JPH01310665A - 蛋白質非吸着性ポリ尿素―ウレタン重合体で被覆された装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はコーティングの形態にある合成重合体に関する
ものである。さらに詳細には、実質的にエチレンオキシ
ド単位から成る高分子量のイソシアナート末端キャップ
したプレポリマーから、独特の系列の架橋したポリ尿素
−ウレタン重合体コ−テイングを生成させることができ
る。これらの親水性重合体は、それらの生体適合体及び
非特異性的蛋白質吸著を阻止する独特の表面によって特
徴的である。これらの性質を必要とする医用及び研究用
装置を、本発明の重合体によって被覆することにより、
望ましい特性を提供することができる。

本発明を要約すれば、生体適合性及び非特異的な蛋白質
吸着を阻止することによって特徴的である、重合体被覆
した医療用及び研究用装置を開示する。重合体コーティ
ングに対して用いるプレポリマーの少なくとも７５％、
好ましくは少なくとも９０％が、約７０００〜３０，０
００の分子量を有するイソシアナート−キャップしたオ
キシエチレンに基づくジオール又はポリオールである。

ジオール又はポリオールのヒドロキシル基の本質的にす
べてが、水和した重合体のコーティングの形成以前に、
ポリイソシアナートでキャップしである。

多くのポリウレタン重合体が既に知られているが、その
中には発泡及び非発泡材料がある。非発泡材料の中で、
種々のプレポリマーから調製したヒドロゲル重合体を実
際に製造し広く異なる用途に用いている例は、きわめて
僅かである。一般に、ヒドロゲルは、親水性単量体を、
水溶液性で、プレポリマーが架橋し、溶液をゲル化する
三次元的な重合体網目構造を形成するような条件下に、
重合させることによって、生成させる。ポリウレタンヒ
ドロゲルは、尿素及びウレタン結合を生じるようなイン
シアナート末端キャップしｔニプレボリマーの重合によ
って生成させる。

既に開示されている代表的なヒドロゲルの例は以下のも
のを包含する：米国特許第４．２４１．５３７号（ウッ
ド）は連鎖延長したポリオールから製造した親水性ポリ
ウレタンゲル組成物を開示している；プレポリマーが室
温で液体であるように５０％に至るまでのプロピレンオ
キシド単位ヲ用いるランダム共重合が好適である。米国
特許第３゜９３９．１２３号（マシュース）は、３５％
に至るまでのポリ（プロピレンオキシ）グリコール又は
ポリ（ブチレンオキシ）グリコールを伴なうポリ（エチ
レンオキシ）グリコールから成るインシアナート末端プ
レポリマーの軽度に架橋したポリウレタン重合体を開示
している。マシュースのプレポリマーの製造においては
、インシアナト基のヒドロキシルに対する比は、ヒドロ
キシルの当量当りに約１．２〜１．６当量のイソシアナ
ト基である。ヒドロゲルの形成においては２５〜４０重
量％の固体含量を用いる。米国特許第４，１１８．３５
４号（ハラダ）は、少なくとも二つの末端ヒドロキシル
基を有するポリアルコールに対してランダムに付加した
、重量で５０〜９０％のエチレンオキシドを含む、複数
のアルキレンオキシドから成るポリエーテルとポリイソ
シアナートの反応生成物から調製したポリウレタンヒド
ロゲルを開示している。ハラダの特許は、プレポリマー
を加熱するか又は溶媒で希釈することによってプレポリ
マーを液化させる必要を避けるために、プレポリマーが
室温で液状又はペースト状であることを必要としている
。米国特許第４，３８１，３３２号（フアルマーら）は
、５０％に至るまでがブチレンオキシド及びプロピレン
オキシドであってもよい、脂肪族ポリイソシアナートキ
ャップしたポリエーテルポリオールから成る、少なくと
も３０００の分子量を有するプレポリマーから調製した
、不織布の形成のためのポリウレタンゲル接着剤を開示
している。米国特許第３．７１９．０５０号（アサオ）
は、末端イソシアナト基を有するポリウレタンプレポリ
マーを地中に注入することから成る土壌安定化方法を開
示しており；プレポリマーは水で希釈してもよいし、又
は土中に存在するか又は土中に流す水と反応させること
もできる。

