JPH02279658A - 1,1,2-triaryl-1-butene derivative - Google Patents
1,1,2-triaryl-1-butene derivativeInfo
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Landscapes
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規な１，１．２−トリアリール−で表され
る化合、物、即ち、タモキシフェン（Ｔ ａｍｏｘｉ
ｆａｎ）はその代表で、その強い抗エストロゲン作用に
より、ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬とな
っている（イギリス特許Ｎｏ、 １０１３９０７号）。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel 1,1,2-triaryl compound or product, namely tamoxifen (Tamoxifen).
Fan) is a representative example of this, and due to its strong anti-estrogenic effect, it has become a useful therapeutic agent for hormone-dependent breast cancer (British Patent No. 1013907).
又、その後、タモキシフェンの関連化合物としてその代
謝物の一つである下記構造式
で表される４−ヒドロキシタモキシフェンが合成され、
その薬理学的性質が研究された（イギリス公開特許Ｎα
２００３８５５号）。Furthermore, 4-hydroxytamoxifen, which is one of its metabolites and is represented by the following structural formula, was subsequently synthesized as a related compound of tamoxifen.
Its pharmacological properties were studied (UK published patent Nα
No. 2003855).
４−ヒドロキシタモキシフェンはインビトロ（ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ）の実験ではホルモン依存性の実験腫瘍に対し
、タモキシフェンより強力な抗腫瘍作用を発揮し、乳癌
の治療剤として開発が期待されていたが、インビボ（ｉ
ｎ ｖｉｖｏ）の抗腫瘍実験ではその効力がタモキシ
フェンより劣ることが確認された〔ジャーナル オン
バイオロジカル ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｍ、）１９８１，２５６゜８５９；キャンサー リサー
チ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、）１９８２．４２，３１７
．ヨーロピアン ジャーナル オン キャンサー アン
ド クリニカルオンコロジー（Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｃｌ１ｎ。4-Hydroxytamoxifen can be used in vitro (in v
In experiments with itro, it showed stronger antitumor effects than tamoxifen against hormone-dependent experimental tumors, and was expected to be developed as a therapeutic agent for breast cancer.
In an antitumor experiment (n vivo), it was confirmed that its efficacy was inferior to that of tamoxifen [Journal on
Biological Chemistry (J, Biol, Che
m, ) 1981, 256° 859; Cancer Research (Cancer Res,) 1982.42, 317
．． European Journal on Cancer and Clinical Oncology (Eur, J, C
ancer Cl1n.
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ） １９８０． １６．２３９）。Oncology) 1980. 16.239).
課題を解決するための手段
本発明は、エストロゲン依存性腫瘍に対し、タモキシフ
ェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有し、乳癌及び無排
卵性不妊症の治療薬として有用な新規な１．１．２−ト
リアリール−１−ブテン誘導体及びその薬理学的に許容
される塩を提供することを目的とする。Means for Solving the Problems The present invention provides novel 1.1. The object of the present invention is to provide 2-triaryl-1-butene derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.
本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される１、１゜２−ト
リアリール−１−ブテン誘導体及びその薬理学的に許容
される塩を提供するものである。The present invention provides a 1,1°2-triaryl-1-butene derivative represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
（式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は相異なり水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルケニル基又は水
酸基若しくは低級アルコキシ基を有する低級アルキル基
を示す。）
上記一般式（Ｉ）の１．１．２−）リアリール−１−ブ
テン誘導体には、幾何学異性体であるＥ体及び２体の２
種の異性体が存在する。ここで、Ｅ体又は２体なる表現
は二重結合を構成する２つの炭素原子に結合している置
換基の相対的位置に関するもので、セクエンス則で一方
の炭素原子に結合する２つの置換基のうちの上位にある
ものと、他方の炭素原子に結合する２つの置換基のうち
の上位にあるものとが、二重結合の反対側にあるものを
Ｅ体、同じ側にあるものを２体とする。例えば、一般式
（Ｉ）で表される本発明化合物について言えば、置換ア
ミノエトキシ基の結合したフェニル基と、二重結合の他
方に置換しているアリール基（＋Ｒ３）の相対的位置が
、二重結合の同じ側にあるものが２体であり、反対側に
あるものがＥ体である。それら異性体は、１Ｈ−核磁気
共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいて置換アミノエトキシ
基の置換アミノ基の置換基及び酸素原子に隣接するメチ
レン基における各プロトンの信号を観測することにより
区別することができる。本発明は上記特性を有するＥ体
及び２体ならびにこれらの混合・物をいずれも包含゛し
ている。特に２体が治療上において著しい効果が認めら
れている。(In the formula, R1 and R2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R3 represents a lower alkenyl group or a lower alkyl group having a hydroxyl group or a lower alkoxy group.) 1 of the above general formula (I) .1.2-) Realyl-1-butene derivatives include geometric isomers E and two 2-isomers.
Isomers of species exist. Here, the expression "E-form" or "two-body" refers to the relative position of substituents bonded to two carbon atoms constituting a double bond, and according to the sequence rule, two substituents bonded to one carbon atom. and the uppermost one of the two substituents bonded to the other carbon atom, the one on the opposite side of the double bond is the E form, and the one on the same side is the 2 form. body. For example, in the compound of the present invention represented by general formula (I), the relative positions of the phenyl group to which the substituted aminoethoxy group is bonded and the aryl group (+R3) substituted on the other side of the double bond are as follows: Those on the same side of the double bond are the two forms, and those on the opposite side are the E form. These isomers can be distinguished by observing the signals of each proton in the substituent of the substituted amino group of the substituted aminoethoxy group and the methylene group adjacent to the oxygen atom in the 1H-nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum. The present invention includes E-forms and 2-forms having the above characteristics, as well as mixtures thereof. Two types in particular have been recognized to have remarkable therapeutic effects.
上記一般式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２で示される低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等の、
炭素数１〜５のアルキル基を例示することができる。Ｒ
３で示される水酸基を有する低級アルキル基としては、
ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロ
キシー１−メチルプロピル基、１，２−ジヒドロキシエ
チル基、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基、
１．２−ジヒドロキシプロピル基等の水酸基を１個又は
２個含む炭素数１〜５のアルキル基を、低級アルコキシ
基を有する低級アルキル基としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４の
低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基
で、具体的にはメトキシメチル基、１−メトキシエチル
基、１−メトキシプロピル基、１−メトキシ−１−メチ
ルエチル基、１−エトキシ−１−メチルエチル基、１−
プロポキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。低級
アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、
イソプロペニル基、イソブテニル基等の炭素数２〜５の
アルケニル基を例示することができる。The lower alkyl groups represented by R1 and R2 in the above general formula (I) include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, 5e
c-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, etc.
Examples include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. R
As the lower alkyl group having a hydroxyl group represented by 3,
Hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy-1-methylpropyl group, 1,2-dihydroxy Ethyl group, 1,2-dihydroxy-1-methylethyl group,
1. An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms containing one or two hydroxyl groups such as 2-dihydroxypropyl group, and examples of lower alkyl groups having a lower alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc. A lower alkyl group having a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent, specifically a methoxymethyl group, 1-methoxyethyl group, 1-methoxypropyl group, 1-methoxy-1-methylethyl group, 1-ethoxy-1-methylethyl group, 1-
Examples include propoxy-1-methylethyl group. As the lower alkenyl group, vinyl group, 1-propenyl group,
Examples include alkenyl groups having 2 to 5 carbon atoms such as isopropenyl group and isobutenyl group.
又、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の塩とし
ては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸
、シュウ酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルタル酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
酸塩等の医薬として許容される塩が挙げられる。In addition, examples of the salts of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, glutaric acid, Examples include pharmaceutically acceptable salts such as organic acid salts such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
本発明の１．１．２−トリアリール−１−ブテン誘導体
は、例えば、下記反応工程式（１）〜（６）に従い製造
することができる。The 1.1.2-triaryl-1-butene derivative of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction schemes (1) to (6).
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒ４及びＲ５は同
−又は相異なり水素原子、低級アルキル基を示す。）
上記反応工程式において一般式（ＩＩ）で示される化合
物は公知化合物又は公知の方法で製造することができ、
例えば、ザ ジャーナル オン オーガニック ケミス
トリー（Ｔ ｈｅ Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆＯｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４７巻、２３８７
（１９８２）にその製造法が記載されている。(In the formula, R1 and R2 are the same as above. R4 and R5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.) In the above reaction scheme, the compound represented by the general formula (II) is a known compound or a known compound. It can be manufactured by the method of
For example, The Journal on Organic Chemistry
Anic Chemistry) Volume 47, 2387
(1982) describes its production method.
Ｒ４及びＲ５で示される低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基を
例示することができる。The lower alkyl group represented by R4 and R5 includes methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, 5ee-butyl group, tert-
Examples include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as a butyl group and a pentyl group.
くＡ工程〉
一般式（ｎ）で表される化合物と２．３−ジヒドロビラ
ンを適当な溶媒中で酸触媒の存在下に反応させることに
より、一般式（ＩＩＩ）で表されるテトラヒドロピラニ
ルエーテル体を得る。溶媒としては反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性溶
媒が使用できる。酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸等が使用できる。反応の割合は
一般式（Ｉｆ）の化合物に対し２，３−ジヒドロピラン
を等モル量から過剰貴で、酸触媒を１．１〜３倍モル当
量用いるのが好ましい。又、反応温度は特に限定されな
いが、室温で十分すみやかに進行する。Step A〉 Tetrahydropyranyl ether represented by general formula (III) is obtained by reacting the compound represented by general formula (n) with 2,3-dihydrobilane in an appropriate solvent in the presence of an acid catalyst. Get a body. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, aprotic solvents such as N,N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and dioxane can be used. Examples of acid catalysts include hydrochloric acid, sulfuric acid,
p-)luenesulfonic acid, etc. can be used. It is preferable to use 2,3-dihydropyran in an equimolar amount to an excess of 2,3-dihydropyran relative to the compound of general formula (If), and to use an acid catalyst in an amount of 1.1 to 3 times the molar equivalent. Further, the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction proceeds sufficiently quickly at room temperature.
くＢ工程〉
得られた一般式（ｍ）の化合物とアルキルリチウムを適
当な溶媒中、０℃以下で反応させ、ブロム基をリチウム
基に交換させた後、一般式（ＩＶ）で表されるアルデヒ
ド又はケトン誘導体を加え、縮合反応させることにより
一般式（Ｖ）で表される化合物を得る。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等が使用できる。Step B> The obtained compound of general formula (m) is reacted with an alkyl lithium in a suitable solvent at 0°C or lower to exchange the bromine group with a lithium group, and then the compound represented by general formula (IV) is A compound represented by general formula (V) is obtained by adding an aldehyde or ketone derivative and causing a condensation reaction. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. can be used.
アルキルリチウムとしては、例えばメチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウム％ ５ｅｅ−ブチルリチウム、ｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム等が用いられ、一般式（ｍ）の化合
物に対し１〜３当景を使用するのが好ましい。Examples of alkyllithium include methyllithium, n
-Butyllithium% 5ee-Butyllithium, ter
t-Butyllithium or the like is used, and it is preferable to use 1 to 3 compounds for the compound of general formula (m).
