JPH0153862B2 - - Google Patents

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JPH0153862B2
JPH0153862B2 JP61288643A JP28864386A JPH0153862B2 JP H0153862 B2 JPH0153862 B2 JP H0153862B2 JP 61288643 A JP61288643 A JP 61288643A JP 28864386 A JP28864386 A JP 28864386A JP H0153862 B2 JPH0153862 B2 JP H0153862B2
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Japan
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silica
tlc
formula
water
ethyl acetate
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JP61288643A
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Japanese (ja)
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Jon Puraisu Barii
Watoson Kuriseroo Jon
Buratsudoshoo Jon
Maachin Sumisu Maikeru
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Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
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Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
Publication of JPS6354343A publication Critical patent/JPS6354343A/en
Publication of JPH0153862B2 publication Critical patent/JPH0153862B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

〔産業上の利用分野〕 本願発明は本出願が分割された特願昭53−
58706号明細書（特開昭55−149936号公報）に開
示されている新規なアミノアルキルベンゼン誘導
体の製造に中間体として特殊な用途の新規な第一
級アミンに関するものである。 〔発明の背景〕 前記の特願昭53−58706号明細書（特開昭55−
149936号公報）では選択的H2 -拮抗剤である或る
新規なアミノアルキルベンゼン誘導体が開示さ
れ、即ちそれらは胃酸がヒスタミンH2 -受容体を
経て刺激されるとき胃酸の分泌の抑制を示す〔ア
ツシユ（Ash）及びシルド（Schild）−「ブリツ
ド・ジエー・フアーマコル・ケモテル（Brit.J.
pharmacol.Chemothen）」1966、27、427〕。胃液
がヒスタミンH2 -受容体を経て刺激されるとき胃
液の分泌を抑制するそれらの能力は、下記に記載
される如く変更されたゴーシユ及びシルドの「ブ
リツト・ジエー・フアーマコル（Brit.J.
pharmacol.）1958、13、54」により記載された
方法を用いて潅流されるラツトの胃においてそし
てブラツク（Black）ら「ネイチユア（Nature）
1972、236、385」と同じ方法を用いてハイデンハ
イン（Heidenhain）ポーチを備えた意識のある
イヌにおいて立証される。これらの化合物は単離
された胃腸の平滑筋のヒスタミン誘発収縮を変更
しない。 ヒスタミンH2 -ブロツキング活性を有する化合
物は胃酸の分泌過多のある症状例えば胃及び消化
器の潰瘍の治療及びヒスタミンが周知の調停器で
あるアレルギー性症状の治療に用いられよう。そ
れらはアレルギー性及び炎症性の症状例えばじん
ましんの治療に単独又は他の活性成分と組合わせ
て用いられよう。 前記の特許出願の化合物は一般式（） のものでありさらにその生理学上許容しうる塩及
び水化物を含む。式中ベンゼン環に結合している
置換基は互にオルト、メタ又はパラであり、そし
てR1及びR2は同一でも又は異つてもよく水素又
は低級アルキルを表すか又はR1及びR2はそれら
が結合している窒素原子と一緒になつて複素環式
環を形成し；R3は水素、低級アルキル又はアル
コキシアルキルを表し；Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は
−CH2−であり；Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、NR6又は＝
CHR7（式中R6は水素、ニトロ、シアノ又は低級
アルキルスルホニルでありそしてR7はニトロで
ある）であり；ｍは２から４を含む整数であり；
ｎは零又は１であり；そしてAlkは１〜３個の炭
素原子の直鎖のアルキレン鎖を表す。 「アルキル」に適用される用語「低級」は基が
１〜６個の炭素原子そして特に１〜４個の炭素原
子を有することを意味する。 式（）の化合物は互変異性を示しそして式は
すべての互変異性体を包含することを目的とす
る。 特に好ましいのは側鎖が互にメタ位にある化合
物である。 好ましい群の化合物においてR1及びR2は独立
して水素又はメチルを表すか又は窒素原子と一緒
になつてピロリジン環を形成し；Alkがメチレン
基を表し；ｎが零であり；Ｙが＝CHNO2又は＝
NR6（式中R6はニトロ、シアノ又はメチルスルホ
ニルである）であり；R3が水素又はメチルであ
り；ｍが３でありそしてＸが酸素である。 式（）の化合物は無機酸及び有機酸により生
理学上許容しうる塩を形成する。特に有用な塩は
塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩；酢酸塩、マレ
イン酸塩及びフマール酸塩を含む。化合物は又水
化物を形成しよう。 式（）の化合物は式（） （式中R1、R2、Alk、ｎ、Ｘ及びｍは前記同様
である）の第一級アミンと基 [Industrial Application Field] The present invention is based on the patent application filed in 1983-
The present invention relates to a novel primary amine for special use as an intermediate in the production of novel aminoalkylbenzene derivatives, which is disclosed in JP-A No. 58706 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 55-149936). [Background of the Invention] The specification of the above-mentioned Japanese Patent Application No. 53-58706
149936) discloses certain new aminoalkylbenzene derivatives which are selective H2 - antagonists, i.e. they exhibit inhibition of gastric acid secretion when gastric acid is stimulated via histamine H2 - receptors. Ash and Schild - "Brit.J.
1966, 27 , 427]. Their ability to suppress the secretion of gastric juice when it is stimulated via histamine H 2 -receptors was demonstrated in Gauche and Schild's Brit.J. Pharmacol, modified as described below.
in rat stomachs perfused using the method described by Black et al.