分子量とプレポリマーの組成についての多くの組合わせ
が特許請求されている。一般に、従来のヒドロゲル系は
、組成物を溶融させる必要を回避するために、ポリオー
ルとプレポリマーが室温において液状又はペースト状で
あることを必要とする。この必要条件はポリオールとプ
レポリマーの組成に対して拘束を課する。一般に、従来
の技術は液状ポリオールとプレポリマーを与えるために
十分なプロピレンオキシド又はブチレンオキシド単位の
共重合を開示している。しかしながら、これらの単量体
単位の含有はプレポリマーの親水性を低下させる働きを
も行なう。その上、低分子量プレポリマーがこの目的を
達成するために用いられている。

加うるに、保険衛生の分野で多くの用途が見出される重
合体コーティングに対しては、適当な性質を得ることが
できる限りは、生体適合性であることが、次第に望まし
い性質となりつつある。しかしながら、多くの従来のヒ
ドロゲルは生体適合性であることを開示してはいない。

最後に、従来の重合体は、それらを接触させる溶液から
蛋白質を吸着する傾向がある。蛋白質が常に健在してい
る研究及び保険上の用途に対して通常の重合体を使用す
る試みにおいては、このことは特に問題である。その結
果として、重合体の閉塞、曇り、汚染、分析の妨害、隣
接する体組織への刺激又は不可逆的吸着あるいは変性に
よる組織又は体液蛋白質の損失が生じるおそれがある。

このような重合体を血流と接触させて使用するときは、
血栓症、補体活性化又はカルシウム堆積が生じるおそれ
がある。

発明の要約 本発明のポリ尿素−ウレタン重合体は、重合体に対する
生体医学応用の増大しつつある分野における使用に対し
て特によく適するものとならしめる、高度に望ましい性
質を有する重合体コーティングを提供する。本発明の重
合体は、実質的に又は完全にエチレンオキシド単位から
成る高分子量イソシアナート末端キャップしたプレポリ
マーの低含水量有機溶剤溶液から調製する。医用又は研
究用装置の少なくとも一表面をプレポリマー溶液で被覆
し、それを水で適当に架橋する。かくして生じた重合体
は、希薄な条件下にむける、単分子量又は実質的に単分
子層を包含する、緻密な又は薄いコーティング、あるい
は含浸物の形態をとる。

本発明のコーティング及び含浸物はゲル又はヒドロゲル
とみなすことができ且つ特に他のことわりがない限りは
、それらの用語によって包含される。

ゲル又はヒドロゲルの用語は非発泡構造をもつ重合体に
関するものとする。

本発明の主目的の一つは、製造と取扱いの容易さが広い
範囲の使用を可能とする望ましい性質と組み合わされて
いる、水和した重合体の一部類を提供する。これに関し
て、ここに開示する新規プレポリマーは、これらが比較
的高分子量であり、きわめて高率のエチレンオキシド単
位を包含し、且つその製造に対して使用するポリオール
が室温で固体であることが多いのにもかかわらず、室温
において液状の状態で取扱い且つ貯蔵することができる
。これは水利した重合体コーティングの生成を著るしく
容易にすると共に、重合体の均一性を増大させる。

本発明の他の目的は、親水性であり、しかも蛋白質の非
特異的吸着に対する著るしい抵抗性を示す重合体表面を
提供する。

関連する本発明の一目的は、親水性の、透明で生体適合
性である部類のポリ尿素−ウレタンプレポリマー及び関
連する水和重合体コーティングを提供することにある。

発明の詳細な説明 生体適合性であり且つ非特異的蛋白質吸収に対して抵抗
性をもつという独特の特徴を有し且つ医用及び研究用装
置に対してそれらの性質を与えるためにそれらの装置上
に被覆することができる、新規な部類の親水性ポリ尿素
−ウレタンプレポリマー及び関連する架橋した水和重合
体ゲルが見出された。水和した重合体は、少なくとも７
５％が約７０００乃至約３０，０００の分子量を有する
オキシエチレンに基づくジオール又はポリオールから成
っている重合体の単量体単位（プレポリマー単位）から
形成させ、これらのジオール又はポリオールのヒドロキ
シル基の本質的にすべてがポリオールでキャップしであ
る。本発明において有用なプレポリマーは、選択したジ
オール又はポリオールとポリイソシアナートを、ポリオ
ールの本質的にすべてのヒドロキシル基がポリイソシア
ナートでキャップされるように、約１．８乃至約２゜２
のインシアナートのヒドロキシルに対する比において反
応させることによって調製する。このプレポリマーを所
望の基材上に、すなわち、装置の少なくとも一表面上に
被覆する。水又は水溶液中のプレポリマー（イソシアナ
ートキャップしたジオール又はポリオール）の重合は組
成物の堆積させた層のゲル化と架橋のために働らく。

