaction mixture with saturated ammonium chloride solution
filter, separate the organic layer, and wash with anhydrous magnesium sulfate.
The mixture was dried over vacuum, filtered and evaporated under reduced pressure. Residue
The residue was triturated with n-hexane to obtain the product.
Melting point 99-104°. c 3-(4'-fluorophenyl)-1-methyl
Indole-2-carboxaldehyde (reaction
N: Compound a) Compound A17.0g (67 mmol), man dioxide
Gan 90.0g (1.03mol) and anhydrous diethyl ether
Stir the mixture in 1.2 at room temperature under nitrogen for 14 h.
Ta. The reaction mixture was filtered with diethyl ether.
was evaporated under reduced pressure. Flush the residue with methylene chloride.
Flushing with a silica gel column as a solvent
romatograph and collect the fractions containing the product.
evaporated under reduced pressure and soluted the residue with n-pentane.
The product was quickly obtained. Melting point 75-79°. d (E)-3-[3′-(4″-fluorophenyl)-
1′-Methylindol-2′-yl]propenal
Dehyde (reaction O; compound b) Anhydrous tetrahydride stirred at −78° under nitrogen
Tri-n-butyl stannyl vinyl in Lofuran 600ml
In a solution of 14.5 g (40 mmol) of ethoxide
1.7Mn-butyllithium/n-hexane (42ml
mol) and stirred for 2 hours under the same conditions.
and in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
9.0 g (35.6 mmol) of dissolved compound a was added dropwise.
was added quickly. The reaction mixture was placed under nitrogen.
Stir at 78°C for 3.5 hours and add saturated ammonium chloride solution.
Stop the reaction with 60ml of solution, and extract several times with diethyl ether.
I put it out. Combine the diethyl ether extracts and add water
Washed with saturated sodium chloride solution and anhydrous sulfur
Dry over magnesium chloride, filter and evaporate under reduced pressure.
I let it happen. The residue was dissolved in n-hexane and acetonitrile.
(for removal of organotin compounds),
Evaporate the acetonitrile layer under reduced pressure to obtain an oil.
Ta. Dissolve this oil in 300ml of tetrahydrofuran,
50ml of water and p-toluenesulfonic acid monohydrate
30 mg of chloride was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
Stirred and then extracted several times with diethyl ether.
Combine the diethyl ether extracts, wash with water, and
Wash with aqueous sodium chloride solution and soak in anhydrous sulfuric acid magne.
Dry with SiO2, filter and vacuum to dryness.
Evaporated. The residue was diluted with n-hexane/diethyl ether.
The product was obtained by rinsing with tel. Melting point 110゜
112°. The next batch melted at 115-118°. e Methyl (E)-7-[3′-(4″-fluorophene
Ru-1'-methylindole-2'-yl]-5-
Hydroxy-3-oxohept-6-enoe
(Reaction A; Compound a) Anhydrous tetrahydride stirred at −15° under nitrogen
50% (by weight) sodium hydride in Lofuran 400ml
A suspension of 1.6 g (33.3 mmol) of acetoacetic acid
3.5 ml (32.4 mmol) of methyl was added dropwise.
The reaction mixture was stirred at -15° under nitrogen for 20 min.
1.7Mn-butyllithium/n-hexane 19ml
(31.9 mmol) and the reaction mixture under nitrogen.
Stir at -15° for 20 minutes and add anhydrous tetrahydrofuran.
A solution of 5.3 g (19 mmol) of compound b in 100 ml of
was added and the reaction mixture was incubated under nitrogen at -15° for 30 min.
Stirred. The reaction mixture was quenched with dilute hydrochloric acid and diluted with dilute hydrochloric acid.
Extracted several times with ethyl ether. diethyl ether
The extracts were combined, washed with water, and washed with saturated sodium chloride.
and dried with anhydrous magnesium sulfate.
filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
Soak the residue with n-pentane (to remove excess acetate).
(to remove methyl acetate) and the crude product with oil.
I got it. This product is an isomer that can be resolved into d and one component.
It was hot. f Methyl(E)-3,5-dihydroxy-7-
[3′-(4′-fluorophenyl)-1′-methyl-
indol-2′-il]-hept-6-enoe
(Method a); Compound 1). 200 ml of absolute ethanol stirred at 60 °C under nitrogen
8.0 g (20.2 mmol) of medium-crude racemic compound a
Add 2.0 g of borane-t-butylamine complex to the solution.
Added. The reaction mixture was heated at 0 °C under nitrogen for 3 h.
After stirring for a while, saturated sodium chloride solution was added.
The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and diluted with diethyl ether.
I ran out of water several times. One diethyl ether extract
Combine, wash with water, and wash with saturated sodium chloride solution.
dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and reduced.
Evaporated to dryness under pressure. The obtained oil,
Silica gel column and 1:1 acetic acid as effluent
Flash chromatography using ethyl/chloroform
It was purified by chromatography. The product, i.e.
A mixture of four stereoisomers was obtained as a yellow oil.
Ta. of the resulting stereoisomers (erythro and threo)
The mixture can be separated into two racemic mixtures using conventional methods.
came. and each of them has two optically pure enantiomers
It was possible to divide it into These four isomers are 3R,
5R; 3S, 5S; as 3R, 5S and 3S, 5R isomers
Can be displayed. Suitable ones are 3R, 5R and 3R, 5S.
The racemic forms are 3R, 5R-3S, 5S and
3R, 5S - 3S, 5R. Example 2 (E)-3,5-dihydroxy-7-[3′-(4″-
fluorophenyl)-1'-methylindole-
2′-yl]-hept-6-enoic acid (method d)/
Ester hydrolysis; compound 3) 100 ml of 95% aqueous methanol stirring at room temperature
In a solution of 1.1 g (2.77 mmol) of compound 1,
Add 2.8 ml (2.8 mmol) of 1N aqueous potassium hydroxide.
and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. solvent
was evaporated under reduced pressure and the residue [crude potassium salt (compound
substance 2), a mixture of four stereoisomers] is dissolved in water.
Then, the aqueous solution was extracted with diethyl ether. aqueous
The phase was made acidic (PH6.0) with dilute hydrochloric acid and diluted with diethyl ether.
Extracted several times with tel. diethyl ether extract
Combine, wash with water, and wash with saturated sodium chloride solution.
washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered,
Evaporate under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil.
Obtained. It is a mixture of four stereoisomers and
Ta. Optionally, potassium salt or free acid (compound
3) could be separated into two racemic mixtures. Also
each can be split into two optically pure enantiomers.