1972, 236 , 385' in conscious dogs with Heidenhain pouches. These compounds do not alter histamine-induced contractions of isolated gastrointestinal smooth muscle. Compounds with histamine H 2 -blocking activity may be used in the treatment of conditions involving gastric acid hypersecretion, such as gastric and gastrointestinal ulcers, and in the treatment of allergic conditions in which histamine is a well-known mediator. They may be used alone or in combination with other active ingredients in the treatment of allergic and inflammatory conditions such as urticaria. The compound of the above patent application has the general formula () It further includes physiologically acceptable salts and hydrates thereof. In the formula, the substituents attached to the benzene ring are ortho, meta or para to each other, and R 1 and R 2 may be the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 1 and R 2 are together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring; R 3 represents hydrogen, lower alkyl or alkoxyalkyl; X is -O-, -S- or -CH 2 -; ;Y is =S, =O, NR 6 or =
CHR 7 where R 6 is hydrogen, nitro, cyano or lower alkylsulfonyl and R 7 is nitro; m is an integer from 2 to 4;
n is zero or 1; and Alk represents a straight alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms. The term "lower" applied to "alkyl" means that the group has 1 to 6 carbon atoms and especially 1 to 4 carbon atoms. Compounds of formula () exhibit tautomerism and the formula is intended to include all tautomers. Particularly preferred are compounds in which the side chains are in the meta position with respect to each other. In a preferred group of compounds R 1 and R 2 independently represent hydrogen or methyl or together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; Alk represents a methylene group; n is zero; Y is = CHNO 2 or =
NR 6 where R 6 is nitro, cyano or methylsulfonyl; R 3 is hydrogen or methyl; m is 3 and X is oxygen. Compounds of formula () form physiologically acceptable salts with inorganic and organic acids. Particularly useful salts include hydrochlorides, hydrobromides and sulfates; acetates, maleates and fumarates. Compounds may also form hydrates. A compound of formula () is a compound of formula () (in the formula, R 1 , R 2 , Alk, n, X and m are the same as above) and a group

〔発明の概要〕[Summary of the invention]

本願発明は一般式（） 〔式中R1及びR2は同一でも異つてもよく、水素
又は低級アルキルを表すか、又はR1及びR2はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて５−
又は６−員の複素環式環を形成してもよく；Ｘは
−Ｏ−、−Ｓ−又は−CH2−を表し；ｍは２から
４を含む整数であり；ｎは零又は１であり；そし
てAlkは１〜３個の炭素原子の直鎖のアルキレン
鎖を表す〕 を有し、且つベンゼン環に結合している置換基が
互にオルト、メタ又はパラの位置にある新規化合
物及び無機又は有機の酸とのその酸付加塩を提供
するものである。これらの中間体は下記の多数の
方法により製造されよう。 Ｘが酸素又は硫黄である式（）のアミンは式
（） （式中Ｘは酸素又は硫黄でありそしてR8は基
R1R2NAlkであるか又は本願明細書に記載された
如く適切にそれに転換しうる基でありそしてｎは
前記同様である） の化合物から塩基例えば水素化ナトリウムの存在
下式（） L′（CH2）mW （） （式中L′は脱離基たとえば臭酸のようなハロゲン
またはアセトキシのようなアシルオキシを表わす
か又はさらにスルホニルオキシ基例えばメシルオ
キシ又はトシルオキシであり、ｍは前記同様であ
りそしてＷは基−NH2又はそれに転換しうる基
である） の化合物との反応により製造されよう。Ｗが保護
されたアミノ基例えばフタルイミドのとき保護さ
れた基は次に前述のやり方により除去されよう。 基R1R2NAlkへ転換しうる基はアルデヒド、ニ
トリル、カルボン酸又はアミド基及びフタルイミ
ド基を含む。例えば基−CHOはアミンR1R2NH
を用いて還元的アミノ化により転換されよう。同
様にカルボン酸基は対応する酸ハロゲン化物又は
エステルへ転換されそれは次にアミンR1R2NH
と反応させられ次に形成されたアミドを例えば水
素化アルミニウムリチウムにより還元して基
R1R2NCH2−を得る。 ｎが１でありそしてＸが酸素又は硫黄である式
（）のアミンは式（）又は（） の化合物と基−Ｘ（CH2）mNH2（式中Ｘは酸素又
は硫黄でありｍは前記同様である）を導入しうる
化合物との反応により製造されよう。 上記式（）においてＬは脱離基例えばハロゲ
ン例えば臭素又はアシルオキシ例えばアセトキシ
基を表す。R1及びR2が水素である化合物を製造
するとき、式（）及び（）の化合物において
アミノ基NR1R2が第一級アミンの場合例えばフ
タルイミド基のような保護基で保護されその場合
保護基は第一級アミン又はヒドラジン例えばメチ
ルアミン又はヒドラジン水化物を用いて反応の適
切な段階で除去されよう。式（）の化合物が用
いられるとき塩基の存在が望ましい。式（）の
化合物が用いられるとき反応は酸性条件下で行わ
れる。 ｎが１であり、ｍが２でありそしてＸが酸素又
は硫黄である式（）のアミンはｎが１でありそ
してＸが酸素又は硫黄である式（）の化合物を
エチレンイミンにより処理することにより得られ
る。 ｎが零であり、ｍが３でありそしてＸが酸素で
ある式（）のアミンは式（） の対応するニトリルから例えば酸化アルミニウム
に担持されたロジウムを用いて接触水素添加によ
り得られる。 式（）の化合物は式（） （式中R9はR1R2NAlkへ転換しうる基例えばア
ルデヒドである） のフエノールから塩基例えばメタノール性ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロオキシドの存在
下アクリロニトリルとの反応により製造されよ
う。 Ｘがメチレン基である式（）のアミンは式
（） （式中R8は例えば基R1R2NAlk又はカルボキシ
アミド又はニトリル基である） の化合物から標準的方法により製造されよう。例
えば式（）の化合物から誘導された酸塩化物又
はエステルとアンモニアとの反応次に得られたア
ミドの還元はＸが−CH2−であり、ｎが零であり
そしてｍが２である式（）のアミンを生ずる。 別法としてR8が例えば基R1R2NAlk又はカル
ボキシアミド又はニトリル基である式（）の化
合物の例えば水素化アルミニウムリチウムによる
還元は式（） のアルコールを生成させそれは式（XI） （式中R8はR1R2NAlkでありL′は前記同様であ
る） の化合物へ転換されよう。 式（XI）の化合物は次にアンモニアと反応して
Ｘが−CH2−であり、ｎが零でありそしてｍが２
である式（）のアミンを生成する。式（XI）の
化合物とアルカリ金属シアン化物例えばシアン化
カリウムとの反応は式（XII） の化合物を生じさせ次に例えば水素化アルミニウ
ムリチウムにより還元されてＸが−CH2−であり
そしてｍ＋ｎの合計が３である式（）のアミン
を生ずる。又式（XII）の化合物は加水分解されて
式（） の化合物となり次に例えばアンモニアと誘導され
た酸塩化物との反応次に前述の如き還元によりＸ
が−CH2−でありそしてｍ＋ｎの合計が３である
式（）のアミンへ転換されよう。 ｎが零でありそしてＸが基−NH−である式
（）のアミンは式（） （式中R9は基R1R2NAlkへ転換しうる基例えば
 The present invention is based on the general formula () [In the formula, R 1 and R 2 may be the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent 5-
or may form a 6-membered heterocyclic ring; X represents -O-, -S- or -CH2- ; m is an integer containing from 2 to 4; and Alk represents a linear alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms], and the substituents bonded to the benzene ring are in mutually ortho, meta or para positions, and Acid addition salts thereof with inorganic or organic acids are provided. These intermediates may be made by a number of methods described below. Amines of formula () where X is oxygen or sulfur are of formula () (wherein X is oxygen or sulfur and R 8 is a group
R 1 R 2 NAlk or a group suitably convertible thereto as described herein, and n is as defined above) from a compound of the formula () L′ in the presence of a base such as sodium hydride. (CH 2 )mW () (wherein L′ represents a leaving group, for example a halogen such as hydrochloric acid or an acyloxy such as acetoxy, or is further a sulfonyloxy group such as mesyloxy or tosyloxy, and m is as defined above. and W is a group -NH2 or a group convertible thereto). When W is a protected amino group, such as phthalimide, the protected group may then be removed in the manner described above. Groups convertible to the group R 1 R 2 NAlk include aldehyde, nitrile, carboxylic acid or amide groups and phthalimide groups. For example, the group -CHO is the amine R 1 R 2 NH
may be transformed by reductive amination using Similarly, carboxylic acid groups are converted to the corresponding acid halides or esters, which are then converted into amines R 1 R 2 NH
The amide formed is then reduced with, for example, lithium aluminum hydride to form a radical.
