JPH0158185B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
本発明は新規なベンゾオキサジン誘導体及びそ
の塩に関する。
本発明のベンゾオキサジン誘導体は文献未載の
新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。
〔式中R1は水酸基、低級アルコキシ基又は基
基
The present invention relates to novel benzoxazine derivatives and salts thereof. The benzoxazine derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula (1). [In the formula, R 1 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a radical
【式】を示す。ここでR2及びR3は各々水
素原子、フエニル基、置換基として水酸基を有す
ることのあるシクロアルキル基、又は水酸基、低
級アルカノイルオキシ基、シクロアルキル基及び
置換基として低級アルコキシ基を有することのあ
るフエニル基からなる群より選ばれる基を置換基
として有することのある低級アルキル基を示す。
またR2とR3とはこれらが結合する窒素原子と共
に互いに結合するピロリジノ基、モリホリノ基、
又は置換基として低級アルキル基、フエニル基も
しくはフエニル低級アルキル基を有することのあ
る１―ピペラジニル基を形成してもよい。Ａは低
級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。〕
本発明のベンゾオキサジン誘導体は、優れた血
小板凝集抑制作用、ホスホジエステラーゼ阻害作
用、消炎作用、血小板塊解離作用、スロンボキサ
ンA2拮抗作用などを有し、脳卒中、脳梗塞、心
筋梗塞などの血栓症の予防乃至治療剤、消炎剤及
びホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であ
る。また本発明のベンゾオキサジン誘導体は低毒
性である点においても特徴を有する。
本明細書において、低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、tert―ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数が１〜
６のアルコキシ基を挙げることができる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数が１〜６
のアルキル基を挙げることができる。
フエニル低級アルキル基として、例えばベンジ
ル、α―フエネチル、β―フエネチル、３―フエ
ニルプロピル、４―フエニルブチル、１，１―ジ
メチル―２―フエニルエチル、５―フエニルペン
チル、６―フエニルヘキシル、２―メチル―３―
フエニルプロピル基等のアルキル部分の炭素数が
１〜６のフエニルアルキル基を挙げることができ
る。
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばホ
ルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペ
ンタノイルオキシ、tert―ブチルカルボニルオキ
シ、ヘキサノイルオキシ等の炭素数１〜６のアル
カノイルオキシ基を挙げることができる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシ
クロアルキル基を挙げることができる。
置換基として水酸基を有することのあるシクロ
アルキル基としては、例えば前記のシクロアルキ
ル基及び２―ヒドロキシシクロプロピル、３―ヒ
ドロキシシクロブチル、２―ヒドロキシシクロペ
ンチル、３―ヒドロキシシクロペンチル、２―ヒ
ドロキシシクロヘキシル、３―ヒドロキシシクロ
ヘキシル、４―ヒドロキシシクロヘキシル、２―
ヒドロキシシクロヘプチル、４―ヒドロキシシク
ロヘプチル、２―ヒドロキシシクロオクチル、３
―ヒドロキシシクロオクチル基等の置換基として
水酸基を１個有することのある炭素数３〜８のシ
クロアルキル基を挙げることができる。
置換基として低級アルコキシ基を有することの
あるフエニル基としては、例えばフエニル、２―
メトキシフエニル、３―メトキシフエニル、４―
メトキシフエニル、２―エトキシフエニル、４―
エトキシフエニル、３―プロポキシフエニル、２
―イソプロポキシフエニル、２―ブトキシフエニ
ル、３―tert―ブトキシフエニル、４―ペンチル
オキシフエニル、２―ヘキシルオキシフエニル、
２，３―ジメトキシフエニル、３，４―ジメトキ
シフエニル、３，４，５―トリメトキシフエニ
ル、２，４―ジエトキシフエニル、３―メトキシ
―４―エトキシフエニル、３，４，５―トリエト
キシフエニル、３―エトキシ―４―ブトキシフエ
ニル、２，３―ジプロポキシフエニル、３，４―
ジペンチルオキシフエニル、３，４―ジヘキシル
オキシフエニル基等の置換基として炭素数１〜６
のアルコキシ基を１〜３個有することのあるフエ
ニル基を挙げることができる。
水酸基、低級アルカノイルオキシ基、シクロア
ルキル基及び置換基として低級アルコキシ基を有
することのあるフエニル基からなる群より選ばれ
る基を置換基として有することのある低級アルキ
ル基としては、例えば前記の低級アルキル基及び
ヒドロキシメチル、２―ヒドロキシエチル、３―
ヒドロキシプロピル、４―ヒドロキシブチル、２
―ヒドロキシブチル、５―ヒドロキシペンチル、
６―ヒドロキシヘキシル、１―メチル―２―ヒド
ロキシエチル、２―ヒドロキシプロピル、１，１
―ジメチル―２―ヒドロキシエチル、２―ホルミ
ルオキシエチル、４―ホルミルオキシブチル、２
―ホルミルオキシプロピル、アセチルオキシメチ
ル、２―アセチルオキシエチル、３―アセチルオ
キシプロピル、４―アセチルオキシブチル、５―
アセチルオキシペンチル、６―アセチルオキシヘ
キシル、１―メチル―２―アセチルオキシエチ
ル、２―アセチルオキシプロピル、１，１―ジメ
チル―２―アセチルオキシエチル、２―プロピオ
ニルオキシエチル、２―ブチリルオキシエチル、
４―ブチリルオキシブチル、２―イソブチリルオ
キシエチル、２―ペンタノイルオキシエチル、５
―ペンタノイルオキシペンチル、２―tert―ブチ
ルカルボニルオキシプロピル、２―ヘキサノイル
オキシエチル、６―ヘキサノイルオキシヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、４―シクロヘキシル
ブチル、２―シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルメチル、２―シクロペンチルプロピル、３―
シクロヘキシルプロピル、シクロペンチルメチ
ル、２―シクロヘキシルエチル、３―シクロヘプ
チルプロピル、２―シクロヘプチルエチル、３―
シクロブチルプロピル、１，１―ジメチル―２―
シクロヘキシルエチル、４―シクロオクチルブチ
ル、１―メチル―２―シクロヘキシルエチル、５
―シクロヘキシルペンチル、６―シクロヘキシル
ヘキシル、ベンジル、α―フエネチル、β―フエ
ネチル、３―フエニルプロピル、４―フエニルブ
チル、１，１―ジメチル―２―フエニルエチル、
５―フエニルペンチル、６―フエニルヘキシル、
２―メチル―３―フエニルプロピル、２―メトキ
シベンジル、３―メトキシベンジル、４―メトキ
シベンジル、３―エトキシベンジル、２―プロポ
キシベンジル、３―イソプロポキシベンジル、４
―tert―ブトキシベンジル、３―メトキシ―β―
フエネチル、４―メトキシ―β―フエネチル、２
―エトキシ―β―フエネチル、３―ブトキシ―β
―フエネチル、４―ヘキシルオキシ―β―フエネ
チル、４―エトキシ―α―フエネチル、３―（２
―メトキシフエニル）プロピル、２―メチル―３
―（４―エトキシフエニル）プロピル、５―（４
―ブトキシフエニル）ペンチル、６―（２―ヘキ
シルオキシフエニル）ヘキシル、２，３―ジメト
キシベンジル、３，４―ジメトキシベンジル、
３，４，５―トリメトキシベンジル、２，４―ジ
エトキシベンジル、３，４，５―トリエトキシベ
ンジル、３，４―ジメトキシ―β―フエネチル、
３―（２，３―ジメトキシフエニル）プロピル、
３―（３―メトキシ―４―エトキシフエニル）プ
ロピル、３―（３，４，５―トリメトキシフエニ
ル）プロピル、４―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）ブチル、６―（２，４―ジメトキシフエニ
ル）ヘキシル基等の水酸基、炭素数１〜６のアル
カノイルオキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基及び置換基として炭素数１〜６のアルコキシ
基を１〜３個有することのあるフエニル基からな
る群より選ばれる基を置換基として１個有するこ
とのある炭素数１〜６のアルキル基を挙げること
ができる。
置換基として低級アルキル基、フエニル基又は
フエニル低級アルキル基を有することのある１―
ピペラジニル基としては、例えば１―ピペラジニ
ル、４―メチル―１―ピペラジニル、４―エチル
―１―ピペラジニル、４―イソプロピル―１―ピ
ペラジニル、４―ブチル―１―ピペラジニル、４
―ヘキシル―１―ピペラジニル、４―フエニル―
１―ピペラジニル、４―ベンジル―１―ピペラジ
ニル、４―β―フエネチル―１―ピペラジニル、
４―α―フエネチル―１―ピペラジニル、４―
（３―フエニルプロピル）―１―ピペラジニル、
４―（４―フエニルブチル）―１―ピペラジニ
ル、４―（２―フエニルブチル）―１―ピペラジ
ニル、４―（５―フエニルペンチル）―１―ピペ
ラジニル、４―（１，１―ジメチル―２―フエニ
ルエチル）―１―ピペラジニル、４―（６―フエ
ニルヘキシル）―１―ピペラジニル基等の置換基
として炭素数１〜６のアルキル基、フエニル基又
はアルキル部分の炭素数が１〜６のフエニルアル
キル基を１個有することのある１―ピペラジニル
基を挙げることができる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、２―
メチルトリメチレン、２，２―ジメチルトリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、２―エチルトリメチレン、１―メチル
トリメチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基
を挙げることができる。
低級アルケニレン基としては、例えばビニレ
ン、プロペニレン、１―ブテニレン、２―ブテニ
レン、１―メチル―２―ブテニレン、２―ペンテ
ニレン、２―ヘキセニレン、３―ヘキセニレン基
等の炭素数１〜６のアルケニレン基を挙げること
ができる。
本発明の化合物は、例えば以下の反応行程式に
示す方法により製造することができる。
〔式中R1及びＡは前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を示す。〕
即ち本発明の示合物は、一般式(2)で表わされる
公知の化合物と一般式(3)で表わされる公知の化合
物とを脱ハロゲン化水素反応させることにより製
造される。
この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱
ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、１，５―ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、
１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン―５（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン（DABCO）などの有機塩基が
挙げられる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の
存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが
有利である。上記方法における化合物(2)と化合物
(3)との使用割合としては特に限定されず、広範囲
の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して
後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２
倍モル量にて用いるのがよい。またその反応温度
も特に限定されないが、通常室温〜200℃、好ま
しくは50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常
１〜30時間程度である。
尚該反応行程式―１において得られる一般式(1)
の化合物のうちR1が水酸基を示す化合物（1a）
とR1が低級アルコキシ基を示す化合物（1b）と
は、これを通常の加水分解反応又はエステル化反
応に付すことにより相互に変換することができ
る。該加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基
性化合物、硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸などの存
在下に行なわれる。この加水分解反応は一般に溶
媒中で有利に進行する。この際使用される溶媒と
しては反応に関与しないすべての溶媒が使用で
き、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなどの低級アルコール類が好ましい。
反応温度としては特に限定されず広い範囲から適
宜選択すればよいが、通常室温〜150℃程度、好
ましくは50〜110℃で反応を行なうのがよい。該
反応は一般に30分〜10時間程度で終了する。
またエステル化反応も常法により低級アルコー
ルと反応させることにより達せられ、通常触媒の
存在下で行なわれる。この際使用される触媒とし
ては通常のエステル化反応に使用されているもの
が広く使用され得る。代表的なものとしては、例
えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三
フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロ
酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、Ｐ―トシル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロ
メタンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チ
