JPH02229184A - １，３―ジオキソラン安息香酸およびその誘導体 - Google Patents

１，３―ジオキソラン安息香酸およびその誘導体

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JPH02229184A
JPH02229184A JP2009475A JP947590A JPH02229184A JP H02229184 A JPH02229184 A JP H02229184A JP 2009475 A JP2009475 A JP 2009475A JP 947590 A JP947590 A JP 947590A JP H02229184 A JPH02229184 A JP H02229184A
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JP
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carbon atoms
pharmaceutically acceptable
alkyl
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hydrogen
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JP2009475A
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Stevan W Djuric
ステバン　ウェイクフィールド　ドジュリック
Thomas Dale Penning
トーマス　デール　ペニング
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GD Searle LLC
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GD Searle LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （ａ）発明の分野 本発明は１．３−ジオキソラン安息香酸およびその誘導
体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、啼乳動物における炎症症状の処置に
、たとえば乾せん、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎
、痛風などの処置に有用である。本発明の化合物はロイ
コトリエンＢ　　（ＬＴＢ４）生合成の阻害薬である。
（ｂ）従来技術 ＬＴＢ４は、その強力な炎症前駆性によって、炎症の重
要なメディエーターとしての意味を有する。好中球にお
ける、不安定なアリルエポキシドＬＴＡ　　（式Ｉ）か
らのＬＴＢ４産生は細胞質ゾル酵素ＬＴＡ４ヒドロラー
ゼによって触媒される。
ｎ ＬＴＡ４− ＬＴＢ４　（式■）は、５−リポキシゲナーゼ経路によ
って生成されるアラキドン酸代謝産物である。薬理学的
には、ＬＴＢ４は補乳動物における炎症の重要なメディ
エーターである。炎症のメディエーターとして、ＬＴＢ
４はインビトロで、白血球の走化性、化学運動性、凝集
および脱顆粒反応を誘起させ、かつまた、インビボで多
形核白血球の蓄積および血管透過性の増大および浮腫形
成の増加を誘起させることが知られている。
ＬＴＢ４ リウマチまたは背髄関節炎、痛風、乾せん、潰瘍性大腸
炎、クローン病およびいくつかの呼吸器系疾病などの炎
症性疾病の病巣で、特に高いレベルのＬＴＢ４が検出さ
れる。
従って、本発明の目的はＬＴＢ４生合成の阻止およびＬ
ＴＢ４生成の防止によって、補乳動物におけるＬＴＢ４
活性を抑制する医薬として使用することができる化合物
を製造することにある。
英国特許出願ＧＢ２１７７４０１ＡおよびＧＢ２１４４
４２２Ａならびにそれらのヨーロッパ継続出願ＥＰ−１
３４１１１−Ａには、次式で示される化合物が一般的に
記載されている：そしてＲＩＯはそれぞれ水素またはＣ
　　　アルキｌ〜４ ルである）。これらの化合物は、次式で示される医薬化
合物およびその塩を製造するために有用な中間体である
： （式中、Ｒ１は炭素原子５〜３０個を有するアルケニル
基またはアルキニル基であり、これらの基は置換されて
いてもよいフエニル基によって置換されていてもよく、
そしてＲ　３　、’Ｒ　４およびＲ５は、それぞれ水素
、カルボキシル、Ｃ　　　アル２〜５ コキシカルボニル、Ｃ　　　アルキル、０１〜４１　〜
４ アルコキシ、ヒドロキシル、保護されていてもよいテト
ラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、二トリル、ニト
ロおよびーＣＯＮＲ２′から選ばれ、［式中、ｎは０、
１または２であり、Ｒ１は炭素原子５〜３０個を有する
ヒドロカルビル基であり、この基は置換されていてもよ
いフェニル基によって置換されていてもよく、Ｒ２は置
換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよ
いＣ　　　アルキルであり、この１個または２個以１〜
ＩＯ 上の置換基は保護されていてもよいヒドロキシル、保護
されていてもよいカルボキシル、ニトリル、保護されて
いてもよいテトラゾリル、−ＣＯＲ６（式中、Ｒ　はＣ