Ta. These four isomers are 3R, 5R; 3S, 5S;
May be expressed as 3R,5S and 3S,5R isomers. good
Suitable are the 3R, 5R and 3R, 5S isomers;
Semi bodies are 3R, 5R-3S, 5S and 3R, 5S-3S, 5R
It is. Example 3 (E)-6-[3′-(4″-fluorophenyl)-
1′-methylindole-2′-ylethenyl]-4
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro
-2H-pyran-2-one (method e)/lacto
Compound 4) a 1.1 g of crude compound 3 in 50 ml of anhydrous benzene
(2.87 mmol) was refluxed for 8 hours.
The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by 19:1 chromatography.
Systems using roform/methanol as effluent
Flash chromatography on licage gel column
The product (compound 4) was
Obtained as a mixture of astereomers. b The resulting mixture of isomers was immersed in silica gel gel.
Lamb and 7:2:1 methyl t-butyl as solvent
Using thyl ether/n-hexane/acetone
Separate using high performance liquid chromatography
A semi-trans compound (compound 5) was obtained. Melt
Point 147-150°. The next batch will melt at 150-154°.
Ta. b The obtained trans racemic body is purified by a conventional method.
For example, (i)(−)-α-naphthyl phenyl
(ii) by reacting with chlorosilane
Obtained diastereoisomeric silyloxy compound
and (iii) the silyl group is separated as described above.
Tet in a mixture of acetic acid and tetrahydrofuran to
-n-butylammonium fluoroid
It could be divided by cleavage. amorphous solid
The body 4R, 6S enantiomer is [α]twenty five=-18.5゜(CH3Cl3,
C=0.2g) (Compound 17). 4S, 6R pair
The palm body was also an amorphous solid. c For racemic cis-lactone, silica gel column
(Compound 6). Melting point 48~62℃
(Disassembly). This is also achieved by the conventional method of obtaining two optically pure
It could be divided into its antipodes. The two stereoisomers are
Can be expressed as 4R, 6R and 4S, 6S isomers,
preferred. Example 4 Methyl(±)-erythro-(E)-3,5-dihyde
Roxy-7-[3′-(4″-fluorophenyl)
-1′-(1″-methylethyl)indole-2′-i
]hept-6-enoate (compound 7) a (E)-3-[3′-(4″-fluorophenyl)-
1′-(1″-methylethyl)indol-2′-yl]
-prop-2-enal (reaction AA; compound
c) Anhydrous acetonitrile stirred at −10° to 0° under nitrogen
50ml of phosphorus oxychloride (82.5g, 0.5392mol) in 200ml of
) in 200 ml of anhydrous acetonitrile.
N,N-dimethylaminoacrolein 50ml (49.6
g, 0.5 mol) over 30 minutes.
Added. The reaction mixture is then stirred at 0°-5°.
3-(4'-fluorophenyl)-1-(1'-methy
ruethyl) indole (Aa) 45.3g
(0.1788 mol) was added in portions over 2 minutes.
Ta. The reaction mixture was refluxed under nitrogen for 24 hours,
Cool to room temperature and make sure the temperature does not exceed 26°
Sea urchin Sodium hydroxide in 2 parts toluene and 2 parts water
Slowly stir 130g of solution into a cold (10°) stirred mixture.
I poured it. Filter the reaction mixture to remove insoluble materials
Separate the toluene layer and wash twice with one portion of water.
did. Separate further insoluble materials and reduce pressure on the toluene layer.
It was evaporated at 50°-60° below. The resulting viscous oil
, silica gel (20
-230 mesh ASTM) Chromatograph at 550g
20 100ml fractions over 2 hours
Collected. Fractions containing the desired product (thin layer chroma)
(determined by autograph) were combined under reduced pressure and
Evaporate to dryness at 50°-60°C to produce a crude solid.
I got something. Reflux this crude product with absolute ethanol.
The resulting solution was cooled to 65°,
Add 70 ml of n-heptane and cool the resulting solution to -5°
Cooled to −0° for 15 minutes. Filter the precipitated solids.
Wash with 20 ml of ice-cold n-heptane,
Vacuum drying at 50°-55° gave a yellow product. Melt
Point 122°-123°. The next batch melts at 129-132°.
Ta. 3-(4'-fluorophenyl-1-(1'-methy)
ethyl) indole (melting point 94.5-95°)
Chloracetyl-1-fluorobenzene and N-
(4-Fluorobenzoylmethyl)-N-(1-
Methyl ethyl) aniline (melting point 78-81°) to
manufactured by the method. b Methyl (±)—(E)—7—[3′—(4″—fluoro
ruphenyl)-1′-(1″-methylethyl)-i
Ndol-2'-yl]-5-hydroxy-3-o
xohept-6-enoate (reaction A; compound
b) Same as 1e, melting point 95-97°. The product is racemic and can be resolved into R and S components.
It was hot. c Methyl (±)-erythro-(E)-3,5-dihi
Droxy-7-[3′-(4″-Fluorpheni)
)-1′-(1″-methylethyl)-indole-
2′-yl]hept-6-enoate (method
a)/stereospecific; compound 7) (i) Anhydrous tetrahydrofuran stirring at room temperature.
(vaporized in the presence of lithium aluminum hydride)
12.2 g of crude compound b in 400 ml (100% yield)
1M terethylbora in a solution of 26 mmol)
30 ml (30 mmol) of tetrahydrofuran
Add dropwise to 55ml of air (760mmHg and 25°
) for 5 minutes to react.
The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours. this
The reaction mixture was cooled to -80° and the borohydride
Add 1.3 g (34 mmol) of sodium and incubate.
The reaction mixture was stirred at -80° under nitrogen overnight.
Warm the reaction mixture to -10°-0° and lower the pH to 2.
Add dropwise enough 2N hydrochloric acid to bring down
Stop the reaction and extract with diethyl ether.
Ta. This diethyl ether extract was added to saturated sodium chloride solution.
Wash twice with thorium solution and soak in anhydrous magnesium sulfate.
The yellow oil, i.e. crude ethyl chloride, was dried under reduced pressure.
Evaporated down to the ruborate ester. anhydrous meta
Add 400 ml of alcohol and keep the reaction mixture at room temperature for 2.5
Stir for hours. Methanol under reduced pressure and at 40°
Evaporate and dissolve the residue in 4:1 (by volume) chloroform.
Dissolve the same solvent in ethyl acetate and effluent.
Chromatography on a silica gel column with
- I put it on. Images containing relatively pure product
The product is converted into an oil by evaporating the components together under reduced pressure.
I got it. (ii) pure chromatographic fractions (some
containing the product) is evaporated under reduced pressure.
and dilute the residue with diethyl ether and n-pentane.
Mix methanol with ethylborate.
Using the crystals that form when added to Stell as seeds
The product (96% erythro) was obtained as a white powder.