又、一般式（ｍＶ）で表される誘導体は一般式（ｍ）の
化合物に対し大過剰■用いることができ、通常２〜１０
倍当量用いるのが好ましい。反応温度は一般式（ｒＶ）
で表される誘導体を添加する前は０℃以下が好ましく、
添加後は室温から５０°Ｃに加温するのが好ましい。Further, the derivative represented by the general formula (mV) can be used in large excess with respect to the compound of the general formula (m), and usually 2 to 10
It is preferable to use double equivalents. The reaction temperature is the general formula (rV)
The temperature is preferably 0°C or lower before adding the derivative represented by
After addition, it is preferable to heat from room temperature to 50°C.
〈Ｃ工程〉
得られた一般式（Ｖ）で表される化合物を適当な溶媒中
、酸により脱テトラヒドロピラニル化し、目的の一般式
（Ｉａ）で表される１、１．２−１リアリール−１−ブ
テン誘導体を得る。溶媒としては反応に関与しないもの
であれば特に制限はなく、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム等の非プロトン性溶媒、又はこれらと水との混合溶
媒が使用できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸等が使用でき、通常水冷下から室温で容易に脱保護
される。<Step C> The obtained compound represented by general formula (V) is detetrahydropyranylated with an acid in a suitable solvent to obtain the desired 1,1,2-1 aryl represented by general formula (Ia). A -1-butene derivative is obtained. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, aprotic solvents such as N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and chloroform, or mixed solvents of these and water can be used. As the acid, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc. can be used, and deprotection is usually easily carried out at room temperature or under water cooling.
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。(In the formula, R1, R2 and R4 are the same as above.
Ｒ４／及びＲ５／ は同−又は相異なり水素原子、低級
アルキル基を示す。但しＲ４１、Ｒ５／ の少なくとも
１つは低級アルキル基を示す。Ｒ６はＲ４と同−又は相
異なり水素原子、低級アルキル基を示す。）
反応工程式（１）に従って得られた化合物（Ｖ′）を適
当な溶媒の存在下又は不存在下に脱水剤と反応させるこ
とにより、目的の一般式（Ｉｂ）で表される１、１．２
−）リアリール−１−ブテン誘導体を得る。溶媒として
は反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例え
ばＮ。R4/ and R5/ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, at least one of R41 and R5/ represents a lower alkyl group. R6 is the same as or different from R4 and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ) Compound (V') obtained according to reaction scheme (1) is reacted with a dehydrating agent in the presence or absence of an appropriate solvent to obtain the desired compound 1,1 represented by general formula (Ib). .2
-) Obtaining a realyl-1-butene derivative. There are no particular restrictions on the solvent as long as it does not participate in the reaction, such as N.
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、クロロホルム、ベンゼン、１．２−ジクロルエ
タン等の溶媒が使用できる。脱水剤としては、通常スチ
レンやα−メチルスチレンの誘導体の製造に使用できる
一般的試薬が使用できる。Solvents such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, benzene, and 1,2-dichloroethane can be used. As the dehydrating agent, general reagents that can be used for producing derivatives of styrene and α-methylstyrene can be used.
例えば、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、
コハク９、ｐ−トルエンスルホン酸、メシル酸等の有機
酸、塩酸、硫酸等の無機酸をそのままあるいは水で希釈
して用いることができる。−般式（ｖ′）の化合物に対
し脱水剤を等量から過剰量用いることができ、通常２〜
１０倍当量用いるのが好ましい。反応温度（よ室温から
１３０℃の温度が好ましく、反応時間は２〜１０時間が
好ましい。あるいは、上記溶媒中で、塩化チオニル、オ
キシ塩化リン、三臭化リン等を脱水剤として用い、一般
式（Ｖ′）の化合物に対し１〜３倍モル当量使用する方
法も有効である。For example, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, maleic acid,
Organic acids such as succinate 9, p-toluenesulfonic acid and mesylic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used as they are or diluted with water. - The dehydrating agent can be used in an equivalent to an excess amount of the compound of general formula (v'), and usually 2 to
It is preferable to use 10 times equivalent amount. Reaction temperature (preferably from room temperature to 130°C, reaction time preferably 2 to 10 hours. Alternatively, in the above solvent, using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, etc. as a dehydrating agent, the general formula It is also effective to use 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (V').
Ｅｉ 国
Ｑ−０
（式中、Ｒ１％ Ｒ２、ＲＡ及びＲ６は前記に同じ。）
反応工程式（２）で得られる一般式（Ｉｂ）で表される
化合物を適当な溶媒中でハイドロボラン誘導体と反応さ
せた後、適当なアルカリ性の溶液中で過酸化水素水によ
り加水分解することにより目的の一般式（Ｉｅ）で表さ
れる１、１．２・−トリアリール−１−ブテン誘導体を
得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特
に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン等が使用できる。ハイドロボラン
誘導体としては、例えばジボラン、９−ボラビシクロ［
３，３，１）ノナン（以下９−ＢＢＮ・と略）等の一般
的に使用されるボラン誘導体が使用でき、一般式（Ｉｂ
）で表される化合物に対し、２〜１０倍モル当量使用す
るのが好ましい。反応温度は室温から１００℃の温度で
反応させるのが好ましい。反応後、溶媒を留去し、次に
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類に溶解し、２〜１０倍モル量の水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム水溶液又はナトリウムアルコキシドを
加えてアルカリ性とした後、３０％過酸化水素水溶液を
２〜８倍モル量使用するのが好ましい。反応温度は室温
から８０℃で加水分解させるのが好ましい。Ei Country Q-0 (In the formula, R1% R2, RA and R6 are the same as above.) The compound represented by the general formula (Ib) obtained in the reaction process formula (2) is converted into a hydroborane derivative in a suitable solvent. The desired 1,1,2-triaryl-1-butene derivative represented by general formula (Ie) is obtained by reacting with and then hydrolyzing with hydrogen peroxide in an appropriate alkaline solution. . The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, etc. can be used. Examples of hydroborane derivatives include diborane, 9-borabicyclo[
Commonly used borane derivatives such as 3,3,1) nonane (hereinafter abbreviated as 9-BBN) can be used, and have the general formula (Ib
) is preferably used in an amount of 2 to 10 times the molar equivalent. The reaction temperature is preferably from room temperature to 100°C. After the reaction, the solvent was distilled off, and then dissolved in alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., and made alkaline by adding 2 to 10 times the molar amount of sodium hydroxide, potassium hydroxide aqueous solution, or sodium alkoxide. After that, it is preferable to use 2 to 8 times the molar amount of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution. The reaction temperature is preferably from room temperature to 80°C for hydrolysis.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びＲ６は前記に同じ。）
反応工程式（２）で得られる一般式（Ｉｂ）で表される
化合物をピリジン中で１〜５倍モル当量の四酸化オスミ
ニウムと室温から５０℃の温度で反応させた後、重亜硫
酸す、トリウムの水−ピリジン混合水溶液を加えオスミ
ニウムエステルを室温で加水分解することにより、目的
の一般式（Ｉｄ）で表される１、１．２−）リアリール
−１−ブテン誘導体を得る。(In the formula, R1, R2, RA and R6 are the same as above.) The compound represented by the general formula (Ib) obtained by the reaction scheme (2) is mixed with 1 to 5 molar equivalents of osminium tetroxide in pyridine. After reacting at a temperature between room temperature and 50°C, a mixed aqueous solution of bisulfite and thorium in water and pyridine is added and the osminium ester is hydrolyzed at room temperature to produce the desired compound 1 represented by the general formula (Id). , 1.2-) to obtain a realyl-1-butene derivative.
図 大 （式中、ＲＩ ＳＲ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Figure large (In the formula, RI SR2, R4 and R5 are the same as above.
Ｒ７は低級アルキル基を示す。）
反応工程式（１）で得られる一般式（Ｖ）で表される化
合物を一般式（ＶＩ）で表される低級アルコール中で２
〜５０倍モル当量の濃塩酸又は塩化水素ガスで処理する
ことにより、脱テトラヒドロピラニル化とともに、アル
コールが付加した目的の一般式（Ｔｅ）で表される１、
１．２−）リアリール−１−ブテン誘導体を得る。一般
式（Ｖｌ）で表される低級アルコールとしては、例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール等
を使用することができる。反応温度は室温から５０℃が
好ましい。R7 represents a lower alkyl group. ) The compound represented by general formula (V) obtained by reaction process formula (1) is dissolved in a lower alcohol represented by general formula (VI).
By treatment with ~50 times molar equivalent of concentrated hydrochloric acid or hydrogen chloride gas, the desired alcohol-added 1, represented by the general formula (Te), is detetrahydropyranylated.
1.2-) Obtain a realyl-1-butene derivative. As the lower alcohol represented by the general formula (Vl), for example, methanol, ethanol, propatool, butanol, etc. can be used. The reaction temperature is preferably room temperature to 50°C.
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記に同じ。Ｒ１／及びＲ２／
は同−又は相異なり低級アルキル基を示す。）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ１及びＲ２の両
方が低級アルキル基である場合、すなわち、上記一般式
（Ｉ′）で表される化合物の場合、Ｒ１又はＲ２で示さ
れる低級アルキル基の一方を脱Ｎ−アルキル化すること
により、目的の一般式（Ｉｆ）で表される１、１．２−
トリアリール−１−ブテン誘導体を得る。(In the formula, R1 and R3 are the same as above. R1/ and R2/
are the same or different and represent lower alkyl groups. ) When both R1 and R2 of the compound represented by the general formula (I) are lower alkyl groups, that is, in the case of the compound represented by the above general formula (I'), the lower alkyl group represented by R1 or R2 By de-N-alkylating one of the alkyl groups, the desired 1,1,2-
A triaryl-1-butene derivative is obtained.
具体的には一般式（Ｉ′）で表される化合物を適当な溶
媒中２〜５倍モル当量のビニルオキシカルボニルクロリ
ドと還流あるいは封管して１４０〜１７０℃の温度で３
〜１２時間反応させた後、溶媒を留去し、得られたビニ
ルオキシカルバモイル体を直ちに低級アルコール溶媒中
、５倍モル当量以上の過剰量の濃塩酸又はナトリウムエ
トキシドにより５０〜９０℃で加水分解することにより
、脱Ｎ−アルキル化された一般式（Ｉ ｆ）で表される
１、１．２−）リアリール−１−ブテン誘導体を得る。Specifically, the compound represented by the general formula (I') is refluxed or sealed in a suitable solvent with 2 to 5 molar equivalents of vinyloxycarbonyl chloride at a temperature of 140 to 170°C.
After reacting for ~12 hours, the solvent was distilled off, and the vinyloxycarbamoyl compound obtained was immediately hydrated at 50 to 90°C with an excess of 5 times molar equivalent or more of concentrated hydrochloric acid or sodium ethoxide in a lower alcohol solvent. By decomposition, a de-N-alkylated 1,1,2-)lyaryl-1-butene derivative represented by general formula (If) is obtained.
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限
はなく、例えば１．２−ジクロルエタン、ジオキサン、
トルエン、キシレン等の無極性溶媒が使用できる。The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, such as 1,2-dichloroethane, dioxane,
Nonpolar solvents such as toluene and xylene can be used.