　　　アルキル、Ｃ　　　アル１〜４　　　　　　１〜
４ コキシ、保護されていてもよいアミノ酸残基またたはー
ＮＲ２であり、Ｒ　はそれぞれ、水素またはＣ　　　ア
ルキルである）およびーＮＨＲ８１　〜４ （式中、Ｒ８は水素、保護基、保護されていてもよいア
ミノ酸残基、Ｃ　　　アルキルまたは１〜４ ＣＯＲ　　であり、Ｒ　はＣ　　　アルキルまた１〜４ はＣ　　　アルコキシである）から選ばれ、そし１〜４ てＲ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素、カルボキシ
ル、Ｃ　　　アルコキシ力ルボニル、２〜５ Ｃ　　　アルキル、Ｃ　　　アルコキシ、ヒドロ１〜４
　　　　　　１〜４ キシル、保護されていてもよいテトラゾイル、ハ口、ト
リフルオ口メチル、ニトリル、ニトロおよび一ＣＯＮＲ
１０（式中、Ｒ１０は、それぞれ水素またはＣ　　　ア
ルキルである）から選ばれる］。
１〜４ これらの化合物は、保護されていない形で、ロイコトリ
エンレセプターに対するそれらの拮抗作用を証明する試
験において薬理学的に活性であることが記載されており
、そしてまた、アレルギー性障害の処置にこれらの化合
物を使用することが示唆されている。
ロイコトリエン類の生物学的活性に係る薬理学はＪ．　
ＣＬＩＮ．　ＩＮＶＥＳＴ．　　７　３　：　８８　９
〜８９７頁（１９８４年）に、一般的に記載されている
。
本発明の要旨 本発明は下記の式■で示される化合物またはその医薬的
に許容される塩に関する： ［式中、Ｒは炭素原子５〜１４個を有するアルキル、炭
素原子５〜１４個を有するアルケニルまたは炭素原子５
〜１４個を有するアルキニルであり；Ｒ１は低級アルキ
ルまたはアリールであり；そしてＲ２は水素、低級アル
キルまたは医薬的に許容されるカチオンである］。
発明の詳細な説明 本発明は、前記定義のとおりの式■で示される化合物を
包含する。本発明の好適態様は次式で示される化合物ま
たはその医薬的に許容される塩を包含する （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；Ｒ１
は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはフエニルで
あり；そしてＲ２は水素であるか、あるいは炭素原子１
〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容されるカチ
オンである）。
本発明の最も好ましい化合物は、次式で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩である（式中、Ｒは炭
素原子９〜１２個を有するアルキルまたは炭素原子９〜
１２個を有するアルケニルであり、そしてＲ２は水素で
あるか、あるいは炭素原子１〜４個を有するアルキルま
たは医薬的に許容されるカチオンである）。
本発明はまた、次式で示される化合物またはその医薬的
に許容される塩を包含する： （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；ｍは
１〜４であり；そしてＲ２は水素であるか、あるいは炭
素原子１〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容さ
れるカチオンである）。
本発明により包含される化合物は、いづれか特定の立体
化学的配置に制限されない。シスおよびトランスの両方
の異性体は本発明の範囲内にある。
本発明は、医薬的に許容される担体および式■で示され
る化合物を含有する、補乳動物における炎症症状、たと
えば乾せん、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、痛風
などを処置するための医薬組成物を包含する。
Ｒ　およびＲ２の説明に使用されている「低級アルキル
」の用語は、炭素原子１〜６個を有する、直鎖状または
分枝鎖状のアルキルを意味する。
Ｒ１の説明に使用されている「アリール」の用語は、フ
ェニルまたは置換されているフエニルを意味する。
Ｒ２の説明に使用されている「医薬的に許容されるカチ
オン」の用語は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、アエ
ン、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マ
ンガン、テトラアルキルーアンモニウムなどのカチオン
を意味する。
［医薬的に許容される塩」の用語は、カルボン酸官能性
基を有する化合物の塩基誘導塩を意味する。
弐■およびその他の構造式において、点線は２個の炭素
原子間の任意の結合の存在を表わす。実線および点線（
＝）は、これらが２個の炭素原子間の単結合であるか、
または二重結合であることができることを表わす。
塩基誘導塩は医薬的に許容される、非毒性の無機塩基ま
たは有機塩基から誘導することができる。
これらの医薬的に許容される塩の生成に使用される無機
塩基の中には、上記の「医薬的に許容されるカチオン」
の水酸化物塩基がある。
上記医薬的に許容される塩の生成に使用される有機塩基
の中には、第一級、第二級および第三級のアミンの医薬
的に許容される、非毒性の塩基がある。特に好適な非毒
性塩基は、イソプロビルアミン、ジエチルアミン、エタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよび
カフェインである。医薬的に許容される非毒性の付加塩
はいづれも、当業者に充分に知られている慣用の方法に
よって製造する。
本発明はまた、治療有効量の式■で示される化合物を医
薬的に許容される担体とともに含有する医薬組成物を包
含する。
本発明はまた、抗炎症有効量の式■で示される化合物を
投与することによって、動物における炎症症状を処置す
る方法を包含する。
本明細書に記載の化合物は、利用することができる方法
のいずれかによって製造することができる。本発明の化
合物は、一般に反応経路Ａに記載されている反応経路に
従い製造される。
反応経路Ａに例示されているように、アルデヒド（１）
を、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（
ＰＰＴＳ）またはｐ一トルエンスルホン酸モノ水和物（
ＴｓＯＨ）の存在の下に、ジヒドロキシアルキルエステ
ル（２）と反応させる。
これらの反応剤を有機溶媒、たとえばベンゼン中で加熱
し、ジオキソラン（３）を生成する。このジオキソラン
（３）は水酸化リチウムと反応させ、リチウム塩（４）
を生成することができる。酸（５）は、このリチウム塩
をエーテルに加え、次いで稀塩酸のような稀酸で中和す
ることによって製造される。
生成物は、水層をエーテルで抽出し、エーテル層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いでエーテルを除去し、生
成物を得ることによって、採取することができる。
１７　一 反応経路　Ａ ＲおよびＲ１は式■に関して定義されているとおりであ
る。
Ｒ２はアルキルである。
本発明の化合物は、それらの価値ある生物学的性質によ
って、有用である。これらの化合物はＬＴＢ４生合成の
阻害剤であり、これらの化合物は、その強力な炎症前駆
性（ｐｒｏｉｎＮａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐｅｒｔ　ｊ
ｅｓ）によって、炎症の重要なメディエタ一としての意
味を有する。
ロイコトリエンは中好球（ＰＭＮ）を包含する種々のタ
イプの細胞によって放出される種類の化合物である［Ｇ
Ｎｌａｒｄ，　Ｊ．等によるＤｒｕｇｓ　ｏｒｔｈｅＦ
ｕｔｕｒｅ，　１２　：　４５３　〜４７４頁（１９８
７年）コ。ロイコトリエンの生合成は、５Ｓ−ＨＰＥＴ
Ｅを生成するアラキドン酸とのりポキシゲナーゼ反応に
より開始され、この５１ＨＰＥＴＥは次いで、脱水され
、ロイコトリエンーＡ４　（ＬＴＡ４）が生成される。
ＬＴＡ４は細胞質ゾル酵素、すなわちＬＴＢ４を生じる
Ｌ　Ｔ　Ａ　４ヒドロラーゼの基質であり、このＬＴＢ
４は強力な炎症前駆性を有する。
従って、ＬＴＢ４生成を減少させることによるＬＴＢ４
生合成の阻害は炎症応答の防止もしくは減少のだめのメ
カニズムを提供する。
本発明の化合物の活性は下記の試験によって証明された
。
人間前骨髄球白血病ＨＬ−６０細胞におけるＡ２３１８
７誘発ＬＴＢ４産生 祠料：カルシウムイオノフォアＡ２３１８７はＣａｌｂ
ｉｏｃｈｅｍ　（Ｌａ　Ｊｏｌｌａ．　ＣＡ）から得た
。トランススチルベンオキサイドはＳｉｇｍａ　（Ｓｔ
．　Ｌｏｕｔｓ，　ＭＯ）から得たｏ　Ｈａｎｋの平衡
塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×濃度）　、１，’Ｍ　　Ｈ
ｅｐｓおよびＤｕ　ｌ　ｂｅｃｏｏの変性イーグル培地
はＧＩＢＣＯ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ
　Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から得た。牛胎児血清はＨｙＣ
ｌｏｎｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｏｇａｎ，　
ＩＪＴ　）から得た。ＬＴＢ４およびＰＧＥ２のラジオ
イムノアッセイ抗体は、それぞれＡｍｅｒｓｈａｍ　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｐｌｃ　（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ．　ＵＫ）およびＮＥＮ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ　　（Ｎ．　Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＨＡ）か
ら購入した。ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活
性の検定用の試薬はＢｅｃｋｍａｎ（Ｃａｒｌｓｂｅｄ
．ＣＡ　）から購入した。
ＨＬ−６０細胞の試料調製 ＨＬ−６０細胞はＤｕ　Ｉ　ｂｅｃｏｏの変性イーグル
培地（２０％牛胎児血清，　　２　０ｍＭ　Ｉｌｅｐｅ
ｓ，　　１　０　０　Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１　０
　０　ｍｃｇ／　ｍｌストレプトマイシンを補給したも
の）中で培養し、空気中の５％ＣＯ２含水雰囲気中で３
７℃に維持する。指数関数的に増殖する培養物からの細
胞を３Ｘ１０”細胞／ｍｌで接種し、０．８％（容量／