オニル、アセトンジメチルアセタールなどが例示
できる。さらにカチオン交換樹脂も本発明の触媒
として用いることができる。これらの触媒の使用
量は通常用いられる範囲のものでよく、特に限定
されない。反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれ
でも進行する。用いられる溶媒としては、通常の
エステル化反応に使用される溶媒が有効に使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ
る。化合物（1a）と低級アルコールとの使用割
合は、広い範囲にわたり適宜に選択すればよい
が、本発明の目的物の生成率を良好にするため
に、通常、無溶媒の場合には前者に対し後者を大
過剰用い、また溶媒を用いる場合には前者に対し
後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２
倍モル用いるのがよい。尚、このエステル化反応
においては、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、
無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥材を
用いて生成水を反応系から除去することにより、
さらに生成率を増大させることも可能である。反
応温度は適宜選択すればよく、特に限定されない
が、通常約−20〜200℃程度の範囲で行なうのが
よく、特に約０〜150℃程度で行なうのが好まし
い。また反応時間は原料の種類、反応条件等にも
よるが、一般に約10分〜20時間程度である。
〔式中R2，R3及びＡは前記に同じ。〕
反応行程式―２によれば、本発明化合物（1a）
と一般式(4)で表わされる公知のアミンを反応させ
ることにより一般式（1c）で表わされる本発明化
合物に導くことができる。該反応は、通常のアミ
ド結合生成反応の条件を採用することができる。
例えば(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸（1a）
にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無
水物として、これにアミン(4)を反応させる方法、
(ロ)活性エステル法即ちカルボン酸（1a）をＰ―
ニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、１―ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステルなどの活性エステルとし、これに
アミン(4)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法
即ちカルボン酸（1a）にアミン(4)をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルなどの活性化剤の存在下に縮合させる方法、(ニ)
その他の方法としてカルボン酸（1a）を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン(4)を反応させる方法、カルボン酸（1a）
と低級アルコールとのエステルにアミン(4)を高温
高圧下に反応させる方法、カルボン酸（1a）の
酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン
(4)を反応させる方法などを挙げることができる。
これらのうちで混合酸無水物法が好ましい。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチルなどが挙げられる。混
合酸無水物は通常のシヨツテン―バウマン反応に
より得られ、これを通常単離することなくアミン
(4)と反応させることにより一般式（1c）で表わさ
れる本発明化合物が製造される。シヨツテン―バ
ウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われる。
用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン―バ
ウマン反応に慣用の化合物が用いられ例えば、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリン、１，
５―ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン―５
（DBN）、１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン―５（DBU）、１，４―ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）などの有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基
が挙げられる。該反応は−20〜100℃、好ましく
は０〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間好ましくは５分〜２時間で行なわれる。得
られた混合酸無水物とアミン(4)の反応は−20〜
150℃、好ましくは10〜50℃において行なわれ、
反応時間は通常５分〜10時間、好ましくは５分〜
５時間である。混合酸無水物法は一般に溶媒中で
行われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣
用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法
におけるカルボン酸（1a）とアルキルハロカル
ボン酸とアミン(4)の使用割合は、通常当モルづつ
使用されるが、カルボン酸（1a）に対してアル
キルハロカルボン酸及びアミン(4)を１〜1.5倍モ
ル使用してもよい。
〔式中R1は前記に同じ。A1は低級アルケニレ
ン基を、A2は低級アルキレン基を示す。〕
反応行程式―３によれば、本発明化合物中Ａが
低級アルケニレン基を示す化合物〔一般式（1d）
の化合物〕を水素添加することによりＡが低級ア
ルキレン基を示す化合物〔一般式（1e）の化合
物〕に導くことができる。
この水素添加反応には従来公知の方法を広く適
用でき、例えば接触還元による方法、還元剤を用
いる方法などを挙げることができる。接触還元に
よる方法に於て、用いられる接触還元触媒として
は、具体的には白金黒、酸化白金、コロイド白金
などの白金触媒、パラジウム黒、パラジウム炭
素、コロイドパラジウムなどのパラジウム触媒、
ロジウムアルミナ、石綿付ロジウムなどのロジウ
ム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツケル等のニツ
ケル触媒、ルテニウム触媒など例示できる。斯か
る接触還元触媒の使用量としては特に限定されず
広い範囲内で適宜選択し得るが、一般式（1d）
の化合物に対して通常0.1〜50％（Ｗ／Ｗ）、好ま
しくは１〜20％程度用いるのがよい。該方法に於
て用いられる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール、酢酸、プロピオン酸、水、酢酸エチル、エ
チレングリコール、エーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどを挙げることができる。これ
らのうちで前記低級アルコール、酢酸などが好ま
しい。該反応は通常常圧〜10気圧下、０〜100℃、
好ましくは10〜50℃にて行なわれ、一般に１〜10
時間程度で反応は終了する。
一般式(1)で表わされる化合物のうち酸性基を有
する化合物は塩基性化合物と塩を形成し得る。斯
かる塩基性化合物としては具体的には水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化アルミニウムなどの金属水酸化物、ナトリウ
ムメチラート、カリウムエチラートなどのアルカ
リ金属アルコラートなどを例示できる。また一般
式(1)で表わされる化合物のうち塩基性基を有する
化合物は薬理的に許容し得る酸と塩を形成し得
る。斯かる酸として具体的には硫酸、硝酸、塩
酸、臭化水素酸などの無機酸等を例示できる。
斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例示
できる。
本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及びヒトに投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく必要に
応じ適宜選択して使用される。斯かる投与単位形
態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用溶
液等の経口剤、注射等の非経口剤等を例示でき
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限
定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当り
0.06〜10mgとするのがよい。また投与単位形態中
に有効成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠
剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムの製
剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤
は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセルなどに充填される。経口用液剤のシロツプ
剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ糖な
どの甘味剤、メチル―およびプロピルパラベン類
などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製
造される。また非経口剤は常法にしたがつて製造
され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状担体
に溶解して製造される。好ましい担体は水または
塩水である。所望の透明度、安定性および非経口
使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの有効
成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに分子
量200〜5000のポリエチレングリコールに溶解し
て製造される。かかる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビ ニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上
記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、チ
メロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さらに
必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等張
剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれて
いてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その安
定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。
以下に本発明の化合物の薬理試験結果を示す。
血小板凝集抑制作用：
本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born.Nature927〜929頁（1962
年）〕により測定した。
すなわち、兎から採取した血液試料を1000rpm
で10分間遠心分離して血小板濃度の高い血清
（PRP）を得、さらに3000rpmで15分間遠心分離
して血小板濃度の低い血清（PPP）を得る。得
られたPRPをPPPにて適度に希釈してアデノシ
ン・ジホスフエート（ADP）―誘発凝集試験用
PRP試料（血小板濃度：300000／mm2）およびコ
ラーゲン―誘発凝集試験用PRP試料（血小板濃
度：450000／mm2）を調製する。
試験化合物10-4〜10-6モルを含有する溶液0.01
mlに、上記調製した各試料0.6mlを加え、37℃の
恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンまたは
ADP溶液0.07mlを加え、透過度を測定する。こ
れらの結果ならびに、別途測定したPPPおよび
PRPの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、
凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100
式中、ａ：PRPの透過度
ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたは
ADP含有液の透過度
ｃ：PPPの透過度
試験化合物を加えない場合（コントロール）の凝
集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作用
をみた。結果を第１表に示す。なお、試験化合物
として７―｛４―〔Ｎ―シクロヘキシルメチル―
Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）アミノカルボニ
ル〕ブトキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オンを使用する。[Formula] is shown. Here, R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, a phenyl group, a cycloalkyl group that may have a hydroxyl group as a substituent, or a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, a cycloalkyl group, and a lower alkoxy group that may have a substituent. Indicates a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of phenyl groups as a substituent.
