JPH02212420A - 抗レトロウィルス剤としてのアリーロキシアルカノール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＨＩＶ感染病を含めたレトロウィルス感染病の
処置に於けるある種のアリーロキシアルカノール類及び
それと製薬上受は入れられる酸とのエステルの用途に間
する。

人及び動物に於けるウィルス感染の処置及び治療を開発
するために多くの研究が現在なされている。後天的免疫
不全症候群（エイズ）及びエイズ関連コンプレックス（
ＡＲＣ）の人に於ける発生例が顕著に驚くべき速度で増
加している。エイズを有する人に対する５年間の生存率
は意気消沈させるものであり、感染によってひどく損わ
れた免疫系を有するエイズ患者は、カボジ肉腫及びニュ
ーモジステイス　カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　
ｃａｒｎｔｎ旧）肺炎を含めた数多くの日和見感染にか
かる。治療法は知られておらず、現在の処置は主として
効能が適当に実証されていないものであって、数多くの
望まれない副作用を有するものである。病気に対する恐
れは、病気を有する人又は有する疑いのある人に対する
社会的な追放及び差別を生じている。

レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補ＤＮＡ　（
ｃＤＮＡ）のストランドを形成し、そこから二重ストラ
ンドのプロウィルスＤＮＡを生じることによって複製さ
れるリボ核酸（ＲＮＡ）ウィルスの類である。このプロ
ウィルスＤＮＡは次にランダムに宿主細胞の染色体ＤＮ
Ａ中に組み込まれる。更に統合化されたウィルスゲノム
ＤＮＡの転写及び翻訳によって、ウィルスに特異的なＲ
ＮＡと蛋白質の合成を通じてウィルスの増殖が生じる。

知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫瘍
発生性である。事実発見された最初の二つの人のレトロ
ウィルスは、人Ｔ、ＩＩ胞白血病ウィルス■及び■又は
ＨＴＬＶｉ及び■と命名されているが、これらはＴリン
パ球に感染した後に稀に人白血病を生じることがわかっ
ている。発見された第三のそのような人ウィルスである
Ｈ　Ｔ　Ｌ　Ｖ−■は現在ＨＩＶと呼ばれているが、Ｔ
リンパ球の感染後に細胞死を生じ、後天的免疫不全症候
群（エイズ）及びエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）
の原因物質として同定されている。

ＨＩＶ及び他のレトロウィルスに対して活性を有するこ
とが以前に示されている物質の中でもアジドチミジン、
カスタノスペルミン、及びヘパリンなどの種々の化合物
がある。

本発明者はある種のアリーロキシアルカノール類、より
詳しくはある種のナフチレニル、ビフェニリル、ベンジ
ルフェニル、ベンジロキシフェニル、及びＣ３−１ｌ、
直鎖α、ω−グリコール類の置換及び未置換フェニルエ
ーテル類、製薬上受は入れられる酸とのこれらのエステ
ル類、及びこれらの塩はＨＩＶ又は他のレトロウィルス
による感染から生じるエイズ及びＡＲＣの処置を含めた
種々のレトロウィルス感染病の処置に有用であることを
本発明に於いて発見した。

本発明の抗レトロウイルスアリーロキシアルカノール類
は、一般式Ｉを有する Ａ　ｒ−０（ＣＨ２）ｎＯＨ 〔式中ｎは３〜８の整数であり、Ａｒは（１）１−文は
２−ナフチレニル、（２〉任意付加的に１〜３個のＣ１
−４低級アルキル基で置換されることもあり得るフェニ
ル、又は（３）構造式 （式中Ｙは結合、ＣＨ２又はＣＨ２Ｏである）のジフェ
ニル部分である。〕 式ｉの化合物の製薬上受は入れられる酸とのエステル及
び上記エステルの塩の抗レトロウィルス剤としての用途
も本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物の多くは、先行技術で知られており、これ
らの化合物のいくつかのリノウィルス感染に於ける処置
及び予防に対する用途も英国特許２．０６８，９５２に
記載されているが、これらのもののレトロウィルスによ
る感染によって生じた病気の処置に於ける有用性は、こ
れまで知られていない。