本発明において使用するジオール及びポリオールは主と
して又はもっばらエチレンオキシド単量体単位から成る
ポリオキシアルキレンジオール又はポリオールである。

少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０％、−層
好ましくは少なくとも９５％の単位が、エチレンオキシ
ドでなければならない。実質的に全部又は全部の単位が
エチレンオキシドであることがもつとも好ましい。通常
のウレタン重合体ヒドロゲル系は一般に、それらが室温
において液状又はペースト状であることを感じつとする
ためにはポリオール及び誘導体プレポリマー中に実質的
な割合のプロピレンオキシド又はブチレンオキシド単位
を含有することを必要とする。あるいは、固体又は結晶
性ポリオール及び誘導体プレポリマーを、通常の系にお
いて使用するために取扱うためには、それらの融点まで
加熱しなければならない。これらの必要条件は本発明に
よって回避することができる。１００％のエチレンオキ
シドジオール又はポリオール及び誘導体プレポリマーす
ら適当である。きわめて高いエチレンオキシド含量（す
なわち、９０又は９５％以上）が実際に好適であり、１
００％のエチレンオキシドに基づくジオール又はポリオ
ール及び誘導体プレポリマーが本発明に対してもっとも
好適である。

本発明のプレポリマー及び水和重合体の製造には高分子
量のエチレンオキシドに基づくジオール及びポリオール
を使用する。ポリイソシアナートでキャップする前のジ
オール又はポリオールの分子量は少なくとも７０００〜
８０００、好ましくは約ｔｏ、ｏｏｏ〜約３０，０００
でなければならない。本発明のプレポリマー及び水和重
合体に対する前駆体であるポリオールの製造においては
トリヒドロキシ化合物（トリオール）を使用することが
好ましい。たとえば、グリセリンが好適なトリオールで
ある。トリメチロールプロパン（ＴＭｏＰ）、トリメチ
ロールエタン及びトリエタノールアミンは、その他の適
当なトリオールどある。

加うるに、たとえば、ペンタエリトリトールのようなテ
トロールもまた、本発明において使用するｔ；めのポリ
オールの製造に用いることができる。

トリオール又はテトロールに基づくポリオールを後記の
ようにして２官能又は多官能インイアナート化合物でキ
ャップすることにより、プレポリマーを形成させる。

あるいは、本発明のプレポリマーの前駆体として適当な
分子量のジオールを用いることができる。

適当な分子量のジオールを後記のようにして多官能イソ
イアナートでキャップすることによってプレポリマーを
形成させる。高分子量ポリエチレングリコールは特に有
用である。この実施形態において特に好ましいものは式
Ｈ（ＯＣＨ，ＣＨ２）ＸＯＨのポリエチレングリコール
であり、ここでＸはグリコールが少なくとも約７０００
、好ましくは約ｔｏ、ｏｏｏ乃至約３０．０００の平均
分子量を有するような平均数である。あるいは、ジオー
ルをジイソシアナートでキャップし且つ架橋剤化合物と
組合わせて使用して、本発明の水和した重合体を形成さ
せることができる。そのために有用な架橋剤化合物は多
官能アミン及び多官能インイアナートを包含する。さら
に他の実施形態においては、ジオールをポリオールと混
合し、それによって生じた混合物をインイアナートと反
応させて本発明のプレポリマーを与えることができる。

本発明のプレポリマーは前記のジオール又はポリオール
のヒドロキシル基をポリイソシアナートと反応させるこ
とにとよって形成させる。ここで用いる“ポリイソシア
ナート”とは、２官能又は多官能イソイアナートを使用
することを特に記していない限りは、適当なものとして
ジイソシアナートとポリイソシアナートの両者を言及し
ているものとする。インシアナート末端キャップ（すな
わちイソシアナート停止）プレポリマーを形成させる。

ポリイソシアナートの選択は、プレボリマ−への前駆体
（すなわち、ポリオール又はジオール）の選択、重合体
の製造に必要な取扱い又は成形の程度、及び水和し、架
橋した重合体構造物に対して意図する最終用途のような
要因に依存する。

