JPH01319496A - Uracil derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、エイズの治療薬として使用されている１−（
２−デオキシ−３−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチルウラシル（以下Ｃ８−８５と言う）の合成
中間体として有用な従来の文献に未載の新規化合物及び
該化合物の新規な製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Application) The present invention relates to 1-(
2-deoxy-3-azido-β-D-ribofuranosyl)
The present invention relates to a novel compound not described in conventional literature useful as a synthetic intermediate for -5-ethyluracil (hereinafter referred to as C8-85) and a novel method for producing the compound.
更に詳しくは、本発明は、エイズの治療薬として使用さ
れている下記式（Ａ）
α
で表されるＣ５−８５の合成の際の中間体として有用な
新規な下記式（１）
式中、Ｒ１は水素原子、水酸基又は
で表されるウラシル誘導体に関する。More specifically, the present invention provides a novel compound of the following formula (1) which is useful as an intermediate in the synthesis of C5-85 represented by the following formula (A) α which is used as a therapeutic agent for AIDS. R1 relates to a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a uracil derivative represented by.
（従来の技術）
従来、上記式（Ａ）のＣ５−８５を合成する方法として
は、例えば５−エチルウラシルを原料とし、該化合物を
無水酢酸と反応させＮ−１−アセチル−５−エチルウラ
シルを合成し、該化合物を酢酸第二水銀で処理してＮ−
１−アセチル−５−エチルウラシルのモノ水銀塩となし
、次いで該水銀塩を３，５−ジー０−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−２−デオキシ−α、β−Ｄ−リボフラノシル
クロライドと反応させ１−［３，５−ジー０−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−２−デオキシ−α、β−Ｄ−リボフ
ラノシル］−６−エチルウラシルを形成せしめ、次にこ
のウラシルを塩基性のカラムクロマトグラフィーで脱ベ
ンゾイル化して２−デオキシ−α、β−Ｄ−リボフラノ
シルー５−エチルウラシルを形成させ、更に、該ウラシ
ルをベンゾイルクロライドと反応させ、５−０−ベンゾ
イル−５−エチル−２−デオキシウリジンを合成し、該
ウリジンをメシルクロライドで処理した後ソジウムアジ
ドと反応させ、その後酢酸で加水分解して線式（Ａ）の
化合物を得る方法が知られている（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、］ ９６９，１２，５３３〜５３４及びＪ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、１９Ｂ７゜３０．１２７０〜１２７８参照
）。(Prior art) Conventionally, as a method for synthesizing C5-85 of the above formula (A), for example, 5-ethyluracil is used as a raw material, and the compound is reacted with acetic anhydride to produce N-1-acetyl-5-ethyluracil. was synthesized and the compound was treated with mercuric acetate to obtain N-
A monomercury salt of 1-acetyl-5-ethyluracil is prepared, and then the mercury salt is reacted with 3,5-di0-(p-chlorobenzoyl)-2-deoxy-α,β-D-ribofuranosyl chloride. to form 1-[3,5-di-0-(p-chlorobenzoyl)-2-deoxy-α,β-D-ribofuranosyl]-6-ethyluracil, which was then subjected to basic column chromatography. to form 2-deoxy-α,β-D-ribofuranosyl-5-ethyluracil, and the uracil is further reacted with benzoyl chloride to form 5-0-benzoyl-5-ethyl-2-deoxyuridine. A method is known in which the compound of the linear formula (A) is obtained by treating the uridine with mesyl chloride, reacting it with sodium azide, and then hydrolyzing it with acetic acid (J, Med, Che.
m,] 969, 12, 533-534 and J, Med.
, Chem, 19B7°30.1270-1278).
しかしながら、上記の方法は、反応の工程が長く、しか
も収率が低いという不利益があり、実用的な方法とは言
いがたい。従って、短い工程で且つ好収率に前記式（Ａ
）の化合物を製造する方法の開発が強く望まれている。However, the above method has the disadvantages of long reaction steps and low yield, and cannot be called a practical method. Therefore, the formula (A
) is strongly desired.
（発明が解決しようとする課題）
本発明の目的は、エイズの治療薬として有用な上記式（
Ａ）の化合物を合成するに際し、上記従来の提案と異な
り、短い製造工程でしかも好収率で前記式（Ａ）の化合
物を合成するのに有用な上記式（１）の新規中間体及び
その製造方法を提供することにある。(Problems to be Solved by the Invention) The object of the present invention is to solve the above-mentioned formula (
When synthesizing the compound of formula (A), unlike the above conventional proposals, the novel intermediate of the above formula (1) and its useful for synthesizing the compound of the above formula (A) in a short production process and in good yield. The purpose is to provide a manufacturing method.
（ｉ！題を解決するための手段）
本発明者らは、上述の従来方法における不利益乃至欠点
を解消すべくＣ５−８５の合成について鋭意研究を行っ
てきた。その結果、市場で安価且つ容易に入手できるキ
シロースから容易に合成もしくは人手できるテトラアセ
チルキシロフラノース［下記式（５）コから合成するこ
とのできる本発明の上記式（１）の従来の文献未載の化
合物を使用すれば、上記式（Ａ）の化合物が好純度且つ
好収率でしかも工業的に簡単な操作で有利に合成できる
ことを見出し本発明を完成した。(Means for Solving the i! Problem) The present inventors have conducted intensive research on the synthesis of C5-85 in order to eliminate the disadvantages and shortcomings of the above-mentioned conventional methods. As a result, tetraacetyl xylofuranose, which can be easily synthesized from xylose that is inexpensive and easily available on the market, or can be prepared manually [formula (5) below], which can be synthesized from the formula (1) of the present invention, has not been found in any prior literature. The present invention has been completed based on the discovery that the compound of formula (A) can be advantageously synthesized with good purity and yield by using a compound of formula (A) with industrially simple operations.