以上の反応工程式（１）〜（６）により得られた一般式
（Ｉ）で表される化合物はいずれもＥ体及び２体の幾何
異性体の混合物であり、このまま治療用途に使用可能で
ある。しかし、Ｅ体及び２体のそれぞれが別々に所望さ
れるならば、これらは再結晶又はオクチル基を修飾した
シリカゲル、オクタデシル基を修飾したシリカゲルなど
の一般的に用いられる逆相系カラムクロマトグラフィー
の手法により、Ｅ体、２体をそれぞれ容易に分離しうる
。The compounds represented by the general formula (I) obtained by the above reaction schemes (1) to (6) are all mixtures of the E form and two geometric isomers, and can be used for therapeutic purposes as is. be. However, if each of the E-isomer and the 2-isomer is desired separately, they can be recrystallized or prepared using commonly used reversed-phase column chromatography methods such as octyl group-modified silica gel or octadecyl group-modified silica gel. Depending on the method, the E-form and the 2-form can be easily separated.
また一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容
され、る塩は、Ｅ体、２体の混合物又はＥ体、２体のそ
れぞれを分離した化合物を塩製造の公知慣用の方法、例
えば、適当な溶媒中、酸を１モル当量あるいは少過剰反
応させることにより得られる。溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばエーテル
、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホルム、メタノ
ール、エタノール、ヘキサン等を単独あるいは混合溶媒
として使用できる。こうして得られた塩を本発明の治療
用途に使用できる。In addition, pharmacologically acceptable salts of the compound represented by general formula (I) can be obtained by preparing the E-form, a mixture of the two forms, or the E-form, a compound obtained by separating each of the two forms, by a known and customary method for producing salts. For example, it can be obtained by reacting 1 molar equivalent or a slight excess of acid in a suitable solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, hexane, etc. can be used alone or as a mixed solvent. The salts thus obtained can be used for therapeutic applications according to the invention.
一般式ＣＩ）で表される本発明化合物及びその薬理学的
に許容される塩は、従来のタモキシフェンに代表される
１、１．２−）リアリール−１−ブテン系の抗エストロ
ゲン剤に比べ、毒性を強めることなく、優れた抗エスト
ロゲン作用を有しており、特に乳房腫瘍及び無排卵性不
妊症の治療に有効である。The compound of the present invention represented by the general formula CI) and its pharmacologically acceptable salts have a higher It has excellent anti-estrogenic effects without increasing toxicity, and is particularly effective in treating breast tumors and anovulatory infertility.
実施・例
次に参考例及び実施例を示し、本発明を更に詳しく説明
する。EXAMPLES Next, reference examples and examples will be shown to explain the present invention in more detail.
参考例１
（Ｅ、Ｚ’）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４
−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル
〕−１−ブテンの製造ザ ジャーナル オン オーガニ
ック ケミストリー（Ｔ ｈｅ Ｊ ｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｉｉＳｔｒｙ）、 １
９８２年、第４７巻。Reference example 1 (E,Z')-2-(4-bromophenyl)-1-(4
-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1
Production of -(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-1-butene The Journal on Organic Chemistry
of OrganicCheiiStry), 1
982, Volume 47.
第２３８７頁に記載の方法によって製造できる（Ｅ、Ｚ
）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−［２−（
ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ブテン １５９ｇ （０，３
１６モル）とｐ−）ルエンスルホン酸６６、 １ｇ （
０，３４７モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
，９Ω）溶液に２．３−ジヒドロビラン６４５ｇ （７
，３１モル）を加え、室温で１夜撹拌した。トリエチル
アミン７０ｇを反応溶液に２０℃以下で滴下し、中和し
た後、濃縮した。残渣に水５００−を加え、２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１３に調整し、エチル
エーテルＩＪ２で抽出し、有機層を水洗（２５０ｍＱＸ
３）後、無水硫準マグネシウムで乾燥し濃縮した。残
渣をエタノール：クロロホルム（１：１０）の混合溶媒
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、淡褐色油状物として（Ｅ、Ｚ）−２−（４−ブロ
モフェニル）−１−（４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕フェニル）−１−（４−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）フェニル〕−１−ブテン１３２ｇ （収
率７６％）を得た。It can be produced by the method described on page 2387 (E, Z
)-2-(4-bromophenyl)-1-(4-[2-(
dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene 159g (0,3
16 mol) and p-)luenesulfonic acid 66.1 g (
0,347 mol) of N,N-dimethylformamide (0
, 9Ω) solution with 645 g of 2,3-dihydrobilane (7
, 31 mol) and stirred at room temperature overnight. 70 g of triethylamine was added dropwise to the reaction solution at 20° C. or lower to neutralize it, and then concentrated. Add 500ml of water to the residue, adjust the pH to 12-13 with 2N aqueous sodium hydroxide solution, extract with ethyl ether IJ2, and wash the organic layer with water (250mQX
3) After that, it was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethanol:chloroform (1:10) to give (E,Z)-2-(4-bromophenyl)-1-(4-[ 132 g (yield: 76%) of 2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl)-1-butene was obtained.
得られた化合物は上述の様にＥ体及び２体の比がおよそ
１：１の混合物であるが、このまま次段階の反応に用い
てさしつかえない。構造を確認する必要からこの混合物
の一部を用い、Ｅ体と２体を以下の様にして分離した。The obtained compound is a mixture of the E-form and the 2-form in a ratio of approximately 1:1 as described above, but it can be used as is in the next reaction. In order to confirm the structure, a portion of this mixture was used to separate the E-form and the 2-form as follows.
Ｅ％２混合物の１ｇをとり、再度シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル２００ｇ）にかけ、エタノ
ール：クロロホルム（１：１０）の混合溶媒を用いて溶
出し、先の分画をメタノールより再結晶して（Ｅ）−２
−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−、（ジメ
チルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル〕−１−ブテン
０．３ｇを得、後の分画をエタノールより再結晶して（
Ｚ） −２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２
−（、ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル） −１−
（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル〕
−１−ブテン ０．３５ｇを得た。Take 1 g of the E%2 mixture, apply it again to silica gel column chromatography (200 g of silica gel), elute with a mixed solvent of ethanol:chloroform (1:10), and recrystallize the previous fraction from methanol to obtain (E )-2
-(4-bromophenyl)-1-(4-(2-, (dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-(2-
0.3 g of tetrahydropyranyloxy)phenyl]-1-butene was obtained, and the subsequent fraction was recrystallized from ethanol to obtain (
Z) -2-(4-bromophenyl)-1-(4-(2
-(,dimethylamino)ethoxy]phenyl) -1-
(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl)
-1-Butene 0.35g was obtained.
くＥ体〉
融点 １１１〜１１３℃
ファーストアトミックボンバードメント質量スペクトル
（以下、ＦＡＢＭＳと略す）
ｍ／ｅ ： ５５０，５５２ （Ｍ＋Ｈ）＋電子衝撃質
量スペクトル（以下ＥＩＭＳと略す）ｍ／ ｅ ： ５
４９． ５５１ （Ｍ）÷１Ｈ−核磁気共鳴スベクトル
δｐｐｍ （ＣＤＣＪ２３） ：
０．９１ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。E-form〉 Melting point 111-113°C Fast atomic bombardment mass spectrum (hereinafter abbreviated as FABMS) m/e: 550,552 (M+H)+electron impact mass spectrum (hereinafter abbreviated as EIMS) m/e: 5
49. 551 (M)÷1H-nuclear magnetic resonance vector δppm (CDCJ23): 0.91 (3H, t, J=7.3Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
２．２９ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。2.29 (6H, s, -N (CH3)2).
２．４５ （２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。2.45 (2H, Q, J = 7.3Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
２．６５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ。2.65 (2H, t, J=5.9Hz.
３．９４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ。3.94 (2H, t, J=5.9Hz.
６．５−７．４ （１２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）く２体〉
融点 １２０〜１２１℃
元素分析値、（％）（Ｃ３、Ｈ３６Ｂ ｒ Ｎ Ｏ３と
して）計算値：Ｃｅｙ、ｅａ、 Ｈ６，５９，Ｎ
２．５４実測値：Ｃ６７，８？、 Ｈ８，３８，Ｎ
２．５９ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ５４９ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＣＤＣＪ２３ ） ：０．９１ （３
Ｈ，ｔ、Ｊｘ７．３Ｈｚ。6.5-7.4 (12H, m, ArH) 2 bodies> Melting point 120-121°C Elemental analysis value, (%) (as C3, H36B r N O3) Calculated value: Cey, ea, H6,59, N
2.54 Actual value: C67.8? , H8,38,N
2.59IMS m/e: 549 (M)” IH-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum δppm (CDCJ23): 0.91 (3
H, t, Jx7.3Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
２．３４ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ工見且りとＬ）−２，４５
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，３Ｈｚ。2.34 (6H, s, -N Kumi Katsuri and L) -2,45
(2H, Q, J-7, 3Hz.
−ＣＨ２、Ｃ：Ｈ３）。-CH2, C:H3).
２．７３ （２Ｈ，ｔ、Ｊｘ５，９Ｈｚ。2.73 (2H, t, Jx5, 9Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ−）。-0CR2CH2N-).
６．６−７．４ （１２Ｌ ｍ、ＡｒＨ）参考例２
（Ｅ、Ｚ）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）フェニル）−１−（４−（２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル） −１−（４−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）フェニルツー１−ブテンの製造
参考例１で製造した（Ｅ、Ｚ） −２−（４−ブロモフ
ェニル’）−１−（４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ〕フェニル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）フェニルツー１−ブテン ９３．８ｇ （
０，，１７モル）を乾燥したテトラヒドロフラン０．４
５２に溶解し、窒素ガス雰囲気下に一５０℃以下の温度
で１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２１２−
を滴下した。滴下終了後さらに一５０℃で３０分間撹拌
した後、アセトン２５．３ｄ（０，３４３モル）を同温
度で滴下し、ついで１時間撹拌した。粉末ドライアイス
５０ｇを反応溶液に加えた後、徐々に室温まで戻し、そ
の後減圧下に溶媒を留去した。6.6-7.4 (12L m, ArH) Reference Example 2 (E,Z)-2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-(2-(dimethyl Production of (E,Z)-2-(4-bromophenyl')-1 produced in Reference Example 1 -(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl-1-butene 93.8g (
0.4 mol of tetrahydrofuran
A 1.6M n-butyllithium-hexane solution 212-
was dripped. After the addition was completed, the mixture was further stirred at -50° C. for 30 minutes, and then 25.3 d (0,343 mol) of acetone was added dropwise at the same temperature, followed by stirring for 1 hour. After adding 50 g of powdered dry ice to the reaction solution, the temperature was gradually returned to room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
残渣に水０．４９を加え、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１３とした後、エチルエーテルで抽出し、有機
層を水洗（２５０ａＱＸ３）後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。淡褐色油状物として（Ｅ、Ｚ）−２
−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニ
ル）−１−（４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕
フェニル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）フェニル〕−１−ブテン ９１．２ｇ （収率９
０％）を得た。After adding 0.49 g of water to the residue and adjusting the pH to 13 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with ethyl ether, and the organic layer was washed with water (250aQX3), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. (E,Z)-2 as light brown oil
-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]
phenyl)-1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-1-butene 91.2 g (yield 9
0%) was obtained.