プレポリマーに対して選択した前駆体は、プレポリマー
水溶液をゲル化させるため又は架橋した重合体コーティ
ングを形成するために十分な架橋に対してプレポリマー
が役立Ｉ；なければならないという点で、ポリイソシア
ナートの選択に影響する。プレポリマーへの前駆体がポ
リオール（すなわち、トリオールに基づくか又はテトロ
ールに基づく）である実施形態においては、２官能性イ
ンシアナートが好適である。所望するならば、多官能性
イソシアナート化合物をもポリオールと共に使用するこ
とができる。適当なインシアナートの混合物もまた考慮
することができる。

プレポリマーへの前駆体としてジオールを用いる場合に
は、それらを多官能イソシアナート化合物と反応させる
ことによって本４発明のプレポリマーを形成させること
ができる。この組合わせは水和した重合体の生成におけ
る架橋に対して十分な官能基を有するプレポリマーを与
える。プレポリマーへの前駆体としてジオールを用いる
別の実施形態においては、ジオールを２官能インイアナ
ートでキャップすることができる。これらの２官能性プ
レポリマーから調製した水和重合体中の十分な架橋を達
成するためには、それらを架橋剤化合物と組合わせて使
用する。好適な架橋剤はトリメチロールプロパンである
けれども、他のもの、たとえば、グリセリン、トリメチ
ロールプロパン、ペンタエリトリトール、トリエタノー
ルアミン、多官能アミン、多官能イソシアナートなどを
用いることもできる。

芳香族、脂肪族又は脂環式ポリイソシアナートを前記の
実施形態のいずれにおいても使用することができる。脂
肪族ポリイソシアナートの使用は、脂肪族イソシアナー
トキャップしたプレポリマーは一般に水和した重合体状
態へのゲル化に対して約２０〜９０分を必要とするから
、高度の取扱い及び／又は成形を可能とする。対照的に
、芳香族ポリイソシアナートでキャップしたプレポリマ
ーは、約３０〜６０秒で、遥かに急速にゲル化する。

その上、脂肪族ポリイソシアナートは、低い毒性上の問
題から、水和した重合体を医用の目的で使用することを
意図する場合に好適である。しかしながら、プレポリマ
ー中で芳香族ポリイソシアナートを用いて調製した水和
重合体もまた有用であり、大部分の工業的な用途に対し
て適している。

適当なジー及び多官能インシアナートの例は下表に認め
ることができる： トルエン−２，４−ジイソシアナート トルエン−２，６−ジイツシアナート イソホロンジイソシアナート エチレンジイソシアナート エチリデンジイソシアナート プロピレンー１．２−ジイソシアナートシクロヘキシレ
ン−１，２−ジイソシアナートシクロヘキシレン−１，
４−ジイソシアナート３．３’−ジフェニル−４，４’
−ビフェニレンジイソシアナート ４．４′−ビフェニレンジイソシアナート４．４′−ジ
フェニルメタンジイソシアナート３．３’−ジクロロ−
４，４’−ビフェニレンジイソシアナート １．６−ヘキサメチレンジイソシアナート１．４−テト
ラメチレンジイソシアナート１．１０−デカメチレンジ
イソシアナートクメン−２，４−ジイソシアナート １．５−す７タレンジイソシアナート メチレンジシクロへキシルジイソシアナート１．４−シ
クロヘキシレンジイソシアナートｐ−テトラメチルキシ
リレンジイソシアナートｐ−フェニレンジイソレアナー
ト ４−メトキシ−１，３−７二二レンジイソシアナート ４１１：Ｆロー１．３−フェニレンジイソレアナート ４−プロモー１．３−フェニレンジイソレアナート ４−エトキシ−１，３−フェニレンジイソシアナート ２．４−ジメチル−１，３−７二二レンジイソシアナー
ト ５．６−シメチルー１．３−フ二二レンジイソシアナー
ト ２．４−ジイソシアナトジフェニルエーテル４．４′−
ジイソシアナトジフェニルエーテルベンジシンジイソシ
アナート ４．６−シメチルー１．３−フ二二レンジイソシアナー
ト ９．１０−アントラセンジイソシアート４．４′−ジイ
ソシアナトジベンジル ３．３′−ジメチル−４，４′−ジイソシアナトジフェ
ニルメタン ２．６−シメチルー４．４′−ジイソシアナトジフェニ
ル ２．４−ジイソシアナトスチルベン ３．３′−ジメトキシ−４，４′−ジイソシアナトジフ
ェニル １．４−アントラセンジイソシアナート２．５−フルオ
レンジイソシアナート １．８−す７タレンジイソシアナート ２．６−ジイソシアナトベンゾ７ラン ２．４．６−１−ルエントリイソシアナートｐ、ｐ’、
ｐ“−トリフェニルメタントリイソイアナート ウレット ヘキサメチレンジイソシアナートの三宮能性三景体 重合体状の４，４′−ジフェニルメタンジイソシアナー
ト。