容量）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより、顆粒球へ
の分化を４日間生じさせる。検定前に、分化されたＨし
−６０細胞を０．３５■／ｍ１重炭酸ナトリウムおよび
１　０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ，　ｐＨ７．　　３を含有する
Ｈａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、次い
で３×１０６細胞／　ｍｌの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁
させる。ＨＬ−６０細胞の生存率はトリパンブル排除試
験によって評価して〉９５％であった。
ＨＬ−６０細胞検定： ＤＭＳＯ中の１００×濃度のＤＭｓｏまたは被験化合物
を１．０ｍｌＨＬ−６０細胞懸濁液（３×１０６細胞）
に、二重試験方式で、加え、振盪水浴中で１０分間、３
７℃において予備インキユベートする。カルシウムイオ
ノフォアＡ２３’ｌ８７（ＤＭＳＯ中、約５Ｘ１０’Ｍ
の１０ｌ１ｃｌ）とともに、さらに５分間インキユベー
トした後に、細胞を１２，８００×ｆで１５秒間、ベレ
ット形成させ、上澄液を除去し、ラジオイムノアッセイ
およびＬＤＨ活性によりＬＴＢ　　またはＰＧＥ２を定
量するために、−２０℃で貯蔵しておく。
統計的方法： ＬＴＢ　　およびＰＧＥ２のデータは、Ａ２３１８７刺
激対照に対する抑止バーセントとして表わす。ＩＣ５ｏ
測定に関しては、４パラメータ一対数モデルを使用し、
このモデルにおいて、ｙは応答の抑止パーセントであり
、そしてＸは阻害剤の非直線回帰分析をＳＡＳ　（３）
法ＮＬＩＮを用（最小）、ａ（１０ｇ１ｏＩＣ５ｏ）お
よびｂ（傾斜因子）。
Ａ２３１８７一刺激細胞に対する、被験化合物の存在下
における平均ＬＤＨレベルにおける増加は、ワンーテイ
ルー試料ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−テストを使用して、
有意性に関して試験した。
参考文献； １．　Ｐｏｎｔａｎａ．　Ｊ．Ａ．　，　Ｄ．Ａ．　Ｃ
ｏｌｂｅｒｔおよびＡ．Ｉ３．Ｄｅｉ　ｓｓｅｒｏｔｈ
によるＩｄｅｎｔｉｆ’ｉｃａｌｉｏｎ　ｏｆ’　ａＰ
ｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｐｏｔｅｎｔ　Ｓｔｅ
ｍ　Ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ１１ＬＢＯ　Ｉｌｕｍａ
ｎ　Ｐｒｏｍｙｃｌｏｃｙｔｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　
ｅｅｌ　ＩＬｉｎｅ０ Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ．　Ａｃａｄ．　Ｓｅｔ．米国．　
７８　：　３８６３　〜８８６６頁（１９８１年）。
２．　Ａｇｉｎｓ，　Ａ．Ｐ．．　Ａ．Ｂ．　Ｈｏｌ『
ｍａｎｎ，　Ｋ．Ｃ．ＡｇａｒｖａｌおよびＭ．Ｃ．　
ＷｉｅｎｌａｎｎによるＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｒａＮ
ｏｖｅｌ　Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｔｅ　Ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙ　Ｉｌｕｍａｎ　Ｐ
ｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　（ＩＩ
Ｌ−６０）Ｃｅｌｌｓ．　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｊｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１２８，１４３〜　１４９
頁（１９８５年）。
３．ＳＡＳυｓｅｒ’ｓ　Ｇｕｉｄｅ　：　Ｓｔａｔｉ
ｓｔｉｃｓ，　Ｖｅｒｓｉｏｎ　５Ｅｄｉｔｉｏｎ．　
　ＳＡＳ　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　　Ｉｎｃ．，　　Ｃ
ａｒｙ．　　ＮＣ．１９８５年。
本発明の数種の化合物に係り得られた結果を下記の表１
に示す。
表　　１ 例番号　　　　　　　　　　（μＭ）　　ｌＯ’Ｍ　　
ｌＯ−５Ｍ８Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−　　　　　−　　　　　１５Ｂ（ラセミ体混合物）　
　　　　　８．８　　　１　　　　８０５Ｂ（１種のジ
アステレオマー）７．２１７７７Ｂ（ラセミ体混合物）
　　　　　　２．５　　　２１　　　　９１７Ｂ（１種
のジアステレオマー）３．８１９２１＝当該濃度で不活
性 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、軟質ゲル、ピル、
粉末、顆粒、エレキシルまたはシロップのような経口投
与形態で投与することができる。これらの化合物はまた
、調剤技術で知られている形態を使用し、静脈内、腹腔
内、皮下、筋肉内または局所に投与することもできる。