Ta. Melting point 122°-124°. The product consists of two optically pure enantiomers, i.e.
racemic that can be resolved into 3R, 5S and 3S, 5R isomers
My body was warm. Moreover, you were suitable. Example 5 Erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy
-7- [3′-(4″-fluorophenyl)-1′-
(1″-methylethyl)indol-2′-yl]h
Put-6-enoic acid (method d)/ester hydrolysis
Solution; Compound 8) (a) IN sodium hydroxide solution (4.5 mmol) 4.5
ml and 2.0 g (4.7 mmol) of compound 7 at room temperature.
Stir in 150 ml of ethanol for 2 hours to dissolve the solution.
The medium was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 50 ml of water.
Ta. Slow extraction of aqueous solution with diethyl ether
and remove the trace amount of ether in the aqueous layer under reduced pressure.
and lyophilize the aqueous layer to obtain the racemic product.
Obtained as its sodium salt (Compound 9). Melt
Point 194-197℃. (Melting point of high purity purified product: 204-207
°C (decomposition) (b) Dissolve compound 9 in water and PH the solution with 2N hydrochloric acid.
Acidify to 2 and extract with diethyl ether.
Ta. This diethyl ether extract was added to saturated sodium chloride solution.
Washed three times with thorium and anhydrous magnesium sulfate.
The crude solid was washed by drying and evaporating under reduced pressure.
The mid-form free acid (compound 8) was obtained. Sodium salts and free acids have their 3R, 5S and
It can be divided into 3S and 5R isomers, the former being preferred.
Ta. Example 6 (E)―(±)―4―(Hydroxy―6―[3′―
(4′-fluorophenyl)-1′-(1′-methylethyl)
chill)-indole-2'-ylethenyl]-3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
-on (method e)/catalytic lactonization; compounds
Ten) Crude compound 8 (contains some threo isomer)
6.9g and N-cyclohexyl-N′-[2-
(N′-methylmorphorinium)ethyl]carbo
7 g of diimide p-toluenesulfonate was added to
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours in 300 ml of tyrene.
The reaction mixture was extracted with water and extracted with anhydrous sodium sulfate.
Dry and evaporate under reduced pressure. Residual oil (combined)
7:2:1 (volume ratio) of methyl t
- Butyl ether: n-hexane: acetone flow
Chromatography on a silica gel column used as a solvent
I put it on Graphie. Racemic trans-lactate
The first fractions containing carbon were combined and evaporated under reduced pressure.
to obtain the product (compound 11) as a form.
Ta. Fractions containing cis compounds are evaporated under reduced pressure.
A solid product (compound) with a melting point of 170-175° (decomposition)
12). The trans and cis products are respectively their 4R,
6S and 4S, 6R or 4R, 6R and 4S, 6S isomer
It is a racemate that can be divided, in each case the former
was suitable. Example 7 Sodium erythro-(±)-(E)-3,5-di
Hydroxy-7-[3′-(4″-fluorophenic)
)-1′-(1″-methylethyl)indole-
2′-yl]hept-6-enoate (alternative method/method
Method d) Lactone Hydrolysis; Compound 13 = Compound
9) The corresponding trans-lactone (see, examples
6) 2.6g, 12.6ml of 0.5N sodium hydroxide solution
(6.3 mmol) and 200 ml of absolute ethanol at room temperature.
Stir for 2 hours at
The residue was dissolved in 150 ml of water. aqueous solution gently
Wash with diethyl ether and lyophilize to form a solid.
A racemic product was obtained. This compound has its optical
The pure isomer 3R, 5S ([α]twenty five＝−13.33゜
(CHCl3, c=0.99g); Compound 14) and 3S, 5R
(Compound 15) could be separated. The former was preferable. The 3R, 5S isomer is optically determined by the method described above.
It could also be produced directly from pure compound 20. Example 8 Sodium threo-(±)-(E)-3,5-dihi
Droxy-7-[3′-(4″-Fluorpheni)
)-1′-(1″-methylethyl)indole-
2′-yl]hept-6-enoate (compound
16) The corresponding cis-lactone was prepared in the same manner as in Example 7.
Manufactured from. This compound is also its optically pure isomer 3R,
It was divided into 5S, 3S, and 5R. The former is preferable and
Ta. Example 9 (E)-Trans-6S-[3′-[4″-Fluorhue
Nyl-1′-methylindole-2′-yletheni
]-4R-hydroxy-3,4,5,6-te
Trahydro-2H-pyran-2-one (compound
17) a 3-(4'-fluorophenyl)-1-methyl
Indole-2-carboxaldehyde (reaction
R; compound d) Dimethylformamide stirred at 0 °C under nitrogen
Add 78.5 ml (0.84 mol) of phosphorus oxychloride to 213 ml for 20 minutes.
It was added dropwise over time. During this time the reaction mixture
The temperature was not allowed to exceed 10°. The reaction mixture was heated to 80°
3- in 270 ml of dimethylformamide.
(4′-fluorophenyl)-1-methylindo
A solution of 163.5 g (0.727 mol) of
Add at a rate that keeps the temperature between 81° and 83°, and react.
The mixture was kept at 80°-81° for 5 hours, and then added with 15% hydroxy acid.
Sodium solution 1 is added at a temperature of the reaction mixture.
Add dropwise at a rate that maintains the temperature between 35° and 40°.
The reaction mixture was stirred under a stream of nitrogen. This reaction mixture
Cool to 25°, collect the solid by filtration, and add water
Wash 3 times with 500 ml portions and dissolve in 500 ml of methylene chloride.
I understand. Dilute methylene chloride solution with silica gel (70-
230 mesh A.S.T.M.) through 500ml,
Carefully wash the silica gel with methylene chloride 2
Ta. Combine the methylene chloride solutions and 300 min under reduced pressure.
Concentrate to a volume of 1 ml and add 300 ml of absolute ethanol.
and stir the reaction mixture until the internal temperature reaches 78°.
Distilled. The reaction mixture was cooled to 0° and precipitated.
The light yellow product was collected by filtration and vacuumed at room temperature.
Dry. Melting point: 80.5°-81.5°. b 3-(4′-fluorophenyl)-2-hydro
oxymethyl-1-methylindole (reaction S;
Compound a) Sodium borohydride stirred at 0 °C under nitrogen
9.6g (0.25mol), 650ml of tetrahydrofuran
and 65 ml of methanol at the temperature of the reaction mixture.
Do not exceed 14° and use tetrahydrofuric acid.
Dissolution of 160 g (0.6324 mol) of compound d in 650 ml of run
The liquid was added over a period of 20 minutes. This reaction mixture
Stir at 5°-10° under nitrogen for 30 minutes to remove tetrahydrofuric acid.