本発明のプレポリマーを形成させるために選択したジオ
ール又はポリオールのポリイソシアナートによるキャッ
ピングは、化学量論的な量の反応物を用いて行なわれる
。インシアナートのヒドロキシル基に対する比は約１．
８乃至約２．２であることが好ましい。さらに高い比を
用いることもできるが、最終生成物中に存在する過剰の
単量体に付随する問題をみちびくおそれがあるから、好
ましくはない。キャッピング反応は任意の適当な方法又
は手順で行なうことができる。たとえば、反応を、乾燥
窒素下に、約２０乃至約１５０℃において、好ましくは
触媒の不在において、約２時間乃至約１４日にわたって
行なうことができる。好適な温度は約６０〜７０℃であ
る。インシアナート濃度が理論値に近付いｔ；ときに反
応を停止させる。時間は、使用するポリイソシアナート
及び反応を行なう温度に関する。重合は脂肪族ポリイソ
シアナートを用いるよりも芳香族ポリイソシアナートを
用いるときのほうが遥かに急速に生じる。

同様に、温度の上昇と共に反応速度が増大する。

プレポリマーの調製において過剰のポリイソシアナート
の使用は避けることが好ましい。ポリオールの完全な末
端キャッピングを確実にするためには２：１のインシア
ナート：ヒドロキシル基の比（たとえば、ポリオールの
１ヒドロキシル基当りに１分子のジイソシアナート）を
用いることが好ましい。完全な末端キャッピングは、過
大な程度の連鎖の延長を回避することによって、プレポ
リマーにおける過度に高い粘度を排除する。しかしなが
ら、僅かに過剰のインシアナート、すなわち、約ｌＯ％
に至るまで、を使用することができる。

イソシアナート含量がきわめて低いということが、本発
明の重合体系の特徴である。これは、高分子量のポリオ
ールを用い且つ好ましくない遊離のインシアナート単量
体が存在しないように末端キャッピング反応において過
度の量のインシアナートを避けることによって達成する
ことができる。

プレポリマー中のイソシアナート濃度は、約７゜０００
〜３０．０００の分子量のジオール又はポリオールから
形成されるプレポリマーに対しては、Ｉｇ当り約０．１
乃至約０．４３ミリ当量でなければならない。

低インシアナート含量に対する好適性にもかかわらず、
本発明の重合体系は、この点に関して従来の系よりも高
度の融通性を有する。プレポリマーの製造と取扱いにお
ける有機溶剤の存在は、ジオール又はポリオールの完全
な末端キャッピングに対する不十分な量のインシアナー
トの使用により生じる過度に高い粘度を免れることがで
きる。

すなわち、それは化学論的な量（２：１）よりも少ない
インシアナート単量体の使用を可能とする。

不完全な末端キャッピングにより生じる連鎖延長は一般
にプレポリマーの取扱いを困難又は不可能ならしめるお
それがある上昇しＩ；粘度をもたらす。

それとは異なって、本発明の系は、溶剤が粘度をプレポ
リマーの具合のよい取扱いに対して適する範囲内に保つ
働らきをするから、連鎖の延長又は何らかのその他の原
因に基づく粘度の上昇による望ましくない影響を受ける
傾向がない。

プレポリマーの調製において用いる有機溶剤は、反応物
及び水和した重合体に対して所望する最終用途と適合す
るものでなければならない。第一に、溶剤は、好ましく
は室温において、ジオール又はポリオール及び／又はプ
レポリマーを容易に溶解することができるものでなけれ
ばならない。プレポリマーの調製に対して適する溶剤は
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、ジクロ
ロメタン、アセトン及びメチルエチルケトン又はそれら
の混合物を包含する。溶剤はプレポリマーコーティング
を与えるべき表面とも適合しなければならず、溶剤の選
択は、それを考慮に入れて行なう。アセトニトリルがし
ばしば好適である。

加えるに、低含水量の有機溶剤（すなわち、約０゜０１
％未満の水を含有する溶剤）をプレポリマーの調製にお
いて使用しなければならない。

有機溶剤を用いる一実施形態においては、ジオール又は
ポリオール自体を溶剤中に溶解して、溶液状態において
ポリイソシアナートと反応させて、インシアナート末端
キャップしたプレポリマーを与える。この実施形態は、
ジオール又はポリオールが室温において固体又は結晶性
である場合に、すなわち、実質的に又はもっばらエチレ
ンオキシド単位から成るジオール又はポリオールに対し
て、且つまた高分子量ジオール又はポリオールに対して
、特に好適である。このようにして、結晶性のジオール
又はポリオールですら、それぞれの融点まで加熱しなく
ても、容易に取扱うことができる。