しかして、本発明によれば、
（ａ）下記式（５）
式中、Ａｃはアセチル基を示す（以下同様）、で表され
るテトラアセチルキシロフラノースを、例えば無水塩化
第二錫の存在下に有機溶媒中で、下記式（４）
式中、Ｍｅはメチル基を示す（以下同様）、で表される
６−エチルビス（トリメチルシリル）ウラシルと反応さ
せて下記式（３ン
で表される１−（２，３，５−トリー〇−アセチルキシ
ロフラノシル）−５−エチルウラシルを形成させ、
（ｂ）式（３）の化合物を塩基の存在下に加水分解して
下記式（２）
で表されるｌ−β−Ｄ−キシロフラノシルー５−エチル
ウラシルを合成し、
（Ｃ）式（２）の化合物を酸の存在下にアセトンと反応
させることにより、上記式（Ａ）の化合物の合成中間体
として有用な本発明の前記式（１）に包含される下記式
（１） −３
で表される１−（３，５−０−イソプロピリデン−β−
Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシルを合成し
、
（ｄ）式（１） −３の化合物をアセトニトリル中でク
ロロチオノ炭酸フェニル及び４−ジメチルアミノとリジ
ンの存在下に反応させることにより、上記式（Ａ）の化
合物の合成中間体として有用な本発明の式（１）に包含
される下記式（１） −２で表される１−（２−０−フ
ェノキシチオカルボニル−３，５−０−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−キシ口フラノシル）−５−エチルウラシル
を合成し、
（ｅ）上記式（１）−２の化合物を有８１溶媒中でｎ−
）リブチルチンヒドライド及びアゾビスイソブチロニト
リルの存在下に反応させることにより、上記式（Ａ）の
化合物の合成中間体として有用な本発明の式（１）に包
含される下記式（１） −１で表される１−く２−デオ
キシ−３，５−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロ
フラノシル）−５−エチルウラシルを合成し、
（ｆ）次いで、上記式（１）−１の化合物を溶媒中で酸
の存在下に加水分解させることにより下記式（Ｄ）
で表される１−（２−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノ
シル）−５−エチルウラシルを合成し、（ｇ）上記式（
Ｄ）の化合物を有機溶媒中でベンゾイルハロゲン化物と
反応させることにより、上記式（Ａ）の化合物の合成中
間体として有用な下記式（Ｃ）
式中、Ｂｚはベンゾイル基を示す（以下同様）で表され
る１−（２−デオキシ−５−ベンゾイル−β、Ｄ−キシ
ロフラノシル）−５−エチルウラシルを合成し、
（ｈ）上記式（Ｃ）の化合物を有機溶媒中でメシチルハ
ロゲン化物と反応させ、次いで、溶媒の存在下にソジウ
ムアジドと反応することにより上記式（Ａ）の合成中間
体として有用な下記式（Ｂ）で表される１−（２−デオ
キシ−３−アジド−５−ベンゾイル−β、Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−エチルウラシルを合成することができる
。Therefore, according to the present invention, (a) tetraacetyl xylofuranose represented by the following formula (5), where Ac represents an acetyl group (the same applies hereinafter), for example, in the presence of anhydrous tin chloride. is reacted with 6-ethylbis(trimethylsilyl)uracil represented by the following formula (4) in an organic solvent, where Me represents a methyl group (the same applies hereinafter), to form a compound of the following formula (1 represented by 3). -(2,3,5-tri〇-acetylxylofuranosyl)-5-ethyluracil is formed, and (b) the compound of formula (3) is hydrolyzed in the presence of a base to form the following formula (2). By synthesizing l-β-D-xylofuranosyl-5-ethyluracil represented by the formula (C) and reacting the compound of formula (2) with acetone in the presence of an acid, the compound of formula (A) is synthesized. 1-(3,5-0-isopropylidene-β-
D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil was synthesized, and (d) the compound of formula (1)-3 was reacted with phenyl chlorothionocarbonate and 4-dimethylaminocarbonate in acetonitrile in the presence of lysine to synthesize the above formula ( 1-(2-0-phenoxythiocarbonyl-3,5-0- Synthesize isopropylidene-β-D-xy-furanosyl)-5-ethyluracil, (e) synthesize the compound of formula (1)-2 above in a solvent containing n-
) By reacting in the presence of butyltin hydride and azobisisobutyronitrile, the following formula (1) included in the formula (1) of the present invention is useful as a synthetic intermediate for the compound of the above formula (A). ) 1-2-deoxy-3,5-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil represented by -1 is synthesized, (f) then, the above formula (1)-1 1-(2-deoxy-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil represented by the following formula (D) is synthesized by hydrolyzing the compound in a solvent in the presence of an acid, and (g) The above formula (
By reacting the compound of D) with a benzoyl halide in an organic solvent, the following formula (C) is useful as a synthetic intermediate for the compound of the above formula (A). In the formula, Bz represents a benzoyl group (the same applies hereinafter). 1-(2-deoxy-5-benzoyl-β,D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil is synthesized, and (h) the compound of the above formula (C) is mixed with mesityl halide in an organic solvent. 1-(2-deoxy-3-azido-5- Benzoyl-β,D-ribofuranosyl)-5-ethyluracil can be synthesized.
更に、上記式（Ｂ）の化合物をメタノールなどの有機溶
媒中でソジウムメチラートなどの塩基と反応させること
により、式（Ａ）の化合物を容易に合成することができ
る。Furthermore, the compound of formula (A) can be easily synthesized by reacting the compound of formula (B) with a base such as sodium methylate in an organic solvent such as methanol.
前記式（Ｄ）の化合物から前記式（Ａ）の化合物の製造
工程を含めて、前記式（５）の化合物から本発明の式（
１）の化合物を製造する方法を反応式で示すと、例えば
下記のとおりである。The compound of formula (5) of the present invention is produced from the compound of formula (5), including the step of producing the compound of formula (A) from the compound of formula (D).
The reaction formula for producing the compound 1) is, for example, as follows.
反応式夏
＋２１
（１ノー３（１）−２（１＋−１
（ＤＪ ［ＣＩ（ＢＪ
（Ａ。Reaction formula summer +21
(1 no 3 (1) - 2 (1 + - 1 (DJ [CI (BJ
(A.
註： ＡＩＯＮ＝（Ｍｅ）２Ｃ（ＣＮ）ＮＳＣ（ＣＮ
）（Ｍｅ）２前記式（Ａ）のＣ５−８５の合成中間体と
して有用な本発明の上記式（１）の化合物の製造方法を
、上記反応式■に従って以下にさらに詳細に説明する。Note: AION=(Me)2C(CN)NSC(CN
)(Me)2 The method for producing the compound of formula (1) of the present invention, which is useful as a synthetic intermediate for C5-85 of formula (A), will be explained in more detail below according to the reaction formula (2) above.
まず工程（ａ）における上記式（５）の化合物から上記
式（３）の化合物を合成する反応は、式（５）の化合物
を有機溶媒中、無水塩化第二錫の存在下に上記式（４）
の５−エチルビス（トリメチルシリル）ウラシルと反応
させることにより容易に行うことができる。First, the reaction of synthesizing the compound of formula (3) from the compound of formula (5) in step (a) is carried out by adding the compound of formula (5) to the compound of formula (5) in an organic solvent in the presence of anhydrous tin chloride. 4)
This can be easily carried out by reacting with 5-ethylbis(trimethylsilyl)uracil.
上記反応は採用する有機溶媒の種類によっても異なるが
、一般的には、約り℃〜５０℃程度の温度範囲で、約１
〜ｌＯ時間程度で行うことができる。The above reaction varies depending on the type of organic solvent employed, but generally it is carried out at a temperature range of about 10°C to 50°C, and about 1
This can be done in about 10 hours.