一般に、好適な投与形態は経口であり、あるいはこの抑
制剤を局限適用するような方法である。リウマチ性関節
炎などの炎症症状では、化合物を被患関節中に直接に注
射することができる。
経口投与医薬組成物および本発明の方法の場合に、前記
活性成分は、代表的には、意図する投与形態、すなわち
、経口錠剤、カプセル、軟質ゲル、エレキシル、シロッ
プ、滴剤などに関連して適当に選ばれる、適当な調剤用
稀釈剤、賦形剤または担体（これらを総称して、本明細
書においては“担体”物質と称する）と混合して投与し
、これは調剤の慣用の実施方法よりなる。
たとえば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するに
は、活性医薬成分をいづれかの経口非毒性の医薬的に許
容される不活性担体、たとえば乳糖、デンプン、シヨ糖
、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカ
ルシウム、硫酸カルシウム、マンニトールなどあるいは
その種々の組合せと配合することができる。液体形態、
たとえば軟質ゲル、エレキシル、シロップ、滴剤などの
形態で経口投与するためには、活性医薬成分は経口非毒
性の医薬的に許容される不活性担体、たとえば水、塩類
溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴ
マ油、ベンジルアルコール、種々の緩衝液など、あるい
はその種々の組合せのいづれかと配合することができる
。さらにまた、所望もしくは必要な場合には、適当な結
合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合するこ
ともできる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然
糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のガム、たと
えばアラビャゴム、アルギニン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワ
ックス、あるいはその組合せを包含する。これらの投与
形態に使用する滑剤はホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど、あるいはその組合
せを包含する。崩壊剤は、これらに制限されないか、デ
ンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グア
ガムなと、あるいはその組合せを包含する。甘味剤、風
味付与剤および保存剤を、必要に応じて、包含させるこ
とができる。
血管内、腹腔内、皮下、筋肉内またはエアゾル投与の場
合には、活性医薬成分は適当な担体、たとえば水、塩類
溶液、水性デキストロースなどを配合することができる
。選択された投与経路に関係なく、本発明の化合物は当
業者にとって知られている慣用の方法によって、医薬的
に許容される投与形態に調剤することができる。これら
の化合物はまた、医薬的に許容される塩基付加塩を使用
して製剤にすることができる。さらにまた、これらの化
合物またはそれらの塩は適当に水和された形で使用する
ことができる。
選ばれる投与経路に関係なく、非毒性であるが、治療有
効量の本発明の化合物の一種または二種以上を処置に・
使用する。本発明の化合物により炎症症状を防止または
処置するための投薬計画は、患者の種類、年令、体重、
性別および医療状態、処置しようとする炎症症状の重篤
度、投与経路および処置に使用される特定の化合物を包
含する種々の因子に従い選ばれる。通常の技量を有する
医師または獣医師は、症状の進行の防止もしくは軽減に
必要な医薬の有効量を容易に決定し、指示することがで
きる。このような処置において、医師または獣医師は、
初めに比較的低い薬用量を使用し、引続いて、最高応答
が得られるまで薬用量を増加することができる。
本発明を次例によりさらに充分に明白にする。
これらの例は、説明のためだけのものであり、本発明を
その精神または範囲のどちらにおいても制限するものと
解釈されるべきではなく、材料および方法の両方におけ
るかなりの修正は本明細書の記載から当業者にとって明
白である。これらの例において、別段のことわりがない
かぎり、温度は摂氏度（℃）で示されており、また物質
の量はダラム（ｇ）およびミリリットル（ｍ１）で示さ
れている。
次例において、そしてまた本明細書の全体を通して、波
線（　Ｗ’ｖ’　）は置換基が場合によってＲまたはＳ
立体配置を有することを表わす。三角形線（＜）は、置
換基が三角形の底部で紙面の外にあり、一方三角形の先
端で紙面の内にあることを示す。
例１ ５−ヘキセン酸 アセトン１０ｍｌ中の５−ヘキセンー１−オール（５．
０ｇ，４９．９ミリモル）を、アセトン１００ｍｌ中の
１．　　３３Ｍ　Ｊｏｎｅｓ試薬’５５ｍｌ（７３．２
ミリモル）の冷却した溶液に、少しづつ加える。混合物
を室温で３時間撹拌し、次いでジエチルエーテル／飽和
重亜硫酸ナトリウム中に傾斜して注入する。エーテル層
を濃縮し、残留物をエーテル／水中に注ぎ入れる。エー
テル層を水で、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次
いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題