In addition, R 2 and R 3 are pyrrolidino groups, morpholino groups, and
Alternatively, a 1-piperazinyl group which may have a lower alkyl group, phenyl group, or phenyl lower alkyl group as a substituent may be formed. A represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group. ] The benzoxazine derivative of the present invention has excellent platelet aggregation inhibiting action, phosphodiesterase inhibiting action, anti-inflammatory action, platelet aggregation dissociation action, thromboxane A 2 antagonistic action, etc., and is effective against thrombosis such as stroke, cerebral infarction, and myocardial infarction. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent, an anti-inflammatory agent, and a phosphodiesterase inhibitor. The benzoxazine derivatives of the present invention are also characterized by low toxicity. In this specification, examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy groups having 1 to 1 carbon atoms.
6 alkoxy groups can be mentioned. Examples of lower alkyl groups include those having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups.
The following alkyl groups can be mentioned. Examples of phenyl lower alkyl groups include benzyl, α-phenethyl, β-phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl. -3-
Examples include phenylalkyl groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, such as phenylpropyl groups. Examples of lower alkanoyloxy groups include alkanoyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, tert-butylcarbonyloxy, and hexanoyloxy. be able to. Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of the cycloalkyl group that may have a hydroxyl group as a substituent include the above-mentioned cycloalkyl group, 2-hydroxycyclopropyl, 3-hydroxycyclobutyl, 2-hydroxycyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, 2-hydroxycyclohexyl, 3 -Hydroxycyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl, 2-
Hydroxycycloheptyl, 4-hydroxycycloheptyl, 2-hydroxycyclooctyl, 3
Examples of substituents such as the -hydroxycyclooctyl group include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms that may have one hydroxyl group. Examples of the phenyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent include phenyl, 2-
Methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-
Methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 4-
Ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 2
-isopropoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 3-tert-butoxyphenyl, 4-pentyloxyphenyl, 2-hexyloxyphenyl,
2,3-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,4-diethoxyphenyl, 3-methoxy-4-ethoxyphenyl, 3,4, 5-triethoxyphenyl, 3-ethoxy-4-butoxyphenyl, 2,3-dipropoxyphenyl, 3,4-
Dipentyloxyphenyl, 3,4-dihexyloxyphenyl, etc. as a substituent having 1 to 6 carbon atoms
Examples include phenyl groups which may have 1 to 3 alkoxy groups. Examples of the lower alkyl group that may have as a substituent a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, a cycloalkyl group, and a phenyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent include, for example, the lower alkyl group mentioned above. groups and hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-
Hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2
-Hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl,
6-hydroxyhexyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 1,1
-dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-formyloxyethyl, 4-formyloxybutyl, 2
-Formyloxypropyl, acetyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, 5-
Acetyloxypentyl, 6-acetyloxyhexyl, 1-methyl-2-acetyloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 1,1-dimethyl-2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl ,
4-Butyryloxybutyl, 2-isobutyryloxyethyl, 2-pentanoyloxyethyl, 5
-Pentanoyloxypentyl, 2-tert-butylcarbonyloxypropyl, 2-hexanoyloxyethyl, 6-hexanoyloxyhexyl, cyclopropylmethyl, 4-cyclohexylbutyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclopentylpropyl ,3-
Cyclohexylpropyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cycloheptylpropyl, 2-cycloheptylethyl, 3-
Cyclobutylpropyl, 1,1-dimethyl-2-
Cyclohexylethyl, 4-cyclooctylbutyl, 1-methyl-2-cyclohexylethyl, 5
-Cyclohexylpentyl, 6-cyclohexylhexyl, benzyl, α-phenethyl, β-phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl,
5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl,
2-Methyl-3-phenylpropyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 3-isopropoxybenzyl, 4
-tert-butoxybenzyl, 3-methoxy-β-
Phenethyl, 4-methoxy-β-phenethyl, 2
-Ethoxy-β-phenethyl, 3-butoxy-β
-phenethyl, 4-hexyloxy-β-phenethyl, 4-ethoxy-α-phenethyl, 3-(2
-methoxyphenyl)propyl, 2-methyl-3
-(4-ethoxyphenyl)propyl, 5-(4
-butoxyphenyl)pentyl, 6-(2-hexyloxyphenyl)hexyl, 2,3-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl,
3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,4-diethoxybenzyl, 3,4,5-triethoxybenzyl, 3,4-dimethoxy-β-phenethyl,
3-(2,3-dimethoxyphenyl)propyl,
3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)propyl, 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl, 4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyl, 6-(2,4 -dimethoxyphenyl)hexyl group, an alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and having 1 to 3 alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. Examples include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may have one group selected from the group consisting of phenyl groups as a substituent. 1-, which may have a lower alkyl group, phenyl group, or phenyl lower alkyl group as a substituent;
Examples of the piperazinyl group include 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4-isopropyl-1-piperazinyl, 4-butyl-1-piperazinyl,
-Hexyl-1-piperazinyl, 4-phenyl-
1-piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, 4-β-phenethyl-1-piperazinyl,
4-α-phenethyl-1-piperazinyl, 4-
(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl,
4-(4-phenylbutyl)-1-piperazinyl, 4-(2-phenylbutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl )-1-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyl)-1-piperazinyl group, etc. as a substituent for an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a phenyl alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part. Mention may be made of the 1-piperazinyl group which may have one. Examples of lower alkylene groups include methylene,
Ethylene, trimethylene, methylmethylene, 2-
Examples include alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 2-ethyltrimethylene, and 1-methyltrimethylene. Examples of lower alkenylene groups include alkenylene groups having 1 to 6 carbon atoms, such as vinylene, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-methyl-2-butenylene, 2-pentenylene, 2-hexenylene, and 3-hexenylene groups. can be mentioned. The compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme. [In the formula, R 1 and A are the same as above. X represents a halogen atom. ] That is, the compound of the present invention is produced by subjecting a known compound represented by general formula (2) and a known compound represented by general formula (3) to a dehydrohalogenation reaction. This dehydrohalogenation reaction is carried out using a basic compound as a dehydrohalogenation agent. A wide variety of known basic compounds can be used, including inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, silver carbonate, etc.
Alkali metals such as sodium and potassium, alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, triethylamine, pyridine,
N,N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5 (DBN),
1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecene-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,
Examples include organic bases such as 2,2]octane (DABCO). The reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent, and all inert solvents that do not adversely affect the reaction can be used, such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and ethylene glycol, and dimethyl ether. , ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, N,N-dimethylformamide , dimethyl sulfoxide, aprotic polar solvents such as hexamethyl phosphoric triamide, and the like. It is also advantageous to carry out the reaction in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. Compound (2) and compound in the above method
The ratio of (3) to be used is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the latter is used in an equimolar to 5 times the former, preferably an equimolar to 2 times the former.
It is preferable to use twice the molar amount. The reaction temperature is also not particularly limited, but is usually carried out at room temperature to 200°C, preferably 50 to 150°C. The reaction time is usually about 1 to 30 hours. Furthermore, the general formula (1) obtained in the reaction scheme-1
Compound (1a) in which R 1 is a hydroxyl group
and the compound (1b) in which R 1 represents a lower alkoxy group can be mutually converted by subjecting them to a conventional hydrolysis reaction or esterification reaction. The hydrolysis reaction is carried out, for example, in the presence of a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or barium hydroxide, or a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or nitric acid. This hydrolysis reaction generally proceeds advantageously in a solvent. As the solvent used at this time, any solvent that does not participate in the reaction can be used, and for example, water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol are preferred.