上記反応に使用する上記式（４）の５−エチルビス（ト
リメチルシリル）ウラシルの使用量には特別の制約はな
いが、通常上記式（５）の化合物１モルに対して、例え
ば、約１〜約１．６モル程度の範囲で用いられる。また
、触媒として使用される無水塩化第二錫の使用量も広い
範囲で変えることができるが、一般的は、例えば、上記
式（５）の化合物１モルに対して約１〜約１．５モル程
度の範囲が適当である。さらに、使用しつる有機溶媒は
、反応に対して不活性な溶媒であれば特に制約はなくい
ずれであってもよいが、通常はベンゼン、トルエン、１
，２−ジクロルエタン、ジクロルメタン、四塩化炭素な
どがしばしば使用される。There is no particular restriction on the amount of 5-ethylbis(trimethylsilyl)uracil of the above formula (4) used in the above reaction, but it is usually about 1 to about 1 mole of the compound of the above formula (5). It is used in a range of about 1.6 mol. Further, the amount of anhydrous tin chloride used as a catalyst can be varied within a wide range, but generally, for example, about 1 to about 1.5 A range on the order of moles is appropriate. Furthermore, the organic solvent used is not particularly limited and may be any solvent as long as it is inert to the reaction, but it is usually benzene, toluene,
, 2-dichloroethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc. are often used.
これら溶媒の使用量は適宜に選択することができ、例え
ば、式（５）の化合物に対して約５〜約５０重量倍程度
の使用量を好ましく挙げることができる。反応終了後は
、常法に従って生成物を中和、洗浄し、所望により例え
ば、カラムクロマトグラフィーのごとき手段で精製して
前記式（３）の化合物が得られる。The amount of these solvents to be used can be selected as appropriate, and for example, the amount used is preferably about 5 to about 50 times the weight of the compound of formula (5). After the reaction is completed, the product is neutralized and washed according to a conventional method, and if desired, purified by means such as column chromatography to obtain the compound of formula (3).
次に工程（ｂ）において、上記式（３）の化合物から上
記式（２）の化合物を合成するには、例えば、式（３）
の化合物をナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー
トのごとき塩基と反応させることにより容易に行うこと
ができる。この反応に使用する塩基の使用量は触媒量で
充分であるが、その好適な使用量を具体的に示せば、例
えば式（３）の化合物１モルに対して約１／１００〜約
１／１０モル程度の範囲である。上述の如き塩基を使用
する場合は、反応系内で対応するアルカリ土類金属ナト
リウムとから調製してもよい０反応は使用されるアルコ
ールが還流する程度の温度で行われる０反応時間は、通
常２時間程度行えば充分である０反応終了後は、例えば
酸性のイオン交換樹脂のごとき酸で中和し、例えば再結
晶などの手段で精製して式（２）の化合物が好純度、好
収率で得られる。Next, in step (b), in order to synthesize the compound of the above formula (2) from the compound of the above formula (3), for example, the compound of the formula (3)
This can be easily carried out by reacting a compound with a base such as sodium ethylate or sodium methylate. The amount of base used in this reaction is sufficient to be a catalytic amount, but the preferred amount is, for example, about 1/100 to about 1/1 mole of the compound of formula (3). It is in the range of about 10 moles. When using a base as described above, it may be prepared from the corresponding alkaline earth metal sodium in the reaction system.The reaction is carried out at a temperature that allows the alcohol used to reflux.The reaction time is usually It is sufficient to carry out the reaction for about 2 hours. After the reaction is completed, the compound of formula (2) is neutralized with an acid such as an acidic ion exchange resin and purified by means such as recrystallization to obtain a compound of formula (2) with good purity and good yield. obtained at a rate.
次に工程（ｃ）では、上記式（２）の化合物を酸の存在
下にアセトンと反応させて、本発明の上記式（１）に包
含される上記式（１）−３の１−（３，５−０−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチル
ウラシルを合成することができる０反応は室温程度の温
度で約３時間程度行えば充分である。この反応に使用し
うる酸としては、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸
、硫酸などのごとき酸が使用できる。これら酸の使用量
は触媒量程度で充分であり、例えば、上記式（２）の化
合物に対して約１／１０（ｌｊｌ１％程度使用すれば充
分である。また、アセトンの使用量は当モル以上使用す
ればよく、例えば、上記式（２）化合物１モルに対して
約１〜約１００モル程度の範囲が好適である０反応終了
後は、反応生成物を水酸化バリウムの如きアルカリで中
和し、更に生成物を再結晶のごとき手段で精製すること
により、式（１）−３の化合物が好純度、好収率で得ら
れれる。Next, in step (c), the compound of the above formula (2) is reacted with acetone in the presence of an acid, and 1-( of the above formula (1)-3 included in the above formula (1) of the present invention It is sufficient to carry out the reaction capable of synthesizing 3,5-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl-5-ethyluracil at a temperature of about room temperature for about 3 hours. Examples of acids that can be used in this reaction include p-)luenesulfonic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid. The amount of these acids used is sufficient in a catalytic amount, for example, it is sufficient to use about 1/10 (ljl 1%) of the compound of formula (2) above. For example, it is preferable to use about 1 to about 100 moles per 1 mole of the compound of formula (2). The compound of formula (1)-3 can be obtained in good purity and yield by further purifying the product by means such as recrystallization.
次に工程（ｄ）において、上記式（１）−３の化合物か
ら本発明の上記式（１）に包含される上記式（１）−２
の１−（２−０−フェノキシチオカルボニル−３，５−
０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）５
−エチルウラシルを合成するには、式（１）−３の化合
物をアセトニトリル中でクロロチオノ炭酸フェニルおよ
び４−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させるこ
とにより行われる０反応は室温程度の温度で約２〜約４
時間程度で行われる。この反応に使用するクロロチオノ
炭酸フェニルの使用量としては、例えば、式（１）−３
の化合物に対して約１〜約１゜５モル程度の範囲を例示
することができる。また、４−ジメチルアミノピリジン
は過剰に用いた方が有利であり、例えば、式（１）−３
の化合物１モルに対して約１．５〜約３モル程度の範囲
で使用するのが一般的である。アセトニトリルの使用量
には格別の制約はなく適宜に選択することができるが、
通常は例えば、式（１）−３の化合物に対して約５〜約
１００重量倍の範囲が適当である。Next, in step (d), the compound of the above formula (1)-3 is converted to the above formula (1)-2 included in the above formula (1) of the present invention.
1-(2-0-phenoxythiocarbonyl-3,5-
0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)5
- Ethyluracil is synthesized by reacting the compound of formula (1)-3 in acetonitrile in the presence of phenyl chlorothionocarbonate and 4-dimethylaminopyridine. ~about 4
It takes about an hour. The amount of phenyl chlorothionocarbonate used in this reaction is, for example, formula (1)-3
An example of the range is about 1 to about 1.5 mol per mol of the compound. Moreover, it is more advantageous to use 4-dimethylaminopyridine in excess, for example, formula (1)-3
It is generally used in an amount of about 1.5 to about 3 mol per mol of the compound. There are no particular restrictions on the amount of acetonitrile used, and it can be selected as appropriate.