ＡＢＭＳ
ｍ／ ｅ ： ５３０ （Ｍ＋Ｈ）÷
得られた化合物はＥ体及び２体の比がおよそ１：１の混
合物であるが、このまま次段階の反応に用いてさしつか
えない。構造を確認する必要からこの混合物の一部を用
い、Ｅ体と２体を以下のようにして分離した。ABMS m/e: 530 (M+H)÷ The obtained compound is a mixture of the E form and the 2 form at a ratio of approximately 1:1, but it can be used as is in the next reaction. In order to confirm the structure, a portion of this mixture was used to separate the E-form and the 2-form as follows.
ＥＳＺ混合物の１ｇをとり、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル２００ｇ）にかけ、クロロホル
ム：メタノール（１：１０）の混合溶媒を用いて溶出し
、先の分画をアセトニトリルより再結晶して（Ｚ） −
２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェ
ニル〕−１−（４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ
］フェニル） −１−（４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）フェニル〕−１−ブテン ０．３２ｇを得、
後の分画をアセトニトリルより再結晶して（Ｅ） −２
−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニ
ル）−１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕
フェニル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）フェニル〕−１−ブテン ０．２８ｇを得た。Take 1 g of the ESZ mixture, apply it to silica gel column chromatography (200 g of silica gel), elute with a mixed solvent of chloroform:methanol (1:10), and recrystallize the previous fraction from acetonitrile to obtain (Z) -
2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl) -1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl) -1-Butene 0.32g was obtained,
The latter fraction was recrystallized from acetonitrile to give (E) -2
-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)
0.28 g of phenyl)-1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-1-butene was obtained.
く２体〉
融点 １３３〜１３４．５℃
元素分析値（％） （Ｃｓ４Ｈ４ｓＮ ０４として）計
算値：Ｃ７７，０９，Ｈ８，１８，Ｎ ２．６４実測
値：Ｃ７７，３０，Ｈ８，３７，Ｎ ２．８１ ＩＭ
Ｓ
ｍ／ｅ ： ５２９ （Ｍ）÷
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐＩＩＩ ’（ＤＭＳＯｄｅ ） ：０．８４
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，８Ｈｚ。Melting point 133-134.5℃ Elemental analysis value (%) (as Cs4H4sN 04) Calculated value: C77,09, H8,18, N 2.64 Actual value: C77,30, H8,37, N2 .81 IM
S m/e: 529 (M) ÷ 1H-nuclear magnetic resonance spectrum δppIII' (DMSOde): 0.84
(3H, t, J-6,8Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１、３８ （６Ｈ，ｓ、 −〇 （ＣＨユＪ−ｏ））２
．２２ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。1, 38 (6H, s, -〇 (CH Yu J-o)) 2
．． 22 (6H,s,-N(CH3)2).
２．６３ （２Ｈ，ｔ。2.63 (2H, t.
４．０５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，６Ｈｚ。4.05 (2H, t, J-5, 6Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
４．９２ （ＩＨ，ｓ、ＯＨ）。4.92 (IH, s, OH).
６．５−７．４ （１２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）くＥ体〉
融点 １２０〜１２２℃
元素分析値（％）（Ｃ３４Ｈ４゛３ＮＯ４として）計算
値：Ｃ７７，０９，Ｈ８，１８，Ｎ ２．６４実測値
：Ｃ７６，９８，Ｈ７，８９，Ｎ ２．８１ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ５２９ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｇ＋ （ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ’０．８４
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ。6.5-7.4 (12H, m, ArH) E form> Melting point 120-122℃ Elemental analysis value (%) (as C34H4゛3NO4) Calculated value: C77,09, H8,18, N 2.64 Actual value: C76,98, H7,89, N 2.81IMS m/e: 529 (M)" IH-nuclear magnetic resonance spectrum δppg+ (DMSO-ds) '0.84
(3H, t, J-6,8Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１、３７ （６Ｈ，ｓ、−〇 （ＣＨ３） ２０）。1, 37 (6H, s, -〇 (CH3) 20).
２．１５ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。2.15 (6H, s, -N (CH3)2).
３．８９ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ。3.89 (2H, t, J=5.6Hz.
−ＱＣ）（２ＣＨ２Ｎ−＝）。-QC) (2CH2N-=).
６．５−７．４ （１２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）実施例１
（Ｅ、Ｚ） −２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）フェニル） −１−（４−（２−（ジメチル
アミノ）エトキシ〕フェニル） −１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ブテンの製造参考例２で製造した（
Ｅ、Ｚ）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）フェニル〕−１−（４−［２−（ジメチルアミノ
）エトキシ〕フェニル） −１−（４−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）フェニル〕−１−ブテン ４．４
６ｇ （８，４２ミリモル）をテトラヒドロフラン４０
７２に溶解し、濃塩酸４−を加え室温で１５分間撹拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応溶液を中和後
、クロロホルムで抽出し、有機層をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル０．４ｋｇ、クロロホル
ム；メタノール（５：１））により精製し、淡褐色固体
として（Ｅ、 Ｚ’）−２−（４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）フェニル）−１−（４−（２−（
ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ブテン１．６４ｇ （収率４
４％）を得た。6.5-7.4 (12H,m,ArH) Example 1 (E,Z) -2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl) -1-(4-(2-( Production of (dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene (produced in Reference Example 2)
E, Z) -2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl) -1-(4-(2-tetrahydropirani) (oxy)phenyl]-1-butene 4.4
6 g (8.42 mmol) in tetrahydrofuran 40
72, added concentrated hydrochloric acid 4-, and stirred at room temperature for 15 minutes. After neutralizing the reaction solution with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, it was extracted with chloroform, and the organic layer was purified by silica gel column chromatography (silica gel 0.4 kg, chloroform:methanol (5:1)) to give a light brown solid (E , Z')-2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-(2-(
dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene 1.64 g (yield 4
4%).
融点 ７５〜８５℃
ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４４５ ＣＭ）”
上記で得られたＥ、Ｚ混合物１．６０ｇをオクタデシル
化修飾（ＯＤＳ）シリカゲル（粒径１５−３０ ｔｔ
ｍ）を詰めたカラム（３０Ｘ５００ｍｍ）により、Ｅ体
と２体をそれぞれ分離した。１回注入ｆｆｌをＥＳＺ混
合物０．４ｇ（１）メタノール３ＩＩＬｉ２溶液とし、
溶出溶媒としてメタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６，８
／１０ｍＭ）（７５： ２５）を用い、流速１６． ６
ｍＪ２／ｍｉｎで溶出し、溶出液を紫外吸収検出器（２
７５ｎｍ）で検出し、最初に溶出する分画（第１分画）
と２番目に溶出する分画（第２分画）に分け、それぞれ
の分画を減圧下低温で溶媒留去後、１０％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、エーテル層を
水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し室温で真空乾燥し、それぞれ無色固体を得た。こ
の操作を４回繰返しＥＳＺ混合物１．６ｇを処理した。Melting point 75-85°C IMS m/e: 445 CM)” 1.60 g of the E, Z mixture obtained above was mixed with octadecylated modified (ODS) silica gel (particle size 15-30 tt).
The E form and the 2 form were separated using a column (30 x 500 mm) packed with m). One injection ffl is 0.4 g of ESZ mixture (1) methanol 3IILi2 solution,
Methanol/phosphate buffer (pH 6, 8) was used as the elution solvent.
/10mM) (75:25) at a flow rate of 16. 6
Elute at mJ2/min, and collect the eluate using an ultraviolet absorption detector (2
Detected at 75 nm) and first eluted (first fraction)
Divided into the second eluting fraction (second fraction), distilled the solvent off from each fraction at low temperature under reduced pressure, added a 10% aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ether, washed the ether layer with water, and then , dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent was distilled off under reduced pressure and vacuum dried at room temperature to obtain colorless solids. This operation was repeated four times to treat 1.6 g of the ESZ mixture.
第１分画から（Ｚ）−２−、（４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）フェニル）−１−［４−［２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕フェニル）１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ブテン０．３５５ｇを得た。From the first fraction (Z)-2-, (4-(1-hydroxy-
0.355 g of 1-methylethyl)phenyl)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １３３〜１３６℃
元素分析値（％）
（Ｃ２９Ｈ８５Ｎ Ｏ３・Ｈ２０として）計算値： Ｃ
７５，１３，Ｈ８，０４，Ｎ３．０２実測値： Ｃ７５
，２７，Ｈ８，０５，Ｎ３．０５ＩＭＳ
ｍ／ｅ ：４４５ （Ｍ）”
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（５ｐｐｍ （ＤＭＳＯｄｓ）：
０．８４ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ。Melting point 133-136℃ Elemental analysis value (%) (as C29H85N O3・H20) Calculated value: C
75,13,H8,04,N3.02 Actual value: C75
, 27, H8,05, N3.05IMS m/e: 445 (M)'' 1H-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (5ppm (DMSOds)): 0.84 (3H,t, J=7.1Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１．３７ （６Ｈ，ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２０）。1.37 (6H, s, -C(CH3)20).
２．１６ （６Ｈ，ｓ、 −Ｎ （ＣＨ３）２
）。2.16 (6H,s, -N (CH3)2
).
３．８９ （２Ｈ，ｔ、Ｊｍ６．７Ｈｚ。3.89 (2H, t, Jm6.7Hz.
−〇〇Ｈ２ＣＨ２Ｎ−）。-〇〇H2CH2N-).
４．９０ （ｉｎ、ｓ、ＯＨ）。4.90 (in, s, OH).
６．５−７．４ （１２１（、ｍ、Ａｒｃ）。6.5-7.4 (121 (, m, Arc).
９．４０ （ＬＨ，ｂｒｓ、Ａｒ０Ｈ）第２分画から
は（Ｅ）−２−（４−（１−七ドロキシー１−メチルエ
チル）フェニル〕−１−（４−（２−（ジメチルアミノ
）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ブテン０．４２８ｇを得た。9.40 (LH, brs, Ar0H) From the second fraction, (E)-2-(4-(1-7droxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-(2-(dimethylamino) 0.428 g of ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １５０〜１５２℃
元素分析値（％） （Ｃ２９Ｈｓｓ Ｎ Ｏ３として
）計算値：Ｃ７８，１？、 Ｉ（７，９２，Ｎ ３
．１４実測値：Ｃ７７，９２，Ｈ８，０４，Ｎ ３．
１２ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４４５ （Ｍ） ”
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
δ１）ｐＩ （ＤＭＳＯｄａ）：
０．８４ （３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ。Melting point 150-152℃ Elemental analysis value (%) (as C29Hss N O3) Calculated value: C78,1? , I(7,92,N 3
．． 14 actual measurements: C77.92, H8.04, N 3.
12IMS m/e: 445 (M)'' 1H-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum δ1) pI (DMSOda): 0.84 (3H, t, J-7, 1Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１．３８ （６Ｈ，ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２０）。1.38 (6H,s, -C(CH3)20).
２．２３ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。2.23 (6H, s, -N (CH3)2).
２．６３ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，７Ｈｚ。2.63 (2H, t, J-6,7Hz.
−０ＣＲ２（、Ｈ２Ｎ−）。-0CR2(,H2N-).
４．０５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ。4.05 (2H, t, J=6.7Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
４．９３ （ＩＨ，ｓ、ＯＨ）。4.93 (IH, s, OH).
６．３−７．４ （１２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）。6.3-7.4 (12H, m, ArH).