の化合物５．０５ｇ　（４４．２ミリモル）、８９％を
無色油状物として得る。
’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６５．　８０　（ｍ，Ｉ
Ｈ），　　５．　　０３　　（ｍ，　　２Ｈ）．　　２
．　　３７　　（ｔ，２Ｈ）．２．　　１２　　（ｍ，
２Ｈ），　　１．７５　　（ｐ，２Ｈ）． 例２ メチル５−ヘキセノエート ／００００Ｈ３ ５−ヘキセン酸（４．９ｇ，４２．９ミリモル）をメタ
ノール８０ｍｌ中で、触媒量のｐ−｝ルエンスルホン酸
モノ水和物とともに４０時間、還流させる。この溶液を
冷却させ、濃縮し、次いでエーテル／水中に注ぎ入れる
。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃
縮し、標題の化合物４．６ｇ　（３５．９ミリモル）、
８４％を得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３）δ５．７８（ｍＩＨ）　　
５．０１　（ｍ，’　２Ｈ），３．６７　（ｓ，３Ｈ）
．２．３２　（ｔ，２Ｈ），２．０９　（ｑ２Ｈ）．１
．７４　（ｐ，２Ｈ）． 例３ メチル５　６−ジヒドロキシヘキサノエート０Ｈ ０Ｈ メチル５−ヘキサノエート（４．３ｇ，３３．５ミリモ
ル）およびｔ−ブチルアルコール中のオスミウムテトラ
オキサイド０．２９ミリモル（Ｏ　ｓ　０　４１　ｇ　
／　ｔ−ブチルアルコール２００ｍｌ溶液の１５ｍｌ）
をテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）６０ｍｌおよびアセト
ン２０ｍｌ中で撹拌する。水６ｍｌ中のトリメチルアミ
ノーＮ−オキシドジ水和物（４．５ｇ，４０．５ミリモ
ル）を加える。この黒色の混合物を室温（ＲＴ）で２７
．５時間撹拌し、次いで濃縮し、次いで水性重亜硫酸ナ
トリウム／酢酸エチル中に注ぎ入れる。水性層を酢酸エ
チルで３回洗浄し、酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗生成物４．１ｇを得
る。この粗生成物をシリカゲル上で？出液として１００
％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ処理
し、標題の化合物３．２４ｇ　（１９．９８ミリモル）
、６０％を得る。
’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６３．８０３．２０　（
ｍ，５Ｈ），３．６８　（ｓ，３Ｈ），２．３７　（ｔ
，２Ｈ），１．７６　（ｍ，２Ｈ），１．４５’　（ｑ
，２Ｈ）． 例４ ２Ｅ，４Ｅ−ペンタデ力ジエナル Ｈ２１°１０さ〈べ、冫＼。■。
トリブチル（２−エトキシビニル）スズ（６．４ｇ，１
７．７ミリモル）をＴＨＦ４５ｍｌ中で撹拌し、−７８
℃で冷却させる。１．６Ｍブチルリチウム（１０ｍｌ，
１６ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌
する。ＴＨＦＳｍｌ中の２Ｅ一トリデセナル（３．０ｇ
，１５．３ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１時
間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液５ｍ
ｌとともに５分間撹拌し、次いで有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで濃縮し、粗生成物を得る。この粗生
成物をシリカゲル上で、溶出液として、初めにヘキサン
を、次いで１００：１〜１０：１ヘキサン／酢酸エチル
勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィ処理し、標題
の化合物（２．４ｇ，ＩＣｌ．８ミリモル）、７０．６
％を得る。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ．９　３）δ９．　１２　（ｄ
，　Ｊ＝８．　０Ｈｚ，　ＬＨ）　，７．　０８　（ｄ
ｄ，　Ｊｔ　＝１５．３Ｈｚ，Ｊ２＝９．９Ｈｚ，ＩＨ
），６．３２　（ｍ，２Ｈ），６．０８　（ｄｄ，Ｊ＝
１．５．３Ｈｚ，Ｊ２−８．０Ｈｚ，ＩＨ），２．２０
　（ｑ，２Ｈ）．１．６０−１．００　　（ｍ１６Ｈ）
，０．８７　　（ｔ，３Ｈ）．例５Ａ メチル２−テトラデ力−１Ｅ，３Ｅ−ジェニル１．３−
ジオキソラン−４−ブタノエートメチル５，６−ジヒド
ロキシヘキサノエート（０．３２ｇ，２．０ミリモル）
　　、２Ｅ，４Ｅ−ペンタデカジエナル（０．４４５ｇ
，２．０ミリモル）および触媒量のビリジニウムｐ−｝
ルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）をベンゼン１０ｍｌ中
で、ディーンースタークトラップを用いて、２１時間還
流させる。この混合物を冷却させ、濾過し、次いで濃縮
する。２５：１→２０；１ヘキサン／酢酸エチルにより
フラッシュクロマトグラフィ処理し、メチル２−テトラ
デ力−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−１．３−ジオキソラン−
４−ブタノエートを、結晶固形物として異性体Ｂ２１＋
