JPH01501937A - 腟潤滑誘発方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腟潤滑誘発方法 技術分野 本発明は、神経ペプチド（パンアクティブ・インテステイナル・ペプチド）に関 する。更に、詳細には、本発明は、該ペプチドの投与による腟潤滑の誘発に関す る。

発明の背景 パンアクティブ・インテステイナル・ペプチド（以下ｒＶＩＰＪと称することが ある。）は、魚類、鳥類及び哺乳類を含む動物が所有する２８−アミノ酸、カル ボキシ−末端−アミド化神経ペプチドである。ヒトを含む、多数の種のＶＩＰの アミノ酸配列は公知である。ヒトのＶＩＰの配列は、ウシ、ブタ及びラットのＶ ＩＰと一致している。

ＶＩＰは、多くの組織中の血管拡張、平滑筋弛緩及び分泌と関連する神経伝達に 包含されるべきであることが知られている。

ＶＩＰは、又、性的覚醒に関連する種々の生理学的作用に関係している。雌性へ のＶＩＰの全身投与は、子宮平滑筋活性を減少させ、腟の血流を増加させること が見出されている。オテッセン氏等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ ｔ、第１３巻、第３２１〜３２４頁（１９８３年）。

腟の不充分な潤滑活性（即ち、腟潤滑をもならす、膣腔への腟壁からの液の分泌 ）は、多くの雌性、特に、閉経後の雌性、及び例えば、糖尿病等の特定の疾病（ アテローム性動脈硬化症若くはニューロパシーを含む）を患らっている者に対し て問題である。

腟の不充分な潤滑活性の一重大事に、雌性生殖道の種々の疾病へのかかりやすさ の増大がある。

腟潤滑は、通常、性的覚醒の間に起こり、腟の不充分な潤滑活性は、性交渉中に 疼痛をもたらし、−ｍに、不満足な性的関係をもたらす可能性がある。

発明の要約 今、雌性に対するＶＩＰの静脈注射による等の全身投与、又は腟壁への局所投与 が、腟の潤滑活性及び腟の潤滑に関連する、作用を誘発することが見出された。

従って、本発明は、腟の潤滑活性が不充分であることに関連する雌性の生殖道の 細菌感染、真菌感染及びその他の５染に対して保護するための方法を提供する。

本発明は、更に、性的覚醒及び性交中に、雌性の腟の潤滑を増加させるための方 法を提供する。性的覚醒又は性交中の腟の潤滑活性の足らない雌性に対して、性 的覚醒又は性交中の腟の潤滑を増加させる本発明の方法の適用は、性交中の疼痛 の緩和をもたらし、それに関連して、慨して性的関係を改良させる。

発明の詳細な記述 本発明は、雌性の腟の潤滑活性を誘発させるための方法をもたらすものであり、 該雌性に、腟の潤滑活性を誘発させるのに有効な量のバソアクティブ・インテス テイナル・ペプチドを投与することからなる。

本発明は、又、本発明の方法を実施するための組成物をももたらす。

本発明は、好ましくは、ヒト女性に適用されるが、その他の哺乳類の雌性、例え ばウシ、イヌ、ウマ、ヒツジ及びブタの雌性に適用できる。

本発明の方法の使用のための好ましいバソアクティブ・インテステイナル・ペプ チドには、当該神経ペプチドが投与されるべき種のカルボキシ−末端−アミド化 ＶＩＰがある。しかし、例えば、当該神経ペプチドが投与されるべき種以外の種 のＶＩＰのようなその他のＶＩＰも使用できる。

本発明の方法の使用のためのＶＩＰは公知であり、高純度体で容易に入手できる 。

本発明の方法では、ＶＩＰの投与は全身投与又は局所投与でできる。

全身投与は、好ましくは静脈注射であるが、腹膜組織内、筋肉内、又は皮下注射 も使用できる。連続注入も使用できる。

局所投与は、好ましくは、雌性生殖道の壁部へされ、最も好ましくは、腟の内壁 部（即ち、膣腔を画する壁部）へされる０局所投与を、例えば多孔性のタンポン 若しくは油脂性基剤材料からなる組成物で製造された坐剤等の適切な担体に分散 された溶液から、又は、例えば、膣腔に配置されその内壁と接触状態にあるエマ ルジョン剤、クリーム剤、ゼリー剤、若しくは錠剤等の適切な製剤からの拡散に よるＶＩＰの放出によって達成することができる。Ｂ腔に拡散するＶＩＰが接触 するとＶＩＰが腟壁によって吸収され、細胞内にとりこまれ、すると腟の潤滑活 性がもたらされる。又、局所適用は、約１ｍ１〜１０−１量のＶＩＰ含有溶液を 、少なくとも腟壁の一部と該溶液とが接触するような方法で膣腔中へ配すること によってできる０本発明のＶＩＰの局所適用のための都合の良い方法には、自己 投与用避妊発泡剤に使用されるようなアプリケーターを使用して、一定量の溶液 の腟への適用がある。