プレポリマー生成反応を高い温度で行なう場合ですら、
先ず有機溶剤を用いてジオール又はポリオールを液状と
することによって、良好な反応とプレポリマーの生成が
確実となる。

有機溶剤を用いる別の実施形態においては、先ずインシ
アナート末端キャップしたプレポリマーを調製し、次い
で有機溶剤中に溶解する。この実施形態は、ジオール又
はポリオールが室温において既に液体又はペースト状で
あって、プレポリマーの調製のために溶解を必要としな
い場合に有用である。たとえば、比較的低分子量又は比
較的高いプロピレンオキシド又はブチレンオキシド含量
のジオール又はポリオールを、この方式で処理すること
ができる。プレポリマー段階における溶剤の使用は、不
完全に末端キャップしたジオール又はポリオールの連鎖
延長によって粘度の上昇が生じる場合に有利である。

加うるに、本発明の水和した重合体の調製において、有
機溶剤を用いる。重合の間の溶剤の存在は、水和した重
合体の形成の中断を生じることなしに比較的高い水準の
過剰のインシアナート基シアー 剰のインシアナート単量体と水の反応によって生じる二
酸化炭素は、系の粘度が低いために、捕獲されて７オー
ムの形成を誘発することなしに、単に気泡となって排出
するのみである。その上、相溶する有機溶剤の存在は、
基材又は装置表面上のプレポリマーのコーティングを容
易にする。

プレポリマーの調製において使用するために適するもの
として先に挙げた溶剤は、この場合にも使用することが
できる。加うるに、メタノール、エタノール、２−７’
ロバノール、塩化メチレン及びジクロロメタン、又はそ
れらの混合物を用いることができる。しかしながら、メ
タノールを選ぶ場合には、重合を妨害する、インシアナ
ート基の過度の末端キャッピングを避けるためには、メ
タノールを適切に（すなわち、数分乃至数時間以内に）
除去しなければならない。前記のような“低含水量”の
溶剤の使用は、この段階においては必要なく、異なる量
の水を溶剤中に存在させることができる。

プレポリマー又は水和した重合体の調製において使用す
る有機溶剤は、大部分の場合に、重合体の使用以前に除
去される。溶剤は、硬化の前にプレポリマーから除去し
てもよいし、あるいはプレポリマーを所望の被覆可能な
基材上に堆積又はコーティングする工程の間に蒸発させ
てもよい。あるいは、薄い重合体のコーティングが望ま
しい場合は、プレポリマーを溶剤溶液から直接に基材上
に吸着することができ、その後に被覆した基材全体から
溶剤を除去することもできる。大部分の場合に、硬化後
に、水和した重合体から、蒸発によって又は水洗いによ
って、溶剤を除去する。後者の場合には、水溶性の溶剤
を用いる必要がある。あるいは、基材上にズレポリマー
を被覆するために用いる溶剤を、より化学的に適合する
溶剤又は／水混合物で洗浄し且つ置換することもできる
。

重合前のある時点で、好ましくはズレポリマーの調製前
に、酸化防止剤を添加することが望ましいことがある。

酸化防止剤は本発明のプレポリマー又は水和重合体の製
造又は使用に対して必須ではない。しかしながら、その
添加によって、重合体又はその前駆体の酸化劣化を防止
することにより貯蔵及び取扱い性を向上させることがで
きる。

適当な酸化防止剤はヒンダードフェノール系化合物を包
含する。特定の例はイルガノックス（ＴＭ）（チバーガ
イギー社）及びサントノックス（ＴＭ）（モンサントケ
ミカル社）酸化防止剤である。酸化防止剤は、ポリオー
ル又はプレポリマーの前駆体の重量に基づいて、約０．
Ｏｌ乃至約１゜０％、好ましくは約０．０２乃至約０．
１％の量で添加することができる。

ゲル化すなわち硬化は、存在する全インシアナート基に
体して化学量論的に過剰の水は水溶液を添加することに
よって達成される。水を単独で使用することが好ましい
が、所望ならば、溶質又は微粒子を存在させてもよい。