ｎｇ，結晶固形物として異性体Ａ２５ｍｇおよびＡとＢ
との混合物６８ｍｇとして得る。
混合物の元素分析 Ｃ２２Ｈ３８０４に対して計算して、 Ｃ　　　　　　　　　　　Ｈ 計算値：　　７２．０９　　　１０．４５実測値：　　
７２．３０　　　１０．６６例５Ｂ ２−テトラデカ−ＩＥ　　３Ｅ−ジエニル−１ジオキソ
ラン−４−ブタン酸リチウム塩異性体Ｂのリチウム塩お
よびＡとＢとの混合物のリチウム塩を、このエステル５
１１ｇをメタノールｌｍｌおよびＩＮ水酸化リチウム０
．１０ｍｌ中で室温において、２４時間反応させること
によって製造する。濃縮し、粗製リチウム塩を得る。
例６ メチル３ ゾエート （１，２−ジヒドロキシエチル）ペン ＯＨ メチル３−エチルベンゾエート（０．　　７　５　ｇ，
４．６２ミリモル）およびブチルリチウム２００ｍｌ（
０．０３９ミリモル）中の四酸化オスミウム１．０ｇの
溶液を、ＴＨＦ１０ｍｌおよびアセトン２ｍｌ中で撹拌
する。水１．Ｏｍｌ中のトリメチルアミンーＮ−オキサ
イド（０。６２ｇ，５．６ミリモル）を加える。この混
合物を室温で２６時間撹拌し、次いで飽和重亜硫酸ナト
リウム／酢酸エチル中に注ぎ入れる。水性層は酢酸エチ
ルで４回洗浄する。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、脱色性炭素とともに撹拌し、濾過し、
次いで濃縮する。シリカゲル上で溶出液として、１０：
１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル勾配を用
いるフラッシュクロマトグラフィ処理し、標題の化合物
０．６４ｇ　（３．２６ミリモル）、７０．６％を無色
の粘性油状物として得る。
元素分析”　１０Ｈ１２０４として計算し、Ｃ　　　　
　　　　　　Ｈ 計算値：　　６１．２２　　　６．１６実測値：　　６
０．８２　　　６．４７例７Ａ メチル３−（２−テトラデ力−１１．３Ｅ−ジエニル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）ペンゾエート メチル３−（１２−ジヒドロキシエチル）べンゾエート
（０．　　１２ｇ，０．６１ミリモル）および２Ｅ，４
Ｅ−ペンタデカジエナル （０．，１３６ｇ，０．６１ミリモル）をベンゼン５ｍ
ｌ中で触媒のＰＰＴＳとともに、硫酸マグネシウム（約
０．５ｇ）の存在の下に、２１．５時間還流させる。こ
の反応混合物を濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上で
溶出液として、１００：１〜２０：１のヘキサン／酢酸
エチル勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィ処理し
、下記の構成で、標題のエステルを得る； （１）異性体Ａ　（０’．３８ｇ，０．９５ミリモル、
１５．５％、油状物）； （２）異性体Ｂ　（０．４２ｇ，０．１０５ミリモル、
１７．２％、ワックス状固形物、融点＝３４〜３５．５
°Ｃ） （３）異性体Ａと異性体Ｂとの混合物（０．　　３　１
　ｇ，０．０７７ミリモル、１２．７％）。
Ａ，Ｂ混合物の元素分析”２５Ｈ３８０４として計算し
、 Ｃ Ｈ 計算値：７４．９６ 実測値：７４．６９ 例７Ｂ ３−（２−テトラデカ ］，３−ジオキソラン ウム塩 ９．　０６ ９．　４４ １Ｅ，３Ｅ−ジエニル ４−イル）安息香酸リチ 例５Ｂに記載の方法を使用し、当該エステルと水酸化リ
チウムと反応させ、リチウム塩を得る。
例８Ａ （±）メチル２−ウンデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−１
，３−ジオキソラン−４−ブタノエートメチル５．６−
ジヒドロキシヘキサノエート（０．３２ｇ，２．０ミリ
モル）、２Ｅ，４Ｅドデカジエナルおよび触媒量のピリ
ジニウムｐトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）をベンゼ
ン１０ｍｌ中で、ディーンースタークトラップを用いて
、３９時間還流させる。１９時間後に、分子篩を加える
。この反応混合物を冷却させ、濾過し、次いで濃縮する
。シリカゲル上で溶出液として２５：１ヘキサン／酢酸
エチルを用いるフラッシュクロマ１・グラフィにより、
生成物（０．　　１　０　ｇ，０，３１ミリモル）、１
５％を得る。
元素分析：Ｃ１９Ｈ３２０４として計算し、Ｃ　　　　
　　　　　　Ｈ 計算値：　　７０．３３　　　９．９４実測値：　　７
０．３５　　　９．９６例８Ｂ （±）２−ウンデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−１，３−
ジオキソラン−４−ブタン酸リチウム塩当該エステルと
水酸化リチウムとを、例５Ｂに記載の方法を使用して反
応させ、リチウム塩を得る。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１４個を有するアルキル、炭
    素原子５〜１４個を有するアルケニルまたは炭素原子５
    〜１４個を有するアルキニルであり；Ｒ＾１は低級アル
    キレンまたはフェニレンであり；そしてＲ＾２は水素、
    低級アルキルまたは医薬的に許容されるカチオンである
    ） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；Ｒ＾