Usually, for example, a range of about 5 to about 100 times the weight of the compound of formula (1)-3 is appropriate.
反応終了後、例えば酢酸エチルのごとき溶媒で分配抽出
し、有機層を塩酸のごとき酸の水溶液で洗浄し、所望に
より生成物を再結晶のごとき手段で精製して本発明の上
記式（１） −２が好純度、好収率で得られる。After completion of the reaction, partition extraction is carried out with a solvent such as ethyl acetate, the organic layer is washed with an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid, and if desired, the product is purified by means such as recrystallization to obtain the above formula (1) of the present invention. -2 is obtained with good purity and good yield.
次に、工程（ｅ）において、上記式（１） −２の化合
物から本発明の上記式（１）に包含される上記式（１）
−１の１−（２−デオキシ−３，６−〇−イソプロピリ
デンーβ−Ｄ−キシロフラノシル）−６−エチルウラシ
ルを合成するには、例えば、上記式（１）−２の化合物
を有８１′？＃媒中、ｎ−トリブチルチンヒドライド及
びアゾビスイソブチロニトリルの存在下に処理して合成
される。Next, in step (e), from the compound of the above formula (1)-2, the compound of the above formula (1) included in the above formula (1) of the present invention is
To synthesize 1-(2-deoxy-3,6-〇-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-6-ethyluracil of -1, for example, the compound of formula (1)-2 is ′? It is synthesized by treatment in # medium in the presence of n-tributyltin hydride and azobisisobutyronitrile.
反応は例えば窒素ガスのごとき不活性雰囲気下に行うの
が有利である。処理温度は使用される有機溶媒にもよる
が、−船釣には約り０℃〜約１５０℃程度の範囲が採用
される。処理時間も適宜に選択することができるが、通
常は約２〜約３時間程度の範囲が選択される。この反応
に用いられるｎ−トリブチルチンヒドライドの使用量と
しては、式（１）−２の化合物１モルに対して約２〜約
５モル程度の範囲を好ましく例示することができる。Advantageously, the reaction is carried out under an inert atmosphere, such as nitrogen gas. Although the treatment temperature depends on the organic solvent used, a range of about 0°C to about 150°C is adopted for boat fishing. Although the treatment time can be selected as appropriate, it is usually in the range of about 2 to about 3 hours. The amount of n-tributyltin hydride used in this reaction is preferably in the range of about 2 to about 5 moles per mole of the compound of formula (1)-2.
また、アゾビスイソブチロニトリルの好ましい使用量と
しては、例えば、式（１）−２の化合物１モルに対して
約１１５〜約１７５０モル程度の範囲とすることができ
る。有機溶媒は種々のものが使用可能であるが、好まし
い溶媒を示せば例えば、トルエン、キシレン等を挙げる
ことができる。これら溶媒の使用量には特別の制約はな
く適当な範囲を選択することができ、例えば式（１）−
２の化合物に刻して約１０〜約２００重量倍程度の範囲
が例示される０反応終了後、反応生成物をカラムクロマ
トグラフィーのごとき手段で精製するか、又は再結晶の
ような手段で精製して本発明の式（１）−１の化合物が
好純度、好収率で得られる。Further, the preferable amount of azobisisobutyronitrile to be used is, for example, in the range of about 115 to about 1750 mol per 1 mol of the compound of formula (1)-2. Various organic solvents can be used, but preferred examples include toluene and xylene. There is no particular restriction on the amount of these solvents to be used, and an appropriate range can be selected.For example, formula (1)-
After the completion of the reaction, the reaction product is purified by means such as column chromatography or by means such as recrystallization. The compound of formula (1)-1 of the present invention is obtained in good purity and yield.
次に、工程（ｆ）では、上記式（１） −１の化合物を
酸と反応させて、上記式（Ｄ）の１−（２−デオキシ−
β、Ｄ−キシロフラノシル）−６−エチルウラシルを合
成することができる０反応は約０〜約８０℃程度の温度
で約１〜約５時間程度の時間で十分である。この反応に
使用しうる酸としては、例えば、ｐ−）ルエンスルホン
酸、酢酸、塩酸、硫酸等の如き酸が挙げられる。これら
の酸の使用量は、例えば、上記式（１）−１の化合物１
モルに対して約０．１〜約２００モル程度の範囲が好適
である０反応終了後、抽出、蒸留、更には、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーなどの手段で精製することに
より、上記式（Ｄ）の化合物が好純度、好収率で得られ
る。Next, in step (f), the compound of the above formula (1)-1 is reacted with an acid to create a 1-(2-deoxy-
For the reaction capable of synthesizing β,D-xylofuranosyl)-6-ethyluracil, a time of about 1 to about 5 hours at a temperature of about 0 to about 80°C is sufficient. Examples of acids that can be used in this reaction include p-)luenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like. The amount of these acids to be used is, for example, for compound 1 of formula (1)-1 above.
The range of about 0.1 to about 200 moles is preferable. The compound is obtained in good purity and yield.
次に工程（ｇ）において、上記式（Ｄ）の化合物から上
記式（Ｃ）の１−（２−デオキシ−５−ベンゾイル−β
、Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシルを合成
するには、式（Ｄ）の化合物を有機溶媒中でベンゾイル
クロライドと反応させることにより行われる０反応は約
り℃〜約５０℃程度の温度で約０．５時間〜約５時間程
度の時間行うことができる。この反応に使用するベンゾ
イルクロライドの使用量としては、例えば、式（Ｄ）の
化合物１モルに対して約１．０〜約１．５モル程度の範
囲を例示することができる。また、上記反応に使用する
有８Ｎ溶媒の例としては、例えば、ピリジン、ジクロル
メタンなどを挙げることができ、その使用量は、例えば
、上記式（Ｄ）の化合物に対して約５〜約２０重量倍程
度の使用量を好ましく挙げることができる０反応終了後
は抽出、減圧蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーなどの精製手段を用いて上記式（Ｃ）の化合物を好純
度、好収率で得ることができる。Next, in step (g), the compound of formula (D) is converted to 1-(2-deoxy-5-benzoyl-β of formula (C)).
, D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil, the reaction is carried out by reacting the compound of formula (D) with benzoyl chloride in an organic solvent at a temperature of about 50°C to about 50°C. It can be carried out for about 0.5 hours to about 5 hours. The amount of benzoyl chloride used in this reaction is, for example, in the range of about 1.0 to about 1.5 mol per 1 mol of the compound of formula (D). Further, examples of the 8N solvent used in the above reaction include pyridine, dichloromethane, etc., and the amount used is, for example, about 5 to about 20% by weight based on the compound of formula (D) above. After completion of the reaction, the compound of the above formula (C) can be obtained in good purity and yield using purification means such as extraction, vacuum distillation, and silica gel column chromatography. can.