Ａｒがナフチレニルを表わすときは、ヒドロキシアルコ
キシ基はナフチレン部分の１−又は２−位置に存在し得
る。Ａｒが置換フェニルを表わすときは、置換基は１〜
４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルである
。アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第ニブチル及び第三ブチ
ルによって例示される。好ましいアルキル置換基はメチ
ルである。

アルキル置換基はヒドロキシアルコキシ鎖に対して、モ
して２又は３個のアルキル基が存在するときには互に、
オルソ、メタ又はバラ信置に存在てきる。

Ａｒが構造式 のジフェニル、部分を表わす式■の化合物に於いて、置
換基Ｙは両方に共通したベンゼン環上のヒドロキシアル
コキシ鎖に対しオルソ、メタ又はバラ位置に配置出来、
好ましくはメタ又はバラ、そして最も好ましくはバラ配
位であり得る。

エーテルをヒドロキシ基に連結している線状の飽和炭素
鎖は長さが３〜８個の炭素原子の範囲であり得る。６個
のメチレン単位の鎖長さを有する化合物が好ましい。

式■の化合物の製薬上受は入れられる酸とのエステルも
抗レトロウイルス活性を示す。アルコールはしばしば水
中に溶解するのが困難である。可溶化する製薬上受は入
れられる酸、好ましくはポリカルボン酸とのエステル化
は、水溶解性を増加し、化合物の吸収を促進する。特に
望ましいエステルには、ポリカルボン酸のモノエステル
及び／又はそのようなモノエステルの塩、好ましくはナ
トリウム塩を含む。

適当なエステルには、１〜４個の炭素原子を有するアル
カン酸、アルケン酸、アルケン二階及びアルカノール、
例えば酢酸、酪酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
及びフマール酸とのエステルを含む。これらの酸とのエ
ステル及び式Ｉのアルコールはこの技術で良く知られた
方法で製造される。例えば、マレエート及びサクシネー
トは、化合物をピリジン中で無水マレイン酸又は無水コ
ハク酸と反応させ、続いて酸性にし、モノエステルを単
離することによってつくるのが都合が良い。

本発明の代表的な化合物は ６−フェノキシヘキサン−１−オール、６−（２，４，
６−）リメチルフエノキシ）ヘキサン−！−オール、 ６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキサン−１−オール
、６−（４−ベンジルフェノキシ）ヘキサン−１−オー
ル、６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ヘキサン−１
−オール、 ６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキサン弓−オールであ
る。

また、ヘキサメチレン鎖の代りに別の分枝していない３
〜８個の炭素原子のアルキレン鎖を有する前記の各々の
ものの類似化合物、例えば３−（４−フェニルフェノキ
シ）プロパン−１−オール乃至８−（４−フェニルフェ
ノキシ）オクタン−１−オールも、そして各上記のシリ
ーズの対応するアルコールも含まれる。

中心のベンゼン環上に互いにメタ又はオルソでヒドロキ
シアルコキシ基及びＹを有する前記の化合物の各々の異
性体も含まれ、例えば、６−（３−／＼ンジロキシフエ
ノキシ）ヘキサン−１−オール、６−　（２−フェニル
フェノキシ）ヘキサン−１−オール、及び上記の化合物
の各々の対応するオルソ及びメタ異性体も含まれる。