イソシアナート基と反応する溶質はヒドロゲルの構成部
分となる。このような溶質の濃度が高すぎると、重合を
妨げるような程度までのプレポリマーの過度の末端キャ
ッピングを生じさせるおそれがあるから注意しなければ
ならない。

プレポリマーのインシアナート基の水との接触による尿
素の生成と同時に重合が生じ始める。触媒又は水温外の
架橋剤の必要はないが任意的に考慮することもできる。

最終生成物を患者と接触させて又は患者と連絡させて使
用する場合に、最終生成物による毒物学的問題を回避す
るための手段（すなわち、水又は緩衝液中への浸漬によ
る触媒の除去）をとるときは、触媒を使用することがで
きる。適当な触媒は有機すず塩（たとえば、ジラウリン
酸ジプチルすず）及び第三アミンを包含する。適当な架
橋剤は第−及び第二ポリアミン及び多官能イソシアナー
トを包含する。本明細書中で用いる際に、′多価“とい
う用語は“２価”をも含み、“多官能性”は“２官能性
”をも含むものとする。架橋剤は理論量で又は理論量の
近くで使用することが好ましいが、必ず正確な割合で使
用しなければならないということはない。

重合が生じ始めるにつれて、ゲル化が生じる。

ゲル化以前に、プレポリマー溶液を、必要に応じ、成形
し、注型し又は取扱うことができる。ゲル化の段階にお
いて、水和した重合体は、半固体状の弾性マトリックス
を形成して、最終硬化生成物の物理的形態をとるけれど
も、未反応のイソシアナート基がなお存在する。ゲル化
時間は約３０秒乃至約１時間の程度とすることができる
。ゲル化によって、混合物はその流動性を失なって、ゼ
リー状の固体又は半固体物質となる。重合体は残留する
全インシアナート基の化学反応が完了するか又は完了に
近付くまで硬化を続ける。使用する条件とポリイソシア
ナートに依存して、完全な反応は数時間、数日又は数週
を要することがある。硬化時間は、たとえばエタノール
アミンのような、連鎖の延長なしに末端のキャッピング
を生じさせる連鎖停止剤又は不活性化剤の添加によって
短縮することができる。最終重合体生成物はポリ尿素−
ウレタンである。

水和した重合を固定するためには、ゲル化を必要とする
のみである。しかしながら、完全な又は実質的に完全な
硬化は、非特異的な蛋白質の結合に完全に抵抗する水和
した重合体を生じさせるために必要である。残留インシ
アナート基の有効性を低下又は排除するために重合体を
水中に浸漬することによって、又は前記のように連鎖停
止剤を混入することによって、完全なインシアナート反
応を確実にすることができる。それによって、水和した
重合体と接触するに至る蛋白質を結合することができる
残留イソシアナート基を排除することができる。

ゲル化及び硬化時間は、一部は、水和した重合体を形成
するために用いる溶液中に存在するプレポリマーの濃度
に依存して、変えることができる。

ゲル化時間はプレポリマー濃度が高いほど低下する。加
うるに、ゲル化時間は、プレポリマーの調製において用
いるポリイソシアナートの種類に依存する。芳香族ポリ
イソシアナート末端キャップしたプレポリマーは迅速に
ゲル化し、通常は１分よりもいくらか短かい時間で反応
するけれども、硬化時間は、それよりも長いものと思わ
れる。脂肪族ポリイソシアナートで末端キャップしたプ
レポリマーは、それよりも長い、一般には約２０〜９０
分のゲル化時間を有しており、また完全な硬化に対して
は数時間乃至数週間に至るまでを要するものと思われる
。硬化時間は温度、湿度などの条件によって影響を受け
る。比較的薄いコーティングは比較的厚いコーティング
よりも迅速に硬化することを予想することができる。

本発明の重合体を薄膜又は単分子あるいは実質的に単分
子層の形態にあるコーティングとして調製する場合には
、ゲル化と硬化の間の区別は明白ではない。プレポリマ
ー有機溶剤溶液を基材上に堆積させて、過剰の有機溶剤
を除去する。ゲルコーティング又は層の重合に対しては
対しては大気中の湿気で十分なこともある。あるいは、
基材表面上の重合体の連鎖延長と架橋を促進するために
被覆した基材に対して水を添加してもよい（すなわち、
水の噴霧又は水浴を用いて）。この架橋はコーティング
を安定化するために必要であって、さもなければ、たと
えば、高い水の流速、又は高いかあるいは低いｐＨのよ
うな、特定の条件下に、洗い落されるおそれがある。イ
ンシアナート基の完全な又は実質的に完全な反応を確実
とするために、約１５分乃至約２４時間又はそれ以上に
わたった、コーティングに対してこの水処理を施す。所
望するならば、残留インシアナート基の反応を確実とす
るために、たとえばエタノールアミンのような、連鎖停
止剤でコーティングを旭理してもよい。

