【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、有効成分としてインドメタシンを含
有する安定な軟膏剤に関するものである。
インドメタシンは１―（ｐ―chlorobenzoyl）
―５―methoxy―２―methylidole―３―
aceticacid（分子式C19H16ClNO4、分子量357.79）
の化学名を有するすぐれた非ステロイド性消炎鎮
痛剤である。
局所に適用するインドメタシンの外用剤とし
て、たとえばポリエチレングリコールを基剤とし
た軟膏剤は、塗布後いつまでも塗布面がべとべと
して使用感が悪く、衣服等により剥離し、有効成
分が充分に皮膚に供給されない欠点がある。一
方、エタノールのような揮発性溶剤を使用した場
合には、皮膚面に塗布するとすみやかに溶剤が揮
発するので、べとつかず、また蒸発熱を奪われる
ため清涼感を与えるなどの利点があるが、揮発が
すみやかすぎるため有効成分が皮下に浸透する前
に溶剤を失つて析出し、効力を十分に発揮するこ
とができなくなるという欠点がある。これらの欠
点を除いたものとしてゲル軟膏〔特開昭53−
81616号公報（以下、文献１とする。）〕が知られ
ているが、これはPHを6.2〜6.7にすることをすす
めており、安定性の点で十分とは言い難かつた
（実験例１参照）。
本発明者は上記の欠点がなく、インドメタシン
の軟膏剤としてその治療対象となる疾患に使用さ
れるに最適であるすぐれた製剤を得るべく鋭意検
討を重ね本発明を完成するに至つた。
インドメタシンは周知のごとく、水に対する溶
解性は小さく、外用剤に使用し得る基剤の中でも
高い溶解性を示すものは極めて少ない。また基剤
の選択によりその安定性も左右されるため、基剤
のくみあわせもむつかしく、従来安定性のすぐれ
た製剤は見い出されていなかつた。
有効成分のインドメタシンは0.5〜２重量％で
充分その効果が期待できる。従つて、インドメタ
シンの軟膏剤としての具備すべき条件は、0.5〜
２重量％のインドメタシンが溶解し、清涼感があ
り、使用感がすぐれており、十分に薬効が発現さ
れることであり、かつインドメタシンの化学的安
定性がすぐれた製剤であることである。
インドメタシンの安定性は液性に大きく左右さ
れ、強酸、強アルカリでは、いずれも不安定であ
り、望ましいと考えられるPH領域は4.5〜6.2であ
る。しかしながら、インドメタシンは酸性におい
て溶解性が非常に小さく、結晶析出という問題が
あり、安定なインドメタシン製剤を得ることは極
めて困難であつた。
本発明者らは種々検討を行つた結果、基剤とし
てクロタミトンを配合することにより、インドメ
タシンの安定なPH領域においてインドメタシンの
溶解性を改善し、結晶析出を防止し得たインドメ
タシンの安定なゲル軟膏を得た。
すなわち、本発明者らは(1)インドメタシン、(2)
クロタミトンおよび必要に応じて脂肪酸ポリエチ
レングリコールエステル、(3)グリコール類、(4)低
級アルコールおよび／またはアセトン、(5)精製
水、(6)カルボキシビニルポリマーを含み、PHが
4.5〜6.2に調節されたことを特徴とする結晶析出
のない、インドメタシンの安定なゲル状軟膏剤で
ある本発明を完成するに至つた。
ここで使用するグリコール類はプロピレングリ
コール、ブチレングリコール、ポリエチレングリ
コールなどであり、低級アルコールとしては、エ
チルアルコール、変性エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコールなどが適当である。カルボキシ
ビニルポリマーはアクリル酸を主成分とする親水
性ポリマーで、例えば米国グツドリツチ・ケミカ
ル社からカーボボール934、940、941等の名称で
市販されているものを使用することができる。
なお、各基剤の配合量は使用感、溶解性、安定
性などからクロタミトン２〜20重量％、グリコー
ル類５〜20重量％、低級アルコールおよび／また
はアセトン20〜50重量％、精製水30〜60重量％と
なるように混合するのが適当である。
また、必要に応じクロタミトンの一部を脂肪酸
ポリエチレングリコールエステル（たとえばモノ
ラウリン酸ポリエチレングリコール等C10〜18脂
肪酸ポリエチレングリコールエステル）に置き換
えて、インドメタシンの溶解性を改良することが
できる。
また、必要に応じて吸収助剤としてアジピン酸
ジイソプロピルを添加してもよい。
本発明の軟膏剤の調製に際しては、インドメタ
シンをクロタミトンおよび必要に応じて脂肪酸ポ
リエチレングリコールエステル、グリコール類、
低級アルコール類および／またはアセトンの混合
物に溶解させ、カルボキシビニルポリマーまたは
その水溶液を添加し、通常の方法、すなわち、水
溶性塩基性物質を混和してPHを調節しゲル化させ
る。
次にこのようにして得られた本発明の軟膏剤と
前記文献１記載の軟膏剤とを安定性試験で比較し
た。その結果、実験例１で示す通り、PHが4.5〜
6.2である本発明の軟膏剤はインドメタシンが完
全に溶解し、なおかつ安定であるのに対し、文献
１記載の軟膏剤は安定なPH領域ではインドメタシ
ンが完全に溶けきらず結晶として残つていること
がわかる。
従つて、本発明により初めてインドメタシンを
安定に溶解させ、なお使用感がすぐれ薬効の速や
かな発現の期待できる軟膏剤を得ることが可能と
なつた。
実験例 １
本発明については、実施例１と同様にしてジイ
ソプロパノールアミンの量を適宜増減し、PH4.5
〜7.0の製剤を得る。また、文献１記載の軟膏剤
については、文献１の実施例１に従い、ジイソプ
ロパノールアミンの量を適宜増減し、PH5.5〜7.5
の製剤を得る。このようにして得た製剤の調製後
の性状及び60℃で１週間保存後の含量測定結果を
下表に示した。
The present invention relates to a stable ointment containing indomethacin as an active ingredient. Indomethacin is 1-(p-chlorobenzoyl)
-5-methoxy-2-methylidole-3-
aceticacid (molecular formula C 19 H 16 ClNO 4 , molecular weight 357.79)