また、上記のアルコールの各々の種々の酸との製薬上受
は入れられるエステル、より詳しくはマレイン酸、コハ
ク酸、フマール酸、及び酢酸とのモノエステルも含まれ
る。

本発明のアリーロキシアルカノール誘導体の抗レトロウ
ィルス剤として作用する能力は、インビトロのＸＣプラ
ーク検定によって測定されるねずみ白血病ウィルス、即
ち発癌性のレトロウィルスの増殖及び複製を阻止するそ
れらの能力によって実証できる。この検定は、ロウ等（
■げｏｌｏ３ｙ、　＋９７０．４２．１１３６−３９）
の方法であってエル、スー等（Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｉ
ｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１９８０．　Ｉ、　１６フ
ー７７）及びティー、エル、ボーリン及びエム、アール
。

プロフィツト（Ｊ、　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、
、　１９８３．３（＋）＋！９−３１）に以前に記載さ
れた方法に従って実施される。マウスの５ｃ−ｉ細胞（
繊維芽細胞）（＋０５）を１０％胎児牛血清（Ｆ　ＣＳ
）を有する４０！１の最少必須培地（ＭＥＭ）中の６ウ
エルクラスタープレートクコスタールＮｏ、３５０６）
の各ウェルに植え付けた。１８時間の培！！！期間の後
（３７℃）、モロニねずみ白血病ウィルス（Ｍ　ｏ　Ｌ
　Ｖ　）を予め決めた力価に於いて適用し、最適（１！
Ｉ）ち、計数可能な）ウィルスプラーク数を与えるよう
にした。化合物をウィルス添加２時間前に加えた。３日
後に培養培地を除去し、５Ｃ−１細胞の単一膜をＵＶ照
射にあて（１８００エルグ）、ラットのＸＣ細胞（＋０
６）を４ｍ１ＭＥＭ中の各ウェルに植え付けた。更に３
日間の培養の後（３７℃）、これらの細胞をエチルアル
コール（９５％）で固定し、０．３％クリスタルバイオ
レットで染色した。プラークを次に低い拡大率下で計数
した。本発明の種々の化合物の抗ウィルス活性をＩＣ５
ｏ、即ち、ウィルスプラーク成長の５０％阻止を与える
濃度で表１に示した。

表　　１ ねずみ白血病ウィルスに対する式■の種々のアリーロキ
シアルカノール誘導体の阻止濃度これらの化合物の抗レ
トロウイルス活性を更にＮｔａするために６−（４−フ
ェニルフェノキシ）ヘキサン−１−オールをＨＩＶに刻
する活性について評価した。ＨＩＶ−１（７）ＨＩＶＩ
ＧＢＢ系統によろＴ細胞（Ｊ　Ｍ　ｍ胞）の−夜の予備
処理に続いて６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキサン
−１−オールを１５及び７．５１１ｇ／ｉｌｌの濃度で
細胞培養基に加えた。４日後に細胞培養基中の合胞（５
ｙｎｃｔｉａｌ　）細胞の数、そしてｐ２４抗体の量（
ウィルスｌＡ製の目安となる）、を測定した。このデー
タを表２に示す。

表　　２ ６−（４〜フエニルフエノキシ）ヘキサン−１−オール
の抗ＨＩＶ活性 未処理 一ル、ｒ、ｂμｇ／ｍ 本発明のアリーロキシアルカノール誘導体は、ねずみ白
血病ウィルス、ねこ白血病ウィルス、トリ肉腫ウィルス
、人免疫不全ウィルス（Ｈ［Ｖ）、ＨＴＬＶ−１，及び
ＨＴＬＶ−■によッテ生シル病気及び症状を含めたレト
ロウィルスによって生じることが知られている多くの病
気祷び症状を処置するのに使用できる。この分野の経験
者は抗レトロウイルス療法に要求される状況を容易に気
がつく。本発明者は本発明の人に於けるＨＩＶ感染の処
置をするためのアリーロキシアルカノール誘導体の用途
が最も重要と考える。本発明で使用する「患者」という
用語は、哺乳類、例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛
、豚、犬、ねこ、ラット及びマウス、及び鳥類を意味す
る。