We obtain R 1 R 2 NCH 2 −. Amines of formula () where n is 1 and X is oxygen or sulfur are of formula () or () and a compound capable of introducing a group -X( CH2 ) mNH2 (wherein X is oxygen or sulfur and m is as defined above). In the above formula (), L represents a leaving group such as halogen such as bromine or acyloxy such as acetoxy group. When producing compounds in which R 1 and R 2 are hydrogen, when the amino group NR 1 R 2 in the compounds of formulas () and () is a primary amine, it is protected with a protecting group such as a phthalimide group. The protecting group may be removed at the appropriate stage of the reaction using a primary amine or hydrazine such as methylamine or hydrazine hydrate. The presence of a base is desirable when compounds of formula () are used. When compounds of formula () are used, the reaction is carried out under acidic conditions. Amines of formula () where n is 1, m is 2 and X is oxygen or sulfur, treating compounds of formula () where n is 1 and X is oxygen or sulfur with ethyleneimine It is obtained by An amine of formula () where n is zero, m is 3 and X is oxygen has the formula () from the corresponding nitriles by catalytic hydrogenation using, for example, rhodium supported on aluminum oxide. A compound of formula () is a compound of formula () (wherein R 9 is a group convertible to R 1 R 2 NAlk, such as an aldehyde) by reaction with acrylonitrile in the presence of a base such as methanolic benzyltrimethylammonium hydroxide. The amine of formula () where X is a methylene group is the formula () (wherein R 8 is for example the group R 1 R 2 NAlk or a carboxamide or nitrile group) by standard methods. For example, the reaction of an acid chloride or ester derived from a compound of formula () with ammonia and then the reduction of the resulting amide is reduced to a compound of the formula where X is -CH2- , n is zero and m is 2. () yields the amine. Alternatively, the reduction of a compound of formula () in which R 8 is, for example, a group R 1 R 2 NAlk or a carboxamide or nitrile group, with, for example, lithium aluminum hydride, It produces alcohol of formula (XI) (wherein R 8 is R 1 R 2 NAlk and L' is the same as above). The compound of formula (XI) is then reacted with ammonia so that X is -CH2- , n is zero and m is 2
to produce an amine of formula (). The reaction of a compound of formula (XI) with an alkali metal cyanide such as potassium cyanide is expressed by formula (XII) is then reduced, for example with lithium aluminum hydride, to give an amine of formula () in which X is -CH2- and the sum of m+n is 3. In addition, the compound of formula (XII) is hydrolyzed to form formula () A compound of
will be converted to an amine of formula () where is -CH2- and the sum of m+n is 3. An amine of formula () in which n is zero and X is a group -NH- has the formula () (In the formula, R 9 is a group convertible to a group R 1 R 2 NAlk, e.g.

〔実施例〕〔Example〕

本発明をさらに充分に理解するために下記の例
が説明のためだけに提供される。参考例１〜６は
原料の製造を示し、実施例１〜８は本願発明によ
る式（）の中間体の製造方法を示す。 例において (i) TCL測定はプラスチツク支持体に設けられ
た厚さ0.25mmのシリカゲルのプレート上で行わ
れた。 (ii) NMRデータはτ値について記録された。 (iii) 蒸留圧力は水銀柱（mm）で測定された。 参考例 １ ３−（１−ピロリジニルメチル）フエノール エタノール中の３−ヒドロオキシベンズアルデ
ヒド48.8ｇおよびピロリジン66.4mlの溶液に水素
化ホウ素ナトリウム15.2ｇを加え、18時間後にエ
タノールを除去し、得られる残留油状液を塩酸酸
性にし、酢酸エチルで洗い、水溶液を次にアンモ
ニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽
出相を蒸発すると、m.p.100〜102℃の目的化合物
の灰白色固体21.4ｇを得た。TLC（シリカ、メタ
ノール：比重0.88のアンモニア水＝80：１）Rf＝
0.48 参考例 ２ (a) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール (1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）
安息香酸のメチルエステル 塩化チオニル88ｇとベンゼン−１，３−ジ
カルボン酸モノメチルエステル33ｇとの混合
物を100℃で1.5時間加熱し、過剰の塩化チオ
ニルを蒸留によつて除去してから得られる油
状液を精製しないで後続工程に使用した。ジ
オキサンにとかした40％ジメチルアミンの水
溶液56mlの冷溶液にジオキサンにとかしたこ
の油状液を加え、混合液を５℃で１時間かき
まぜてから、反応混合物を希塩酸に注下し、
クロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し蒸発
して油状の目的化合物36ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.8、
NMR（CDCl3）、1.8、ｍ、（2H）、2.2〜2.7、
ｍ、（2H）、6.1、Ｓ、（3H）、6.95S（6H） (2) 前述のエステル70ｇとメチルアミンの25％
水溶液118mlとを使用して前述の例を反復し
て、m.p.128〜130℃の３−（Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）安息香酸のメチルエステル54
ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.57 (b)(1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベ
ンゼンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン中の３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノカルボニル）安息香酸メチ
ルエステル36ｇを乾燥テトラヒドロフラン中
の水素化リチウムアルミニウム16.6ｇを加
え、反応混合物を60℃で３時間加熱してか
ら、冷却し、水と処理し、溶媒を除去し、得
られる残留物を希塩酸と処理し、混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルム
で抽出した。有機抽出相を乾燥し、蒸留し、
b.p.95〜100℃（0.1mm）の油状の目的化合物
16ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.57 (b)(2) 前述(a)(2)のエステル25ｇを使用して前例の
方法を反復してb.p.110〜115℃（0.02mm）の
３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール9.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.36 参考例 ３ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中の80％水素化ナ
トリウム2.2ｇと３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノール6.95ｇとの混合物を２時間
５℃でかきまぜ、次にＮ−（３−プロモプロピ
ル）フタルイミド12.2ｇを加え16時間後に反応
混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出相を乾燥し、蒸発して黄色油状の目的
化合物13ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35 シユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして対応フエノールＡおよび該当プロ
モアルキルフタルイミドＢから次の化合物を製
造した。 (b) A14ｇとB21.5ｇとから２−〔３−〔３−（１−
ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオン
21.4ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.46、シユウ酸塩のm.p.167
〜169℃ (c) A5ｇとB9.3ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.7ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.56、シユウ酸塩のm.p.169
〜170℃ (d) A5ｇとB8.1ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール、１，３（2H）−ジ
オン５ｇを得た。 m.p.59〜60℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (e) A2.0ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.8ｇを得た。 m.p.5.2〜5.3℃、TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア水
＝25：15：８：２）Rf＝0.55 (f) A2.2ｇとB3.2ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン2.5ｇを得た。 b.p.250℃（0.1mm）、TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア水
＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) A2.2ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン2.6ｇを得た。 b.p.225℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.5 (h) A7.0ｇとB14.1ｇとから２−〔４−〔４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オンのシユウ酸塩3.8ｇを得た。TLC（シリカ、
メタノール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.5 (i) A5ｇとB9.7ｇとから２−〔３−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン7.1ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.5、シユウ酸塩のm.p.166〜
170℃ 参考例 ４ (a) ２−〔２−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕エチル〕−1H−イソインド
ール−１，３（2H）−ジオン ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエ
ノール5.0ｇ、80％水素化ナトリウム1.2ｇおよ
び２−〔２−（４−メチルベンゼンスルホニル）
エチル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン13ｇをジメチルホルムアミド中で90℃
に加熱し、12時間後に反応混合物を冷却し、氷
水上に注下し、エーテルで抽出した。有機抽出
相の溶媒を蒸発して、高粘度黄色油状の目的化
合物5.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：酢酸エチル＝
１：１）Rf＝0.37、シユウ酸塩のm.p.166〜167
℃ 同様にして対応フエノールＡおよび２−〔２
−４−メチルベンゼンスルホニル）エチル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオンＣ
から次の化合物を製造した。 (b) A5ｇとC11.7ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.4ｇを得た。 m.p.84〜85℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (c) A2.2ｇとC4.2ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン0.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.45 参考例 ５ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン (1) ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン ジメチルホルムアミド中で３−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド0.61ｇと、３−ブロモプロ
ピルフタルイミド1.31ｇと、炭酸カリウムと
を室温で16時間かきまぜてから、反応混合物
を水に注下し、生成沈殿をろ過し、乾燥し
て、m.p.102〜104℃の目的化合物1.37ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：トルエン＝
１：９）Rf＝0.65 同様にして次の化合物を製造した。 (1)(b) ４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇと
該当するフタルイミド10.4ｇとから２−
〔２−〔４−（ホルミル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン1.3ｇを得た。 m.p.131.5〜133.5℃、TLC（シリカ、メ
タノール：クロロホルム＝１：100）Rf＝
0.5 (1)(c) ２−ヒドロキシベンズアルデヒド6.1ｇ
と該当するフタルイミド12ｇとから２−
〔４−〔２−（ホルミル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン12.2ｇを得た。 m.p.99.5〜101℃、TLC（シリカ、メタノ
ール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.8 (2) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン132ｇおよび33％ジメチルアミ
ンのエタノール溶液300mlをエタノール中で
活性炭担持10％パラジウム触媒を使用し常温
常圧で水素添加し、触媒をろ別し、ろ液を蒸
発して黄色油状の目的化合物142ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35、シ
ユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液と対応するフタルイミドＰとから次の
化合物を製造した。 (2)(b) P1.2ｇと33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液20mlとから２−〔２−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン1.3ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.3 (2)(c) P10ｇと33％ジメチルアミンのエタノー
ル溶液50mlとから２−〔４−〔２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン７ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.55、シユウ酸塩の
m.p.162〜163℃ 参考例 ６ ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フエニル〕チオ〕プロピル〕−1H−イソイ
ンドール−１，３（2H）−ジオン (1) ジチオビス−３，3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンカルボキサアミド トルエン中の３，3′−ジチオ（クロロカルボ
ニル）ベンゼン46ｇに５℃でトルエン中のジメ
チルアミン57mlを加え、４時間後に水を加え、
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出相を蒸発して
オレンジ色油状の目的化合物49ｇを得た。 NMR（CDCl3）2.4〜2.8、ｍ、（8H）、7.05広
い幅のバンド、（12H） (2) ジチオビス−３，3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンメタンアミン 乾燥エーテルの３，3′−ジチオＮ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンカルボキサミド48ｇを乾燥エーテ
ル中の水素化リチウムアルミニウム20ｇに加
え、反応混合物を室温でかきまぜてから、冷却
し、水と処理してからろ過した。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し抽出相を乾燥し、蒸留して、b.