The reaction temperature is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually room temperature to about 150°C, preferably 50 to 110°C. The reaction generally completes in about 30 minutes to 10 hours. The esterification reaction can also be achieved by reacting with a lower alcohol in a conventional manner, and is usually carried out in the presence of a catalyst. As the catalyst used in this case, a wide variety of catalysts that are used in ordinary esterification reactions can be used. Typical examples include hydrochloric acid gas, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, inorganic acids such as perchloric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and P-tosylic acid. , organic acids such as benzenesulfonic acid and ethanesulfonic acid, acid anhydrides such as trifluoromethanesulfonic anhydride, thionyl chloride, and acetone dimethyl acetal. Additionally, cation exchange resins can also be used as catalysts in the present invention. The amount of these catalysts used may be within a commonly used range and is not particularly limited. The reaction proceeds either without a solvent or in a solvent. As the solvent, those used in ordinary esterification reactions can be effectively used, and specifically, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Examples include ethers such as halogenated hydrocarbons, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol monomethyl ether. The ratio of compound (1a) and lower alcohol to be used may be appropriately selected over a wide range, but in order to improve the production rate of the target product of the present invention, the former is usually used in the absence of a solvent. When the latter is used in large excess, and a solvent is used, the latter is used in an amount of 5 times the mole of the former, preferably 2 times the mole of the former.
It is better to use twice the molar amount. In this esterification reaction, anhydrous calcium chloride, anhydrous copper sulfate,
By removing the produced water from the reaction system using a drying agent such as anhydrous calcium sulfate or phosphorus pentoxide,
It is also possible to increase the production rate further. The reaction temperature may be selected as appropriate and is not particularly limited, but it is usually carried out in a range of about -20 to 200°C, particularly preferably about 0 to 150°C. Although the reaction time depends on the type of raw materials, reaction conditions, etc., it is generally about 10 minutes to 20 hours. [In the formula, R 2 , R 3 and A are the same as above. ] According to reaction scheme-2, the compound of the present invention (1a)
By reacting this with a known amine represented by general formula (4), the compound of the present invention represented by general formula (1c) can be obtained. For this reaction, conditions for ordinary amide bond-forming reactions can be employed.
For example, (a) mixed acid anhydride method, i.e. carboxylic acid (1a)
A method of reacting with an alkyl halocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride, and reacting this with an amine (4),
(b) Active ester method, in which carboxylic acid (1a) is converted into P-
A method of reacting an active ester such as nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, or 1-hydroxybenzotriazole ester with an amine (4); 4) in the presence of an activator such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole, (d)
Other methods include converting carboxylic acid (1a) to carboxylic acid anhydride using a dehydrating agent such as acetic anhydride, and reacting this with amine (4);
A method of reacting amine (4) with ester of carboxylic acid (1a) and lower alcohol under high temperature and pressure.
Examples include a method of reacting (4).
Among these, the mixed acid anhydride method is preferred. Examples of the alkylhalocarboxylic acids used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate, methyl bromoformate, ethyl chloroformate, ethyl bromoformate, isobutyl chloroformate, and the like. Mixed acid anhydrides are obtained by the conventional Schotten-Baumann reaction, and are usually converted to amines without isolation.
The compound of the present invention represented by general formula (1c) is produced by reacting with (4). The Schotten-Baumann reaction is carried out in the presence of a basic compound.
As the basic compound used, compounds commonly used in the Schotten-Baumann reaction are used, such as triethylamine, trimethylamine, pyridine,
Dimethylaniline, N-methylmorpholine, 1,
5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5
(DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]
Examples include organic bases such as undecene-5 (DBU) and 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate. The reaction is carried out at -20 to 100°C, preferably 0 to 50°C, and the reaction time is 5 minutes to 50°C.
It is carried out for 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. The reaction between the obtained mixed acid anhydride and amine (4) is −20 to
carried out at 150°C, preferably 10-50°C,
Reaction time is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
It is 5 hours. Mixed anhydride methods are generally carried out in a solvent. Any solvent commonly used in the mixed acid anhydride method can be used as the solvent, and specifically, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotons such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethyl phosphoric acid triamide. Examples include polar solvents. The ratio of carboxylic acid (1a), alkylhalocarboxylic acid, and amine (4) used in this method is usually equimolar amounts, but the ratio of alkylhalocarboxylic acid and amine (4) to carboxylic acid (1a) is It may be used in 1 to 1.5 times the molar amount. [In the formula, R 1 is the same as above. A 1 represents a lower alkenylene group, and A 2 represents a lower alkylene group. ] According to Reaction Scheme-3, a compound in which A in the compound of the present invention represents a lower alkenylene group [general formula (1d)
A compound in which A represents a lower alkylene group [compound of general formula (1e)] can be obtained by hydrogenating the compound of formula (1e). A wide variety of conventionally known methods can be applied to this hydrogenation reaction, such as a method using catalytic reduction and a method using a reducing agent. In the catalytic reduction method, the catalytic reduction catalysts used include, specifically, platinum catalysts such as platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum; palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, and colloidal palladium;
Examples include rhodium catalysts such as rhodium alumina and rhodium with asbestos, nickel catalysts such as Raney nickel and nickel oxide, and ruthenium catalysts. The amount of the catalytic reduction catalyst to be used is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range.
It is usually used in an amount of about 0.1 to 50% (W/W), preferably about 1 to 20%, based on the compound. Examples of the solvent used in this method include methanol,
Examples include lower alcohols such as ethanol and isopropanol, acetic acid, propionic acid, water, ethyl acetate, ethylene glycol, ether, dioxane, and tetrahydrofuran. Among these, the lower alcohols and acetic acid are preferred. The reaction is usually carried out at normal pressure to 10 atmospheres, at 0 to 100°C,
The temperature is preferably 10 to 50°C, and generally 1 to 10°C.
The reaction completes in about an hour. Among the compounds represented by general formula (1), a compound having an acidic group can form a salt with a basic compound. Specific examples of such basic compounds include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and aluminum hydroxide, and alkali metal alcoholates such as sodium methylate and potassium ethylate. Further, among the compounds represented by the general formula (1), those having a basic group can form a salt with a pharmacologically acceptable acid. Specific examples of such acids include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid. The compound of the present invention thus obtained can be easily isolated and purified by commonly used separation means. Examples of such separation means include precipitation, extraction, recrystallization, distillation, column chromatography, and preparative thin layer chromatography. The compounds of the present invention can be administered to animals and humans as such or together with conventional pharmaceutical carriers. The dosage unit form is not particularly limited and can be appropriately selected and used as required. Examples of such dosage unit forms include tablets, capsules, granules, oral preparations such as oral solutions, and parenteral preparations such as injections. The amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but in order to achieve the desired effect, it is necessary to administer 1 kg of body weight per day.
The dose is preferably 0.06 to 10 mg. Further, it is preferable that the dosage unit form contains 1 to 500 mg of the active ingredient. In the present invention, oral preparations such as tablets, capsules, and oral liquid preparations are manufactured according to conventional methods. That is, tablets are prepared by mixing the compound of the present invention with pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, and gum arabic. Capsules are prepared by mixing the compound of the present invention with an inert pharmaceutical filler or diluent, and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like. Oral liquid syrups and elixirs are prepared by mixing the compound of the present invention with sweetening agents such as sucrose, preservatives such as methyl- and propylparabens, coloring agents, flavoring agents, and the like. In addition, parenteral preparations are manufactured according to conventional methods, for example, by dissolving the compound of the present invention in a sterilized liquid carrier. The preferred carrier is water or saline. Solutions having the desired clarity, stability and suitability for parenteral use are prepared by dissolving about 1 to 500 mg of the active ingredient in water and organic solvents and then in polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 5000. Preferably, such a liquid agent contains a lubricant such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, or polyvinyl alcohol. Furthermore, the above liquid preparation may contain bactericidal and fungicidal agents such as benzyl alcohol, phenol, and thimerosal, as well as isotonic agents such as sucrose and sodium chloride, local anesthetics, stabilizers, buffers, etc., as necessary. You can leave it there. In addition, from the viewpoint of stability, drugs for parenteral administration may be filled into capsules, etc., frozen, water removed using normal freeze-drying techniques, and liquid preparations prepared from the freeze-dried powder immediately before use. can. The results of pharmacological tests on the compounds of the present invention are shown below. Platelet aggregation inhibitory effect: The platelet aggregation inhibitory effect of the compound of the present invention was determined by the Born method [GVR Born. Nature pp. 927-929 (1962
(year)]. In other words, a blood sample taken from a rabbit was heated at 1000 rpm.
Centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes to obtain platelet-rich serum (PRP), and further centrifuge at 3000 rpm for 15 minutes to obtain platelet-poor serum (PPP). The obtained PRP was diluted appropriately with PPP for adenosine diphosphate (ADP)-induced agglutination test.
A PRP sample (platelet concentration: 300000/mm 2 ) and a PRP sample for collagen-induced aggregation test (platelet concentration: 450000/mm 2 ) are prepared. 0.01 solution containing 10 -4 to 10 -6 mol of test compound
ml, add 0.6 ml of each sample prepared above, keep in a thermostat at 37℃ for 1 minute, and add collagen or
Add 0.07 ml of ADP solution and measure the permeability. These results and separately measured PPP and
The aggregation rate was calculated according to the following formula from the permeability of PRP, and aggregation rate = c-a/b-a x 100 where a: permeability of PRP b: test compound and collagen or
Permeability of ADP-containing liquid c: Permeability test of PPP The aggregation inhibiting effect was determined by the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate when no compound was added (control). The results are shown in Table 1. In addition, as a test compound, 7-{4-[N-cyclohexylmethyl-
N-(4-hydroxybutyl)aminocarbonyl]butoxy}-4H-2,3-dihydro-1,
4-benzoxazin-3-one is used.
【表】
以下に実施例を挙げる。
実施例 １
７―ヒドロキシ―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オン20ｇ、４―ブロ
ム酪酸メチルエステル17.7ｇ及びDBU27ｇをイ
ソプロパノール200mlに加え、油浴上７時間加熱
還流する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホル
ム300mlに溶かし、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール
＝100：１）にて精製し、エーテル―ヘキサンを
加えて結晶化する。メタノール―エーテルより再
結晶して無色粉末状晶の７―（３―メトキシカル
ボニルプロポキシ）―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン5.9ｇを得
る。
融点 112〜115℃
実施例 ２
６―ヒドロキシ―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オン10ｇ、Ｎ―エチ
ル―Ｎ―シクロヘキシル―４―クロル酪酸アミド
11.4ｇ及びDBU14ｇをイソプロパノール200mlに
加え、油浴上６時間加熱還流する。溶媒を減圧留
去し、残渣をクロロホルム300mlに溶かし、水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。クロロホル
ムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（クロロホルム：メタノール＝100：１）にて精製
し、エーテル―ヘキサンを加えて結晶化する。メ
タノール―エーテルより再結晶して無色粉末状晶
の６―〔３―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３
―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン7.5ｇを得る。
融点 97〜100℃
実施例 ３
実施例１と同様にして下記の化合物を得る。
Γ ７―（４―メトキシカルボニルブトキシ）―
4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキ
サジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 115〜118℃
Γ ７―（３―メトキシカルボニル―２―プロペ
ニルオキシ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 150〜154℃
Γ ６―（３―メトキシカルボニルプロポキシ）
―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオ
キサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 107〜111℃
Γ ８―（３―メトキシカルボニルプロポキシ）
―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオ
キサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 139〜143℃
Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ヒドロ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 124〜126℃
Γ ６―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ルオキシ）プロポキシ〕―4H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色針末状晶（メタノール）
融点 156〜157℃
Γ ６―｛３―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.70〜1.35（4H，ｍ）、
1.35〜1.90（10H，ｍ）、1.90〜2.30（2H，ｍ）、
2.35〜2.65（2H，ｍ）、3.00〜3.50（4H，ｍ）、
3.55〜3.80（2H，ｍ）、3.93（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、4.50（2H，ｓ）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、
6.81（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、9.57（1H，br.s）
Γ ６―｛３―〔Ｎ―（３，４―ジメトキシ―β
―フエネチル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.00〜1.95（10H，ｍ）、
1.95〜2.35（2H，ｍ）、2.35〜2.90（4H，ｍ）、
3.25〜3.55（2H，ｍ）、3.82（6H，ｓ）、3.75〜
4.10（2H，ｍ）、4.51（2H，ｓ）、6.35〜6.60
（2H，ｍ）、6.60〜6.95（4H，ｍ）、9.50（1H，
br.s）
Γ ７―｛４―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕ブトキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 118〜119℃
Γ ７―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 68.5〜71℃
Γ ７―〔３―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色粉末状晶（メタノール）
融点 150〜155℃
Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 93〜97℃
Γ ７―〔３―（３，４―ジメトキシ―β―フエ
ネチルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジ
ン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 120〜122.5℃
Γ ７―〔３―（Ｎ―ブチル―Ｎ―フエニルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.61〜1.03（3H，ｍ）、
1.05〜1.68（4H，ｍ）、1.82〜2.40（4H，ｍ）、
3.60（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.80（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、4.55（2H，ｓ）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、
6.80〜7.40（6H，ｍ）、8.35（1H，br.s）
Γ ７―（３―モルホリノカルボニルプロポキ
シ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.80〜2.20（2H，ｍ）、
2.43（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.30〜3.70（8H，
br，ｓ）、3.93（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、4.50
（2H，ｓ）、6.35〜6.65（2H，ｍ）、6.85〜7.10
（1H，ｍ）、8.87（1H，br.s）
Γ ７―（３―ピロリジノカルボニルプロポキ
シ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.33〜1.73（4H，ｍ）、
1.85〜2.30（2H，ｍ）、2.35〜2.55（2H，ｍ）、
3.20〜3.60（4H，ｍ）、3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、6.90〜7.10（1H，
ｍ）、8.70（1H，br.s）
Γ ７―〔３―（４―メチル―１―ピペラジニル
カルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.83〜2.25（2H，ｍ）、
2.28（3H，ｓ）、2.25〜2.60（6H，ｍ）、3.30〜
3.73（4H，ｍ）、3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
6.35〜6.63（2H，ｍ）、6.85〜7.10（1H，ｍ）、
8.75（1H，br.s）
Γ ７―｛３―〔Ｎ―（４―アセチルオキシブチ
ル）―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボ
ニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ
―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.60〜1.35（4H，ｍ）、
1.35〜2.00（10H，ｍ）、2.02（3H，ｓ）、2.20〜
2.50（2H，ｍ）、2.95〜3.50（4H，ｍ）、3.50〜
3.80（2H，ｍ）、3.80〜4.05（2H，ｍ）、6.35〜
6.57（2H，ｍ）、6.76（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、
9.29（1H，br.s）
Γ ８―〔３―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 107〜109℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ヒドロ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 122〜127℃
Γ ８―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ル）プロポキシ〕―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（メタノール）
融点 172〜173℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 123〜126℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―（３，４―ジメトキシ―β
―フエネチル）―Ｎ―シクロヘキシルアミノカ
ルボニル｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 92〜94℃
Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.87〜2.33（2H，ｍ）、
2.33〜2.80（2H，ｍ）、2.87（3H，ｓ）、3.90
（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、4.43（2H，ｄ，Ｊ＝３
Hz）、6.43〜6.60（2H，ｍ）、6.75（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz）、6.97〜7.23（5H，ｍ）、8.90（1H，br.