９．１６ （ＩＨ，ｂｒＳ、Ａｒ０Ｈ）実施例２
（Ｅ、Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−１
−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル
）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテンの製
造
参考例２で製造した（Ｅ、Ｚ）−２−（４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）フェニル〕−１−（４−（
２−’（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル） −１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル
〕−１−ブテン ５．７６ｇ（１０，９ミリモル）を酢
酸２５−に溶解し、９０℃で５時間撹拌した後、飽和炭
酸カリウム水溶液３５０ｔＱ中に注ぎ、３０分間室温で
撹拌したのち、析出した無色沈澱を枦集し、水洗した。9.16 (IH, brS, Ar0H) Example 2 (E,Z)-2-(4-isopropenylphenyl)-1
Production of -(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene (E,Z)-2-(4-(1- Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-(
2-'(dimethylamino)ethoxy]phenyl) -1
-(4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-1-butene 5.76 g (10.9 mmol) was dissolved in acetic acid 25-, stirred at 90°C for 5 hours, and then dissolved in 350 tQ of saturated potassium carbonate aqueous solution. After stirring at room temperature for 30 minutes, a colorless precipitate was collected and washed with water.
得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル３００ ｇ、溶媒クロロホルム：メタノール
（６： １） ）により精製し、無色固体として（Ｅ、
Ｚ’）−２−（４−・イソプロペニルフェニル）−１−
１４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン ３゜
９０ｇ（収率８４％）を得た。The obtained solid was subjected to silica gel column chromatography (
300 g of silica gel, purified by solvent chloroform:methanol (6:1)) as a colorless solid (E,
Z')-2-(4-・isopropenylphenyl)-1-
14-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)
3.90 g (yield: 84%) of -1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
ここで得られたＥ、Ｚ混合物０．９０ｇを１回注入ｆ！
０．３ｇのメタノール３−溶液とし、溶出・溶媒をメタ
ノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６，８／１０ｍＭ）（８０
： ２０）に変えた以外は実施例１と全く同様のＯＤＳ
カラムクロマトグラフィーによる分離操作で分画した。Inject 0.90 g of the E, Z mixture obtained here once f!
Make 0.3 g of methanol 3-solution, and use methanol/phosphate buffer (pH 6,8/10mM) (80
:20) Exactly the same ODS as in Example 1 except that
It was fractionated by column chromatography separation operation.
得られた各分画の固体をテトラヒドロフランに溶解し過
剰の塩化水素−ジオキサン溶液を加えた後、エーテルを
追加し結晶化した。これらを沖果し、エーテル洗浄後、
真空乾燥することでそれぞれを塩酸塩とした。The obtained solids of each fraction were dissolved in tetrahydrofuran, an excess hydrogen chloride-dioxane solution was added, and then ether was added for crystallization. After removing these and washing with ether,
Each was converted into a hydrochloride by vacuum drying.
第１分画から塩酸（Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフ
ェニル）−１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−ブテン ０．１２６ｇを得た。From the first fraction, hydrochloric acid (Z)-2-(4-isopropenylphenyl)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1
-Butene 0.126g was obtained.
ＣＨ。CH.
融点 ２１２〜２１５℃
元素分析値（％）
＜ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ ０２ 命ＨＣ，Ｑとして）計算値
：Ｃ７５，０Ｂ、 Ｈ７，３８，Ｎ ３．０２実測
値：Ｃ７４，６０，Ｈ７，３４，Ｎ ２，９８ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４２７ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δＩ）ｌ）ｍ （ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ：０．８５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。Melting point 212-215℃ Elemental analysis value (%) < C29H33N 02 Life HC, Q) Calculated value: C75,0B, H7,38, N 3.02 Actual value: C74,60, H7,34, N 2,98IMS m/e: 427 (M)” IH-nuclear magnetic resonance spectrum δI)l)m (DMSO-ds): 0.85
(3H, t, J=6.8Hz.
ＣＨ２ＣＨ３） ＋ ２．０５ （３Ｈ，ｓ。CH2CH3) + 2.05 (3H, s.
Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）・ ２．４２ （２Ｈ，Ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）。C(=CH2)CH3)・ 2.42 (2H,Q, -CH2CH3).
２．７９ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨｓ ）２ ）
。2.79 (6H,s, -N (CHs)2)
.
４．２０ （２Ｈ，ｂｒｔ、 Ｊ−５，６Ｈｚ。4.20 (2H, brt, J-5, 6Hz.
−ＯＣＲ２ＣＲ２Ｎ ＝） 。-OCR2CR2N =).
５、０５．５．４１ （各ＩＨ，ｓ。5, 05.5.41 (each IH, s.
Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）。C(=CH2)CH3).
６．６−６．８５ （６Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）。6.6-6.85 (6H, m, ArH).
６．９８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ。6.98 (2H, d, J=9.0Hz.
ＡｒＨｍｅｔａ ｔｏ ＯＨ）。ArHmeta to OH).
７、０８．７． ３４ （各２Ｈ，ｄ。7, 08.7. 34 (2H each, d.
Ｊ−８，４Ｈｚ、ＡｒＨｏｒｔｈ。J-8, 4Hz, ArHorth.
ａｎｄ ｍｅｔａ ｔ。and meta t.
−Ｃ（−ＣＨ２）ＣＨ３）。-C(-CH2)CH3).
９．４７ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ０Ｈ）。9.47 (IH, s, Ar0H).
１０．０１ （ＩＨ，ｂｒｓ。10.01 (IH, brs.
−Ｎ）Ｉ÷ （ＣＨ３）２ ・ＣΩ″″）第２分画か
らは塩酸（Ｅ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）
−１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェ
ニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン
０．１３ｇを得た。-N)I÷ (CH3)2 ・CΩ″″) From the second fraction, hydrochloric acid (E)-2-(4-isopropenylphenyl)
0.13 g of -1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １２６〜１３０℃
元素分析値（％）
（Ｃ２９ＨｓｓＮ Ｏ２拳ＨＣｆｌとして）計算値：Ｃ
７５，０６，Ｈ７，３８，Ｎ ３．０２実測値：Ｃ７
４，６１，Ｈ７，３４，Ｎ ２．９ＢＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４２７ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＤＭＳＯｄｓ ） ：０．８５ （３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。Melting point 126-130℃ Elemental analysis value (%) (as C29HssN O2 fist HCfl) Calculated value: C
75,06,H7,38,N 3.02 Actual value: C7
4,61,H7,34,N 2.9BIMS m/e: 427 (M)" IH-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum δppm (DMSOds): 0.85 (3
H, t, J = 6.8Hz.
−Ｃ１２ＣＨ３）。-C12CH3).
２．０６ （３Ｈ，ｓ。2.06 (3H, s.
Ｃ（−ＣＨ２）ＣＨ３）。C(-CH2)CH3).
２．４０ （２Ｈ，ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）。2.40 (2H, q, -CH2CH3).
２．８６ （６Ｈ，ｓ、 Ｎ （ＣＨ３）２
）。2.86 (6H,s, N (CH3)2
).
３．５２ （２Ｈ，ｂｒｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ。3.52 (2H, brt, J=5.6Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
４．３６ （２Ｈ，ｂ、ｒｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ。4.36 (2H, b, rt, J=5.6Hz.
−０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CH2CH2N=).
５、０５． ５．４１ （各ＩＨ，ｓ。5, 05. 5.41 (Each IH, s.
−Ｃ（−ＣＨ２）ＣＨ３）。-C(-CH2)CH3).
６．４３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８． ５Ｈｚ。6.43 (2H, d, J=8.5Hz.
Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ｔ。A hortho t.
ＯＣＲ２ＣＲ２Ｎ （ＣＲ３） ２ ）。OCR2CR2N (CR3) 2).
６．６３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８． ５Ｈｚ。6.63 (2H, d, J=8.5Hz.
ＡｒＨｍｃｔａ ｔ。ArHmcta t.
ＯＣＲ２ＣＲ２Ｎ （ＣＲ３） ２ ）。OCR2CR2N (CR3) 2).
６、 ９９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９． ２Ｈｚ。6, 99 (2H, d, J=9.2Hz.
Ａ ｒＨｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＨ）。A r Hortho to OH).
７、 １５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ−９，２Ｈｚ。7, 15 (2H, d, J-9, 2Hz.
ＡｒＨｍｅｔａ ｔｏ ＯＨ）。ArHmeta to OH).
７．０７．７．３４ （各２Ｈ，ｄ。7.07.7.34 (each 2H, d.
Ｊ−８，２Ｈｚ、ＡｒＨｏｒｔｈ。J-8, 2Hz, ArHorth.
ａｎｄ ｍｅｔａ ｔ。and meta t.
Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）。C(=CH2)CH3).
９．２３ （ＩＨ，Ｓ、Ａｒ０Ｈ）。9.23 (IH, S, Ar0H).
１０．２５ （ＩＨ，ｂｒｓ。10.25 (IH, brs.
−ＮＨ” （ＣＨ３）２ ・ＣΩ−）実施例３
（Ｅ、Ｚ）−２−（４−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）フェニル）−１−（４−（２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル） −１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ブテンの製造実施例２で製造した（Ｅ、
Ｚ）−２−（４−イソプロペニルフェニル）−１−（４
−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン ２．４３
ｇ （５，６９ミリモル）と９−ボラビシクロ〔３゜３
．１〕ノナン（９−ＢＢＮ）２．６８ｇ （２１ミリモ
ル）をアルゴンガス雰囲気下にベンゼン８０−中で１０
時間撹拌した。ベンゼンを留去後、残渣をメタノール６
０−に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液１４． ２ｎｔＱ（７０ミリモル）、次いで３０
％過酸化水素水７．９−（７０ミリモル）を注意深く滴
下した。-NH" (CH3)2 ・CΩ-) Example 3 (E,Z)-2-(4-(2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-(2-(dimethylamino) Ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene (E,
Z)-2-(4-isopropenylphenyl)-1-(4
-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1
-(4-hydroxyphenyl)-1-butene 2.43
g (5,69 mmol) and 9-borabicyclo [3゜3
．． 1] 2.68 g (21 mmol) of nonane (9-BBN) was dissolved in 80% benzene under an argon gas atmosphere for 10%
Stir for hours. After distilling off the benzene, the residue was diluted with methanol 6
0-28% sodium methoxide-methanol solution 14. 2 ntQ (70 mmol) then 30
% hydrogen peroxide solution (70 mmol) was carefully added dropwise.
滴下終了後５０℃の水溶上で２．５時間撹拌した後、約
１／３發迄濃縮した。５％炭酸カリウム水溶液１００ａ
Ｑをこの溶液に加え、クロロホルム（７０ｍＱＸ ３）
抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を
留去し褐色油状物を得た。After the dropwise addition was completed, the solution was stirred for 2.5 hours on an aqueous solution at 50° C., and then concentrated to about ⅓. 5% potassium carbonate aqueous solution 100a
Add Q to this solution and add chloroform (70mQX 3)
After extraction and washing the chloroform layer with saturated brine, the solvent was distilled off to obtain a brown oil.
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０
０ｆ、溶媒クロロホルム：メタノール（５：１））によ
り精製し、淡黄色結晶として（Ｅ、Ｚ’）−２−（４−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１
−（４−、Ｃ２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニ
ルｌ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン
１．１２ｇ（収率４４％）を得た。Silica gel column chromatography (silica gel 20
(E,Z')-2-(4-
(2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1
-(4-,C2-(dimethylamino)ethoxy]phenyll-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene
1.12 g (yield 44%) was obtained.