p.250℃（0.1mm）の無色油状の目的化合物8.8ｇ
を得た。 NMR（CDCl3）2.5〜2.9、ｍ、（8H）、6.66、
Ｓ（4H）、7.8、Ｓ、（6H） (3) ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕チオ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中で80％水素化ナ
トリウム2.3ｇおよびジチオビス−３，3′−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン7.8ｇを室
温で24時間かきまぜ、次にＮ−（３−ブロモプ
ロピル）フタルイミド12.6ｇを加え、24時間後
に反応混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出相を蒸発し、得られる残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチ
ル／メタノール）で精製し、淡オレンジ色の油
状の目的化合物11.3ｇを得た。 NMR（CDCl3）2.0〜2.4、ｍ、（4H）、2.6〜
2.9、ｍ、（4H）、6.15、ｔ、（2H）、6.59、Ｓ、
（2H）、7.02、ｔ、（2H）、7.75、Ｓ、（6H）、
7.98、ｍ、（2H） 実施例 １ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンジシユウ酸塩 (1) ３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロピオ
ンニトリル アクリロニトリル265mlと水酸化ベンジルト
リメチルの40％メタノール溶液５mlとの混液中
のｍ−ヒドロキシベンズアミド30.5ｇの溶液を
20時間還流加熱し、次に混合物をエーテル500
mlで希釈し、溶液を５％水酸化ナトリウム溶
液、次に水で洗つた。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発して無色
透明な油状の目的化合物32ｇを得た。 TLC（シリカ、クロロホルム）Rf＝0.4 (2) ３−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンの塩酸塩 33％メチルアミンのエタノール溶液50mlとエ
タノール200mlとの混液中の３−〔３−（ホルミ
ル）フエノキシ〕プロピオンニトリル8.75ｇ
と、活性炭担持５％酸化パラジウム触媒とを１
気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸収が
とまつてから、混合物をろ過し、残留物をエタ
ノールで洗い、ろ液と洗浄液とを合せて、濃縮
し、過剰の塩化水素のエーテル溶液と処理し、
沈殿した塩酸塩をエタノールとエーテルとの混
液から再結晶させて、m.p.125〜128℃の無色板
状の目的塩酸塩7.9ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 58.1 6.5 12.3 C11H15ClN2Oからの計算値 58.3 6.5 12.35 (3) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベ
ンゼンメタンアミンジシユウ酸塩 メタノール50ml中のＮ−メチル−〔３−（２−
シアノエトキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
5.39ｇを塩基性イオン交換カラム（Amberlyst
Ａ−26）を通し、溶離液を蒸発して無水油状の
遊離塩基とした。遊離塩基をエタノール500ml
と比重0.88のアンモニア水25mlとの混液にとか
し、アルミナ担持５％ロジウム触媒2.5ｇとと
もに圧力2.8Kg／cm（40psi）の水素中で室温で
６時間振盪し、生成懸濁液をろ過し、ろ液を真
空蒸発し、得られる残留部をエタノールにとか
し、過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処理
し、沈殿をろ別乾燥して、m.p.196〜198℃の目
的ジシユウ酸塩6.56ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝99：１）Rf＝0.1 実施例 ２ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンのジシユウ酸塩 ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロ
ピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.5ｇを33％メチルアミンのエタノール溶液
300ml中で１時間かきまぜてから、活性炭担持10
％パラジウム触媒を使用し、エタノール中で常温
常圧で水素添加し、ろ過したろ液を真空蒸発乾固
し得られる残留物をエタノールにとかし、エタノ
ール溶液を過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処
理し、生成する沈殿をエタノール水から再結晶さ
せて、m.p.196〜198℃の無色粒状の目的化合物
3.9ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝20：１）Rf＝0.1 実施例 ３ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン25ｇを30％メチ
ルアミンエタノール溶液150mlと処理し、室温
で24時間放置してからエタノール100mlを加え、
生成する固体をろ別し、ろ液を蒸留して、b.
p.102〜112℃（0.2mm）の黄色油状の目的化合
物12.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物が製造された。 (b) C5.4ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.45ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.04、NMR（CDCl3）、2.8〜
3.1、ｍ、（4H）、6.05、ｔ、（2H）、6.55、Ｓ、
（2H）、6.98、ｔ、（2H）、7.80、Ｓ、（6H）、8.4
広い幅のＳ、（2H） (c) C2.9ｇから４−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビスシユ
ウ酸塩0.8ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水）Rf＝0.17、NMR（D2O）、2.5〜2.9、ｍ、
（4H）、5.7、Ｓ、（2H）、5.8、ｍ、（2H）、6.85、
ｍ、（2H）、7.12、Ｓ、（6H）、8.09、ｍ、（4H） (d) C6.6ｇから４−（３−アミノプロポキシ）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビス
シユウ酸塩1.2ｇを得た。 NMR（D2O）2.5〜2.87、ｍ、（4H）、5.72、
Ｓ、（2H）、5.75、ｔ、（2H）、6.7、ｔ、（2H）、
7.13、Ｓ、（6H）、7.78、ｍ、（2H） 実施例 ４ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン90ｇと30％メチ
ルアミンのエタノール溶液200mlとを80℃で加
熱し、４時間後に反応混合物を冷却し5N水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、トルエンで抽
出した。トルエン抽出相を蒸留して、b.p.102
〜112℃（0.2mm）の淡黄色油状の目的化合物
43.1ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C6.7から３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンゼンメタンアミン1.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.24 (c) C2.6ｇから、m.p.184〜185℃のビスシユウ酸
塩1.3ｇとして単離された３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン
を得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝19：１）Rf＝0.3 実施例 ５ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン12.2ｇおよびヒ
ドラジン水和物2.1mlとをエタノール中で３時
間還流加熱してから、反応混合物を冷却し、ろ
過し、ろ液を蒸留してb.p.127℃（0.6mm）の無
色油状の目的化合物２ｇを得た。 塩酸塩のm.p.212〜215℃ 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C2.8ｇからb.p.135℃（0.03mm）の３−（２−
アミノエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン1.7ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (c) C4.2ｇからb.p.95℃（0.03mm）の３−（３−ア
ミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン２ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (d) C2.5ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンエタンアミン0.9ｇを得
た。 b.p.150℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (e) C0.5ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.26ｇを
得た。 b.p.130℃（0.03mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.45 (f) C2ｇから３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.95ｇを
得た。 b.p.130℃（0.44mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) C2ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン1.05ｇを
得た。 b.p.130℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.25 (h) C11.3ｇから３−〔（３−アミノプロピル）チ
オ〕−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン
2.3ｇを得た。 b.p.142℃（0.1mm）、NMR（CDCl3）2.5〜３、
ｍ、（4H）、6.6、Ｓ、（2H）、6.99、ｔ、（3H）、
7.17、ｔ、（2H）、7.76、ｔ、（6H）、8.22、ｍ、
（2H）、8.58、広い幅のＳ、（2H） (i) C1.3ｇから４−〔２−アミノエトキシ〕−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.28ｇを得
た。 b.p.90℃（0.04mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 (j) C7ｇから２−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン2.7ｇを得
た。 b.p.90℃（0.07mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 実施例 ６ (a) ２−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン 濃塩酸中の３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンメタノール17.4ｇとシステアミ
ン塩酸塩12ｇとを100℃で４時間加熱し、冷却
反応混合物を固体炭酸ナトリウムと処理し、エ
ーテルで抽出した。有機抽出相を蒸留して、b.