s）
Γ ７―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノカルボ
ニル）―２―プロペニルオキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝2.90（3H，ｓ）、2.95（3H，ｓ）、
4.57（2H，ｓ）、4.62（2H，dd，Ｊ＝1.5Hz，５
Hz）、5.84（1H，dt，Ｊ＝1.5Hz，16Hz）、6.35〜
6.75（3H，ｍ）、6.91（1H，dt，Ｊ＝５Hz，16Hz）、
8.96（1H，br.s）
Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）―２―プロペニルオキ
シ〕―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.80〜1.95（10H，ｍ）、
2.80（3H，ｓ）、4.55（2H，ｓ）、4.60（2H，dd，
Ｊ＝1.5Hz，５Hz）、5.80（1H，dt，Ｊ＝1.5Hz，
16Hz）、6.35〜6.75（3H，ｍ）、6.90（1H，dt，Ｊ
＝５Hz，16Hz）、8.92（1H，br.s）
実施例 ４
実施例１で得た７―（３―メトキシカルボニル
プロポキシ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾオキサジン―３―オン5.5ｇ、水15ml及
び濃塩酸15mlを加え、油浴上４時間加熱還流す
る。反応液を氷水中にあけ不溶物を取し、水
洗、乾燥後エタノールより再結晶して無色針状晶
の７―（３―カルボキシプロポキシ）―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―
オン3.6ｇを得る。
融点 202〜204℃
実施例 ５
実施例４と同様にして下記の化合物を得る。
Γ ７―（４―カルボキシブトキシ）―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 195〜197℃
Γ ６―（３―カルボキシプロポキシ）―4H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン
―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 203〜206℃
Γ ８―（３―カルボキシプロポキシ）―4H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン
―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 222〜224℃
実施例 ６
DBU1.6ｇをクロロホルム50mlに溶かした後に
実施例４で得た７―（３―カルボキシプロポキ
シ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
オキサジン―３―オン2.5ｇを加えて、氷水浴上、
冷却撹拌下にクロルギ酸イソブチル1.5ｇを滴下
する。滴下後、同温度で40分間撹拌した後、Ｎ―
メチル―Ｎ―シクロヘキシルアミン1.4ｇを滴下
する。室温で一夜撹拌し、反応液を１％水酸化ナ
トリウム水溶液、水、１％塩酸水溶液、次いで水
で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム：メタノール＝100：１）にて精製し、エー
テルを加えて結晶化する。メタノール―エーテル
より再結晶して無色粉末状晶の７―〔３―（Ｎ―
メチル―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニル）
プロポキシ〕―4H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾオキサジン―３―オン0.7ｇを得る。
融点 93〜97℃
実施例 ７
DBU0.8ｇをクロロホルム30mlに溶解し、７―
（３―カルボキシプロポキシ）―4H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
1.3ｇを加えて、氷水浴上、冷却撹拌下にクロル
ギ酸メチル0.5ｇを滴下する。滴下後、同温度で
40分撹拌した後、Ｎ―メチル―Ｎ―（３，４，５
―トリメトキシベンジル）アミン1.4ｇを滴下す
る。室温で一夜撹拌し、反応液を１％水酸化ナト
リウム水溶液、水、１％塩酸水溶液、次いで水で
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム：メタノール＝100：１）にて精製して、淡
黄色アメ状物質の７―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―
（３，４，５―トリメトキシベンジル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン0.4ｇ
を得る。
元素分析値 C23H28O7N2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 62.15 6.35 6.30
分析値(%) 62.31 6.21 6.15
NMRCDCl3 ppnδ＝2.05〜2.35（2H，ｍ）、
2.74（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.30（3H，ｓ）、
3.79（9H，ｓ）、3.83（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
4.49（2H，ｓ）、4.53（2H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、
6.35〜6.95（5H，ｍ）、7.95（1H，ｓ）
実施例 ８
実施例６と同様にして、下記の化合物を得る。
Γ ６―〔３―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 97〜100℃
Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ヒドロ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 124〜126℃
Γ ６―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色針状晶（メタノール）
融点 156〜157℃
Γ ６―｛３―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.70〜1.35（4H，ｍ）、
1.35〜1.90（10H，ｍ）、1.90〜2.30（2H，ｍ）、
2.35〜2.65（2H，ｍ）、3.00〜3.50（4H，ｍ）、
3.55〜3.80（2H，ｍ）、3.93（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、4.50（2H，ｓ）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、
6.81（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、9.57（1H，br.s）
Γ ６―｛３―〔Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ―
（3.4―ジメトキシ―β―フエネチル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.00〜1.95（10H，ｍ）、
1.95〜2.35（2H，ｍ）、2.35〜2.90（4H，ｍ）、
3.25〜3.55（2H，ｍ）、3.82（6H，ｓ）、3.75〜
4.10（2H，ｍ）、4.51（2H，ｓ）、6.35〜6.60
（2H，ｍ）、6.60〜6.95（4H，ｍ）、9.50（1H，
br.s）
Γ ７―｛４―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕ブトキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 118〜119℃
Γ ７―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 68.5〜71℃
Γ ７―〔３―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色粉末状晶（メタノール）
融点 150〜155℃
Γ ７―〔３―（３，４―ジメトキシ―β―フエ
ネチルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジ
ン―３―オン
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 120〜122.5℃
Γ ７―〔３―（Ｎ―ブチル―Ｎ―フエニルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.61〜1.03（3H，ｍ）、
1.05〜1.68（4H，ｍ）、1.82〜2.40（4H，ｍ）、
3.60（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.80（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、4.55（2H，ｓ）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、
6.80〜7.40（6H，ｍ）、8.35（1H，br.s）
Γ ７―（３―モルホリノカルボニルプロポキ
シ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.80〜2.20（2H，ｍ）、
2.43（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.30〜3.70（8H，
br.s）、3.93（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、4.50（2H，
ｓ）、6.35〜6.65（2H，ｍ）、6.85〜7.10（1H，
ｍ）、8.87（1H，br.s）
Γ ７―（３―ピロリジノカルボニルプロポキ
シ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.33〜1.73（4H，ｍ）、
1.85〜2.30（2H，ｍ）、2.35〜2.55（2H，ｍ）、
3.20〜3.60（4H，ｍ）、3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、6.35〜6.60（2H，ｍ）、6.90〜7.10（1H，
ｍ）、8.70（1H，br.s）
Γ ７―〔３―（４―メチル―１―ピペラジニル
カルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.83〜2.25（2H，ｍ）、
2.28（3H，ｓ）、2.25〜2.60（6H，ｍ）、3.30〜
3.73（4H，ｍ）、3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
6.35〜6.63（2H，ｍ）、6.85〜7.10（1H，ｍ）、
8.75（1H，br.s）
Γ ７―｛３―〔Ｎ―シクロヘキシルメチル―Ｎ
―（４―アセチルオキシブチル）アミノカルボ
ニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ
―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.60〜1.35（4H，ｍ）、
1.35〜2.00（10H，ｍ）、2.02（3H，ｓ）、2.20〜
2.50（2H，ｍ）、2.95〜3.50（4H，ｍ）、3.50〜
3.80（2H，ｍ）、3.80〜4.05（2H，ｍ）、6.35〜
6.57（2H，ｍ）、6.76（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）、
9.29（1H，br.s）
Γ ８―〔３―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 107〜109℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ヒドロ
キシシクロヘキシル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 122〜127℃
Γ ８―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニ
ルカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色針状晶（メタノール）
融点 172〜173℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―（４―ヒドロキシブチル）
―Ｎ―シクロヘキシルメチルアミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝―4H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 123〜126℃
Γ ８―｛３―〔Ｎ―シクロヘキシル―Ｎ―
（３，４―ジメトキシ―β―フエネチル）アミ
ノカルボニル〕プロポキシ｝―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
無色針状晶（クロロホルム―エーテル）
融点 92〜94℃
Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オ
ン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝1.87〜2.33（2H，ｍ）、
2.33〜2.80（2H，ｍ）、2.87（3H，ｓ）、3.90
（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、4.43（2H，ｄ，Ｊ＝３
Hz）、6.43〜6.60（2H，ｍ）、6.75（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz）、6.97〜7.23（5H，ｍ）、8.90（1H，br.