ここで得られたＥ、Ｚ混合物０．９２ｇを１回注入ｆｆ
１０．４６ｇのメタノール３Ｍ２溶液とし、溶出溶媒を
メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６，８／１０ｍＭ）（
７５： ２５）に変えた以外は実施例１と全く同様の方
法でＯＤＳカラムクロマトグラフィーによる分離操作で
分画した。得られた各分画の溶出液を減圧下濃縮すると
それぞれ無色結晶が析出するので、これに５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、良く砕いた後、枦集、水洗後
、真空乾燥した。Inject 0.92 g of the E, Z mixture obtained here once ff
10.46g of methanol 3M2 solution, and the elution solvent was methanol/phosphate buffer (pH 6,8/10mM) (
75: 25), fractionation was carried out in exactly the same manner as in Example 1, using a separation operation using ODS column chromatography. When the eluate of each fraction obtained was concentrated under reduced pressure, colorless crystals were precipitated, and a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the crystals, which were crushed well, collected, washed with water, and dried in vacuo.
第１分画から（Ｚ）−２−（４−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）フェニル）−１−（４−［２−（、ジ
メチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ブテン０．２８ｇを得た。From the first fraction (Z)-2-(4-(2-hydroxy-1
0.28 g of -methylethyl)phenyl)-1-(4-[2-(,dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
ＣＨ３
融点 １２６〜１２８９Ｃ
元素分析値（％） （Ｃ２９！１３５ Ｎ ０３とし
て）計算値：Ｃ７８，１７，Ｈ７，９２，Ｎ ３．１
４実測値二Ｃ７８，１１，Ｈ７，７５，Ｎ ３．０９
ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４４５ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｒｌ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：
０．８４ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ。CH3 Melting point 126-1289C Elemental analysis value (%) (as C29!135 N 03) Calculated value: C78,17, H7,92, N 3.1
4 Actual measurement value 2 C78,11, H7,75, N 3.09
IMS m/e: 445 (M)'' IH-nuclear magnetic resonance spectrum δpprl (DMSO-d6): 0.84 (3H, t, J=7.0Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１．１４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。1.14 (3H, d, J=6.8Hz.
−ＣＨ（Ｃ１２０Ｈ）ＣＨ３）。-CH(C120H)CH3).
２、 １５ （６Ｈ，ｓ、 −Ｎ （ＣＨ３） ２ ）
。2, 15 (6H,s, -N (CH3) 2 )
.
２．７４ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ。2.74 (2H, t, J=5.7Hz.
−〇〇）１２ ｃｌ（２Ｎ−）。-〇〇)12 cl(2N-).
３． １−３．６ （２Ｈ，ｍ。3. 1-3.6 (2H, m.
−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ３）。-CH(CH20H)CH3).
３．８９ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ。3.89 (2H, t, J=5.7Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝＋−）。-0CR2CH2N=+-).
４．５９ （ＩＨ，ｔ、、Ｊ＝５．６Ｈｚ。4.59 (IH, t,, J=5.6Hz.
−ＣＨ２０Ｈ）。-CH20H).
６、５６．６．７１ （各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８、 ９Ｈｚ
、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔｏ
−０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３） ２ ） 。6, 56.6.71 (each 2H, d, J=8, 9Hz
, A r Hortho and meta to
-0CH2CH2N (CH3) 2 ).
６、７３．６．９６ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ−８、５Ｈ
ｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔｏ
−０Ｈ） 。6, 73.6.96 (each 2H, d, J-8, 5H
z, A r Hortho and meta to
-0H).
７、 ０１ （４Ｈ，ｓ、 ＡｒＨｏｒｔｈｏ
ａｎｄｍｅｔａ ｔ。7, 01 (4H,s, ArHortho
andmeta t.
−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ） ＣＨ３） 。-CH (CH20H) CH3).
９．３８ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ０Ｈ）。9.38 (IH, s, Ar0H).
第２分画から（Ｅ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）フェニル）−１−（４−（２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ブテン０．２９ｇを得た。From the second fraction (E)-2-[4-(2-hydroxy-1
0.29 g of -methylethyl)phenyl)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １５５〜１５７℃
元素分析値（％）（Ｃ２９Ｈ３５Ｎｏ３として）計算値
：Ｃ７８，１７，Ｈ７，９２，Ｎ ３．１４実測値：
Ｃ７８，０９，Ｈ８，１０，Ｎ ３．０６ＩＭＳ
ｍ／ｅ ： ４４５ （Ｍ）”
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
δ１）Ｇ）ｌｎ （ＤＭＳ Ｏｄｓ ）：０．８３
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ。Melting point 155-157°C Elemental analysis value (%) (as C29H35No3) Calculated value: C78,17, H7,92, N 3.14 Actual value:
C78,09,H8,10,N 3.06IMS m/e: 445 (M)” 1H-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum δ1)G)ln (DMS Ods): 0.83
(3H, t, J=7.0Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１、 １４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。1, 14 (3H, d, J = 6.8Hz.
ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ） ＣＨ３） 。CH (CH20H) CH3).
２．２２ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。2.22 (6H, s, -N (CH3)2).
２．８２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ。2.82 (2H, t, J=5.6Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ−）。-0CR2CH2N-).
３、 １−３．６ （２）（、ｍ。3, 1-3.6 (2) (, m.
ＣＩ （ＣＨｚ ０Ｈ）ＣＨ３）。CI (CHz 0H) CH3).
４．０４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ。4.04 (2H, t, J=5.6Hz.
−０ＣＨ２ｃＨ２Ｎ−）。-0CH2cH2N-).
４．６０ （ＩＨ，ｂ ｒ ｔ、−ＣＨ２０Ｈ）。4.60 (IH, brt, -CH20H).
６、 ３９．６．６０ （各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８、 ６Ｈ
ｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔｏ
−０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３） ２ ）。6, 39.6.60 (each 2H, d, J=8, 6H
z, A r Hortho and meta to
-0CH2CH2N (CH3) 2 ).
６、９０．７．０６ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８、
８Ｈｚ 、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍ
ｅｔａ ｔｏ−ＯＨ）。6, 90.7.06 (each 2H, d, J=8,
8Hz, A r Hortho andm
eta to-OH).
７、 ０１ （４Ｈ，ｓ、 ＡｒＨｏｒｔｈｏ
ａｎｄｍｅｔａ ｔ。7, 01 (4H,s, ArHortho
andmeta t.
−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ３’）。-CH(CH20H)CH3').
９．１６ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ０Ｈ）
実施例４
（Ｅ、Ｚ）−２−［４−（１，２−ジヒドロキシ−１−
メチルエチル）フェニル）−１−１４−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ブテンの製造
実施例２で製造した（Ｅ、Ｚ）−２−（４−イソプロペ
ニルフェニル）−１−（４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ〕フェニルｌ−１−（４−ヒドロキシフェニル
ツー１−ブテン ２．Ｏｇ（４，６８ミリモル）のピリ
ジン１５−に四酸化オスミウム１．０ｇを加え、室温で
５時間撹拌した。この溶液に重亜硫酸ナトリウム１．８
ｇとピリジン２０−の水３〇−溶液を加え３０分間撹拌
した。反応溶液をクロロホルム（１００ｄＸ２）抽出し
た後、有機層を濃縮し褐色油状物を得た。9.16 (IH,s,Ar0H) Example 4 (E,Z)-2-[4-(1,2-dihydroxy-1-
Preparation of (E,Z)-2- produced in Example 2 (4-isopropenylphenyl)-1-(4-[2-(dimethylamino)
Ethoxy]phenyl l-1-(4-hydroxyphenyl2-1-butene 1.0 g of osmium tetroxide was added to 2.0 g (4.68 mmol) of pyridine 15- and stirred at room temperature for 5 hours. Sodium sulfite 1.8
A solution of 20 g and 30 g of pyridine in water was added and stirred for 30 minutes. After the reaction solution was extracted with chloroform (100 dX2), the organic layer was concentrated to obtain a brown oil.
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロロホル
ム：エタノール（５： １） ）で精製し、（Ｅ、Ｚ）
−２−（４−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）フェニル）−１−１４−〔２−（ジメチルアミノ）
エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−ブテン１．３ｇＣ収率５９％）を無色固体とし
て得た。Purified by silica gel column chromatography (solvent chloroform:ethanol (5:1)), (E, Z)
-2-(4-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-14-[2-(dimethylamino)
1.3 g of (ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene (yield: 59%) was obtained as a colorless solid.
ここで得られたＥ、Ｚ混合物１．２ｇを１回注入量０．
４ｇのメタノール３−溶液とし、溶出溶媒をメタノール
／リン酸緩衝液（ｐＨ６，８／１０ｍＭ）（７０： ３
０）に変えた以外は実施例１と全く同様の方法でＯＤＳ
カラムクロマトグラフィーによる分離操作で分画した。1.2 g of the E, Z mixture obtained here was injected at a single injection amount of 0.
4g of methanol 3-solution, and the elution solvent was methanol/phosphate buffer (pH 6,8/10mM) (70:3
0) in exactly the same manner as in Example 1 except that ODS
It was fractionated by column chromatography separation operation.
得られた各分画の溶出液を減圧下濃縮すると結晶が析出
するので、これに５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、坪果し、水洗後、真空乾燥した。When the eluate of each fraction obtained was concentrated under reduced pressure, crystals were precipitated, and a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added thereto, weighed, washed with water, and then dried in vacuo.
第１分画からＣＺ）−２−［４−（１，２−ジヒドロキ
シ−１−メチルエチル）フェニル〕−１−（４−（２−
（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−
１：Ｆロキシフェニ／ＩＩ、） −１−ブテン０．３０
ｇを得た。From the first fraction, CZ)-2-[4-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-(2-
(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-
1:F roxypheny/II,) -1-butene 0.30
I got g.
融点 １４７〜１４９℃
元素分析値（％）
（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ ＯＡ ・ｌ／２ Ｈ２０として）計
算値：Ｃ７４，０１，Ｈ７，７１，Ｎ ２．９８実測
値：Ｃ７３，６９，Ｈ７，６７、Ｎ ３．０１ＩＭＳ
ｍ／ｅ ：４６１ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ：０．８４
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ。Melting point 147-149°C Elemental analysis value (%) (as C29H35N OA ・l/2 H20) Calculated value: C74,01, H7,71, N 2.98 Actual value: C73,69, H7,67, N 3. 01IMS m/e: 461 (M)” IH-nuclear magnetic resonance spectrum δppm (DMSO-d6): 0.84
(3H, t, J=6.8Hz.
−ＣＨ２ｃ）（、、’）。-CH2c)(,,’).
１、 ３３ （３Ｈ，ｓ。1, 33 (3H, s.
−Ｃ（ＣＨ３） （ＯＨ） ）。-C(CH3) (OH)).
２．１５ （６Ｈ，ｓ、−Ｎ （ＣＨ３）２ ）。2.15 (6H, s, -N (CH3)2).
３゜３５ （２Ｈ，ｂｒｓ、−ＣＨ２０Ｈ）。3°35 (2H, brs, -CH20H).
３．８９ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，８Ｈｚ。3.89 (2H, t, J-5, 8Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ−）。-0CR2CH2N-).
４．６０ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ。4.60 (IH, t, J=5.8Hz.
ＣＨ２０Ｈ）。CH20H).
４、 ７６ （ＩＨ，ｓ。4, 76 (IH, s.
−Ｃ（ＣＨ３） （ＯＨ） ）。-C(CH3) (OH)).