次に工程（ｈ）において、上記式（Ｃ）の化合物から上
記式（Ｂ）の１−（２−デオキシ−３−アジトー５−ベ
ンゾイル−β、Ｄ−リボフラノシル）−６−エチルウラ
シルを合成するには、式（Ｃ）の化合物を有機溶媒中で
メシルクロライドと反応させることにより、メシル化物
である１−（２−デオキシ−３−メシル−５−ベンゾイ
ル−β。Next, in step (h), 1-(2-deoxy-3-azito-5-benzoyl-β,D-ribofuranosyl)-6-ethyluracil of the above formula (B) is synthesized from the compound of the above formula (C). The mesylated product 1-(2-deoxy-3-mesyl-5-benzoyl-β) is prepared by reacting the compound of formula (C) with mesyl chloride in an organic solvent.
Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシルを合成し
、次いで該メシル化物を溶媒中ソジウムアジドと反応さ
せてアジド化することにより容易に行われる。上記メシ
ル化反応は約０〜約８０℃程度の温度で約ｊ〜約６時間
程度の時間行うことができる。この反応に使用するメシ
ルクロライドの使用量としては、式（Ｃ）の化合物に対
して約１〜約５モル程度の範囲を例示することができる
。It is easily carried out by synthesizing D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil and then reacting the mesylated product with sodium azide in a solvent to form an azidation. The mesylation reaction can be carried out at a temperature of about 0 to about 80°C for a period of about 6 hours. The amount of mesyl chloride used in this reaction may range from about 1 to about 5 moles based on the compound of formula (C).
また、上記反応に使用する有機溶媒は、通常ピリジン、
ジクロルメタンなどが例示できる。これらの溶媒の使用
量は、適宜に選択すればよく、例えば、式（Ｃ）の化合
物に対して約１〜約３０重量倍程度の使用量を好ましく
挙げることができる。In addition, the organic solvent used in the above reaction is usually pyridine,
Examples include dichloromethane. The amount of these solvents to be used may be appropriately selected, and for example, the amount to be used is preferably about 1 to about 30 times the weight of the compound of formula (C).
反応終了後、溶媒を除去し、精製単離することなく、そ
のまま次のアジド化反応に進めることができる。該アジ
ド化反応は約２５〜約１００℃程度の温度で約０．６〜
約５時間程度の時間行うことができる。上記反応に使用
するソジウムアジドの使用量は、例えば、上記式（Ｃ）
の化合物１モルに対して約１〜約５モル程度であること
ができる。After the reaction is completed, the solvent can be removed and the product can be directly proceeded to the next azidation reaction without purification and isolation. The azidation reaction is carried out at a temperature of about 25 to about 100°C and a reaction rate of about 0.6 to
This can be done for about 5 hours. The amount of sodium azide used in the above reaction is, for example, given by the above formula (C).
The amount can be about 1 to about 5 mol per mol of the compound.
また、上記反応には種々の溶媒が使用可能であるが、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どを挙げることができる。これらの溶媒の使用量には、
特別な制約はなく、例えば、式（Ｃ）の化合物に対して
約１〜約５０１量倍程度の範囲とすることができる。反
応終了後、抽出、蒸留、更にはシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いて上記式（Ｂ）の化
合物が好純度、好収率で得られる。Further, various solvents can be used in the above reaction, and examples thereof include dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. The usage of these solvents includes:
There is no particular restriction, and for example, the amount may range from about 1 to about 501 times the amount of the compound of formula (C). After the reaction is completed, the compound of formula (B) can be obtained with good purity and yield using purification means such as extraction, distillation, and silica gel column chromatography.
以上述べた如くして製造される前記式（Ｂ）の化合物は
、例えば前記反応式に示したようにして、エイズの治療
薬として使用できるＣ５−８５に誘導することができる
。The compound of formula (B) produced as described above can be converted into C5-85, which can be used as a therapeutic agent for AIDS, for example, as shown in the reaction formula above.
本発明の上記式（Ｂ）の化合物からＣ５−８５を合成す
るには、例えば、式（Ｂ）の化合物をメタノールなどの
溶媒中、例えば、ソジウムメチラートなどの塩基と反応
させることにより容易に行うことができる。C5-85 can be easily synthesized from the compound of formula (B) of the present invention by, for example, reacting the compound of formula (B) with a base such as sodium methylate in a solvent such as methanol. can be done.
（実施例及び参考例）
以下に本発明の式（１）及びＣ５−８５の化合物の製造
方法を実施例ならびに参考例を挙げてさらに説明する。(Examples and Reference Examples) The method for producing the compounds of formula (1) and C5-85 of the present invention will be further explained below with reference to Examples and Reference Examples.
実施例１
１− （２，３，５−）リーＯ−アセチルキシロフラノ
シル）−５−エチルウラシル［式（３）］の％式％（）
］
フラスコにテトラアセチルキシロフラノース１６．３ｇ
（５１，１ミリモル）、５−エチルビス（トリメチル
シリル）ウラシル１６ｇ （５６，２ミリモル）および
１，２−ジクロルエタン５００ｍ１を仕込み、室温下で
撹拌しながら溶解させ、この中に１．２−ジクロルエタ
ン６０ｍ１に無水塩化第二錫１４．２ｇ （５４，４ミ
リモル）を溶解した溶液を３０分間で滴下しながら加え
、滴下終了後、更に同じ温度で約１０時間反応させた。Example 1 % formula % () of 1-(2,3,5-)-(2,3,5-)-5-ethyluracil [formula (3)]
] 16.3 g of tetraacetyl xylofuranose in the flask
(51.1 mmol), 16 g (56.2 mmol) of 5-ethylbis(trimethylsilyl)uracil, and 500 ml of 1,2-dichloroethane were charged and dissolved with stirring at room temperature. A solution containing 14.2 g (54.4 mmol) of anhydrous tin chloride was added dropwise over 30 minutes, and after the addition was complete, the reaction was continued at the same temperature for about 10 hours.
反応終了後、反応液にクロロホルム２００ｍ１を加え、
飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濾液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：ｌ）
にかけて精製して標記化合物を１９．７ｇ得た。After the reaction was completed, 200ml of chloroform was added to the reaction solution.
After washing with a saturated aqueous sodium carbonate solution and drying the filtrate over sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 9:l).
Purification was performed to obtain 19.7 g of the title compound.