投与されるべき式■の７リ一ロキシアルカノール誘導体
の量は、使用される特定の投与単位、処置の期間、処置
される患者の年齢及び性、処置される病気の性質及び程
度、及び選ばれる特定のアリーロキシアルカノール誘導
体に従って広く変化し得る。更に、アリーロキシアルカ
ノール誘導体は、レトロウィルス病の処置に有用である
ことが知られている他の薬剤、及びレトロウィルスによ
って生じる病気及び症状と関連する症状及び併発症を処
置するのに有用であることが知られる薬剤と紹合わせて
使用することが出来る。投与されるべき式Ｉのアリーロ
キシアルカノール誘導体の抗レトロウイルス有効量は、
一般に約！５Ｂ／ｋｇ〜５００ｍ８ハｇの範囲である。

単位投与形は２５〜５００ｍｇ／ｋｇのアリーロキシア
ルカノール誘導体を含有出来、−日あたり！又はそれ以
上の回数摂ることができる。アリーロキシアルカノール
誘導体は、経口又は非経口のいずれかで慣用の投与単位
形を用いて製薬上の担体と共に投与できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のために
は、アリーロキシアルカノール誘導体は固体又は液体製
剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ
、溶融物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンに処方
できる。固体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑剤
、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウ
ム及びコーンスターチを含有している通常の硬質及び軟
質の殻のゼラチン型であり得るカプセルであり得る。

別の具体例で、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例え
ば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばア
ラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン、投与の後
で錠剤の崩壊及び溶解を助ける意図の崩壊剤、例えば馬
鈴薯澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム
、錠剤顆粒の流れを改良し錠剤物質の錠剤ダイ及びパン
チの表面への付着を防止することを意図した潤滑剤、例
えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠
剤の美的な性質を強め、これらを患者により受は入れや
すくすることを意図した染料、着色剤、及び香味剤と組
合わせて錠剤化することが出来る。経口液体投与形で使
用するための適当な賦形剤は、希釈剤、例えば水及びア
ルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及
びポリエチレンアルコール類が含まれ、これに製薬上受
は入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加す
るか又は添加しない。

本発明のアリーロキシアルカノール誘導体はまた、非経
口的に投与できる。即ち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔
内線路で生理的に受は入れられる希釈剤中の化合物の注
射可能な投与物として投与出来る。希釈剤は滅Ｉ液体又
は液体の、混合物、例えば水、塩水、水性デキストロー
ス及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イ
ソプロパツール又はヘキサデシルアルコール、グリコー
ル、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチ
ル−ｉ、３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル
類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂
肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化
脂肪酸グリセリド、などの滅菌液体又は液体の混合物で
あり得る製薬担体であって、製薬上受は入れられる表面
活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン
、カーボマー　メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又
は乳化剤及び他の製薬上の助剤を加えたもの、加えない
ものである製薬担体を有する。本発明の非経口処方剤中
で使用できる油の例は、石油、動物、植物、及び合成起
源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、胡麻油、綿実油
、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油であ
る。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及
びイソステアリン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステル
は、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロ
ピルである。適当な石鹸には脂肪酸のアルカリ金属、ア
ンモニウム、及びトリエタノールアミン塩及び適当な洗
剤には陽イオン性洗剤、例えはジメチルジアルキルアン
モニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及
びアルキルアミンアセテート類、陰イオン洗剤、例えば
アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、ア
ルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドサ
ルフェーｔ・、及びスルホサクシネート類、ノニオン性
洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノール
アミド類、及びポリオキシェチ１ノンポリブロビレン共
重合体類、及び両性洗剤、例えばアルキル−β−７ミノ
ブロビオネート類及び２−アルキルイミダシリン第四級
アンモニウム塩、並びに混合物類、が含まれる。本発明
の非経口組成物は、典型的には約０．５〜約２５！量％
の式■のアリーロキシアルカノール誘導体を溶液中に含
んでいる。防腐剤及び緩衝剤も使用するのが有利である
。注０４の場所に於ける刺激を最少にするか除去するた
めに、そのような組成物は約Ｉ２〜約１７のＨＬＢを有
する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処
方剤中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲で
ある。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であ
るか、又は所望のＨＬＢを有する２又はそれ以上の成分
の混合物であり得る。非経口処方中で使用される表面活
性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
類、例えばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキ
シドとプロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合
によって形成する疎水性基剤との高分子量アダクトであ
る。