p.154〜158℃（1.5mm）の油状の目的化合物21.5
ｇを得た。 塩酸塩のm.p.180〜182℃、TLC（シリカ、酢
酸エチル：イソプロパノール：水：0.88アンモ
ニア水＝25：15：８：２）Rf＝0.37 (b) ３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール10.1ｇとシステアミン塩酸塩7.7ｇと
から同様にして、b.p.140〜145℃（0.01mm）の
２−〔〔３−（Ｎ−メチルアミノメチル）フエニ
ル〕メチルチオ〕エタンアミン6.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.28 (c) ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール0.8ｇとシステアミン塩酸塩
0.57ｇから同様にして、b.p.100〜105℃（0.01
mm）の２−〔〔２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン
0.38ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：メタノール：
0.88アンモニア水＝10：10：１）Rf＝0.22 (d) ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール４ｇとシステアミン塩酸塩2.8
ｇとから同様にb.p.148〜150℃（0.01mm）の２
−〔〔４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
エニル〕メチルチオ〕エタンアミン3.6ｇを得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析 63.8 9.2 12.1 C12H20N2Sからの計算値 64.2 9.0 12.5 実施例 ７ ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンアミン ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンプロパン酸のエチルエステル 30％ジメチルアミンのエタノール溶液45ml中で
３−ホルミルケイ皮酸5.5ｇを60℃で30分加熱し
てから、活性炭担持10％酸化パラジウム触媒1.5
ｇと１気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸
収がとまつたら、混合物をろ過し、ろ液を蒸発
し、得られる残留物をエタノールと濃硫酸との混
液中で４時間還流加熱し、溶液を炭酸ナトリウム
で中和し、蒸留して、b.p.130℃（0.05mm）の無色
油状の目的化合物4.2ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンプロパノール 乾燥テトラヒドロフラン中で、３−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノメチル）ベンゼンプロパン酸のエ
チルエステル0.5ｇと水素化リチウムアルミニウ
ム0.2ｇとを室温で２時間かきまぜ、次に水と処
理し、ろ過した。ろ液を蒸発して無色の目的化合
物の液0.34ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.7、NMR（CDCl3）2.81、ｍ、（4H）、6.33、
ｔ、（2H）、6.59、ｓ、（2H）、7.28、ｍ、（2H）、
7.75、ｓ、（7H）、7.7〜8.4、ｍ、（2H） ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンニトリル ピリジン中で３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンプロパノール0.9ｇと塩化Ｐ−ト
ルエンスルホニル0.9ｇとを２時間かきまぜ、溶
媒を蒸発し、得られる残留物をジメチルホルムア
ミド中でシアン化カリウム0.7ｇと45℃で16時間
処理し、次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出相を蒸留すると、b.p.110℃（0.02mm）
の無色液状の目的化合物0.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンアミン テトラヒドロフラン中で３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）ベンゼンブタンニトリル0.9ｇ
と水素化リチウムアルミニウム0.35ｇとを室温で
２時間かきまぜてから水を加え、懸濁液をろ過し
た。ろ液を蒸発して無色油状の目的化合物0.8ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.1、シユウ酸塩のm.p.125〜127℃ 実施例 ８ ３−〔３−〔１−ピペリジニルメチル〕フエノキ
シ〕プロパンアミン 酢酸エチル（750ml）中の２−〔３−〔３−ホル
ミルフエノキシ〕プロピル〕−1H−イソインドー
ル−１，３−ジオン（50ｇ）及びピペリジン
（20.7ｇ）を10％パラジウム／炭素触媒上で水素
化した。触媒を去しそして溶媒を蒸発させ次に
ヒドラジン水化物（40ml）を25゜で残渣のエタノ
ール性溶液へ加えた。67時間後反応混合物をエー
テルにより希釈し過しそして液を蒸留して無
色の油（31.05ｇ）として表題化合物を得た。沸
点154〜8゜／0.15mm。TLCシリカ、メタノール／
0.88アンモニア80：１、Rf 0.2。 The following examples are provided for illustrative purposes only in order to more fully understand the present invention. Reference Examples 1 to 6 show the production of raw materials, and Examples 1 to 8 show the production method of the intermediate of formula () according to the present invention. In the examples (i) TCL measurements were carried out on a 0.25 mm thick silica gel plate mounted on a plastic support. (ii) NMR data were recorded for τ values. (iii) Distillation pressure was measured in mm of mercury. Reference Example 1 3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenol Obtained by adding 15.2 g of sodium borohydride to a solution of 48.8 g of 3-hydroxybenzaldehyde and 66.4 ml of pyrrolidine in ethanol, and removing the ethanol after 18 hours. The residual oil was acidified with hydrochloric acid and washed with ethyl acetate, the aqueous solution was then made basic with ammonia and extracted with ethyl acetate, and the organic extract phase was evaporated to yield 21.4 g of an off-white solid of the desired compound, mp 100-102 °C. Ta. TLC (silica, methanol: ammonia water with specific gravity 0.88 = 80:1) Rf =
0.48 Reference example 2 (a) 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenemethanol (1) 3-(N,N-dimethylaminocarbonyl)
Methyl ester of benzoic acid A mixture of 88 g of thionyl chloride and 33 g of benzene-1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester is heated at 100°C for 1.5 hours, and the excess thionyl chloride is removed by distillation, resulting in an oily liquid. It was used in the subsequent step without purification. This oil in dioxane was added to a cold solution of 56 ml of a 40% aqueous solution of dimethylamine in dioxane, the mixture was stirred at 5°C for 1 hour, and then the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid.