Run and methanol were distilled under atmospheric pressure. oily
Add 1 part of toluene to the residue (200-300ml) and
The temperature of the remaining tetrahydrofuran reaches 108°-110°.
Distilled under atmospheric pressure until Toluene solution at 40°
Cool to 0.5N sodium hydroxide and rapidly add 1.3
The two phases were mixed and separated. organic phase
Heat to 50°-55° and add 1.1% n-hexane.
The solution was cooled to 5° and the colorless product precipitated.
was collected by filtration and dried under vacuum at room temperature for 16 hours.
Ta. Melting point 110°-111°. c 2-chloromethyl-3-(4'-fluorophe
nil)-1-methylindole (reaction T; compound
Object a) Tetrahydrofuran stirred at −7° under nitrogen
(Dried with molecular sieve) Compound in 650ml
To a solution of 63.8 g (0.25 mol) of a, add 29.5 thionyl chloride.
ml (0.404 mol) was added over 10 minutes. anti
The reaction mixture was stirred for 2.5 hours at -5°-0° under nitrogen and then
Add 350 ml of toluene (temperature of reaction mixture to 5° or below 5°)
) Add tetrahydrogen while cooling to keep
Reaction mixture of Dorofuran and excess thionyl chloride
0.5-2mmHg and 0° until the volume of the object is approximately 400ml.
- Distill at 10°, add an additional 350 ml of toluene, and dissolve the solution.
Distill 100ml of medium at 0.5-1mmHg and 10°-20°,
A toluene solution of the product was obtained. d 3-(4'-fluorophenyl)-1-methyl
-2-Triphenylphosphonium methylindo
chloride (reaction; compound a) The solution obtained in c was stirred at 15°-20° under nitrogen.
to 66.2 parts triphenylphosphine in 1 part toluene.
g (0.25 mol) of solution over 3 minutes,
The reaction mixture was stirred at 108°-110° for 5 hours under nitrogen.
and cooled to 25°. Collect the product by filtration and
Twice with 50ml portion of en and once with 50ml portion of n-heptane.
Washed and vacuum dried. Melting point: 270°-271° (decomposed). e (E)-4βR-(1',1'-dimethylethyl-diph
enylsilyloxy)-6αS-[3′-(4″-full
(orphenylated)-1'-methylindole-2'-i
ruethenyl]-2β-methoxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran and the corresponding
(Z) form (reaction W; compound a and
b) Remove toluene under reduced pressure and high vacuum before use.
Below is 4.0 g (7.47 mmol) of dried compound a.
anhydrous tetrahydrofuran (sodium and
freshly distilled from benzophenone) slurry in 100ml
was stirred at room temperature under nitrogen, and 1.3Mn-butylene was added to it.
Rulithium/n-hexane (7.8 mmol) 6.0 ml
was added dropwise over 7 minutes. reaction mixture
Cool to 0° and dissolve in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
Compound (remove toluene under reduced pressure and remove before use)
dry under high vacuum) 2.98 g (7.48 mmol) dropwise over 5 minutes
Add another 10ml of anhydrous tetrahydrofuran.
The reaction mixture was then maintained at approximately 0° for 45 minutes and allowed to warm to room temperature.
Warm and maintain at room temperature for 17 h, then flush the reaction mixture with nitrogen flow.
It was stirred inside. Pour the reaction mixture into 500ml of water,
Extracted four times with 250 ml portions of diethyl ether. Ji
Combine the ethyl ether extracts and anhydrous sulfuric acid mug
Dry with sodium sulfate, then anhydrous sodium sulfate.
Dry and evaporate under reduced pressure. The last amount of tumor scars
Ethyl ether was removed under high vacuum to leave a semi-solid residue.
I got it. This residue was transferred to a silica gel column and a chloride solution.
Medium pressure liquid chromatograph using tyrene as effluent
Determined by thin layer chromatography
one product and one or more products such as
mixture of contaminants or products (one or more
Recycle fractions containing contaminants (with or without contaminants).
(E) (i.e. trans) olefin (compound
a) as an orange form, and (Z)
(i.e. cis)olefin (compound b) in orange
Obtained as a color form. f (E)-4βR (1′,1′-dimethylethyl-diphenylene
Luciriloxy)-6αS-[3′-(4″-Fluor
phenyl)-1′-methylindole-2′-yle
thenyl]-2-hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran; compound a
and its 6βR isomer; compound b (reaction) 1.18g (1.9mmol) of compound a in glacial acetic acid
Dissolve in 56ml and add 37.2ml of tetrahydrofuran.
18.6 ml of distilled water was slowly added to the reaction mixture.
was stirred throughout at room temperature. reaction mixture
Stir at 60° for 18.5 hours and allow to cool. Tetrahydride
Lofuran is evaporated under reduced pressure and the reaction mixture is distilled.
Pour into 500ml of water and add 300ml portion of diethyl ether.
Extracted 4 times. together with diethyl ether extract
and with saturated sodium bicarbonate (to remove gas during shaking).
(until no oxidation occurs) and anhydrous sulfuric acid magnet
dried over sodium sulfate and then over anhydrous sodium sulfate.
Dry and evaporate to dryness under reduced pressure. Last
The trace amount of solvent is removed under high vacuum to produce a yellow color.
I got it. Add 250g of silica gel to this foam.
1:1 (by volume) diethyl ether as effluent agent
Fluorization by using 250g of Le/n-hexane
Compounds subjected to chromatography
a and compound b were obtained. g (E)-4βR-(1',1'-dimethylethyl-diph
enylsilyloxy)-6αS-[3′-(4″-full
(orphenylated)-1'-methylindole-2'-i
ruethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro
-2H-pyran-2-one (reaction Y; compound
a) Acetone (add activated alumina color immediately before use)
236.8 mg of compound a in 8 ml
(0.391 mmol) of N-methyl monophosphate
Phosphorus N-oxide (N-methylmorpholine N-
Oxide hydrate is heated to 90° under high vacuum for 2-3 minutes.
produced by heating for 137.5 mg (1.174
mmol) and stir the reaction mixture until the solid is dissolved.
Stir under nitrogen at room temperature until
Rifuenifosphine) Ruthenium () 23.5mg
(0.025 mmol) and the reaction mixture under nitrogen.
Stir for 55 minutes and add 10 ml of diethyl ether.
and washed the resulting solid several times with diethyl ether.
did. Combine this diethyl ether washings,
Reduce diethyl ether to almost dryness under reduced pressure.
Evaporate and dissolve the residue in 100ml diethyl ether
did. Ice-cooled 2.5% diethyl ether solution
Two 100 ml portions of hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate
twice with 100 ml of solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution
ml once, dried with anhydrous sodium sulfate,
Evaporate to dryness under reduced pressure to obtain a yellow crude product.