式■の化合物は一般にウィリアムソンエーテル合成（Ｊ
、　Ｍａｒｃｈ、　　ｒアドバンスト　オーガニツクケ
ミストリーーリアクションズ、メカニズム　アンド　ス
トラフチャー、」マツグロー−ヒルブックカンパニー、
ニューヨーク、　１９６８．３１６頁）によヮて製造さ
れる０反応は次の反応経路で説明される。

Ａ　ｒ　−〇−Ｍ”＋レ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ→Ｉ■　
　　　　　　　　　　　　　　　■上の反応経路でＬは
ハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又はスル
ホネートエステル、例えばメタンスルホネート又はｐ−
）ルエンスルホネートを表わし、Ｍ＋は金属イオン、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウム、銀又は水銀を表
わし、Ａ、　ｒ又はｎは式ｌで定義した通りである。

構造式ｎで表わされ、そしてナトリウムメトキシド、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム又は水酸化カリウム等の
塩基を対応するフェノール又はナフトールに添加するこ
とによってその場で都合良く形成されるフェノキシト又
はナフトキシド塩は、末端炭素原子上に脱離基を有し、
構造式■を有するアルコールと反応される。脱離基は置
き換えられて炭素−酸素エーテル結合を形成する。

ナフトキシド及びフェノキシト塩の前駆体である出発ナ
フトール及びフェノールは、一般に市販されているか又
はこの技術で良く知られた全く慣用の合成方法で人手で
きる。例えば、ベンジロキシフェノールはハロゲン化ベ
ンジルとヒドロキノン又はレゾルシノールとの反応、又
はそれらのモノエステルとの反応及びその後の加水分解
で製造できる。

ベンジルフェノールは、対応するヒドロキシベンゾフェ
ノンの還元によって容易に製造される。

後者は、例えばフェニルアセテートのフリーデル−クラ
フトベンゾイル化により、フェニルベンゾエートのフリ
ス転移により、又はベンズヒドリルアルコールの酸化に
より製造される。

フェニルフェノールは、銅塩の存在下に於けるフェノキ
シト及びへロフェニルエステルのウルマン反応によって
製造され得る。マーチ「アドバンスト　オーガニック　
ケミストリー、　Ｊ　５００−５０８頁（マツグロー・
ヒル、ニューヨーク、　１９６Ｂ）を参照・ 反応経路で使用されたω−置換線状アルコール■はまた
、一般に市販されているか又は良く知られた慣用の合成
方法で人手できる。例えば、α。

ω−ジオールは、トリフェニルホスフィン及び四ハロゲ
ン化炭禦を用いてり、）−へロアルコールに転化され得
る（　Ｃ、Ａ　、　、　６３．１３１３７ｃ　（１９６
５）を１２−ブロモドデカン−１−オールの製造につい
て参￥４）。

ウィリアムソン反応は、溶媒を用いて又は用いずに実施
され得る。反応の適当な溶媒には低級アルコール類、例
えばエタノール及びイソプロパツール、ケトン類、例え
ばアセトン及びブタノン、又はアミド類、例えばジメチ
ルホルムアミド及びジメチルアセトアミドが含まれる。