After extraction with chloroform, the organic phase was dried and evaporated to obtain 36 g of the target compound as an oil. TLC (silica, ethyl acetate) Rf = 0.8,
NMR ( CDCl3 ), 1.8, m, (2H), 2.2-2.7,
m, (2H), 6.1, S, (3H), 6.95S (6H) (2) 70 g of the above ester and 25% of methylamine
Repeating the previous example using 118 ml of aqueous solution, the methyl ester of 3-(N-methylaminocarbonyl)benzoic acid 54
I got g. TLC (silica, ethyl acetate) Rf = 0.57 (b)(1) 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzene methanol 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzene methanol in dry tetrahydrofuran
- dimethylaminocarbonyl)benzoic acid methyl ester (36 g) in dry tetrahydrofuran are added to 16.6 g lithium aluminum hydride, the reaction mixture is heated at 60° C. for 3 hours, then cooled, treated with water and the solvent removed, The resulting residue was treated with dilute hydrochloric acid, the mixture was made basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic extract phase is dried and distilled;
Oily target compound with bp95~100℃ (0.1mm)
Obtained 16g. TLC (silica, methanol) Rf=0.57 (b)(2) Repeat the previous method using 25g of the ester from (a)(2) above to obtain 3-(N- 9.2 g of methylaminomethyl)benzene methanol was obtained. TLC (silica, methanol) Rf=0.36 Reference example 3 (a) 2-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione A mixture of 2.2 g of 80% sodium hydride and 6.95 g of 3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol in dry dimethylformamide was stirred for 2 hours at 5°C, followed by 12.2 g of N-(3-promopropyl)phthalimide. After 16 hours of adding g, the reaction mixture was treated with water and extracted with ethyl acetate.
The organic extract phase was dried and evaporated to give 13 g of the desired compound as a yellow oil. TLC (silica, ethyl acetate) Rf = 0.35 mp of oxalate 204-207°C The following compound was prepared from the corresponding phenol A and the corresponding promoalkyl phthalimide B in the same manner. (b) From 14g of A and 21.5g of B, 2-[3-[3-(1-
pyrrolidinylmethyl)phenoxypropyl
-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
21.4g was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf = 0.46, mp167 for oxalate
~169℃ (c) From 5g of A and 9.3g of B, 2-[4-[3-(N, N
8.7 g of -dimethylaminomethyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf = 0.56, mp169 for oxalate
~170℃ (d) From 5g of A and 8.1g of B, 2-[3-[3-(N, N
5 g of -dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole, 1,3(2H)-dione was obtained. mp59~60℃, TLC (silica, ethyl acetate:
Isopropanol: Water: 0.88 ammonia water =
25:15:8:2) Rf=0.45 (e) From A2.0g and B3.4g, 2-[4-[3-(N,
2.8 g of N-dimethylaminoethyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was obtained. mp5.2-5.3℃, TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.55 (f) 2-[3- [3-(N,
N-dimethylaminopropyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)
-2.5 g of dione was obtained. bp250℃ (0.1mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.3 (g) 2-[4- [3-(N,
N-dimethylaminopropyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-
2.6 g of dione was obtained. bp225℃ (0.04mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.5 (h) 2-[4- [4-(N,
3.8 g of oxalate of N-dimethylaminomethyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was obtained. TLC (silica,
Methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf =
0.5 (i) From A5g and B9.7g, 2-[3-[4-(N, N
7.1 g of -dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf = 0.5, mp166 for oxalate ~
170℃ Reference Example 4 (a) 2-[2-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenoxy]ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione 3-(N,N- 5.0 g of dimethylaminomethyl)phenol, 1.2 g of 80% sodium hydride and 2-[2-(4-methylbenzenesulfonyl)
Ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)
- 13 g of dione in dimethylformamide at 90°C
After 12 hours, the reaction mixture was cooled, poured onto ice water, and extracted with ether. The solvent of the organic extract phase was evaporated to obtain 5.2 g of the desired compound as a highly viscous yellow oil. TLC (silica, methanol: ethyl acetate =
1:1) Rf=0.37, mp166-167 of oxalate
℃ Corresponding phenol A and 2-[2
-4-methylbenzenesulfonyl)ethyl]-
1H-isoindole-1,3(2H)-dione C
The following compound was prepared from (b) From A5g and C11.7g, 2-[2-[3-(N,
2.4 g of N-dimethylaminoethyl)phenoxy]ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was obtained. mp84~85℃, TLC (silica, ethyl acetate:
Isopropanol: Water: 0.88 ammonia water =
25:15:8:2) Rf=0.45 (c) From A2.2g and C4.2g, 2-[2-[3-(N,
N-dimethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-
0.5 g of dione was obtained. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf
=0.45 Reference example 5 (a) 2-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (1) 2-[3 -[3-(formyl)phenoxy]
Propyl]-1H-isoindole-1,3
(2H)-dione 0.61 g of 3-hydroxybenzaldehyde, 1.31 g of 3-bromopropylphthalimide, and potassium carbonate were stirred in dimethylformamide at room temperature for 16 hours, then the reaction mixture was poured into water to remove the formed precipitate. After filtering and drying, 1.37 g of the target compound with a mp of 102-104°C was obtained. TLC (silica, methanol: toluene =
1:9) Rf=0.65 The following compound was produced in the same manner. (1)(b) 2- from 5 g of 4-hydroxybenzaldehyde and 10.4 g of the corresponding phthalimide
[2-[4-(formyl)phenoxy]ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)
-1.3 g of dione was obtained. mp131.5-133.5℃, TLC (silica, methanol:chloroform=1:100) Rf=
0.5 (1)(c) 2-hydroxybenzaldehyde 6.1g
and 12 g of the corresponding phthalimide and 2-
[4-[2-(formyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3(2H)
-12.2 g of dione were obtained. mp99.5~101℃, TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf =
0.8 (2) 2-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione 2-[3-[3-(formyl)] Phenoxy]
Propyl]-1H-isoindole-1,3
132 g of (2H)-dione and 300 ml of an ethanol solution of 33% dimethylamine were hydrogenated in ethanol at room temperature and normal pressure using a 10% palladium catalyst supported on activated carbon, the catalyst was filtered off, and the filtrate was evaporated to form a yellow oil. 142 g of the target compound was obtained. TLC (silica, ethyl acetate) Rf = 0.35, mp of oxalate 204-207°C Similarly, the following compound was prepared from a 33% methanol solution of dimethylamine and the corresponding phthalimide P. (2)(b) From 1.2 g of P and 20 ml of a 33% dimethylamine methanol solution,
-dimethylaminomethyl)phenoxy]ethyl]-1H-isoindole-1,3
1.3 g of (2H)-dione was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf = 0.3 (2)(c) 2-[4-[2-(N, N
-dimethylaminomethyl)phenoxy]butyl]-1H-isoindole-1,3
7 g of (2H)-dione was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 80:1) Rf = 0.55, oxalate
mp162～163℃ Reference example 6 2-[3-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]thio]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (1) dithiobis- 3,3'-N,N-Dimethylbenzenecarboxamide To 46 g of 3,3'-dithio(chlorocarbonyl)benzene in toluene was added 57 ml of dimethylamine in toluene at 5°C, and after 4 hours, water was added.