Obtained as an oil. h (E)-Trans-6S-[3′-(4″-Fluorf)
enyl)-1′-methylindole-2′-yl-e
Tenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6
-Tetrahydro-2H-pyran-2-one
Method d)/Deprotection group; Compound 17) Anhydrous tetrahydrofura stirred at room temperature under nitrogen
237.5 mg (0.391 mmol) of crude compound a in 18 ml
Add 113 μl of glacial acetic acid dropwise to the solution of
1M tetra-n-butylammonium fluoride
Add 1.564 ml of tetrahydrofuran dropwise.
Ta. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours,
Pour into 200 ml of ice-cold water and add 75 ml of diethyl ether.
Extracted 4 times in 1 minute. Combine the organic phases and add saturated carbonate
once with 300 ml of sodium hydrogen solution and saturated sodium chloride.
Wash once with 300 ml of thorium solution and then rinse with anhydrous sulfur.
dried with sodium chloride. Evaporate the solvent under reduced pressure
Then, evaporate the last amount of the tumor under reduced pressure to form a yellow oil.
I got it. Soak this with diethyl ether
The product was obtained as a pale yellow solid. This method 3
Additional product was obtained from the mother liquor several times. The second batch obtained by splitting the racemate
is [α]twenty five D=-18.5゜ (CHCl3, c=0.2g) [(Reference, Example 3) b)
)]. The corresponding (E), cis 6R, 4R isomer is also present in the compound
(Compound 18) was obtained in the same manner from b. Corresponding (Z), trans 6S, 4R isomers are also the same.
Obtained as: Compound 19. starting from b
[α]twenty five D=+136.935゜(CH2Cl2, c=1.24g). Example 10 (E) - Trans - 6S - [3' - (4' - Fluorophe
nil)-1′-(1″-methylethyl)indole-
2′-ylethenyl]-4R-hydroxy-3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
-on (compound 20) Starting from Aa and similar to Example 9
Manufactured by Illustrated lactones are Example 9) e
It is. [α]twenty five D＝−15.84゜（CHCl3, c=1.3g). Compounds 1-20 had the following structures: Compound 1: R=4-F-C6EFour--;R0＝CH3;
R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=a;
R6=H;R7＝CH3(Mixture of four stereoisomers
thing). Compound 2: R=4-F-C6HFour--;R0＝CH3;
R2=R3H;X=(E)CH=CH;Z=a;R6
=H;R7=K (mixture of four stereoisomers). Compound 3: R=4-F-C6HFour--;R0＝CH3;
R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=a;
R6=R7=H (mixture of four stereoisomers). Compound 4: R=4-F-C6HFour--;R0＝CH3;
R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=b;
R6=H (mixture of four stereoisomers). Compound 5: R=4-F-C6HFour--;R0＝CH3;
R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=b;
R6=H(Trance-racemic). Compound 6: R=4-F-C6HFour--;R0＝CH3;
R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=b;
R6=H(Sith-racemic). Compound 7: R=4-F-C6HFour--;R0=i-
C3H7;R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=
a;R6=H;R7＝CH3(erythroracemic). Compound 8: R=4-F-C6HFour--;R0=i-
C3H7;R2=R3=H;X=(E)CH=CH;Z=
a;R6=R7=H(erythroracemic). Compound 9: (=Compound 13): R=4-F-C6HFour
--;R0=i-C3H7;R2=R3=H;X=(E)CH
=CH;Z=a;R6=H;R7=Na(erythroracemic). Compound 10: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
b; R 6 =H (mixture of four stereoisomers). Compound 11: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
b; R 6 =H ( trans -racemate). Compound 12: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
b; R 6 =H ( cis -racemic body). Compound 13: (=Compound 9). Compound 14: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
a; R 6 =H; R 7 =Na ( erythro /3R, 5S isomer). Compound 15: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
a; R 6 =H; R 7 =Na ( erythro 3S, 5R isomer). Compound 16: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
a; R 6 =H; R 7 =Na ( threoracemate ). Compound 17: R=4-F- C6H4- ; R0 = CH3 ;
R 2 =R 3 =H;X=(E)CH=CH;Z=b;
R 6 =H (trans/6S, 4R isomer). Compound 18: R=4-F- C6H4- ; R0 = CH3 ;
R 2 =R 3 =H;X=(E)CH=CH;Z=b;
R 6 =H (cis/6R, 4R isomer). Compound 19: R=4-F- C6H4- ; R0 = CH3 ;
R 2 =R 3 =H;X=(Z)CH=CH;Z=
b; R 6 =H (trans/6S, 4R isomer). Compound 20: R=4-F- C6H4- ; R0 = i-
C 3 H 7 ; R 2 = R 3 = H; X = (E)CH = CH; Z =
b; R 6 =H (trans/6S, 4R isomer). The compounds in the following table could be prepared analogously to the examples above or according to the methods described above. [Abbreviations: DB = double bond D = mixture of diastereomers (4 stereoisomers) E = erythroracemate (2 stereoisomers) T = threoracemate (2 stereoisomers)] [Table] [Table ] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] Each of the compounds in Tables 1 and 2, denoted by D in the isomer column, has four stereoisomers that can be separated. It is a mixture. The four optically pure enantiomers obtained are 3R, 5R, 3S, 5S, 3R, 5S and 3S, 5R
May be expressed as isomers. Preferred, except in the case of compounds 123-125, are the 3R,5R and 3R,5S isomers and their racemates, i.e. the latter is preferred but the 3R,5R-3S,5S (threo) racemate as well as
3R, 5S - 3S, 5R (erythro) racemate.
Preferred isomers of compounds 123-125 are 3R, 5R and
3R, 5S isomer and its racemate, i.e. the former is preferred, but 3R, 5R-3S, 5S (erythro)
Racemic form and 3R, 5S-3S, 5R (threo) racemic form. In the Isomers column, each of the compounds of the Tables 1 and 2, designated E, may be treated, for example, by (i) lactonization, as detailed above, (ii) into a mixture of two diastereoisomeric silyloxy compounds. transformation,
(iii) chromatographic separation of diastereoisomeric silyloxy compounds, (iv) cleavage of the silyl group and
(v) hydrolysis of the optically pure lactone obtained;
It is an erythroracemic compound that can be divided into 3R, 5S and 3S, 5R enantiomers by dividing. Each of the compounds in Tables 1 and 2, designated by T in the isomer column, is a threoracemate which can be resolved, for example, in the same manner into the 3R, 5R and 3S, 5S enantiomers. Each of the compounds in these tables designated as cis in the Isomers column is a cis-racemate, and each of the compounds in these Tables designated as trans in the Isomers column is a trans-racemate. The cis and trans refer to the relative positions of the hydrogen atoms in the 4- and 6-positions of the lactone ring. The cis-racemates of compounds 85 and 132 can be resolved into the 4R, 6S and 4S, 6R enantiomers, and the other cis-racemates in Tables 1 and 2 can be resolved into the 4R, 6R and 4S, 6S enantiomers. You can get a body. in this case
The 4R, 6S and 4R, 6R enantiomers are preferred. Compound
The trans-racemic forms of 86 and 133 are divided into 4R,
The 6R and 4S, 6S enantiomers, and each of the other trans-racemates in Tables 1 and 2, can be resolved to obtain the 4R, 6S and 4S, 6R enantiomers. in this case
The 4R, 6R and 4R, 6S enantiomers are preferred. Cis and trans-racemic forms can be obtained using the method steps outlined above.