収率：９９．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ）
δｐｐｍ： １．１６ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、２．１１ （３Ｈ，Ｓ）、２．１４ （６Ｈ、Ｓ）、
２．４０ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３２〜
４．６ （２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．１７ （ＩＨ，
ｍ）、５．２１〜５．４０（ＩＨ，ｍ）、８．０９ （
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２゜９Ｈｚ）、７．２６ （ＩＨ，ｂｒ
、Ｓ）、９゜４６ （ＩＨ，ｂｒＳ）
実施例２
１−β−Ｄ−キシロフラノシルー５−エチルウラシル［
式（２）］の合成［工程（ｂ）］フラスコに式（３）の
１− （２，３，５−）リー〇−アセチルキシロフラノ
シル）−δ−エチルウラシル１８ｇ （４６，６ミリモ
ル）及び無水メタノール５００ｍ１を仕込み、溶解させ
た後、室温下で、金属ナトリウムの細片を触媒量加え２
時間還流した。反応終了後、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅ
ｒｌｉｓｔ１５）で中和してから濾過し、濾液を濃縮し
、濃縮液にエチルアルコール：エーテル（１： １）を
加え再結晶を行って、標記化合物を１１．９５ｇ得た。Yield: 99.6% 1H-NMR (CDCI3) δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.5Hz)
, 2.11 (3H, S), 2.14 (6H, S),
2.40 (2H, q, J=7.5Hz), 4.32~
4.6 (2H, m), 5.15-5.17 (IH,
m), 5.21-5.40 (IH, m), 8.09 (
IH, d, J = 2°9Hz), 7.26 (IH, br
, S), 9°46 (IH, brS) Example 2 1-β-D-xylofuranosyl-5-ethyluracil [
Synthesis of formula (2) [Step (b)] 18 g (46.6 mmol) of 1-(2,3,5-)-acetylxylofuranosyl)-δ-ethyluracil of formula (3) is added to the flask. After charging and dissolving 500 ml of anhydrous methanol, a catalytic amount of metallic sodium pieces was added at room temperature.
Refluxed for an hour. After the reaction is completed, ion exchange resin (Ambe
The filtrate was concentrated, and ethyl alcohol:ether (1:1) was added to the concentrated solution for recrystallization to obtain 11.95 g of the title compound.
収率：９４．２％
融点：１２８℃
実施例３
１− （３，５−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）−５−エチルウラシル［式（１）−３］
の合成［工程（ｃ）コ
フラスコに式（２）の１−β−Ｄ−キシロフラノシルー
５−エチルウラシル１１．９５ｇ （４３゜９ミリモル
）、アセトン３００ｍ１およびｐ−）ルエンスルホン１
％ｔ１．Ｏｇを仕込み、室温で２時間撹拌した０反応終
了後、水酸化バリウム３ｇで中和し、濾過した後濃縮し
た。残さば５００ｇのシリカゲルを充填したカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：ｌ）
で精製して標記の化合物１０．６９ｇを得た。Yield: 94.2% Melting point: 128°C Example 3 1-(3,5-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil [Formula (1)-3]
Synthesis [Step (c) 11.95 g (43°9 mmol) of 1-β-D-xylofuranosyl-5-ethyluracil of formula (2), 300 ml of acetone and 1 p-)luenesulfone were placed in a coffin flask.
%t1. After the completion of the reaction, which was charged with Og and stirred at room temperature for 2 hours, the mixture was neutralized with 3 g of barium hydroxide, filtered, and concentrated. Column chromatography packed with 500 g of silica gel (chloroform:methanol = 9:l)
Purification was performed to obtain 10.69 g of the title compound.
収率ニア３．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ： １．１５ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７− δＨｚ
）、１．２７ （３Ｈ，Ｓ）、１．４０ （２Ｈ、ｑ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４８ （３Ｈ，Ｓ）、４．０７
〜４．６１ （５Ｈ，ｍ）、６．０（ＩＨ，ｍ）、７．
９Ｅ３ （ＩＨ，ｂｒ、Ｓ）＋１０．７０ （ＩＨ，ｂ
ｒＳ）
実施例４
ｌ−（２−０−フェノキシチオカルボニル−３゜５−０
−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５
−エチルウラシル［式（１）−２コの合成［工程（ｄ）
］
式（１） −３の１− （３，５−０−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル
４．１５ｇ （１３，３ミリモル）を無水アセトニトリ
ル５００ｍ ｌ中に撹拌しながら加え、さらにクロロチ
オノ炭酸フェニル２．５ｇ（１４，６ミリモル）と４−
ジメチルアミノピリジン３．３ｇ （２６，８ミリモル
）を加えてから、室温で２時間撹拌した０反応終了後、
酢酸エチル２５０ ｍ ｌ＋氷水 ５０ ｍ ｌで分配
抽出し、有機層を十分冷却してからＩＮＩＨＣ１／Ｈ２
０，飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で順次
洗浄を行フた。硫酸ナトリウムを加え、−晩装置した後
、濾過し、濃縮して標記化合物を５．４２ｇ得た。Yield near 3.5% 1H-NMR (CDC13) δppm: 1.15 (3H, t, J = 7- δHz
), 1.27 (3H, S), 1.40 (2H, q,
J=7.5Hz), 1.48 (3H,S), 4.07
~4.61 (5H, m), 6.0 (IH, m), 7.
9E3 (IH, br, S) +10.70 (IH, b
rS) Example 4 l-(2-0-phenoxythiocarbonyl-3°5-0
-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-5
-Ethyluracil [Synthesis of formula (1)-2] [Step (d)
] 4.15 g (13.3 mmol) of 1-(3,5-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil of formula (1) -3 was added to 500 ml of anhydrous acetonitrile with stirring. In addition, 2.5 g (14.6 mmol) of phenyl chlorothionocarbonate and 4-
After adding 3.3 g (26.8 mmol) of dimethylaminopyridine and stirring at room temperature for 2 hours, the reaction was completed.
Partition extraction was carried out with 250 ml of ethyl acetate + 50 ml of ice water, and the organic layer was sufficiently cooled before INIHC1/H2.
0. Washing was performed successively with a saturated aqueous sodium carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. Sodium sulfate was added, and the mixture was allowed to stand overnight, filtered, and concentrated to obtain 5.42 g of the title compound.