    １は炭素原子１〜４個を有するアルキレンまたはフェニ
    レンであり；Ｒ＾２は水素であるか、または炭素原子１
    〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容されるカチ
    オンである） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；そし
    てＲ＾２は水素であるか、または炭素原子１〜４個を有
    するアルキルまたは医薬的に許容されるカチオンである
    ） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であ
    る、請求項２に記載の化合物。
  4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；ｍは
    １〜４であり；そしてＲ＾２は水素であるか、または炭
    素原子１〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容さ
    れるカチオンである）で示される化合物またはその医薬
    的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
  5. （５）メチル３−（２−テトラデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエ
    ニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ベンゾエート
    である、請求項３に記載の化合物。
  6. （６）３−（２−テトラデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−
    １，３−ジオキソラン−４−イル）安息香酸リチウム塩
    である、請求項３に記載の化合物。
  7. （７）メチル２−テトラデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−
    １，３−ジオキソラン−４−ブタノエートである、請求
    項４に記載の化合物。
  8. （８）２−テトラデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−１，３
    −ジオキソラン−４−ブタン酸リチウム塩である、請求
    項４に記載の化合物。
  9. （９）（±）メチル２−ウンデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニ
    ル−１，３−ジオキソラン−４−ブタノエートである、
    請求項４に記載の化合物。
  10. （１０）（±）２−ウンデカ−１Ｅ，３Ｅ−ジエニル−
    １，３−ジオキソラン−４−ブタン酸リチウム塩である
    、請求項４に記載の化合物。
  11. （１１）請求項１に記載の化合物の治療有効量および医
    薬的に許容される担体を含有する、炎症性疾病処置用の
    医薬組成物。
  12. （１２）治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；Ｒ＾
    １は炭素原子１〜４個を有するアルキレンまたはフェニ
    レンであり；Ｒ＾２は水素であるか、または炭素原子１
    〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容されるカチ
    オンである） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩およ
    び医薬的に許容される担体を含有する、炎症性疾病処置
    用の請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. （１３）治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；そし
    てＲ＾２は水素であるか、または炭素原子１〜４個を有
    するアルキルまたは医薬的に許容されるカチオンである
    ） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩およ
    び医薬的に許容される担体を含有する、炎症性疾病処置
    用の請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. （１４）治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子９〜１２個を有するアルキルまた
    は炭素原子９〜１２個を有するアルケニルであり；ｍは
    １〜４であり；Ｒ＾２は水素であるか、または炭素原子
    １〜４個を有するアルキルまたは医薬的に許容されるカ
    チオンである） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩およ
    び医薬的に許容される担体を含有する、炎症性疾病処置
    用の請求項１２に記載の医薬組成物。
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