s）
Γ ７―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノカルボ
ニル）―２―プロペニルオキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝2.90（3H，ｓ）、2.95（3H，ｓ）、
4.57（2H，ｓ）、4.62（2H，dd，Ｊ＝1.5Hz，５
Hz）、5.84（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，16Hz）、6.35〜
6.75（3H，ｍ）、6.91（1H，dt，Ｊ＝５Hz，16Hz）、
8.96（1H，br.s）
Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノカルボニル）―２―プロペニルオキ
シ〕―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾオキサジン―３―オン
淡黄色アメ状物質
NMRCDCl3 ppnδ＝0.80〜1.95（10H，ｍ）、
2.80（3H，ｓ）、4.55（2H，ｓ）、4.60（2H，dd，
Ｊ＝1.5Hz，５Hz）、5.80（1H，dt，Ｊ＝1.5Hz，
16Hz）、6.35〜6.75（3H，ｍ）、6.90（1H，dt，Ｊ
＝５Hz，16Hz）、8.92（1H，br.s）
実施例 ９
７―（３―メトキシカルボニル―２―プロペニ
ルオキシ）―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オン9.5ｇをエタノール
95mlに懸濁し、10％パラジウム炭素１ｇを加え、
25℃、１気圧で接触還元する。水素の吸収停止
後、触媒を去する。溶媒を留去し、残渣をメタ
ノール―エーテルより再結晶して無色粉末状晶の
７―（３―メトキシカルボニルプロポキシ）―
4H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサ
ジン―３―オン5.9ｇを得る。
融点 112〜115℃
同様にして、７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シ
クロヘキシルアミノカルボニル）―２―プロペニ
ルオキシ〕―4H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾオキサジン―３―オンより７―〔３―（Ｎ
―メチル―Ｎ―シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕―4H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾオキサジン―３―オンを得る。
無色粉末状晶（メタノール―エーテル）
融点 93〜97℃
製剤例 １
６―〔３―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル
アミノカルボニル）プロポキシ〕―4H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３
―オン ５ｇ
乳糖（日本薬局方品） 50ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） 25ｇ
結晶セルローズ（日本薬局方品） 25ｇ
メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）
１ｇ
上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチお
よび結晶セルロースを充分混合し、メチルセルロ
ースの５％水溶液で顆粒化し、200メツシユの篩
に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤1000錠を調製する。
製剤例 ２
７―〔３―（４―ベンジル―１―ピペラジニル
カルボニル）プロポキシ〕―4H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾオキサジン―３―オン
10ｇ
乳糖（日本薬局方品） 80ｇ
澱粉（日本薬局方品） 30ｇ
滑石（日本薬局方品） ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）
１ｇ
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るように充分撹拌したのち所望の寸法を有する経
口投与用のゼラチンカプセルに充填し、カプセル
1000個を調製する。[Table] Examples are listed below. Example 1 7-hydroxy-4H-2,3-dihydro-1,
Add 20 g of 4-benzoxazin-3-one, 17.7 g of 4-bromobutyric acid methyl ester and 27 g of DBU to 200 ml of isopropanol, and heat under reflux on an oil bath for 7 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in 300 ml of chloroform, washed with water, and dried over magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=100:1), and ether-hexane is added to crystallize. Recrystallized from methanol-ether to give colorless powdery crystals of 7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-
5.9 g of 1,4-benzoxazin-3-one are obtained. Melting point 112-115℃ Example 2 6-hydroxy-4H-2,3-dihydro-1,
10 g of 4-benzoxazin-3-one, N-ethyl-N-cyclohexyl-4-chlorobutyric acid amide
Add 11.4 g and 14 g of DBU to 200 ml of isopropanol and heat under reflux on an oil bath for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 300 ml of chloroform, washed with water, and dried over magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=100:1), and ether-hexane is added to crystallize. Recrystallize from methanol-ether to obtain colorless powdery crystals of 6-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,3
-7.5 g of dihydro-1,4-benzoxazin-3-one are obtained. Melting point: 97-100°C Example 3 The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. Γ 7-(4-methoxycarbonylbutoxy)-
4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 115-118℃ Γ 7-(3-methoxycarbonyl-2-propenyloxy)-4H-2 ,3-dihydro-1,
4-Benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 150-154℃ Γ 6-(3-methoxycarbonylpropoxy)
-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 107-111℃ Γ 8-(3-methoxycarbonylpropoxy)
-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 139-143℃ Γ 6-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxy cyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-
Benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 124-126℃ Γ 6-[3-(4-benzyl-1-piperazinyloxy)propoxy]-4H-2,3-dihydro-1 ,4-Benzoxazin-3-one Colorless needle-like crystals (methanol) Melting point 156-157℃ Γ 6-{3-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-
1,4-Benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.70-1.35 (4H, m), 1.35-1.90 (10H, m), 1.90-2.30 (2H, m),
2.35-2.65 (2H, m), 3.00-3.50 (4H, m),
3.55-3.80 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=7
Hz), 4.50 (2H, s), 6.35-6.60 (2H, m),
6.81 (1H, d, J = 10Hz), 9.57 (1H, br.s) Γ 6-{3-[N-(3,4-dimethoxy-β
-phenethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.00-1.95 (10H, m), 1.95-2.35 (2H, m), 2.35-2.90 (4H, m),
3.25~3.55 (2H, m), 3.82 (6H, s), 3.75~
4.10 (2H, m), 4.51 (2H, s), 6.35-6.60
(2H, m), 6.60-6.95 (4H, m), 9.50 (1H,
br.s) Γ 7-{4-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}-4H-2,3-dihydro-1,
4-Benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 118-119℃ Γ 7-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 68.5-71℃ Γ 7-[3-(4-phenyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2 ,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol) Melting point 150-155℃ Γ 7-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-On Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 93-97℃ Γ 7-[3-(3,4-dimethoxy-β-phenethylaminocarbonyl)propoxy]-4H
-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 120-122.5℃ Γ 7-[3-(N-butyl-N-phenylaminocarbonyl)propoxy ]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.61-1.03 (3H, m), 1.05-1.68 (4H, m), 1.82-2.40 (4H, m),
3.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.80 (2H, t, J =
6Hz), 4.55 (2H, s), 6.35-6.60 (2H, m),
6.80-7.40 (6H, m), 8.35 (1H, br.s) Γ 7-(3-morpholinocarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like Substance NMR CDCl3 ppn δ=1.80~2.20 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30~3.70 (8H,
br, s), 3.93 (2H, t, J=7.5Hz), 4.50
(2H, s), 6.35-6.65 (2H, m), 6.85-7.10
(1H, m), 8.87 (1H, br.s) Γ 7-(3-pyrrolidinocarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.33~1.73 (4H, m), 1.85~2.30 (2H, m), 2.35~2.55 (2H, m),
3.20-3.60 (4H, m), 3.90 (2H, t, J=7.5
Hz), 6.35-6.60 (2H, m), 6.90-7.10 (1H,
m), 8.70 (1H, br.s) Γ 7-[3-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.83~2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.25~2.60 (6H, m), 3.30~
3.73 (4H, m), 3.90 (2H, t, J=7.5Hz),
6.35-6.63 (2H, m), 6.85-7.10 (1H, m),
8.75 (1H, br.s) Γ 7-{3-[N-(4-acetyloxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine- 3-on Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.60~1.35 (4H, m), 1.35~2.00 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.20~
2.50 (2H, m), 2.95~3.50 (4H, m), 3.50~
3.80 (2H, m), 3.80~4.05 (2H, m), 6.35~
6.57 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=10Hz),
9.29 (1H, br.s) Γ 8-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-ON Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 107-109℃ Γ 8-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1 ,4-
Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 122-127℃ Γ 8-[3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4H-2,3-dihydro-
1,4-Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (methanol) Melting point 172-173℃ Γ 8-{3-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-
1,4-Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 123-126℃ Γ 8-{3-[N-(3,4-dimethoxy-β)
-phenethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl}-4H-2,3-dihydro-1,4
-Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 92-94℃ Γ 7-[3-(N-methyl-N-benzylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.87-2.33 (2H, m), 2.33-2.80 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.90
(2H, t, J = 7.5Hz), 4.43 (2H, d, J = 3
Hz), 6.43-6.60 (2H, m), 6.75 (1H, d, J
= 10Hz), 6.97-7.23 (5H, m), 8.90 (1H, br.
s) Γ 7-[3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)-2-propenyloxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
- On Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s),
4.57 (2H, s), 4.62 (2H, dd, J=1.5Hz, 5
Hz), 5.84 (1H, dt, J = 1.5Hz, 16Hz), 6.35~
6.75 (3H, m), 6.91 (1H, dt, J=5Hz, 16Hz),
8.96 (1H, br.s) Γ 7-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-propenyloxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.80-1.95 (10H, m), 2.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.60 (2H, dd,
J = 1.5Hz, 5Hz), 5.80 (1H, dt, J = 1.5Hz,
16Hz), 6.35-6.75 (3H, m), 6.90 (1H, dt, J
=5Hz, 16Hz), 8.92 (1H, br.s) Example 4 7-(3-methoxycarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4 obtained in Example 1
-Add 5.5 g of benzoxazin-3-one, 15 ml of water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and heat under reflux on an oil bath for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water to remove insoluble matter, washed with water, dried, and recrystallized from ethanol to obtain colorless needle-like crystals of 7-(3-carboxypropoxy)-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3-
Obtain 3.6g of on. Melting point: 202-204°C Example 5 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4. Γ 7-(4-carboxybutoxy)-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-On Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 195-197℃ Γ 6-(3-carboxypropoxy)-4H-
2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 203-206℃ Γ 8-(3-carboxypropoxy)-4H-
2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 222-224°C Example 6 7 obtained in Example 4 after dissolving 1.6 g of DBU in 50 ml of chloroform -(3-carboxypropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one 2.5g was added, and on an ice water bath,
While cooling and stirring, 1.5 g of isobutyl chloroformate is added dropwise. After dropping, stir at the same temperature for 40 minutes, then add N-
1.4 g of methyl-N-cyclohexylamine is added dropwise. Stir overnight at room temperature, and wash the reaction solution with 1% aqueous sodium hydroxide, water, 1% aqueous hydrochloric acid, and then water. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=100:1), and ether is added to crystallize. Recrystallized from methanol-ether to give colorless powdery crystals of 7-[3-(N-
methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)
Propoxy]-4H-2,3-dihydro-1,4
- Obtain 0.7 g of benzoxazine-3-one. Melting point 93-97℃ Example 7 Dissolve 0.8g of DBU in 30ml of chloroform,