収率二９０．９％
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ： １．１７ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、１．４２ （３Ｈ，Ｓ）、１．４９ （３Ｈ、Ｓ）、
２．３１ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１２〜
４．２０ （３Ｈ，ｍ）、４．５９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、５．５６ （ＩＨ，ｂｒ、Ｓ）、６．２
２ （ＩＨ，ｂｒＳ）、７゜１０〜７．４９ （５Ｈ，
ｍ）、７．８２（ＩＨ，ｂｒＳ）、１０．０３ （Ｉ
Ｈ，ｂｒＳ）・
実施例５
１−く２−デオキシ−３，５−０−イソプ、ロビリデン
ーβ−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル［
式（１）−１１の合成［工程（ｅ）コデシケーターで減
圧乾燥した式（１）−２の１− （２−０−フェノキシ
チオカルボニル−３，５−〇−イソプロピリデンーβ−
Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル４．４２
ｇ （１０゜８ミリモル）に蒸留トルエン５８０ ｍ
ｌを加えて溶解し、アゾビスイソブチロニトリル３２１
ｍｇ（２，０ミリモル）とｎ−）リブチルチンヒドライ
ド８．６ｇ （２９，２ミリモル）を加えた。５時間窒
素ガス気流下に７５℃に加熱し還流した。Yield 290.9% 'H-NMR (CDC13) δppm: 1.17 (3H, t, J=7.5Hz)
, 1.42 (3H,S), 1.49 (3H,S),
2.31 (2H, q, J=7.5Hz), 4.12~
4.20 (3H, m), 4.59 (IH, d, J=
7.5Hz), 5.56 (IH, br, S), 6.2
2 (IH, brS), 7°10~7.49 (5H,
m), 7.82 (IH, brS), 10.03 (I
H,brS)・Example 5 1-2-deoxy-3,5-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil [
Synthesis of formula (1)-11 [Step (e) 1-(2-0-phenoxythiocarbonyl-3,5-〇-isopropylidene-β- of formula (1)-2 dried under reduced pressure in a codesicator)
D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil 4.42
g (10°8 mmol) of distilled toluene 580 m
Add and dissolve azobisisobutyronitrile 321
mg (2.0 mmol) and 8.6 g (29.2 mmol) of n-)butyltin hydride were added. The mixture was heated to 75° C. and refluxed under a nitrogen gas stream for 5 hours.
反応終了後、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にか
け精製して標記化合物を２．８３ｇ得た。After the reaction was completed, it was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:ethyl acetate=1:1) to obtain 2.83 g of the title compound.
収率：８Ｂ、４％
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ： １．１６ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、 １．３８ （３Ｈ，Ｓ）、１．４８ （
３Ｈ。Yield: 8B, 4% IH-NMR (CDC13) δppm: 1.16 (3H, t, J = 7.5H
z), 1.38 (3H,S), 1.48 (
3H.
Ｓ）、２．０９〜２．８０ （Ｈ，ｍ）、３．８４
（Ｉ Ｈ，ｍ）、４． １〜４．３ （２Ｈ，ｍ）
＋４．３〜４．５ （ＩＨ，ｍ）、６． １７ （
ＩＨ。S), 2.09-2.80 (H, m), 3.84
(I H, m), 4. 1 to 4.3 (2H, m)
+4.3 to 4.5 (IH, m), 6. 17 (
IH.
ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９３ （ＩＨ，ｂｒＳ
）、９．６ （ＩＨ，ｂｒＳ）。dd, J=5.9Hz), 7.93 (IH, brS
), 9.6 (IH, brS).
参考例１
ｌ−（２−デオキシ−β、Ｄ−キシロフラノシル）−５
−エチルウラシル〔式（Ｄ）］の合成［工程（ｆ）］
フラスコに式（１）−１の１−（２−デオキシ−３，５
−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）
−５−エチルウラシル２．０ｇ（６，７ミリモル）およ
び７０％の酢酸水溶液６７ｍ１を仕込み、５０℃の温度
で撹拌しながら２゜５時間反応を行った０反応終了後、
減圧下にａｍし、残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）にかけ精
製し、標記化合物１．２１ｇを得た。Reference example 1 l-(2-deoxy-β, D-xylofuranosyl)-5
-Synthesis of ethyluracil [formula (D)] [step (f)] 1-(2-deoxy-3,5 of formula (1)-1 is added to the flask.
-0-isopropylidene-β-D-xylofuranosyl)
2.0 g (6.7 mmol) of -5-ethyluracil and 67 ml of 70% acetic acid aqueous solution were charged, and the reaction was carried out for 2.5 hours with stirring at a temperature of 50°C. After completion of the reaction,
The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=4:1) to obtain 1.21 g of the title compound.
収率ニア０．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ５−ＤＭＳＯ）
δｐｐｍ： １．０５ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．．５Ｈｚ
）、２．０４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２．
９Ｈｚ）＋ ２．１４ （２Ｈ２Ｑ、Ｊ ＝７．５Ｈｚ
）、２．４〜２．７ （Ｉ Ｈ，ｍ）。Yield near 0.0% 1H-NMR (d5-DMSO) δppm: 1.05 (3H, t, J=7..5Hz
), 2.04 (IH, dd, J=14.7Hz, 2.
9Hz) + 2.14 (2H2Q, J = 7.5Hz
), 2.4-2.7 (I H, m).
３．５〜３．９ （３Ｈ，ｍ）、４．２８ （ＩＨ、ｍ
）、４．６３ （ＩＨ，ｍ）、５．２２ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．１１ （ＩＨ。3.5-3.9 (3H, m), 4.28 (IH, m
), 4.63 (IH, m), 5.22 (IH, d,
J=2.9Hz), 6.11 (IH.
ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、７．８１ （Ｉ
Ｈ，Ｓ）、１１．１２ （ＩＨ，ｂｒＳ）。dd, J=8.2Hz, 2.3Hz), 7.81 (I
H, S), 11.12 (IH, brS).
参考例２
ｌ−（２−デオキシ−５−ベンゾイル−β、Ｄ−キシロ
フラノシル）−６−エチルウラシル［式（Ｃ）］の合成
［工程（ｇ）コ。Reference Example 2 Synthesis of l-(2-deoxy-5-benzoyl-β,D-xylofuranosyl)-6-ethyluracil [formula (C)] [step (g)].
フラスコに式（Ｄ）の１−（２−デオキシ−β。1-(2-deoxy-β of formula (D)) in the flask.
Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル１゜０ｇ
（３，９ミリモル）およびピリジン２０ｍ１を仕込み氷
水で冷却する。この中に撹拌しながらベンゾイルクロラ
イド０．６６ｇ （４，７ミリモル）を滴下する。滴下
終了後、更に、０℃の温度で２時間反応を行う。反応終
了後、減圧下に濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）
にかけ精製し、標記化合物１．３９ｇを得た。D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil 1°0g
(3.9 mmol) and 20 ml of pyridine were charged and cooled with ice water. 0.66 g (4.7 mmol) of benzoyl chloride is added dropwise to the mixture while stirring. After completion of the dropwise addition, the reaction is further carried out at a temperature of 0° C. for 2 hours. After the reaction was completed, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 95:5).
Purification was performed to obtain 1.39 g of the title compound.
収率：９９．３％
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ）
δｐｐｍ： １．ｌ １ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、２．３１ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。Yield: 99.3% 'H-NMR (CDCI3) δppm: 1. l 1 (3H, t, J=7.5Hz
), 2.31 (2H, q, J=7.5Hz).
２．１〜２．８ （２Ｈ，ｍ）、４．２〜４．９ （４
Ｈ，ｍ）、５．１８ （ＩＨ，ｂｒＳ）、６．２２ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．３Ｈｚ）。2.1~2.8 (2H, m), 4.2~4.9 (4
H, m), 5.18 (IH, brS), 6.22 (
IH, dd, J = 8.2Hz, 2.3Hz).