他の適当な溶媒にはジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びトル
エンが含まれる。

反応の温度は約０℃から溶媒の還流温度にまで変化し得
、反応時間は約０．５時間〜８０時間で変化し得る。

反応は生成物を有機溶媒、例えばエーテル、ジクロロメ
タン、クロロホルム、トルエンなどに抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム又はマグネシウム上で乾燥し、そ
して溶媒を蒸発させることによって都合良くワークアッ
プされる。精製は一般に蒸発又は適当な溶媒から結晶化
することによって実施される。

式Ｉの化合物のエステルは、慣用の方法、例えは式■の
アルコールを酸、酸ハロゲン化物、無水物、又は他の活
性化アシル誘導体との、多くの場合酸受容体の存在下に
於ける反応によって造られる。生成物は慣用のやり方で
単離され、蒸留又は適当な溶媒からの結晶化で精製され
る。多塩基酸のモノエステルの塩は塩基、例えばＮａＨ
をエステルのエーテル溶液に加え、続いて生じる沈殿を
濾過することによって製造される。

実施例　１ ５００１の乾燥ジメチルホルムアミド中の３４．０ｇ（
０，２モル）のｐ−フェニルフェノール（イーストマン
）及びＩＯ，８ｇ　（０，２モル）のナトリウムメトキ
シド（ＭＣＢ）の混合物を０．５時間蒸’ｊＣ浴上で加
熱撹拌し、その後２７．３ｇ　（０，２モル）の６−ク
ロロヘキサン−１−オール（ＭＣＢ）及び約２８のヨウ
化ナトリウムを加えた。混合物を撹拌しながら還流に加
熱し、そして次に室温に冷却した。反応混合物をエーテ
ル／アセトンと水の間に分配した。そして有機相を塩基
で抽出し、水及び塩水で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４
）、そして溶媒を蒸発した。

生じる白色の固体生成物をメタノール／アセトンから２
回再結晶して所望生成物を得た。融点１０３〜１０５℃
。

実施例　２ ６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ヘキサン−１−オ
ール ６００１のジメチルホルムアミド中のＩＯ６，０ｇ　（
０，５３モル）のｐ−ベンジロキシフェノール（イース
トマン）　、　２８．６８（０，５３モル）のナトリウ
ムメトキシド（ＭＣＢ）及び約２ｇのヨウ化ナトリウム
の混合物を５分間攪拌し、その後７３ｇ　（０，５３モ
ル）の６−クロロヘキサン−１−オール（ＭＣＢ）を加
え、混合物を攪拌しながら還流した。反応中に生成した
メタノールを留去した。２時間還流後、混合物を氷と水
で希釈し、５００１０１０％水酸化カリウムを加え生じ
る沈殿を集めて乾燥した。固体を１１のブタノンと一緒
にし、還流し、濾過した。残留物を冷却し、そのときに
所望生成物が結晶析出した。

固体生成物を１１のアセトンと共に室温で撹拌し、混合
物を濾過して追加の不溶の副生物を分離し、アセトンを
沸騰して除去し、メタノールで置き換え、メタノール溶
液を冷却して所望生成物を結晶化させた。融点９４〜９
７℃。

実施例　３ ６−（４−ベンジルフェノキシ）ヘキサン−１−オール
５００１Ｉｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の４０．０
ｇ（０，２１７モル）のｐ−ベンジルフェノール（イー
ストマン）及び２９．７ｇ　（０，２１７モル）の６−
クロロへキサン−１−オール（ＭＣＢ＞の混合物を攪拌
し、約１００℃に加熱し、その後３３．１ｇ　（０，２
４モル）の炭酸カリウムを加え、混合物を２．５時間還
流した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、５０ｍ１の１
０％ＮａＯＨを加えた。混合物をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥しく　ｌｖｌ
　ｇ　２Ｓ０４〉、そしてエーテルを蒸発した。生しる
油を再蒸留して水−白色油フラクションとして生成物を
与え、これは１４０〜１７５℃、０．０５ｍｍｔ１ｇで
蒸留した。