６．５６．６．７２ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ−９、３Ｈ
ｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔ
ａ ｔｏ −０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２）。6.56.6.72 (each 2H, d, J-9, 3H
z, A r Hortho and met
a to -0CH2CH2N (CH3)2).
６、７４．６．９９ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８、 ６
Ｈｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔ
ｏ −０Ｈ） 。6, 74.6.99 (each 2H, d, J=8, 6
Hz, A r Hortho and meta t
o-0H).
７、 ０１．７．２５ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８、
３Ｈｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ
ｔｏ −ＣＩ （ＣＨ３） （ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ）
。7, 01.7.25 (each 2H, d, J=8,
3Hz, A r Hortho and meta
to -CI (CH3) (OH)CH20H)
.
９．３９ （ＩＨ，ｓ、、Ａｒ０Ｈ）第２分画からは
（Ｅ）−２−（４−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）フェニル〕１− （４−（２−（ジメチル
アミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ブテン０．５０ｇを得た。9.39 (IH,s,,Ar0H) From the second fraction, (E)-2-(4-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)phenyl]1-(4-(2-(dimethyl 0.50 g of amino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １６４〜１６７℃
元素分析値（％）
（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ４・ｌ／２ Ｈ２０として）計算値
：Ｃ７４，０１，Ｈ７，７１，Ｎ ２．９８実測値：
Ｃ７４，ＩＬ ）１ ７．９３． Ｎ ２．９０
ＩＭＳ
ｍ／ｅ ：４６１ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ：０．８４ （
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。Melting point 164-167℃ Elemental analysis value (%) (as C29H35NO4・l/2 H20) Calculated value: C74,01, H7,71, N 2.98 Actual value:
C74,IL)1 7.93. N2.90
IMS m/e: 461 (M)" IH-nuclear magnetic resonance spectrum δppm (DMSO-ds): 0.84 (
3H,t,J=6.8Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３） ＃ １．３４ （３Ｈ，ｓ。-CH2CH3) # 1.34 (3H, s.
−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ） ）。-C(CH3)(OH)).
２、 ２３ （６Ｉ（、ｓ、 −Ｎ （ＣＨ３） ２
） 。2, 23 (6I(,s, -N (CH3) 2
).
２．６４ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ。2.64 (2H, t, J=5.7Hz.
ＯＣＲ２ＣＲ２Ｎ ＝） 。OCR2CR2N =).
３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ、 ＣＨ２０Ｈ）。3.35 (2H, brs, CH20H).
４．０５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ。4.05 (2H, t, J=5.7Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ−）。-0CR2CH2N-).
４．６２ （ＬＨ，ｂｒｔ、−ＣＨ２，ＯＨ）。4.62 (LH, brt, -CH2,OH).
４．７６ （ＩＨ，ｓ。4.76 (IH, s.
−Ｃ（ＣＨ３） （ＯＨ） ）。-C(CH3) (OH)).
６．６１（各２Ｈ，ｄ、Ｉ− ８，５Ｈｚ、ＡｒＨｏｒｔｈｏａｎｄ ｌｅｔａ ｔｏ −０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ （ＣＨ３） ２ ） 。6.61 (each 2H, d, I- 8.5Hz, Ar Horthoand Leta to -0CH2CH2N (CH3) 2).
６、９１．７．０８ （各２Ｉ（、ｄ、 Ｊ−８、５
Ｈｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄ＠ｅ
ｔａ ｔｏ −０Ｈ） 。6, 91.7.08 (each 2I (, d, J-8, 5
Hz, A r Hortho and@e
ta to -0H).
７．２６（各２Ｈ，ｄ、Ｊ−
８、３Ｈｚ、 ＡｒＨｏｒｔｈｏ ａｎｄＩＩｅｔａ
ｔｏ −ＣＨ（ＣＨ３） （ＯＨ）（、Ｒ２０Ｈ）
。7.26 (each 2H, d, J-8, 3Hz, ArHortho and IIeta
to -CH(CH3) (OH)(,R20H)
.
（ＩＨ，、ｓ、Ａｒ０Ｈ）
７．００゜
６、 ３９゜
９、１５
実施例５
（Ｅ、Ｚ’）−２−（４−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）フェニル）−１−（４−Ｃ２−（メチルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル） −１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ブテンの製造実施例３で製造した（Ｅ、
Ｚ’） −２−（４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）フェニル〕−１−（４−［２−（ジメチルアミノ
）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ブテン １．７８ｇ （４，０ミリモル）を
１゜２−ジクロルエタン４０ｄ＋、こ溶解し、ビニルオ
キシカルボニルクロリド１．７０ｇ （１６ミリモル）
を加えた後、ガラス製封管容器中に封入し１７０℃で６
時間反応した。室温に戻した後開管し溶媒を留去した。(IH,,s,Ar0H) 7.00°6, 39°9,15 Example 5 (E,Z')-2-(4-(2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1-( Preparation of 4-C2-(methylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene (E,
Z') -2-(4-(2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1- 1.78 g (4.0 mmol) of butene was dissolved in 40 d+ of 1°2-dichloroethane, and 1.70 g (16 mmol) of vinyloxycarbonyl chloride was dissolved therein.
After adding it, it was sealed in a glass sealed tube container and heated at 170℃ for 6 hours.
Time reacted. After returning to room temperature, the tube was opened and the solvent was distilled off.
残渣をエタノール５０−に溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液１０−を加えた後、５時間還流反応した。溶
媒を留去し褐色残固体を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、（シリカゲル１００ｇ、溶媒クロロホル
ム：メタノール：トリエチルアミン（１０：１：１））
で精製し、淡褐色固体として（Ｅ、Ｚ）−２−［４−（
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル〕−１−
（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン １，０
６ｇ （収率６１％）を得た。The residue was dissolved in 50% of ethanol, 10% of a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was refluxed for 5 hours. The solvent was distilled off to obtain a brown residual solid. Silica gel column chromatography, (100 g of silica gel, solvent chloroform:methanol:triethylamine (10:1:1))
(E,Z)-2-[4-(
2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-
(4-(2-(methylamino)ethoxy]phenyl)-
1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene 1,0
6g (yield 61%) was obtained.
ここで得られたＥ、Ｚ混合物１．０ｇを１回注入ｊ１０
．３３ｇのメタノール３−溶液とし、溶出溶媒をメタノ
ール／リン酸緩衝液（ｐＨ６゜８／１０ｍＭ）（７０：
３０）に変えた以外は実施例１と全く同様の方法でＯ
ＤＳカラムクロマトグラフィーによる分離操作で分画し
た。得られた各分画の溶出液を減圧下濃縮すると結晶が
析出するので、これに５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、枦集し、水洗した。得られた結晶はメタノール／
イソプロピルエーテル／ｎ−へキサンの混合溶媒から再
結晶し、Ｚ−及びＥ−異性体を各々純品として単離でき
た。Inject 1.0 g of the E, Z mixture obtained here once j10
．． 33g of methanol 3-solution, and the elution solvent was methanol/phosphate buffer (pH 6°8/10mM) (70:
30) in the same manner as in Example 1 except that O
It was fractionated by a separation operation using DS column chromatography. When the eluate of each fraction obtained was concentrated under reduced pressure, crystals were precipitated, and a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added thereto, collected, and washed with water. The obtained crystals are methanol/
Recrystallization was performed from a mixed solvent of isopropyl ether/n-hexane, and each of the Z- and E-isomers could be isolated as pure products.
第１分画から（Ｚ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）フェニル）−１−（４−［２−（メチ
ルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ブテン０．２６ｇを得た。From the first fraction (Z)-2-[4-(2-hydroxy-1
0.26 g of -methylethyl)phenyl)-1-(4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １５５〜１５７℃
元素分析値（％） （Ｃ２８Ｈ３３Ｎ Ｏ３として）
計算値：Ｃ７？、９３． Ｈ７，７１，Ｎ ３．２
５実測値：Ｃ７７，８８，Ｈ７，８８，Ｎ ３．１３
ＩＭＳ
ｍ／ｅ ：４３１ （Ｍ） ÷
ＩＨ−核磁気共鳴スベクトル
δｐｐｍ＋ （ＤＭＳＯｄｓ ） ：０．８３ （
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’７．０Ｈｚ。Melting point 155-157℃ Elemental analysis value (%) (as C28H33N O3)
Calculated value: C7? , 93. H7, 71, N 3.2
5 Actual measurement value: C77,88, H7,88, N 3.13
IMS m/e: 431 (M) ÷ IH-nuclear magnetic resonance vector δppm+ (DMSOds): 0.83 (
3H, t, J='7.0Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１．１４ （３１（、ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ。1.14 (31(, d, J-6,8Hz.
−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ） ＣＨ３） 。-CH(CH20H) CH3).
２．２８ （３Ｈ，ｓ、 ＮＨＣＨ３）。2.28 (3H, s, NHCH3).
２．７３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−５，６）（ｚ。2.73 (2H, t, J-5, 6) (z.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
３、 １−３．５ （２Ｈ，ｍ。3, 1-3.5 (2H, m.
ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２０Ｈ） 。CH (CH3) CH20H).
３．８５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，６Ｈｚ。3.85 (2H, t, J-5, 6Hz.
−０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CH2CH2N=).
４、 ５５ （ＬＨ，ｂｒｓ、−ＣＨ２０Ｈ）。4, 55 (LH, brs, -CH20H).
６、 ５６．６．７１ （各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９、 １
Ｈｚ、Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄ１＋１ｅｔａ ｔ
ｏ −０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３）。6, 56.6.71 (each 2H, d, J=9, 1
Hz, A r Hortho and1+1eta t
o -0CH2CH2NHCH3).
６、７３．６． ９７ （各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
、Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔｏ −０
Ｈ） 。6, 73.6. 97 (each 2H, d, J = 8.6Hz
, A r Hortho and meta to -0
H).
７．００ （４Ｈ，ｓ、ＡｒＨｏｒｔｈｏａｎｄｍｅ
ｔａ ｔｏ −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２０Ｈ）。7.00 (4H,s, Arhorthoandme
ta to -CH(CH3)CH20H).
第２分画からは（Ｅ） −２−（４−（２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）フェニル〕−１−（４−（２−（
メチルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ブテン０．２４ｇを得た。From the second fraction, (E) -2-(4-(2-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-(2-(
0.24 g of methylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene was obtained.
融点 １８０〜１８７℃
元素分析値（％） （Ｃ２８／Ｈ３３Ｎ Ｏ３として
）計算値：Ｃ７７，９３，Ｈ７，７１，Ｎ ３．２５
実測値：Ｃ７７，９７，Ｈ７，１３１，Ｎ ３．１８
ＴＭＳ
ｍ／ｅ ：４３１ （Ｍ）”
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐＩｎ （ＤＭＳＯ−ｄｅ ） ：０．８４
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ。Melting point 180-187℃ Elemental analysis value (%) (as C28/H33N O3) Calculated value: C77,93, H7,71, N 3.25
Actual value: C77,97, H7,131, N 3.18
TMS m/e: 431 (M)” 1H-nuclear magnetic resonance spectrum δppIn (DMSO-de): 0.84
(3H, t, J=6.8Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１．１４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。1.14 (3H, d, J = 6.8Hz.
−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ３）。-CH(CH20H)CH3).