It is an excellent non-steroidal anti-inflammatory analgesic with the chemical name . For topical application of indomethacin, for example, polyethylene glycol-based ointments leave a sticky surface after application, making them unpleasant to use, peeling off with clothing, etc., and the active ingredient is not sufficiently supplied to the skin. There is a drawback that it is not. On the other hand, when a volatile solvent such as ethanol is used, it evaporates quickly when applied to the skin surface, so it does not become sticky, and the heat of evaporation is taken away, giving a refreshing feeling. Since the volatilization is too rapid, the active ingredient loses its solvent and precipitates out before it can penetrate subcutaneously, making it unable to exert its full effectiveness. A gel ointment that eliminates these drawbacks
Publication No. 81616 (hereinafter referred to as Document 1)], which recommends setting the pH to 6.2 to 6.7, cannot be said to be sufficient in terms of stability (experimental example). (see 1). The present inventor has completed the present invention through intensive studies in order to obtain an excellent formulation of indomethacin that does not have the above-mentioned drawbacks and is most suitable for use as an ointment for the diseases to be treated. As is well known, indomethacin has low solubility in water, and among the bases that can be used for external preparations, there are very few that exhibit high solubility. Furthermore, since the stability depends on the selection of the base, it is difficult to combine the bases, and so far no formulation with excellent stability has been found. Indomethacin, the active ingredient, can be expected to be sufficiently effective at 0.5 to 2% by weight. Therefore, the conditions that indomethacin should meet as an ointment are 0.5~
The present invention is a formulation in which 2% by weight of indomethacin is dissolved, has a refreshing feeling, has an excellent feeling of use, exhibits sufficient medicinal efficacy, and has excellent chemical stability of indomethacin. The stability of indomethacin is greatly affected by its liquid properties; it is unstable in both strong acids and strong alkalis, and the desirable pH range is 4.5 to 6.2. However, indomethacin has very low solubility in acidic conditions and has the problem of crystal precipitation, making it extremely difficult to obtain stable indomethacin preparations. As a result of various studies, the present inventors found that a stable gel ointment of indomethacin was able to improve the solubility of indomethacin in the stable PH range of indomethacin and prevent crystal precipitation by incorporating crotamiton as a base. I got it. That is, the present inventors (1) indomethacin, (2)
Contains crotamiton and optionally fatty acid polyethylene glycol ester, (3) glycols, (4) lower alcohol and/or acetone, (5) purified water, and (6) carboxyvinyl polymer.