(3-carboxypropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one
Add 1.3 g, and then add 0.5 g of methyl chloroformate dropwise while cooling and stirring on an ice water bath. After dropping, at the same temperature
After stirring for 40 minutes, N-methyl-N-(3,4,5
-Add 1.4 g of (trimethoxybenzyl)amine dropwise. Stir overnight at room temperature, and wash the reaction solution with 1% aqueous sodium hydroxide, water, 1% aqueous hydrochloric acid, and then water. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified using silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 100:1) to obtain 7-{3-[N-methyl-N-
(3,4,5-trimethoxybenzyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one 0.4g
get. Elemental analysis value C 23 H 28 O 7 N 2 C H N Calculated value (%) 62.15 6.35 6.30 Analysis value (%) 62.31 6.21 6.15 NMR CDCl3 ppn δ=2.05~2.35 (2H, m), 2.74 (2H, t , J=7Hz), 3.30 (3H, s),
3.79 (9H, s), 3.83 (2H, t, J=7Hz),
4.49 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 4.5Hz),
6.35-6.95 (5H, m), 7.95 (1H, s) Example 8 In the same manner as in Example 6, the following compound is obtained. Γ 6-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-ON Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 97-100℃ Γ 6-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1 ,4-
Benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 124-126℃ Γ 6-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (methanol) Melting point 156-157℃ Γ 6-{3-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-
1,4-Benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.70-1.35 (4H, m), 1.35-1.90 (10H, m), 1.90-2.30 (2H, m),
2.35-2.65 (2H, m), 3.00-3.50 (4H, m),
3.55-3.80 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=7
Hz), 4.50 (2H, s), 6.35-6.60 (2H, m),
6.81 (1H, d, J=10Hz), 9.57 (1H, br.s) Γ 6-{3-[N-cyclohexyl-N-
(3.4-dimethoxy-β-phenethyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.00-1.95 (10H, m ), 1.95-2.35 (2H, m), 2.35-2.90 (4H, m),
3.25~3.55 (2H, m), 3.82 (6H, s), 3.75~
4.10 (2H, m), 4.51 (2H, s), 6.35-6.60
(2H, m), 6.60-6.95 (4H, m), 9.50 (1H,
br.s) Γ 7-{4-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}-4H-2,3-dihydro-1,
4-Benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 118-119℃ Γ 7-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 68.5-71℃ Γ 7-[3-(4-phenyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2 ,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol) Melting point 150-155℃ Γ 7-[3-(3,4-dimethoxy-β-phenethylaminocarbonyl)propoxy]-4H
-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 120-122.5℃ Γ 7-[3-(N-butyl-N-phenylaminocarbonyl)propoxy ]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.61-1.03 (3H, m), 1.05-1.68 (4H, m), 1.82-2.40 (4H, m),
3.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.80 (2H, t, J =
6Hz), 4.55 (2H, s), 6.35-6.60 (2H, m),
6.80-7.40 (6H, m), 8.35 (1H, br.s) Γ 7-(3-morpholinocarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like Substance NMR CDCl3 ppn δ=1.80~2.20 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30~3.70 (8H,
br.s), 3.93 (2H, t, J=7.5Hz), 4.50 (2H,
s), 6.35-6.65 (2H, m), 6.85-7.10 (1H,
m), 8.87 (1H, br.s) Γ 7-(3-pyrrolidinocarbonylpropoxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ =1.33~1.73 (4H, m), 1.85~2.30 (2H, m), 2.35~2.55 (2H, m),
3.20-3.60 (4H, m), 3.90 (2H, t, J=7.5
Hz), 6.35-6.60 (2H, m), 6.90-7.10 (1H,
m), 8.70 (1H, br.s) Γ 7-[3-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.83~2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.25~2.60 (6H, m), 3.30~
3.73 (4H, m), 3.90 (2H, t, J=7.5Hz),
6.35-6.63 (2H, m), 6.85-7.10 (1H, m),
8.75 (1H, br.s) Γ 7-{3-[N-cyclohexylmethyl-N
-(4-acetyloxybutyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.60-1.35 (4H, m) , 1.35~2.00 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.20~
2.50 (2H, m), 2.95~3.50 (4H, m), 3.50~
3.80 (2H, m), 3.80~4.05 (2H, m), 6.35~
6.57 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=10Hz),
9.29 (1H, br.s) Γ 8-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-ON Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 107-109℃ Γ 8-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-1 ,4-
Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 122-127℃ Γ 8-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (methanol) Melting point 172-173℃ Γ 8-{3-[N-(4-hydroxybutyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-dihydro-
1,4-Benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 123-126℃ Γ 8-{3-[N-cyclohexyl-N-
(3,4-dimethoxy-β-phenethyl)aminocarbonyl]propoxy}-4H-2,3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Colorless needle crystals (chloroform-ether) Melting point 92-94℃ Γ 7-[3-(N-methyl-N-benzylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2, 3-
Dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=1.87-2.33 (2H, m), 2.33-2.80 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.90
(2H, t, J = 7.5Hz), 4.43 (2H, d, J = 3
Hz), 6.43-6.60 (2H, m), 6.75 (1H, d, J
= 10Hz), 6.97-7.23 (5H, m), 8.90 (1H, br.
s) Γ 7-[3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)-2-propenyloxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
- On Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s),
4.57 (2H, s), 4.62 (2H, dd, J=1.5Hz, 5
Hz), 5.84 (1H, d, J = 1.5Hz, 16Hz), 6.35~
6.75 (3H, m), 6.91 (1H, dt, J=5Hz, 16Hz),
8.96 (1H, br.s) Γ 7-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-propenyloxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one Pale yellow candy-like substance NMR CDCl3 ppn δ=0.80-1.95 (10H, m), 2.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.60 (2H, dd,
J = 1.5Hz, 5Hz), 5.80 (1H, dt, J = 1.5Hz,
16Hz), 6.35-6.75 (3H, m), 6.90 (1H, dt, J
=5Hz, 16Hz), 8.92 (1H, br.s) Example 9 7-(3-methoxycarbonyl-2-propenyloxy)-4H-2,3-dihydro-1,4-
9.5g of benzoxazine-3-one in ethanol
Suspend in 95ml, add 1g of 10% palladium on carbon,
Catalytic reduction is carried out at 25℃ and 1 atm. After hydrogen absorption has stopped, the catalyst is removed. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol-ether to give colorless powdery crystals of 7-(3-methoxycarbonylpropoxy).
5.9 g of 4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one are obtained. Melting point 112-115℃ Similarly, 7-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-propenyloxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-
7-[3-(N
-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,3-dihydro-1,
4-Benzoxazin-3-one is obtained. Colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 93-97℃ Formulation example 1 6-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-4H-2,
3-dihydro-1,4-benzoxazine-3
-ON 5g Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50g Cornstarch (Japanese Pharmacopoeia) 25g Crystalline Cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 25g Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5g Magnesium Stearate (Japanese Pharmacopoeia)
1 g The above compound of the present invention, lactose, cornstarch, and crystalline cellulose are thoroughly mixed, granulated with a 5% aqueous solution of methylcellulose, carefully dried through a 200 mesh sieve, and then tableted by a conventional method to yield 1000 tablets. Prepare. Formulation example 2 7-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one
10g Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80g Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30g Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5g Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia)
1g The above ingredients are finely powdered, stirred thoroughly to form a homogeneous mixture, and then filled into gelatin capsules for oral administration having the desired dimensions.
Prepare 1000 pieces.
Claims (1)
【式】を示す。ここでR2及びR3は各々水素 原子、フエニル基、置換基として水酸基を有する
ことのあるシクロアルキル基、又は水酸基、低級
アルカノイルオキシ基、シクロアルキル基及び置
換基として低級アルコキシ基を有することのある
フエニル基からなる群より選ばれる基を置換基と
して有することのある低級アルキル基を示す。ま
たR2とR3とはこれらが結合する窒素原子と共に
互いに結合してピロリジノ基、モルホリノ基、又
は置換基として低級アルキル基、フエニル基もし
くはフエニル低級アルキル基を有することのある
１―ピペラジニル基を形成してもよい。Ａは、低
級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。〕 で表わされるベンゾオキサジン誘導体及びその
塩。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a group [Formula]]. Here, R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, a phenyl group, a cycloalkyl group that may have a hydroxyl group as a substituent, or a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, a cycloalkyl group, and a lower alkoxy group that may have a substituent. Indicates a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of phenyl groups as a substituent. In addition, R 2 and R 3 are bonded together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a pyrrolidino group, a morpholino group, or a 1-piperazinyl group that may have a lower alkyl group, phenyl group, or phenyl lower alkyl group as a substituent. may be formed. A represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group. ] A benzoxazine derivative represented by these and its salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56094395A JPS57209281A (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | Benzoxazine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56094395A JPS57209281A (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | Benzoxazine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57209281A JPS57209281A (en) | 1982-12-22 |
| JPH0158185B2 true JPH0158185B2 (en) | 1989-12-11 |
Family
ID=14109075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56094395A Granted JPS57209281A (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | Benzoxazine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57209281A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196195B (en) * | 1984-07-20 | 1988-11-10 | Minnesota Mining & Mfg | CUL DYE FORMING COPULANTS AND PHOTOGRAPHIC ELEMENTS AND PROCEDURES |
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| US9834520B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS595652Y2 (en) * | 1978-09-05 | 1984-02-20 | 日産自動車株式会社 | Mounting structure of gear housing for rack and pinion type steering |
-
1981
- 1981-06-17 JP JP56094395A patent/JPS57209281A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57209281A (en) | 1982-12-22 |
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