本発明でム、ＶＩＰを生理学的に許容できる組成物の一部として投与しえよう、 かかる組成物（特に、全身投与に適す）は、例えば、生理食塩液若しくはリン酸 塩緩衝液等の生理学的に許容できる媒体に溶解させたＶＩＰからなる溶液である ことができる。該溶液は、場合により、当業界で了解されるような、例えば、ヒ ト血清アルブミン等のその他の生理学的に許容できる物質を、生理学的に許容で きる量で含有してもよい。

局所投与のためのより一層適切な組成物も又、当業者によって処方されることが できる０例えば、オカダ等のＪ　、　Ｐ　ｈａｒｍａ−ｃｅｕｔ、　Ｓｃｉ、第 ７１巻、第１３６７頁〜１３７１頁（１９８２年）及び同第７２巻、第７５頁〜 ７８頁（１９８３年）ＩＩ照、かかる組成物には、生理食塩液とほぼ等張であり かつ約２．５〜約４．５のｐＨを有するＶＩＰ水溶液を、生理学的に許容できる 油脂性基剤（例えば、西独のダイナマイトノーベル社により販売されているウイ テプゾールー５５５＝登録商標）からなる坐剤若しくはクリーム剤又はデンプン 、カラゲナン、キサンタンガム、ハリエンジュ豆のガム（ｌｏｃｕｓｔ　ｂｅａ ｎ　εｕｓ）等からなるゼリー剤に場合によっては分散されているようなものが あり、該ＶＩＰ水溶液は、ヒト血清アルブミン若しくはその類似物（好ましくは ペプチダーゼを含まないもの）を約０．０１〜１．０％、例えばアプロチニン（ 例えば西独、レーバークーゼンのバイエル社によりトラジロール：登録商標とし て販売されている）等のプロテアーゼインヒビターをＯ〜１００単位／ｍ１．　 ＮａＣ１を約０．９％及び例えばクエン酸、コハク酸又はエデト酸の二ナトリウ ム塩若しくはニカリウム塩を０．２Ｍ九０゜５°Ｍ含む。

生理学的に許容できる溶液中のＶＩＰの濃度は、約０．１μｓ〜約１００μｌＦ ／ｌｌ１１でありうる。当業者が了解するように、濃度は投与経路（円１局所又 は静脈内）、投与されるべき総用量及び投与期間に依存するであろう。

精製した滅菌ＶＩＰを、無菌条件下で、所望の濃度に、滅菌した生理学的に許容 できる媒体中に単に溶解することによって、溶液を調製できる０局所投与用の組 成物を製造するために、タンポン剤、坐剤、クリーム剤、ゼリー剤等に溶液を分 散しなければならない場合には、次いで、溶液を、所望の物質と、無菌の条件で 合わせる。溶液又はその他の組成物を、使用直前を含む使用前のいずれの時にお いても調製できる。使用の数時間以上前に調製される場合、例えば約０．１％の 塩化ベンザルコニウム等の生理学的に許容できる非刺激性の防腐剤を溶液に含有 させてもよい、同様に、使用の数時間以上前に調製される場合、局所適用のため の溶液又は組成物を、好ましくは低温で、好ましくは約り℃〜約４℃に維持する 。

投与されるべきＶＩＰ用量及び投与率は、該神経ペプチドが投与されている雌性 の種、年令、体重、及び医学上の体の調子、そして投与経路並びに投与目的に依 存するであろう。

性的間係中の腟の潤滑を誘発する目的のためには、性交の約１０分〜１分前に、 ＩＷ＆１〜１０社の溶液中に約１μ２〜約１００脈注射で投与するか、又は、性 交の約１０分〜約１分前に、約１０μｇ〜ｌｓｙのＶＩＰを有する溶液若しくは 溶液含有組成物の約１−１〜１０ＩＩＩＮを、膣腔中に送達し、腟内壁を潤して もよい。