It can be divided into (ii) to (iv). The following data were obtained for the above compound. Unless otherwise stated, data are NMR spectra measured at 200 mHz. Shifts are expressed in ppm relative to tetramethylsilane. Abbreviations S = single line, d = double line, dd = double line doublet, t = triplet, q = quartet, Q = quintet, m =
multiple line, br=broad, bs=broad single line,
bq = quartet doublet, dt = triplet doublet compound number 1 CDCl 3 : 1.5-1.9 (m, 2H); 2.4-2.6 (m,
2H); 2.8-3.4 (br., 2H: each D 2 O); 3.7 (s,
3H); 3.8 (s, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.26 (m,
1H); 4.55 (m, 1H); 5.85-6.1 (m, 1H); 6.7
(2d, 1H); 7.05-7.55 (m, 8H). 4 CDCl 3 : 1.6-3.0 (m, 5H); 3.82 (2s, 3H);
4.39 (m, 1H); 4.78 (m, 1/2H: cisC 6 -
H); 5.3 (m, 1/2H; trans C 6 -H); 5.82
-6.0 (m, 1H); 6.69-6.81 (2d, 1H); 7.05-
7.6 (m, 8H). 11 CDCl 3 : 1.68 (d, 6H); 1.75-2.05 (m,
3H); 2.55-2.82 (m, 2H); 4.38 (m, 1H);
4.82 (Q, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.72 (q,
1H); 6.75 (d, 1H); 7.05-7.6 (m, 8H); 13 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.55 (m, 1H); 1.6 (d,
6H), 2.2-2.45 (m, 3H); 4.08 (m, 1H);
4.42 (m, 1H); 4.9 (Q, 1H); 5.75 (dd,
1H); 6.68 (d, 1H); 7.0-7.2 (m, 4H); 7.48
-7.58 (m, 4H). 16 D 2 O: 1.05 (d, 6H); 1.28 (m, 2H); 2.18
(d, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.2 (m, 1H); 4.5
(m, 1H); 5.4 (dd, 1H); 6.4 (d, 1H); 6.5
-7.2 (m, 8H). 18 CDCl 3 : 1.71 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.31
(m, 1H); 2.52 (dd, J 1 = 17.5Hz; J 2 = 8Hz;
1H); 2.95 (dd, J 1 = 17.5Hz; J 2 = 5.5Hz; 1H);
3.85 (s, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.81 (m,
1H); 5.97 (dd, J 1 = 16Hz; J 2 = 6Hz; 1H);
6.77 (d, J = 16Hz; 1H); 7.09-7.72 (m,
8H). 19 CDCl 3 : 0.75 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.49
(m, 1H); 2.48 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.1
(bs, 1H); 5.1 (m, 1H); 5.89 (dd, J 1 = 10.5
Hz; J 2 = 10Hz; 1H); 6.7 (d, J = 10.5Hz,
1H); 7.09-7.73 (m, 8H). 22 CDCl 3 : 1.29 (t, 3H); 1.51-1.88 (m,
2H); 2.48 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.08―
4.37 (m, 3H); 4.54 (m, 1H); 5.96 (m,
1H); 6.76 (m, 1H); 7-7.68 (m, 9H). 25 D 2 O: 1.38-1.73 (m, 2H); 2.12-2.26 (m,
2H); 3.60 (S, 3H); 3.85 (m, 1H); 4.25 (m,
1H), 5.75 (dd, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.96―
7.50 (m, 9H). 26 D 2 O: 1.41 (t, 2H); 2.20 (d, 2H); 3.36
(s, 3H); 4.0 (m, 1H); 4.2 (m, 1H); 5.66
(dd, 1H); 6.38 (d, 1H); 6.78-7.39 (m,
9H). 27 CDCl 3 : 1.26 (t, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.45
(d, 2H); 3.69 (s, 3H); 4.17 (q, 2H);
4.25 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 5.10 (s,
2H); 5.88 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 7.09 (t,
2H); 7.44 (m, 9H); 7.85 (d, 2H). Compound No. 29 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.49-1.80 (m, 2H); 2.17
-2.44 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.09 (m,
1H); 4.42 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 5.90
(dd, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.77-6.92 (m,
2H); 7.09 (t, 2H); 7.27-7.54 (m, 8H). 34 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.6-1.8 (m, 2H);
2.3 (s, 6H); 2.48 (m, 2H); 3.82 (s, 3H);
4.18 (q, 2H); 4.3 (m, 1H); 4.55 (m, 1H);
6.0 (m, 1H); 6.75 (2d, 1H); 7.05-7.65 (m,
7H). 38 CDCl 3 : 1.45-1.82 (m, 2H); 1.68 (d,
6H); 2.48 (m, 2H); 3.22 (d, 1H, exchangeability); 3.59 (m, 1H, exchangeability), 3,75 (s,
3H); 4.2m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.86 (q,
1H); 5.75 (m, 1H); 6.72 (2d, 1H); 7.05―
7.55 (m, 8H). 41 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.61 (m, 2H); 2.42
(m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.13 (q, 2H);
4.45 (bs, 1H); 4.96 (s, 2H); 5.72 (m,
1H); 6.56 (m, 1H); 6.90 (m, 5H); 7.24 (m,
7H). 44 CDCl 3 : 1.5-1.85 (m, 2H); 1.27 (t,
3H); 2.35 (s, 6H); 2.43-2.5 (m, 2H);
3.79 (s, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.53 (m,
1H); 5.97 (m, 1H); 6.73 (m, 1H); 6.94-
7.35 (m, 5H); 7.62 (d, 2H). 47 D 2 O: 1.86 (s, 6H); 3.18 (s, 3H). 48 D 2 O: 2.10 (s, 6H); 3.48 (s, 3H). 52 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.46
(d, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.81 (s, 3H);
4.19 (q, 2H) 4.24 (bs, 1H); 5.89 (m, 1H);
6.68 (m, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.17 (m,