The present invention has been completed, which is a stable gel-like ointment of indomethacin without crystal precipitation, which is characterized by having an indomethacin concentration of 4.5 to 6.2. Glycols used here include propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, etc., and suitable lower alcohols include ethyl alcohol, denatured ethyl alcohol, and isopropyl alcohol. The carboxyvinyl polymer is a hydrophilic polymer containing acrylic acid as a main component, and for example, those commercially available from Gutdrich Chemical Company of the United States under the names of Carbobol 934, 940, 941, etc. can be used. In addition, the blending amount of each base is 2 to 20% by weight of crotamiton, 5 to 20% by weight of glycols, 20 to 50% by weight of lower alcohol and/or acetone, and 30 to 30% by weight of purified water based on the usability, solubility, stability, etc. It is appropriate to mix it so that it is 60% by weight. Further, if necessary, a part of crotamiton can be replaced with a fatty acid polyethylene glycol ester (for example, a C10-18 fatty acid polyethylene glycol ester such as polyethylene glycol monolaurate) to improve the solubility of indomethacin. Further, diisopropyl adipate may be added as an absorption aid if necessary. When preparing the ointment of the present invention, indomethacin is added to crotamiton and, if necessary, fatty acid polyethylene glycol esters, glycols, etc.
It is dissolved in a mixture of lower alcohols and/or acetone, carboxyvinyl polymer or its aqueous solution is added, and gelation is performed by adjusting the pH using the usual method, that is, by mixing with a water-soluble basic substance. Next, the thus obtained ointment of the present invention and the ointment described in Document 1 were compared in a stability test. As a result, as shown in Experimental Example 1, the pH was 4.5~
6.2, indomethacin is completely dissolved in the ointment of the present invention and is stable, whereas in the ointment described in Reference 1, indomethacin is not completely dissolved in the stable pH range and remains as crystals. . Therefore, according to the present invention, for the first time, it has become possible to obtain an ointment in which indomethacin is stably dissolved, which is pleasant to use, and can be expected to exhibit rapid efficacy. Experimental Example 1 Regarding the present invention, the amount of diisopropanolamine was increased or decreased as appropriate in the same manner as in Example 1, and the pH was adjusted to 4.5.
Obtain a formulation of ~7.0. Regarding the ointment described in Reference 1, according to Example 1 of Reference 1, the amount of diisopropanolamine was increased or decreased as appropriate, and the pH was 5.5 to 7.5.
Obtain a formulation of The properties of the preparation thus obtained after preparation and the content measurement results after storage at 60°C for one week are shown in the table below.
【表】【table】
【表】
本発明をさらに詳細に説明するために以下に実
施例を示すが、本発明はこれに限定されるもので
はない。
実施例 １
インドメタシン１ｇをクロタミトン３ｇ、ポリ
エチレングリコール400 15ｇ、８アセチル化庶糖
変性アルコール35ｇに溶解し、カーボポール940
５％水溶液20ｇを添加し、撹拌する。これにジイ
ソプロパノールアミン0.4ｇを精製水５ｇに溶解
して加えたのち、さらに精製水を加えて全量を
100ｇとし、全体が均一になるまで充分に撹拌す
る。PH5.9のインドメタシン・ゲル状軟膏剤を得
た。
実施例 ２
インドメタシン１ｇを、クロタミトン２ｇ、モ
ノラウリン酸ポリエチレングリコール（10E.O）
10ｇ、プロピレングリコール10ｇ、アジピン酸ジ
イソプロピル２ｇ、フエニルエチルアルコール変
性アルコール40ｇに溶解し、カーボポール940 ５
％水溶液30ｇを添加し、撹拌する。これにジイソ
プロパノールアミン0.3ｇを精製水５ｇに溶解し
て加えたのち、さらに精製水を加えて全量を100
ｇとし、全体が均一になるまで充分撹拌する。PH
6.0のインドメタシン・ゲル状軟膏剤を得た。[Table] Examples are shown below to explain the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto. Example 1 1 g of indomethacin was dissolved in 3 g of crotamiton, 15 g of polyethylene glycol 400, and 35 g of 8-acetylated sucrose denatured alcohol.
Add 20g of 5% aqueous solution and stir. To this, add 0.4 g of diisopropanolamine dissolved in 5 g of purified water, and then add purified water to make up the entire amount.
Add 100g and stir thoroughly until the whole is homogeneous. An indomethacin gel ointment with a pH of 5.9 was obtained. Example 2 1 g of indomethacin, 2 g of crotamiton, polyethylene glycol monolaurate (10E.O)
10g, propylene glycol 10g, diisopropyl adipate 2g, phenylethyl alcohol dissolved in denatured alcohol 40g, Carbopol 940 5
% aqueous solution and stir. After adding 0.3 g of diisopropanolamine dissolved in 5 g of purified water, further purified water was added to bring the total amount to 100 g.
g and stir thoroughly until the mixture is homogeneous. PH
6.0 indomethacin gel ointment was obtained.