腟の潤滑活性が不充分であることを病んでいる女性の生殖道が感染にかかる危険 性を予防若しくは減少させるために腟の潤滑を誘発する目的のためには、持続性 のある投与方法を使用してもよい。適切な持続投与方法には、連続的に静脈投与 ：例えば生理学的に許容できるキャリアー中に〜！ＩＰでもって潅注されている 皮屑用バッチ剤であり、そのバッチ剤から血流中に吸収するのに適切な身体の部 位に貼られている該パッチ剤から等の連続経皮投与；又は、例えば、ＶＩＰ溶液 で潅注されているタンポン若しくは坐剤であり、膣腔中に挿入されている該タン ポン若しくは坐剤から等の連続腟内投与がある。Ｈの潤滑活性を損なっている程 度の厳しさ及び保護されるべき感染の種類を含む雌性の種、年令、体重そして医 学上の体の調子に依存するが、投与率は、ＶＩＰが投与されない時間をも差しは さんで、約１０分〜約２４時間に亘って、約１０−）〜１０−’ｙ／ｋｇ体重／ 時でありうる。

本発明では、ＶＩＰの投与は、医師又は獣医師の指導のもとになされることを意 図している。特定の雌性に対して、ＶＩＰの用量、投与経路及び投与率は、上記 の因子（種、年令、体重、腟の潤滑活性の損ない（もしあるなら）の程度、医学 上の体の調子、ＶＩＰの投与の目的）並びに血管拡張、血圧、脈拍の速度等にお けるＶＩＰの公知の作用を考慮して、医師又は獣医師によって決定されうる０例 えば、ヒト女性で使用されるヒトＶＩＰについて、末梢血漿中の該神経ペプチド の濃度が１ミクログラム／１を超えるのは、心血管系における神経ペプチドの公 知の作用のため避けるべきである。

今１本発明を次の実施例で示す。

〜４及び出産経験Ｏ〜３）が本研究のために志願した。

全女性に対して月経周期の同時期に測定がなされ、がっ、女性が妊貰いことを保 証するために、月経周期の７日目〜１６日目に実験を実施した。

本研究がデンマーク、コペンハーゲンの地方倫理委員会で認可された後、全参加 者は、同意書を提出した。

実験の日に、両腕の肘の静脈に、薬物及び生理食塩液の注入並びに末梢静脈血の 採集のためにカニユーレを装着した。生理食塩液を実験中連続的に注入した（約 ３００　ｗ、ｌ１時）、血圧及び脈拍をモニターした。

実験中、被験者を仰向けに横たわらせた。

滅菌合成カルボキシ−末端−アミド化ヒトＶＩＰ（ペニンスラ研究所製、米国、 カルフォルニア、ベルモント）を、１．５％のヒト血清アルブミン含有する生理 食塩液に溶解した。溶液を濾過（孔直径０．２２μ）により滅菌した。滅菌済Ｖ ＩＰ溶液を、３０分に亘って、潅流ポンプを使用して、９００μｍｏｌ　Ｖ　Ｉ 　Ｐ（即ち、３μｇ　ｖｌＰ）／ｋｇ体重／時間の放出速度で注入した。ＶＩＰ を行った。

局所的な腟の血流のＶＩＰの作用を、６人の被験者で上掲のオテッセン（Ｏｔｔ ｅｓｅｎ）氏等による記載の如く測定した。ＶＩＰを含まない生理食塩液のみ投 与した７人目の被験者を１Ｍ血液測定の対照とした。

腟の潤滑のＶＩＰの作用を６人の被験者に対して評価した。

腟の枦出液を、プラスチック製の吸引力、プセルの内部に層状に配列し保持した 、予め秤量した円形の濾紙（１２輪直径）により、Ｈ壁に接触状態で測定した。

！！面との接触を、軽い真空（２０〜３０ｍｍＨｇ）で確保した０分泌液を採集 した腟面面積は１．１３ｃｍ’であった。Ｉｌｍの分泌液の量を、成る特定の時 間の間の濾紙の重量増加分より計算した。新たな濾紙と吸引カブ七ルを３０分毎 に適用し、除去後、直ちに秤量した。従って、放出分泌液をＶＩＰの注入中、３ ０分のＶＩＰの注入の直前の３０分、そして、ＶＩＰの注入直後の２連続３０分 について測定した。