The solution was extracted with ethyl acetate and the extracted phase was evaporated to give 49 g of the target compound as an orange oil. NMR (CDCl 3 ) 2.4-2.8, m, (8H), 7.05 wide band, (12H) (2) Dithiobis-3,3'-N,N-dimethylbenzenemethanamine 3,3'- of dry ether 48 g of dithio N,N-dimethylbenzenecarboxamide were added to 20 g of lithium aluminum hydride in dry ether and the reaction mixture was stirred at room temperature, then cooled, treated with water and filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the extracted phase was dried and distilled, b.
p. 8.8g of the target compound as a colorless oil at 250℃ (0.1mm)
I got it. NMR ( CDCl3 ) 2.5-2.9, m, (8H), 6.66,
S(4H), 7.8, S, (6H) (3) 2-[3-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]thio]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H )-dione 2.3 g of 80% sodium hydride and dithiobis-3,3'-N in dry dimethylformamide,
7.8 g of N-dimethylbenzenemethanamine were stirred at room temperature for 24 hours, then 12.6 g of N-(3-bromopropyl)phthalimide were added and after 24 hours the reaction mixture was treated with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract phase was evaporated, and the resulting residue was purified by column chromatography (silica, ethyl acetate/methanol) to obtain 11.3 g of the target compound as a pale orange oil. NMR ( CDCl3 ) 2.0~2.4, m, (4H), 2.6~
2.9, m, (4H), 6.15, t, (2H), 6.59, S,
(2H), 7.02, t, (2H), 7.75, S, (6H),
7.98, m, (2H) Example 1 3-(3-aminopropoxy)-N-methylbenzenemethanamine disoxalate (1) 3-[3-(formyl)phenoxy]propionitrile 265 ml of acrylonitrile and benzyl hydroxide A solution of 30.5 g of m-hydroxybenzamide in a mixture of 5 ml of a 40% methanol solution of trimethyl
Heat at reflux for 20 hours, then dilute the mixture with ether 500
ml and the solution was washed with 5% sodium hydroxide solution and then with water. The ether solution was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give 32 g of the target compound as a clear colorless oil. TLC (silica, chloroform) Rf = 0.4 (2) Hydrochloride of 3-(2-cyanoethoxy)-N-methylbenzenemethanamine 3-[3] in a mixture of 50 ml of 33% methylamine ethanol solution and 200 ml of ethanol -(formyl)phenoxy]propionitrile 8.75g
and 5% palladium oxide catalyst supported on activated carbon.
Stir at room temperature under atmospheric pressure of hydrogen. After hydrogen absorption has ceased, the mixture is filtered, the residue is washed with ethanol, the filtrate and washings are combined, concentrated, and the excess hydrogen chloride in ether is removed. process,
The precipitated hydrochloride was recrystallized from a mixture of ethanol and ether to obtain 7.9 g of the desired hydrochloride in the form of a colorless plate with a mp of 125-128°C. C% H% N% Elemental analysis value 58.1 6.5 12.3 Calculated value from C 11 H 15 ClN 2 O 58.3 6.5 12.35 (3) 3-(3-aminopropoxy)-N-methylbenzenemethanamine disiloxate Methanol 50ml N-methyl-[3-(2-
Cyanoethoxy)benzenemethanamine hydrochloride
5.39g was added to a basic ion exchange column (Amberlyst
A-26) and the eluent was evaporated to the free base as an anhydrous oil. Free base ethanol 500ml
and 25 ml of aqueous ammonia with a specific gravity of 0.88, shaken with 2.5 g of 5% rhodium catalyst supported on alumina in hydrogen at a pressure of 2.8 Kg/cm (40 psi) at room temperature for 6 hours, and filtered the resulting suspension. The liquid was evaporated in vacuo, the resulting residue was dissolved in ethanol, treated with an excess ethanolic solution of oxalic acid, and the precipitate was filtered off and dried to obtain 6.56 g of the desired dioxalate with a mp of 196-198°C. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water = 99:1) Rf = 0.1 Example 2 3-(3-aminopropoxy)-N-methylbenzenemethanamine disoxalate 2-[3-[3-(formyl)] 8.5 g of phenoxy[propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was added to a 33% methylamine ethanol solution.
Stir in 300ml for 1 hour, then add activated carbon-supported 10
% palladium catalyst in ethanol at normal temperature and pressure, the filtered filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the resulting residue was dissolved in ethanol, and the ethanol solution was treated with an excess ethanol solution of oxalic acid. , recrystallize the resulting precipitate from ethanol water to obtain the target compound as colorless particles with a temperature of 196 to 198℃.
3.9g was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 20:1) Rf = 0.1 Example 3 (a) 3-(3-aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzenemethanamine 2-[3-[3-(N , N-dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione was treated with 150 ml of a 30% methylamine ethanol solution, left at room temperature for 24 hours, and then 100 ml of ethanol was added. ,
Filter off the resulting solid, distill the filtrate, and b.
12.3 g of the desired compound was obtained as a yellow oil with a temperature of p.102-112°C (0.2 mm). TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2)
Rf=0.25 The following compound was similarly prepared from the corresponding phthalimide C. (b) 3-(2-aminoethoxy)-N from 5.4 g of C,
0.45 g of N-dimethylbenzenemethanamine was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 80:1) Rf = 0.04, NMR (CDCl 3 ), 2.8~
3.1, m, (4H), 6.05, t, (2H), 6.55, S,
(2H), 6.98, t, (2H), 7.80, S, (6H), 8.4
Wide range of S, (2H) (c) C2.9g to 4-(4-aminobutoxy)-N,
0.8 g of N-dimethylbenzenemethanamine bisoxalate was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 ammonia water) Rf = 0.17, NMR (D 2 O), 2.5-2.9, m,
(4H), 5.7, S, (2H), 5.8, m, (2H), 6.85,
m, (2H), 7.12, S, (6H), 8.09, m, (4H) (d) 4-(3-aminopropoxy)- from C6.6g
1.2 g of N,N-dimethylbenzenemethanamine bisoxalate was obtained. NMR (D 2 O) 2.5-2.87, m, (4H), 5.72,
S, (2H), 5.75, t, (2H), 6.7, t, (2H),
7.13, S, (6H), 7.78, m, (2H) Example 4 (a) 3-(3-aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzenemethanamine 2-[3-[3-(N,N -dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (90 g) and 200 ml of a 30% methylamine solution in ethanol were heated at 80°C, and after 4 hours the reaction mixture was cooled to 5N It was made basic with sodium hydroxide solution and extracted with toluene. The toluene extraction phase was distilled to bp102
Target compound as light yellow oil at ~112℃ (0.2mm)
43.1g was obtained. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2)
Rf=0.25 The following compound was similarly prepared from the corresponding phthalimide C. (b) C6.7 to 3-(4-aminobutoxy)-N,N
-1.2 g of dimethylbenzenemethanamine was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 80:1) Rf = 0.24 (c) 3-[3-(1-pyrrolidinium) methyl)phenoxy]propylamine was obtained. TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 19:1) Rf = 0.3 Example 5 (a) 3-(3-aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzenemethanamine 2-[3-[3-(N , N-dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione and 2.1 ml of hydrazine hydrate were heated at reflux in ethanol for 3 hours, and then the reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. The mixture was cooled, filtered, and the filtrate was distilled to obtain 2 g of the desired compound as a colorless oil with a bp of 127°C (0.6 mm). Hydrochloride mp212-215°C The following compounds were similarly prepared from the corresponding phthalimide C. (b) 3-(2-
1.7 g of (aminoethoxy)-N,N-dimethylbenzenethanamine was obtained. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2)
Rf=0.3 (c) 2 g of 3-(3-aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzenethanamine with a bp of 95°C (0.03 mm) was obtained from 4.2 g of C. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2)
Rf=0.3 (d) 3-(4-aminobutoxy)-N from 2.5 g of C,
0.9 g of N-dimethylbenzenethanamine was obtained. bp150℃ (0.04mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.3 (e) 3-(2-aminoethoxy)-N from 0.5g of C ,
0.26 g of N-dimethylbenzenepropanamine was obtained. bp130℃ (0.03mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 aqueous ammonia = 25:15:8:2) Rf = 0.45 (f) 3-(3-aminopropoxy)-N from C2g,
0.95 g of N-dimethylbenzenepropanamine was obtained. bp130℃ (0.44mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.3 (g) C2g to 3-(4-aminobutoxy)-N,
1.05 g of N-dimethylbenzenepropanamine was obtained. bp130℃ (0.04mm), TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf = 0.25 (h) From 11.3g of C to 3-[(3-aminopropyl)thio ]-N,N-dimethylbenzenemethanamine
2.3g was obtained. bp142℃ (0.1mm), NMR ( CDCl3 ) 2.5-3,
m, (4H), 6.6, S, (2H), 6.99, t, (3H),
7.17, t, (2H), 7.76, t, (6H), 8.22, m,
(2H), 8.58, wide S, (2H) (i) C1.3g to 4-[2-aminoethoxy]-N,
0.28 g of N-dimethylbenzenemethanamine was obtained. bp90℃ (0.04mm), TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 80:1) Rf = 0.2 (j) 7g of C to 2-(4-aminobutoxy)-N,
2.7 g of N-dimethylbenzenemethanamine was obtained. bp90℃ (0.07mm), TLC (silica, methanol: 0.88 aqueous ammonia = 80:1) Rf = 0.2 Example 6 (a) 2-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)
Phenyl]methylthio]ethanamine 17.4 g of 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenemethanol and 12 g of cysteamine hydrochloride in concentrated hydrochloric acid are heated at 100° C. for 4 hours, the cooled reaction mixture is treated with solid sodium carbonate, Extracted with ether. Distill the organic extract phase and b.