２．３４ （３Ｈ，ｓ、 ＮＨＣＨ３）。2.34 (3H, s, NHCH3).
２．７０ （ＩＨ，ｍ。2.70 (IH, m.
ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２０Ｈ） 。CH (CH3) CH20H).
２．８２ （２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝５．６Ｈｚ。2.82 (2H, t,, J=5.6Hz.
−〇 ＣＨ２ＣＨ２Ｎ ＝） 。-〇CH2CH2N =).
３．０−３．５ （２Ｈ，ｍ。3.0-3.5 (2H, m.
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２０Ｈ）。CH(CH3)CH20H).
４．０１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，６Ｈｚ。4.01 (2H, t, J-5, 6Hz.
−０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
４．５５ （ＩＨ，ｂ ｒ Ｓ、−ＣＨ２０Ｈ）。4.55 (IH, b r S, -CH20H).
６、 ３９．６．６１ （各２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８、
５）Ｉ Ｚ、 Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔ
ａ ｔｏ −０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３）。6, 39.6.61 (each 2H, d, J=8,
5) I Z, A r Hortho and met
a to -0CH2CH2NHCH3).
６、 ９１． ７．０５ （各２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８、 ７
Ｈｚ、Ａ ｒ Ｈｏｒｔｈｏ ａｎｄｍｅｔａ ｔｏ
−０Ｈ） 。6, 91. 7.05 (each 2H, d, J=8, 7
Hz, A r Hortho and meta to
-0H).
７． ０１ （４Ｈ，ｓ、 ＡｒＨｏｒｔｈｏ ａ
ｎｄｍｅｔａ ｔｏ −ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２０Ｈ
）
実施例６
（Ｅ、Ｚ）−２−（４−、（１−メトキシ−１−メチル
エチル）フェニル）−１−（４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ブテンの製造参考例２で製造した（Ｅ、Ｚ
） −２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）フェニル〕−１−（４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕フェニル） −１−（４−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）フェニルツー１−ブテン ０．３ｇ（
０，５７ミリモル）をメタノール１０−に溶解し、濃塩
酸０．５−を加え、室温で１時間撹拌後、トリエチルア
ミン２ｍＱを追加し中和した。濃縮後得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロロホルム
：メタノール（５： １） ）で精製し、淡褐色固体と
して（Ｅ、Ｚ’）−２−（４−（１−メトキシ−１−メ
チルエチル）フェニル］ −１−（４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ〕フェニル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ブテン ０．２８ｇを得た。7. 01 (4H,s, ArHortho a
ndmeta to -CH(CH3) CH20H
) Example 6 (E,Z)-2-(4-,(1-methoxy-1-methylethyl)phenyl)-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4 -Hydroxyphenyl)-1-butene (E, Z) produced in Reference Example 2
) -2-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl) -1-(4-(2-tetrahydropyranyloxy) Phenyl-1-butene 0.3g (
0.57 mmol) was dissolved in 10-methanol, 0.5-m of concentrated hydrochloric acid was added, and after stirring at room temperature for 1 hour, 2 mQ of triethylamine was added to neutralize. The residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (solvent chloroform:methanol (5:1)) to give (E,Z')-2-(4-(1-methoxy-1-methyl) as a light brown solid. ethyl)phenyl]-1-(4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butene 0.28 g was obtained.
ＩＭＳ
ｒｎ／ｅ ： ４５９ （Ｍ）”
ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ：０．８６ （
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。IMS rn/e: 459 (M)" IH-Nuclear Magnetic Resonance Spectrum δppm (DMSO-ds): 0.86 (
3H,t,J=7.3Hz.
−ＣＨ２ＣＨ３）。-CH2CH3).
１、４１ （６Ｈ，ｓ。1, 41 (6H, s.
Ｃ（ＣＨ３）２ ０ＣＨ３） 。C(CH3)20CH3).
２．６４，２．７３ （６Ｈ，ｓ。2.64, 2.73 (6H, s.
−Ｎ（ＣＨ３）２）。-N(CH3)2).
２．８９ （３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３）。2.89 (3H, s, OCH3).
４．１１．４．３２ （２Ｈ，ｔ、Ｊ −５、８Ｈｚ。4.11.4.32 (2H, t, J-5, 8Hz.
一０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ＝）。-0CR2CH2N=).
６．３−７．３ （１２）（、ｍ、ＡｒＨ）薬理学的試
験
（１）エストラジオール受容体に対する結合親和力エス
トロゲンレセプターに対する親和性は、アラン、Ｅ、ウ
オークリング（ＡＬＡＮ、Ｅ。6.3-7.3 (12) (, m, ArH) Pharmacological tests (1) Binding affinity for estradiol receptors Affinity for estrogen receptors was determined by Alan, E., Woechling (ALAN, E.).
ＷＡＫＥＬ ＩＮＧ）の方法（ステロイドホルモンズ（
Ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｌｍｏｎｓ） 、 Ｂ、グリーン
（Ｂ。WAKELING) method (steroid hormones (
Steroid holmons), B, Green (B.
Ｇｒｅｅｎ） 、 Ｒ，Ｅ。リーク（Ｒ、Ｅ 、 Ｌ
ｅａｋｅ）編ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ２１９頁（１
９８７））に準じて検討した。すなわち−８０℃にて保
存した４週令のＳＤ系ラットの子宮をｐＨ７，４のノく
・ソファ−（２０ｍＭトリス−塩酸、１．５ｍＭＥＤＴ
Ａ、５％グリセロール、１２ｍＭチオグリセロール）中
にてホモジナイズした後、１０００００ｘＧ、１時間、
４℃で遠心し、上清を採取し、これをエストロゲンレセ
プターとして使用した。エストロゲンレセプターを５×
１０“９Ｍの３Ｈ−エストラジオール存在下に１０−５
Ｍから１０″″” Ｍまでの濃度の本・発明化合物を水
冷下１６時間静置し、反応させた後、デキストラン−炭
末（ｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ
）吸着法（続生化学実験講座第７巻 ２０７頁 日本
生化学金偏）にて未結合の３Ｈ−エストラジオールを除
去し、上清の放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーにて測定し、薬剤無添加の場合を１００％、大過剰の
非標識のエストラジオール添加の場合を０％としてエス
トロゲンレセプターにおける３Ｈ−エストラジオールの
結合能を計算し、３Ｈ−エストラジオールの結合を５０
％阻害する濃度（ＩＣｓａ）よりエストラジオールに対
する柑対的な結合能（ＲＢ Ａ）を求めた。Green), R,E. Leak (R, E, L
eake) Edited by IRL Press 219 pages (1
987)). That is, the uterus of a 4-week-old SD rat stored at -80°C was treated with Noku Sofa (20mM Tris-HCl, 1.5mMEDT) at pH 7.4.
A, 100,000xG for 1 hour after homogenization in 5% glycerol, 12mM thioglycerol)
After centrifugation at 4°C, the supernatant was collected and used as an estrogen receptor. 5x estrogen receptors
10"10-5 in the presence of 9M 3H-estradiol
The compounds of the present invention at concentrations ranging from M to 10""M were allowed to stand for 16 hours under water cooling to react, and then mixed with dextran-coated charcoal powder (dextran-coated charcoal powder).
) The unbound 3H-estradiol was removed using the adsorption method (Zoku Biochemistry Experiment Course Vol. 7, p. 207, Nippon Seikagaku Kinban), and the radioactivity of the supernatant was measured using a liquid scintillation counter. The binding capacity of 3H-estradiol in the estrogen receptor was calculated by setting the case of 100% and the case of adding a large excess of unlabeled estradiol to 0%.
The binding ability for estradiol (RBA) was determined from the % inhibiting concentration (ICsa).
結果を第１表に示した。The results are shown in Table 1.
（２）抗つテロトロフィック作用
Ｖ、 Ｃ，ジョーダン（Ｖ、Ｃ，ＪＯＲＤＡＮ）等の方
法（ジャーナル オン エンドクリノロジー （Ｊ ｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ） ７
５巻３０５〜３１６頁（１９７７））に準じて、生体内
の抗つテロトロフィック作用を検討した。(2) Anti-terotrophic effect The method of V, C, JORDAN et al. (Journal on Endocrinology (J o
urnal of Endocrinology) 7
5, pp. 305-316 (1977)), the anti-terotrophic effect in vivo was investigated.
すなわち、４週令のＳＤ系ラットの卵巣を摘出し、２週
間後にエストラジオールを３．０μｇ／−となるように
ごま油に溶解したものをＯ，ｌｄ皮下に投与した。供試
化合物はエタノールに溶解後、生理食塩水にて希釈し、
卵巣摘出２週間後から３０連続で４０ｍｇ／ｋｇ腹腔内
に投与した。最終投与の翌日に解剖し、子宮重量を測定
した。Specifically, the ovaries of 4-week-old SD rats were removed, and 2 weeks later, 3.0 μg/− of estradiol dissolved in sesame oil was subcutaneously administered to the rats. The test compound was dissolved in ethanol, diluted with physiological saline,
Two weeks after ovariectomy, 40 mg/kg was administered intraperitoneally for 30 consecutive days. The day after the final administration, the animals were dissected and the weight of the uterus was measured.
結果を第２表に示した。The results are shown in Table 2.
第
表
本発明化合物はタモキシフェンよりも強い抗つテロトロ
フィック作用を示した。上記作用は抗エストロゲン作用
に基づいているため、本発明化合物はタモキシフェンよ
りも強い抗エストロゲン作用を有していることを意味す
る。The compounds of the present invention shown in Table 1 showed stronger antiterotrophic action than tamoxifen. Since the above action is based on an anti-estrogenic action, this means that the compound of the present invention has a stronger anti-estrogenic action than tamoxifen.
（以 上） 手続補正書印釦 平成２年６月−１日 特許庁長官 吉 １）文 毅 殿 事件の表示 平成１年特許願第１０１４３５号 発明の名称 １．１．２−トリアリール−１−ブテン誘導体 補正をする者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社(that's all) Procedural amendment stamp button June-1, 1990 Yoshi Yoshi, Commissioner of the Patent Office 1) Takeshi Moon Display of incidents 1999 Patent Application No. 101435 name of invention 1.1.2-Triaryl-1-butene derivative person who makes corrections Relationship to the case: Patent applicant Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (1)
又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は低級アルケニル基
又は水酸基若しくは低級アルコキシ基を有する低級アル
キル基を示す。）で表される１，１，２−トリアリール
−１−ブテン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。(1) General formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1 and R^2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R^3 is a lower alkenyl group, a hydroxyl group, A 1,1,2-triaryl-1-butene derivative represented by (representing a lower alkyl group having a lower alkoxy group) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1101435A JP2523015B2 (en) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 1,1,2-triaryl-1-butene derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1101435A JP2523015B2 (en) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 1,1,2-triaryl-1-butene derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02279658A true JPH02279658A (en) | 1990-11-15 |
| JP2523015B2 JP2523015B2 (en) | 1996-08-07 |
Family
ID=14300618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1101435A Expired - Fee Related JP2523015B2 (en) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 1,1,2-triaryl-1-butene derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2523015B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119695B2 (en) * | 2003-09-18 | 2012-02-21 | City Of Hope | Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases |
-
1989
- 1989-04-19 JP JP1101435A patent/JP2523015B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119695B2 (en) * | 2003-09-18 | 2012-02-21 | City Of Hope | Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2523015B2 (en) | 1996-08-07 |
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