対照とした７人目の被験者に対しては、ＶＩＰを含有しない生理食塩液のみを投 与し、しかし、腟の枦出液は、ＶＩＰを投与した６人の被験者と同様にして測定 しな。

ラジオイムノアッセイによるＶＩＰ濃度の測定のために、末梢血液試料を３０分 毎、そしてＶＩＰ注入中は１０分毎に採集した。（ファーレンクラッグ（Ｆ　ａ ｈｒｅｎｋｒｕｇ）氏及びシャアファリスキー（Ｓ　ｅｈａｆｆａｌ　１ｔｚｋ ｙ＞氏、ド・マツカデル（ｄｅ　Ｍｕｃｋａｄｅｌｌ）Ｊ　、　Ｌ、ａｂ、　Ｃ Ｉｉｎ、　Ｍｅｄ、第８９巻、第１３７９頁（１９７７年））ノンパラメトリッ ク統計を、対観察についてのＷｉｌｃｏｘｏｎ−検定を使用して行った。　０． ０５未満のｐ−値でもたらされる差を有意であると考えられた。

ＶＩＰの注入前の食塩液注入の間のＶＩＰの末梢血漿濃度の中央値は２２〜２３ μｍｏ１／１であったＶＩＰの注入（９００μｍｏｌＸｋｙ”Ｘｈ−’）開始ｆ ＆１０分で、末梢血漿濃度の中央値は２００ｐＩＩｏｌ／ｌ（四分位数開領域： １３０〜２４０μｍｏｌ／ｊり：Ｖ　Ｉ　Ｐの注入開始後２０分で、末梢血漿濃 度の中央値は２９０μｍｏｌ／ｌ（四分位数開領域：　１９０−３８０μｍｏｌ ／ｊり：注大の開始後３０分（即ち、ＶＩＰ注入停止時）で、末梢血漿濃度の中 央値はは１９０ｐ馳ｏ１／ｊ’（四分位数開領域：ｌ　７０〜４００ｐｖａｏｌ ／４）であった。

ＶＩＰの注入停止（しかし生理食塩液の注入はｍＭ）後３０分までで、ＶＩＰの 末梢血５；ｆ濃度の中央値は３０　ｐｍｏｌ／１（四分位数開領域：　２０〜４ ０　ｐｕｏｌ／　１）に下降し；３０分後、中央濃度値は３５ｐｍｏｌ／ｌであ った。末梢血漿濃度の追加のデータは、注入後の時間と注入率の関数として、前 掲のオテッセン氏等中に与えられている。

血圧、脈拍及びＶＩＰ注入に伴う腟血流の変化は、前掲のオテッセン氏等によっ て報告された結果を確認する。収縮期の血圧は、ここで記載されているような９ ００ｐｔａｏＩ／　ｋｇ／　ｈのＶＩＰ投与によって有志に影響されなかった。

これは多分、急速な食塩液の注入を伴うからである。ＶＩＰの投与中、拡張期の 血圧は有意に減少（７０〜８０から５０〜５５＋ａ＋ａＨｇまで）し、脈拍数限 局的に皮膚の紅潮がみられ、ＶＩＰの注入停止後数分内に紅溝が消失した。腟の 血流は、ＶＩＰの注入に応答して有意に増加し、ＶＩＰ注入停止後、１５分以内 に、注入前の速度まで減少した。

腟の潤滑の有！な増加がＶ　Ｉ　Ｐ注入により観察され、ＶＩＰの投与が腟の潤 滑活性を誘発したことが立証された。上述のようにした濾紙によって吸収された 分泌液の量は次のとおりである： ＶＩＰ注入の開始時　２７（１８−２７）ＶＩＰ注入注入比停止時　５３（３５ −５３）Ｖ　Ｉ　Ｐ注入停止後３０分　１Ｂ（１０−１８）ＶＩＰ注入停止ｆ＆ ６０分　１９（１１−１９）従って、本実施例で記載したように、Ｖ　Ｉ　Ｐの 投与は、腟の潤滑を誘発しかつ潤滑性を増した。事実、腟の内壁への分泌液の炉 出率によって測定されたように、腟の潤滑活性は、約２〜３の係数まで増加した 。