p.154-158℃ (1.5mm) oily target compound 21.5
I got g. mp of hydrochloride 180-182℃, TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 aqueous ammonia = 25:15:8:2) Rf = 0.37 (b) 3-(N-methylaminomethyl)benzene methanol 10.1 g In the same manner, 6.5 g of 2-[[3-(N-methylaminomethyl)phenyl]methylthio]ethanamine with a bp of 140 to 145°C (0.01 mm) was obtained from 7.7 g of cysteamine hydrochloride. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2)
Rf=0.28 (c) 0.8 g of 2-(N,N-dimethylaminomethyl)benzene methanol and cysteamine hydrochloride
Do the same from 0.57g, bp100-105℃ (0.01
mm) of 2-[[2-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]methylthio]ethanamine
0.38g was obtained. TLC (silica, ethyl acetate: methanol:
0.88 ammonia water = 10:10:1) Rf = 0.22 (d) 4 g of 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzene methanol and 2.8 g of cysteamine hydrochloride
2 of bp148-150℃ (0.01mm) from g
3.6 g of -[[4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]methylthio]ethanamine was obtained. C% H% N% Elemental analysis 63.8 9.2 12.1 Calculated value from C 12 H 20 N 2 S 64.2 9.0 12.5 Example 7 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenebutanamine 3-(N,N-dimethyl Ethyl ester of (aminomethyl)benzenepropanoic acid 5.5 g of 3-formylcinnamic acid was heated at 60°C for 30 minutes in 45 ml of a 30% dimethylamine solution in ethanol, and then 1.5 g of 10% palladium oxide catalyst supported on activated carbon was added.
g and 1 atm of hydrogen at room temperature, and when hydrogen absorption had ceased, the mixture was filtered, the filtrate was evaporated, and the resulting residue was heated under reflux in a mixture of ethanol and concentrated sulfuric acid for 4 hours. The solution was neutralized with sodium carbonate and distilled to obtain 4.2 g of the desired compound as a colorless oil with a bp of 130°C (0.05 mm). TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf
=0.75 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenepropanol In dry tetrahydrofuran, 3-(N,N-
0.5 g of ethyl ester of dimethylaminomethyl)benzenepropanoic acid and 0.2 g of lithium aluminum hydride were stirred at room temperature for 2 hours, then treated with water and filtered. The filtrate was evaporated to obtain 0.34 g of a colorless liquid of the target compound. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf
=0.7, NMR (CDCl 3 ) 2.81, m, (4H), 6.33,
t, (2H), 6.59, s, (2H), 7.28, m, (2H),
7.75, s, (7H), 7.7-8.4, m, (2H) 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenebutanenitrile With 0.9 g of 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenepropanol in pyridine 0.9 g of P-toluenesulfonyl chloride was stirred for 2 hours, the solvent was evaporated, the resulting residue was treated in dimethylformamide with 0.7 g of potassium cyanide at 45°C for 16 hours, water was then added and the mixture was diluted with ethyl acetate. Extract and distill the extract phase to bp110℃ (0.02mm)
0.3 g of the target compound as a colorless liquid was obtained. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf
=0.75 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenebutanamine 0.9 g of 3-(N,N-dimethylaminomethyl)benzenebutanenitrile in tetrahydrofuran
and 0.35 g of lithium aluminum hydride were stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the suspension was filtered. Evaporate the filtrate to obtain 0.8g of the target compound as a colorless oil.
I got it. TLC (silica, ethyl acetate: isopropanol: water: 0.88 ammonia water = 25:15:8:2) Rf
= 0.1, mp of oxalate 125-127°C Example 8 3-[3-[1-piperidinylmethyl]phenoxy]propanamine 2-[3-[3-formylphenoxy] in ethyl acetate (750 ml) [Propyl]-1H-isoindole-1,3-dione (50 g) and piperidine (20.7 g) were hydrogenated over a 10% palladium/carbon catalyst. The catalyst was removed and the solvent was evaporated and hydrazine hydrate (40ml) was added to the ethanolic solution of the residue at 25°. After 67 hours the reaction mixture was diluted with ether, filtered and the liquid was distilled to give the title compound as a colorless oil (31.05g). Boiling point 154~8°/0.15mm. TLC silica, methanol/
0.88 Ammonia 80:1, Rf 0.2.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中R1及びR2は、同一でも異つてもよくて、
水素または低級アルキルを表すか、或いはR1及
びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なつて５−又は６−員の複素環式環を形成する。
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−CH2−を表す。 ｍは、２〜４の整数である。 ｎは、零又は１である。 Alkは、１〜３個の炭素原子の直鎖のアルキレ
ン鎖を表す。〕 を有し、且つベンゼン環に結合している置換基が
互にオルト、メタ又はパラの位置にある化合物及
びその酸付加塩。 ２ R1及びR2がそれらが結合している窒素原子
と一緒になつて５−又は６−員の複素環式環を形
成している、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ベンゼン環に結合している置換基が互にメタ
の位置にある、特許請求の範囲第１項又は第２項
記載の化合物。 ４ R1及びR2が独立して水素又はメチルを表す
か或いはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なつてピロリジン環を形成し、Alkがメチレン基
を表わし、ｎが零であり、ｍが３であり、そして
Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１〜３項の何
れか１項記載の化合物。 ５ R1R2Nが５−又は６−員の複素環式環を表
し、Alkがメチレン基を表し、ベンゼン環に結合
している置換基が互にメタの位置にあり、ｎが零
であり、ｍが３であり、そしてＸが酸素である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] First-order general formula [In the formula, R 1 and R 2 may be the same or different,
It represents hydrogen or lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring.
X represents -O-, -S- or -CH2- . m is an integer from 2 to 4. n is zero or one. Alk represents a straight alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms. ] and the substituents bonded to the benzene ring are in ortho, meta or para positions, and acid addition salts thereof. 2. A compound according to claim 1, wherein R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein the substituents bonded to the benzene ring are in meta positions with respect to each other. 4 R 1 and R 2 independently represent hydrogen or methyl, or together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a pyrrolidine ring, Alk represents a methylene group, n is zero, and m is 3 and X is oxygen. 5 R 1 R 2 N represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring, Alk represents a methylene group, the substituents bonded to the benzene ring are in meta positions, and n is zero; , m is 3, and X is oxygen,
A compound according to claim 1.
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