JPH02101015A - 抗マラリア剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明はアクリジン誘導体を主成分とする抗マラリア剤
を提供するものである。

「従来技術」 マラリアは熱帯、亜熱帯地方の流行病でマラリア原虫に
よって引き起こされ、重篤な症状を呈する病気である。

その治療薬としてキニーネ、クロ四キン等が使用されて
いる。

マラリアの治療薬について種々研究されているが、最近
ある種のアクリドン誘導体が抗マラリア活性を有する事
が報告された（西山幸屓等、第５７回日本寄生虫学会）
。又、アクリジン（本発明の式〔Ｉ〕で表わされる化合
物で１１０が＝０で示されるものはアクリドンと称され
るが、本願ではこれも含めてアクリジンと総称する）誘
導体の天然物よりの抽出方法、化学構造の研究（古川等
、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３１．１０５
（１９８３）他）、合成研究（古川等、Ｐｈｙｔｏｅｈ
ｅｍｉ　５ｔｒ７２２．１４９３（１９８３）他）がな
されている。

「発明が解決しようとする課題」 ある種のアクリジン誘導体が抗マラリア活性を有する事
が報告されているが、より活性の高い化合物を求める為
、種々のアクリジン誘導体について研究する必要があっ
た。

「課題を解決する為の手段」 本発明者等は、種々のアクリジン誘導体について、置換
基が抗マラリア効果に及ぼす影響を研究し、優れた抗マ
ラリア活性を有するアクリジン誘導体を見い出した。

「発明の開示」 本発明は一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
類を主成分とする抗マラリア剤に関する。

〔式中　Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ９は同一かまたは異
なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アル
コキシ置換低級アルコキシ基またＲ５は水素原子または
低級アルキル基を示す。

ＲＩＧは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基または＝０を示す。

Ｒ１１は水素原子または低級アルキル基を示す。

以下同じ。〕 式［１１］で表わされる化合物の五環性骨格は、ＲＩＯ
が＝０の場合は１０−オキソアクリジン、すなわちアク
リドン骨格を示し、Ｒ１０が＝０以外の場合はアクリジ
ン骨格を示す。

アクリジン誘導体としては天然物からの抽出物および化
学合成品が知られており（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　３１．１０５　（１９８３）、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ１９．２７３（１９８２）、Ｐｈ７ｔ
ｏｅｈｅｍｉｓｔｒ７２２゜１４９３　（１９８３）、
Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、、４９．５４７９ｈ（１９５５）
　、　Ｃｈｅｍ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｅｌ、　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ９．１４１（１９７３）他）、本発明者等は
それらの化合物について抗マラリア活性を検討した。本
発明において活性検討に用いた化合物を表１に示す。

以下の説明においては、表の化合物番号を使用する。尚
、説明を簡単にする為、式ＣＩ〕で表わされる化合物お
よびその塩類を本発明化合物と総称する。

塩としては医薬として許容される塩、例えば塩酸、硫酸
、リン酸等の無機酸との塩類、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸等の有機酸との塩類が挙げられる。

以下余白 詳細は薬理試験の項で述べるが、抗マラリア活性は、ネ
ズミマラリア原虫感染赤血球を用いて検討した。さらに
、用いた化合物の細胞毒性も検討した結果、本発明化合
物が優れた抗マラリア活性を示し、細胞毒性も弱く、抗
マラリア剤として優れたものである事を見い出した。

本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等に製剤し
て投与する事ができる。

投与量は症状、年令等によって異なるが、１日通常０．
１〜２，０００１１１Ｐを１回または数回に分けて投与
することができる。

（製剤例） 本発明化合物の各種製剤における処方例を以下に示す。

（１）錠剤 本発明化合物　　　　　　　　　　１０■ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　１０５ｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　適量結晶セルロース　　　　　　　　　４
０町ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５
　ｑ（２１カプセル剤 本発明化合物　　　　　　　　　　３０１１ｉ１合成ケ
イ酸アルミニウム　　　　　５０Ｑ酸化マグネシウム　
　　　　　　　１０ｑ計１５０町 （薬理試験） 試験方法 １）抗マラリア活性 被験化合物はＤＭＳＯにｓｋ後、ＲＰＭＩ　１６４０培
地で希釈し、最終処理濃度を１ｏμｙ／ｄ〜１ｏ−４１
１ｙ／ｍｌとした。　Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｅ　ｐｏｗｄｅ
ｒ　　ｃｏｌｕｍｎ（Ｗｈａｔｍａｎ　ＣＦ　１１　）
で白血球を除去したネズミマラリア原虫　（Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ　　ｙｏｅｌｉｉｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ　
）感染赤血球に、被験化合物を添加し、１５％　ＦＣ８
ｆｆｉ加ＲＰＭＩ　１６４０培地を用いｃａｎｄｌｅ　
ｊａｒ　ｍｅｔｈｏｄで８〜１０時間　屍リカ１鴻養し
た。その後０．２μＣｉの［Ｇ−３Ｈ）ｈｙｐｏｘａｎ
ｔｈｉｎｅを添加し、さらに１２〜１４時間培養した。

培養後、赤血球をｇｌａｓｓ　　ｆｉｂｅｒｆ　ｉ　ｌ
ｔｅｒ（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／　Ｂ　）上に集め、蒸
留水とＰＢＳで数回溶血洗浄した後、液体シンチレーシ
ョンカウンターでアイソトープの取シ込み量を測定し、
ＥＣ５ｏ値（５０％　　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｉｏｎ　）を算出した。

２）細胞毒性 マウス白血病細胞由来のＬ１２１０細胞ｌＸｌ０’個を
直径３５ｍ１５１のプラスチック製培養皿に播種し１０
チの昨児ウシ血清を含むＲＰＭＩ　　１６４０培養液２
ｒｎｌを加え、５チ炭酸ガスの雰囲気中で、３７℃で培
養した。培養開始後２４時間目毎に細胞を回収し、血球
計算盤にて細胞数を計測し、Ｌ１２１０細胞の増殖の速
度を算出した。被験化合物は、培養開始と同時に種々の
濃度で加え、細胞の増殖を測定しＬ　１２１０細胞の増
殖の速度を５０％抑制する濃度（工Ｃ３ｏ）を算出した
。

結果 被験化合物の代表例についての結果を表２に示す。

表２ １０　　　０．１７　　　　　　４．５　　　　　　　
２６−５抗７２リア剤としての評価の指標として、ｇｅ
ｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　　１ｎｄｅｘ　（ＩＣ５０／ＥＣ
５０）を算出した。

「発明の効果」 表２に示した様に、これらの値は既存の抗マラリア剤Ｃ
ｈｌｏｒｏｑｕ　ｉｎｅ　（３１５）　、Ｐｙｒｉｍｅ
ｔｈａｍｉｎｅ（８７，０）と同等かそれ以上の値を示
し、弐ｒｌｌで表わされる化合物が抗マラリア剤として
優れたものである事を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕で表わされる化合物またはその塩類を主
   成分とする抗マラリア剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４およびＲ＾６〜Ｒ＾９は同一か
   または異なつて、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低
   級アルカノイルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、
   低級アルコキシ置換低級アルコキシ基または▲数式、化
   学式、表等があります▼を示す。 Ｒ＾５は水素原子または低級アルキル基を示す。 Ｒ＾１＾０は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
   、ヒドロキシ基または＝Ｏを示す。 Ｒ＾１＾１は水素原子または低級アルキル基を示す。〕