ここで記載されたＶＩＰにより誘発された腟のこ出は、オルガスムへの性的自己 刺激中の腟の内面に生じる量にほぼ匹敵する。

本研究の被験者達は、腟の血流増加による熱発生率及び温悪の増加を感じたと報 告したが、被験者の誰も、性的覚醒について報告しなかった。

対照の２人の被験者については、ＶＩＰの投与で観察された（拡張期血圧、脈拍 速度、顔面及び胴部の紅潮腟血流、増加した腟潤滑における）作用の何も観察さ れなかった。

実施例■ 腟の内国Ｉ＼のＶＩＰの上皮下的投与の作用を、６人のヒトの志願者で次のよう な研究を行った。

志願者は、年令２０〜３５才の範囲、体重５２〜６２に、の範囲であり、妊娠経 験０〜３及び出産経験０〜２であり、経口避妊薬及び子宮内具を含む薬物投与を 受けていなかった。各志願者について、月経周期の７〜１６日目の間に実験を実 施した。

デンマーク、コペンハーゲンの地方倫理委員会によって本研究が認可された後、 志願者達は同意書を提出した。

実験中、志願者を仰向けに横たわらせた。

各志願者について、実験中、血圧、脈拍、及び顔面の紅潮をモニターした。

オテッセン氏等のＥｕｒ、　Ｊ　、　ＣＩｉｎ、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、第１３巻、 第３２１頁〜第３２４頁（１９８３年）に従って、膣中の血流の変化を測定する ために、測定用′！Ｌ［！を腟の前壁の約５Ｃ論上部に配置した。

次いで、３７℃に加温した、０．２ｓ＋１の滅菌済生理食塩液を、腟の前壁の約 ３ｃｍ上部の部位に２１の深さで上皮下に注射した。

食塩液の注射後３０分に、これも又３７℃に加温した、１０μ２の濾過滅菌済ヒ トＶＩＰを含有する、０．２社の滅菌済生理食塩液を、Ｖ　Ｉ　Ｐを含有しない 食塩液を注射したと同じ部位に２１の深さで上皮下注射をした。

ＶＩＰを含有しない食塩液の注射後では、測定用ｔｉの電力消費量の増加、血圧 及び脈拍の変化並びに紅潮は観察されなかった。

ＶＩＰを含有する食塩液の注射後では、９．３立２．６ｍＷの電力消費量の最大 増加及び６１±１．５から７９土２．６７分までの脈拍の増加が観察された。６ 人中５人に紅潮が観察された。血圧の有意な変化は見られなかった。電力消費量 の増加は、ＶＩＰ溶液の注射後、約１分で開始し、２〜５分で最大に達し、１３ ±２．７分で零に戻った。

観察された電力消費量の増加は、実施例Ｉに記載したＶＩＰ溶液の全身的注入で 観察されたとほぼ同様の腟の潤滑活性の増加（即ち、約２倍〜３倍）を伴うもの に匹敵する。

ＶＩＰの局所的上皮下注射が、本実施例に記載された実験で証明された如くの増 加した腟の潤滑活性をもたらすという事実は、腟の内壁へのＶＩＰの局所的な投 与が腟の潤滑活性を増加させるのに効果的な投与経路であることを示す。

本発明を特定して記載したが、当業者は、本発明の精神と範囲内での変更及び修 正を了解するであろう、かかる変更及び修正もここで記載しかつ請求した発明の 範囲内であることを意図されている。

国際調査報告 −一（＾−一”’　ＰＣＴ１０５Ｂ７１０３０３Ｂ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳類の雌性に、生理学的に許容できる溶液状態のＷＩＰを膣室の潤滑活性 誘発有効量で投与することからなる、哺乳類の雌性の腟の潤滑を誘発する方法。
2. ２．ＶＩＰが雌性の種の天然由来のＶＩＰである、製求の範囲第１項記載の方法 。
3. ３．ＶＩＰ溶液が膣の内壁に局所的に投与される、製求の範囲第２項記載の方法 。
4. ４．ＶＩＰ溶液が全身的に投与される、製求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．１００μｇ〜１ｍｇのＶＩＰを含有する、１ｍｌ〜１０ｍｌの溶液の一定量 で投与する、請求の範囲第３項記載の方法。
6. ６．投与経路が静脈内である、請求の範囲第４項記載の方法。
7. ７．０．１μｇ〜１ｍのＶＩＰを含有する、１ｍｌ〜１０ｍｌの液を、単回の注 射で投与する、請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．投与が１０分〜２４時間に亘って１０−７〜１０−５ｇ／雌性の体重／時の 速度で連続注入による、請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．雌性がヒトである、請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。