3H); 7.41 (m, 2H). 55 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.42-1.73 (m, 2H); 2.12
-2.42 (m, 2H); 4.07 (s, 3H); 4.40 (m,
1H); 5.2 (s, 2H); 5.83 (dd, 1H); 6.53―
6.75 (m, 2H); 6.89-7.14 (m, 3H); 7.27-
7.50 (m, 8H). 56 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.41-1.67 (m, 2H); 2.20
-2.33 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.98 - 4.18
(m, 1H); 4.33 (m, 1H); 5.15 (s, 2H);
5.83 (dd, 1H); 6.59―6.73 (m, 2H); 6.85―
7.13 (m, 4H); 7.24-7.50 (m, 6H). 57 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.51-1.87 (m,
2H); 2.37-2.62 (m, 2H); 3.75 (s, 3H);
4.08-4.33 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 5.02 (s,
2H); 5.90 (m, 1H); 6.57-6.73 (m, 1H);
6.92-7.47m, 12H). Compound No. 58 CDCl 3 : 1.4-1.8 (m, 2H); 2.45m, 2H);
2.84 (m, 1H, exchangeability); 3.1 (t, 2H); 3.45
(m, 1H, exchangeability); 3.72 (s, 3H); 4.2 (m,
1H); 4.42 (t, 2H); 5.72 (m, 1H); 6.4 (d,
1H); 7-7.55 (m, 13H). 59 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.48 (m, 1H); 2.25 (m,
3H); 2.92 (m, 2H); 4.2 (m, 4H); 5.75 (dd,
1H); 6.45 (d, 7H); 6.9-7.5 (m, 13H). 60 CDCl 3 : 1.27 (t, 3H); 1.40 (t, 3H); ~
1.40-1.85 (m, 2H); 2.33-2.61 (m, 2H);
4.03-4.35 (m, 5H); 4.53 (m, 1H); 5.89 (m,
1H); 6.60-6.78 (m, 1H); 7.0-7.57 (m,
8H). 61 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.16-1.74 (m, 5H); 2.12
-2.47 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.27 (q,
2H); 4.41 (m, 1H); 5.88 (dd, 1H); 6.65
(d, 1H); 7.0-7.56 (m, 8H); 62 CDCl 3 : 1.40 (t, 3H); 1.50-1.68 (m,
2H); 2.19-2.38 (m, 2H); 4.12 (m, 1H);
4.28 (q, 2H); 4.47 (m, 1H); 5.90 (dd,
1H); 6.67 (d, 1H); 7.0-7.54 (m, 8H). 64 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.15-1.6 (m, 2H); 1.65
(d, 6H); 2.01 (s, 3H); 2.1-2.4 (m,
2H); 2.45 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.29 (m,
1H); 4.84 (m, 1H); 5.58 (dd, 1H); 6.52
(d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.96-7.37 (m,
5H). 65 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.3-1.65 (m, 2H); 1.67
(d, 6H); 2.01 (s, 3H) 2.15-2.35 (m,
2H); 2.43 (s, 3H); 3.98 (m, 1H); 4.34 (m,
1H); 4.85 (m, 1H); 554 (dd, 1H); 6.53 (d,
1H); 6.61 (s, 1H); 6.95-7.38 (m, 5H). 66 CDCl 3 : 1.55 (m, 2H); 1.65 (d, 6H); 2.33
(s, 6H); 2.45 (m, 2H); 3.72 (s, 1H);
4.20 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.85 (Q,
1H); 5.75 (dd, 1H); 6.7 (dd, 1H); 6.9-7.6
(m, 7H). 68 CDCl 3 : 1.1-1.6 (m, 7H); 1.62 (d, 6H);
1.62-1.94 (m, 5H); 2.4-2.62 (m, 3H); 3.0
-3.6 (br, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.15 (m,
1H); 4.5 (m, 1H); 4.82 (Q, 1H); 5.6-5.8
(m, 1H); 6.7 (d, 1H); 7.05-7.45 (m,
7H). 69 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.15-1.6 (m.7H); 1.65
(d, 6H); 1.7-1.95 (m, 5H); 2.15-2.44
(m, 2H); 2-48-2.62 (m, 1H); 4.04 (m,
1H); 4.38 (m, 1H); 4.85 (Q, 1H); 5.7 (dd,
1H); 6.65 (d, 1H); 7.0-7.15 (m, 3H); 7.3
-7.5 (m, 4H). Compound No. 70 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.15-1.6 (m, 8H); 1.64
(d, 6H); 1.7-2 (m, 4H); 2.3 (m, 2H);
2.55 (m, 1H); 4.1 (m, 1H); 4.46 (m, 1H);
4.85 (Q, 1H); 5.72 (dd, 1H); 6.65 (d,
1H); 7.1 (m, 3H); 7.4 (m, 4H); 71 CDCl 3 : 1.3-2.05 (m, 11H); 2.2-2.5 (m,
3H); 3.1-3.6 (br, 2H); 3.72 (s, 3H); 4.05
-4.6 (m, 3H); 5.7 (m, 1H); 6.7 (m, 1H);
7.0-7.6 (m, 8H). 72 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.5 (m, 4H); 1.95 (m,
6H); 2.3 (m, 4H); 4.1 (m, 1H); 5.72 (dd,
1H); 6.7 (d, 1H); 7.1 (m, 4H); 7.5 (m,
4H). 73 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.2-1.62 (m, 5H); 1.74
-2.05 (m, 5H); 2.18 - 2.46 (m, 4H); 4.14
(m, 1H); 4.46 (m, 1H); 5.75 (dd, 1H);
6.68 (d, 1H); 7.0-7.2 (m, 4H); 7.3-7.6
(m, 4H). 74 CDCl 3 : 1.3 (t, 3H); 1.4-1.28 (m, 2H);
1.60 (d, 6H); 2.38-2.58 (m, 2H); 4.20 (q,
2H); 4.50 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.13 (s,
2H); 5.55-5.78 (m, 1H); 6.57-6.74 (m,
2H); 6.83 (d, 1H); 6.98-7.14 (m, 3H);
7.24-7.55 (m, 8H). 75 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.41-1.81 (m,
2H); 1.64 (d, 6H); 2.25-3.58 (m, 2H);
2.27 (s, 6H); 4.18 (q, 2H); 4.52 (m,
1H); 4.83 (m, 1H); 5.62-5.84 (m, 1H);
6.61-6.76 (m, 1H); 6.98-7.23 (m, 4H);
7.43-7.56 (m, 2H). 76 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.3 (m, 1H); 1.5 (m,
1H); 1.7 (d, 6H); 2.1 (d, 3H); 2.22 (m,
2H); 3.9 (m, 1H); 4.3 (m, 1H); 4.9 (Q,
1H); 5.55 (dt, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.95―