実施例　４ ６−（３−フェニルフェノキシ）ヘキサン用−オール２
５０１の乾燥ジメチルホルムアミド中の１５．０３（０
，０８８モル）の３−ヒドロキシビフェニル、＋　３　
、３ｇ（０，０９７モル）の６−クロロヘキサン−１−
オール、及び１３．８ｇ　（０，０！モル）の炭酸カリ
ウムの混合物を攪拌し、３時間還流に加熱した。混合物
を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、エー
テル抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させて明るい黄色の
油を与えた。粗生成物を真空蒸留して１５０℃と１９０
℃（０，０５ｉｎ＋Ｈｇ）の間で沸騰するフラクション
を与え、これは軟らかい固体に固化し、純粋な所望生成
物に対応する。

実施例　５ 実施例２の手順を用いて次のフェノール化合物を示され
たハロアルコール類と反応させて以下に示される化合物
を製造した（　Ｐ　ｈ　＝フェニル）。

ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ−ＯＨ４−ＣＩ−（ｆｌ１２）４　ｐ−
ｐｈ−ｐｈ−ｏ−１１０−１１３゜−ｏｎ　　　　　　
　　（ＬＨ２）、−０１１ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ−０１１５−
ＣＩ−（Ｃｌｌ。）６　　ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ−０−１０８
−１０９゜−０）１　　　　　　　　（Ｃｌｌ２）５−
ＯＨｐ−Ｐｈ−Ｐｈ−０１１８−ＣＩ−（Ｃｌｌ。）８
　ｐ−Ｐｔ＋−Ｐｈ−０−１０３−１０６゜−０１１（
Ｃ１１２）８−０！１ 実施例　６ ６−（４−フェニルフェノキシ）−１−ヘキシルサクシ
ネートくモノエステル） 実施例１で製造したＩＯｇ　（０，０３７モル）の６−
（４−フェニルフェノキシ）ヘキサン−！−オール、及
び１０ｇの無水コハク酸の２５０１のピリジン中の混合
物を攪拌しながら３時間還流した。ピリジンを真空で蒸
気浴上で除去し、残留物を水に注ぎ、ＭＣＩで酸性にし
た。生じる沈殿を集め、洗浄し、乾燥し、ブタノンから
再結晶し、純粋なモノエステルを得た。融点１１３〜１
１５℃。

実施例　７ 溶　液 ６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキサン　　０．８５
ｇ−１−オール アルコール　　　　　　　　　　　　　　７８．９ｍミ
リスチン酸イソプロピル　　　　　　　５．０ｇポリエ
チレングリコール４００　　　　１０．Ｏｇ（平均分子
ｆｌｔ４００） 純水　　　　　　　　　１００１にするに十分な量アル
コール、ミリスチン酸イソプロピル及びポリエチレング
リコール４００を一緒にし、薬物物質をその中に溶解す
る。十分な純水を加えて１００ｍ１にする。

実施例　８ 錠　　剤 Ｕ工史副舘 混合し、５０，０００＆の軟質ゼラチンカプセルに充填
する。

乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．２１６ｋｇコーンスターチ　　　　　　
　　　　　３ｋｇ活性成分、乳糖及びコーンスターチを
均一に混合する。１０％澱粉ペーストで顆粒化する。水
分約２．５％に乾燥する。Ｎｏ、１２メツシユスクリー
ンを通してふるいにかける。次のものを加え混合する。