７．２３〜８．０１ （５）（、ｍ）、８．５８ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１１．０ （ＬＨ，ｂｒＳ
）。7.23-8.01 (5) (, m), 8.58 (I
H, d, J = 3.7 Hz), 11.0 (LH, brS
).
参考例３
ｌ−（２−デオキシ−３−アジド−５−ベンゾイル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチルウラシル［式（Ｂ
）］の合成［工程（ｈ）］ 。Reference example 3 l-(2-deoxy-3-azido-5-benzoyl-β
-D-ribofuranosyl)-5-ethyluracil [formula (B
)] synthesis [step (h)].
フラスコに式（Ｃ）の１−（２−デオキシ−５−ベンゾ
イル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシ
ル１．３ｇ （３，６ミリモル）およびとリジン３０
ｍ ｌを仕込み、氷水で冷却する。In a flask, 1.3 g (3.6 mmol) of 1-(2-deoxy-5-benzoyl-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil of formula (C) and 30 lysine were added.
ml and cool with ice water.
この中に撹拌しながら、メシルクロライド１．２４ｇ
（１０，８ミリモル）を滴下し、更に、０℃で３時間反
応を行う。メシル化反応終了後、蒸留、抽出などの処理
を行い、１−（２−デオキシ−３−メシル−６−ペンゾ
イルーβ−Ｄ−キシロフラノシル）−６−エチルウラシ
ル１．９８ｇを得た。Add 1.24 g of mesyl chloride to this while stirring.
(10.8 mmol) was added dropwise, and the reaction was further carried out at 0° C. for 3 hours. After the mesylation reaction was completed, treatments such as distillation and extraction were performed to obtain 1.98 g of 1-(2-deoxy-3-mesyl-6-penzoyl-β-D-xylofuranosyl)-6-ethyluracil.
上述の様にして得た１−（２−デオキシ−３−メシル−
５−ベンゾイル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エ
チルウラシル１．９ｇ （４，４ミリモル）、ジメチル
ホルムアミド５０ ｍ ｌ 、ソジウムアジド４７０ｍ
ｇ （７，２ミリモル）および水６ｍｌを仕込み、１０
０℃の温度で３時間反応を行う０反応終了後、減圧下に
蒸留し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝９５ ： ５）で精製し、標記化
合物１゜２７ｇを得た。1-(2-deoxy-3-mesyl-
1.9 g (4.4 mmol) of 5-benzoyl-β-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil, 50 ml of dimethylformamide, 470 ml of sodium azide
g (7.2 mmol) and 6 ml of water, and 10
After the reaction was completed at 0°C for 3 hours, it was distilled under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol = 95:5) to obtain 1.27g of the title compound.
収率：８７．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ：０．９５ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）
、２．０４〜２．２９ （２Ｈ，ｍ）、２゜４８
（２Ｈ，ｑ、、Ｊ”−７，７Ｈｚ）、４．０８〜４．７
９ （４Ｈ，ｍ）、６． １５ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ）、７． １３ （ＩＨ，Ｓ）。Yield: 87.3% 1H-NMR (CDC13) δppm: 0.95 (3H, t, J = 7.7Hz)
, 2.04-2.29 (2H, m), 2°48
(2H,q,,J"-7,7Hz), 4.08~4.7
9 (4H, m), 6. 15 (IH, t, J=
6.6Hz), 7. 13 (IH, S).
７．４０〜８．０８ （５Ｈ，ｍ）、９．３１ （
ＩＨ，ｂｒＳ）。7.40-8.08 (5H, m), 9.31 (
IH, brS).
参考例４
ｌ−（２−デオキシ−３−アジド−β−Ｄ−リボフラノ
シルー５−エチルウラシル（Ｃ５−８５）［（Ａ）コの
合成
フラスコに式（Ｂ）の１−（２−デオキシ−３−アジト
ー５−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エ
チルウラシル８３０ｍｇ、メタノール２０ｍ【およびＩ
Ｎ−ソジウムメチラートのメタノール溶液２．２ｍｌ
（２，２ミリモル）を仕込み、撹拌しながら室温下で３
．５時間反応を行う。反応終了後、イオン交換樹脂（Ａ
ｍｂｅｒｌｉｓｔ１５）で中和してから濾過し、濾液を
減圧下に濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製するこ
とにより、標記化合物５６０ ｍ ｇを得た。収率：９
２．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ５−ＤＭＳＯ）
δｐｐｍ： １．０６ （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．δＨｚ）
、２．０９〜２．５５ （４Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．
８９（３Ｈ２ｍ）、４．４１（ＩＨ２ｑ。Reference Example 4 l-(2-deoxy-3-azido-β-D-ribofuranosyl-5-ethyluracil (C5-85) -azito-5-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-5-ethyluracil 830 mg, methanol 20 m [and I
2.2 ml of methanol solution of N-sodium methylate
(2.2 mmol) and stirred at room temperature.
．． The reaction is carried out for 5 hours. After the reaction is completed, ion exchange resin (A
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform:methanol=95:5) to obtain 560 mg of the title compound. Yield: 9
2.4% 1H-NMR (d5-DMSO) δppm: 1.06 (3H, t, J = 7.δHz)
, 2.09-2.55 (4H, m), 3.67-3.
89 (3H2m), 4.41 (IH2q.
Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．１８ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４゜８
Ｈｚ）、６．１３ （’ＩＨ，ｔ、Ｊ：６．４Ｈｚ）、
７．６７ （ＩＨ，Ｓ）、１１．１９ （ＩＨ，Ｓ）は
か１名J=6.2Hz), 5.18 (IH, t, J=4°8
Hz), 6.13 ('IH,t,J:6.4Hz),
7.67 (IH,S), 11.19 (IH,S) 1 person
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15223988A JPH07116211B2 (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Uracil derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15223988A JPH07116211B2 (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Uracil derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01319496A true JPH01319496A (en) | 1989-12-25 |
| JPH07116211B2 JPH07116211B2 (en) | 1995-12-13 |
Family
ID=15536131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15223988A Expired - Lifetime JPH07116211B2 (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Uracil derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116211B2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357495A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-03-07 | Ire-Celltarg S.A. | 3'Azido-3'-deoxythymidine (AZT) derivatives active against the AIDS virus |
| WO1997006179A1 (en) * | 1995-08-04 | 1997-02-20 | Kobayashi Perfumery Co., Ltd. | Process for producing azido nucleoside derivatives |
-
1988
- 1988-06-22 JP JP15223988A patent/JPH07116211B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357495A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-03-07 | Ire-Celltarg S.A. | 3'Azido-3'-deoxythymidine (AZT) derivatives active against the AIDS virus |
| WO1997006179A1 (en) * | 1995-08-04 | 1997-02-20 | Kobayashi Perfumery Co., Ltd. | Process for producing azido nucleoside derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07116211B2 (en) | 1995-12-13 |
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