7.55 (m, 8H). 77 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.3-1.6 (m, 2H); 1.71
(d, 6H); 2.1 (d, 3H); 2.24 (m, 2H); 3.96
(m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.9 (Q, 1H); 5.58
(dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 7.0-7.5 (m,
8H). 78 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.45-1.81 (m, 2H); 1.57
(d, 6H); 2.15-2.46 (m, 2H); 2.30 (s,
3H); 4.88 (m, 1H); 5.73 (dd, 1H), 6.68
(d, 1H); 6.-95-7.70 (m, 7H). 79 CDCl 3 /CD 3 OD: 142-1.62 (m, 2H); 1.68
(d, 6H); 2.17-2.35 (m, 5H); 4.1 (m,
1H); 4.45 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 5.78
(dd, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.95-7.58 (m,
7H). Compound No. 80 CDCl 3 /CD 3 OD: 1.4-1.65 (m, 2H); 1.67
(d, 6H); 2.28 (d, 6H); 2.12-2.45 (m,
2H); 4.43 (m, 1H); 4.88 (m, 1H); 5.74
(dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.98-7.22 (m,
4H); 7.53 (d, 2H). 82 CDCl 3 : 1.61-3.0 (m, 5H); 3.87 (s,
3H); 4.29 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.98
(dd, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.13 (t, 1H);
7.24-7.5 (m, 7H); 7.62 (d, 1H). 87 CDCl 3 : 1.58 (s, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.9
(m, 1H); 2.35 (s, 6H); 2.5 (q, 1H); 2.95
(q, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.3 (m, 1H); 4.8
(m, 1H); 6.0 (q, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.05
-7.65 (m, 7H). 88 CDCl 3 : 1.6 (s, 1H); 1.8-2.1 (m, 2H);
2.35 (s, 6H); 2.7 (m, 2H); 3.85 (s, 3H);
4.38 (m, 1H); 5.3 (m, 1H); 6.0 (q, 1H);
6.8 (d, 1H); 7.05-7.65 (m, 7H). 93 CDCl 3 : 1.65-2.1 (m, 2H); 2.52-2.8 (m,
2H); 2.38 (s, 6H); 3.85 (s, 3H); 4.80 (m,
1H); 5.98 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.93-
7.38 (m.6H); 7.62 (d, 1H). 94 CDCl 3 : 1.3-3.0 (m, 4H); 2.38 (s, 6H);
3.82 (s, 3H); 5.30 (m, 1H); 5.95 (dd,
1H); 6.78 (d, 1H); 6.93-7.40 (m, 6H);
7.62 (d, 1H). 97 CDCl 3 : 1.61-3.02 (m, 5H); 3.83 (s,
3H); 4.31 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.90
(dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.94 (m, 2H);
7.1-7.38 (m, 3H); 7.40 (m, 2H). 103 CDCl 3 : 1.55 (m, 1H); 2.18 (m, 1H);
2.28 (s, 1H); 2.46 (q, 1H); 2.9 (q, 1H);
3.06 (t, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.4 (t, 2H);
4.6 (m, 1H); 5.68 (dd, 1H); 6.4 (d, 1H);
7.05-7.55 (m, 13H). 104 CDCl 3 : 1.55-1.95 (m, 2H); 2.42 (s,
1H, exchangeability); 2.65 (m, 2H); 3.05 (t,
2H); 4.3 (m, 1H); 4.4 (t, 2H); 5.15 (m,
1H); 5.68 (dd, 1H); 6.4 (d, 1H); 7.05―
7.55 (m, 13H). 111 CDCl 3 : 1.1-1.35 (m, 5H); 1.65 (d,
6H); 1.65-2.0 (m, 5H); 2.05-2.3 (m,
2H); 2.4-2.6 (m, 2H); 2.92 (dd, 1H); 4.25
(m, 1H); 4.78 (m, 2H); 5.65 (dd, 1H);
6.72 (d, 1H); 7.02-7.48 (m, 7H). 113 CDCl 3 : 1.2-2.55 (m, 14H); 2.92 (q,
1H); 4.3 (m, 2H); 4.78 (m, 1H); 5.68 (dd,
1H); 6.75 (d, 1H); 7.0-7.6 (m, 8H). 114 CDCl 3 : 1.2-2.05 (m, 10H); 2.2-2.45
(m, 2H); 2.7 (m, 2H); 4.3 (m, 2H); 5.25
(m, 1H); 5.65 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H);
7.0-7.6 (m, 8H). Compound No. 115 CDCl 3 : 1.3-1.52 (m, 2H); 1.7 (d,
6H); 1.8 (m, 1H, exchangeability); 2.1 (d, 3H);
2.48 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 4.2 (m, 1H);
4.68 (m, 1H); 4.82 (Q, 1H); 5.5 (m, 1H);
6.7 (d, 1H); 7.0-7.5 (m, 8H). 116 CDCl 3 : 1.68-1.9 (m, 9H); 2.1 (s,
3H); 2.64 (dq, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.85
(Q, 1H); 5.16 (m, 1H); 5.45 (dt, 1H); 6.7
(d, 1H); 7.0.7.5 (m, 8H). 129 CDCl 3 : 1.28 (t, 3H); 1.50-1.83 (m,
2H); 2.45 (d, 2H); 4.11-4.32 (m, 3H);
4.47 (m, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.52 (m,
1H); 7.02-7.62 (m.9H). 136 CDCl 3 : 1.55-2.97 (m, 5H); 2.48 (s,
3H); 4.24 (m, 1H); 4.70 (s, 1H); 5.72
(dd, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.04-7.63 (m,
9H). 137 CDCl 3 : 1.18-2.08 (m, 3H); 2.5 (s,
3H); 2.53-2.82 (m, 2H); 4.38 (m, 1H);
5.21 (m, 1H); 5.72 (m, 1H); 6.58 (d,
1H); 7.07-7.65 (m, 9H). 143 CDCl 3 : 1.42 (m, 2H); 1.66 (d, 6H);
2.09 (d, 3H); 2.42 (d, 2H); 3.72 (s,
3H); 4.05 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.84 (Q,
1H); 5.48 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.90―
7.56 (m, 7H). 144 CDCl 3 : 0.95 (d, 6H); 1.57 (m, 2H);
2.25 (Q, 1H); 2.48 (d, 2H); 3.74 (s,
3H); 4.01 (d, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.48 (m,
1H); 5.78 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.04―
7.51 (m, 8H).

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