マグネシウム　　　　　　　　　　　　０．０１５ｋｇ
コーンスターチ　　　１．７２５ｋｇにするに十分な量
適力な打錠機上で圧縮し、０．１１５ｇ／錠剤の重量に
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ａｒ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＨ 〔式中ｎは３〜８の整数であり、Ａｒは（１）１−又は
   ２−ナフチレニル、（２）任意付加的に１〜３個のＣ＿
   １＿−＿４低級アルキル基で置換されることもあり得る
   フェニル、又は（３）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは結合、ＣＨ＿２又はＣＨ＿２Ｏである）のジ
   フェニル部分である〕の化合物、これと１〜４個の炭素
   原子を有するＣ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、
   アルカン二酸又はアルケン二酸とのエステル、又は製薬
   上受け入れられるその塩の抗レトロウィルス有効量を含
   んでいる患者のレトロウィルス感染病を処置する薬剤。 ２、ｎが６である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ３、Ａｒが、任意付加的に１〜３個のＣ＿１＿−＿４低
   級アルキル基で置換されることもあり得るフェニルであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ４、Ａｒが１−又は２−ナフチレニルである特許請求の
   範囲第１項に記載の薬剤。 ５、Ａｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは結合、ＣＨ＿２又はＣＨ＿２Ｏである〕のジ
   フェニル部分である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤
   。 ６、Ｙが結合である特許請求の範囲第５項に記載の薬剤
   。 ７、ＹがＣＨ＿２である特許請求の範囲第５項に記載の
   薬剤。 ８、ＹがＣＨ＿２Ｏである特許請求の範囲第５項に記載
   の薬剤。 ９、化合物が６−フェノキシヘキサン−１−オール、こ
   れと１〜４個の炭素原子を有するＣ＿１＿−＿４アルカ
   ン酸、アルケン酸、アルカン二酸又はアルケン二酸との
   エステル、又は製薬上受け入れられるその塩である特許
   請求の範囲第１項に記載の薬剤。 １０、化合物が６−フェノキシヘキサン−１−オールで
   ある特許請求の範囲第９項に記載の薬剤。 １１、化合物が６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキサ
   ン−１−オール、これと１〜４個の炭素原子を有するＣ
   ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アルカン二酸又
   はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受け入れられ
   るその塩である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 １２、化合物が６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキサ
   ン−１−オールである特許請求の範囲第１１項に記載の
   薬剤。 １３、化合物が６−（４−フェニルフェノキシ）ヘキシ
   ルサクシネートモノエステルである特許請求の範囲第１
   １項に記載の薬剤。 １４、化合物が６−（２，４，６−トリメチルフェノキ
   シ）ヘキサン−１−オール、これと１〜４個の炭素原子
   を有するＣ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アル
   カン二酸又はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受
   け入れられるその塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の薬剤。 １５、化合物が６−（２，４，６−トリメチルフェノキ
   シ）ヘキサン−１−オールである特許請求の範囲第１４
   項に記載の薬剤。 １６、化合物が６−（４−ベンジルフェノキシ）ヘキサ
   ン−１−オール、これと１〜４個の炭素原子を有するＣ
   ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アルカン二酸又
   はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受け入れられ
   るその塩である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 １７、化合物が６−（４−ベンジルフェノキシ）ヘキサ
   ン−１−オールである特許請求の範囲第１６項に記載の
   薬剤。 １８、化合物が６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ヘ
   キサン−１−オール、これと１〜４個の炭素原子を有す
   るＣ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アルカン二
   酸又はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受け入れ
   られるその塩である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤
   。 １９、化合物が６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ヘ
   キサン−１−オールである特許請求の範囲第１８項に記
   載の薬剤。 ２０、化合物が６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキサン
   −１−オール、これと、１〜４個の炭素原子を有する、
   Ｃ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アルカン二酸
   又はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受け入れら
   れるその塩である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ２１、化合物が６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキサン
   −１−オールである特許請求の範囲第２０項に記載の薬
   剤。 ２２、化合物が６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ブ
   タン−１−オール、これと１〜４個の炭素原子を有する
   Ｃ＿１＿−＿４アルカン酸、アルケン酸、アルカン二酸
   又はアルケン二酸とのエステル、又は製薬上受け入れら
   れるその塩である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ２３、化合物が６−（４−ベンジロキシフェノキシ）ブ
   タン−１−オールである特許請求の範囲第２２項に記載
   の薬剤。