本発明の方法においては、インシアナートキャップしｔ
；プレポリマーを有機溶剤、好ましくはアセトニトリル
中の溶液とする。溶液中のプレポリマー濃度は、所望に
応じ、好ましくは重量で約０゜０１％乃至約１Ｏ００％
、もっとも好ましくは約０．１％乃至約５％の間で変え
ることができる。

濃度の変化はコーティングの厚さに影響し、プレポリマ
ー濃度が高いほど厚いコーティングを与える。それ故、
必要なコーティングの厚さ、被覆すべき基材の面積と種
類などに応じて、濃度を調節することが望ましい。

プレポリマー溶液を被覆すべき基材と接触させて、プレ
ポリマーが基材表面上に堆積し、それに吸着され、また
その中に含浸するに十分な時間にわたって放置する。一
般に、室温で約１〜２時間で十分であるけれども、ある
種の基材は、適当なコーティングを形成させるために、
さらに長い接触時間を必要とする。次いで過剰の溶液を
はかすか又は他の方法で、被覆した基材から除去する。

シリカのような基材は、このような方式の被覆に対して
適している。このコーティングは一般に、下記のような
堆積によって形成させたコーティングよりも薄いコーテ
ィングを与えることができる。

他の基材に対しては、有機溶剤−プレポリマー溶液を望
ましい量で基板上に被覆又は堆積させる。

次いで被覆した基材を乾燥して重合体被覆した表面を与
える。完全な乾燥によって、重合体を基材表面に押し付
ける。乾燥は、風乾、真空乾燥、加熱又は堆積させたコ
ーティングを不当に害することがない任意の他の手段に
よって、行なうことができる。

被覆した表面を水と接触させて、基材上のその場で重合
体を架橋する。これは水浴中に浸漬することによって行
なうことが好ましいけれども、たとえば噴霧又は霧吹き
のような他の手段を用いることもできる。室温が好適で
あるけれども、所望するならば、約１５乃至約１００℃
の温度を用いることができる。大気中の湿気自体で十分
なこともある。水との接触は、前記のように、コーティ
ングを完全に重合させるｔ；めに十分な時間でなければ
ならない。架橋剤の水溶液（たとえば、トリス−（ヒド
ロキシメチルアミノメタンの溶液）を水の代りに使用す
ることができる。次いで被覆した基板を乾燥すれば、そ
のまま使用に供することができる。

本発明の水和した重合体コーティングの表面の性質は独
特であって、従来の重合体コーティングよりも著るしい
利点を有している。特に、本発明のコーティングは非特
異的な蛋白質吸着を阻止する。この特徴は、たとえば曇
りの生成、閉塞などのような、望ましくない蛋白質吸着
に伴なう問題を回避する。その結果として、本発明の水
和した重合体及び誘導体は、蛋白質と接触する可能性の
ある用途において長い使用寿命を有している。その上、
本発明の重合体は、従来の重合体及びヒドロゲルが蛋白
質の吸着又はそれにより生じる透明性の喪失のために許
容できないか又は望ましくない応用に対して特に有用で
ある。

本発明の重合体の生体適合性は、少なくとも部分的に、
蛋白質の吸着を阻止する重合体の能力に関係する。本発
明の有効性を何らの特定の理論に限定するつもりはない
が、これらの重合体の独特の性質は、プレポリマー及び
水和重合体の組成中で主として又はもっばらエチレンオ
キシドに基づくジオール又はポリオールを用いているこ
とに関係しているものと思われる。本発明の重合体を水
性の系と接触さｉて使用するときは、重合体のエチレン
オキシドセグメントが水分子を吸引し且つ配位する。そ
の結果、生きている細胞又は組織に提供される表面は主
として水の層である。

この保護的な水のカーテンが、下層の合成重合体材料を
蛋白質と作用しないようにする。その結果、生理学的に
受は入れることができる水和した重合体を与え、それは
重合体を使用する環境から蛋白質を除去したり又は変質
させることがない。

本発明の水和した重合体を説明するためにここで用いる
ときの生体適合性とは前記のように、蛋白質の吸着への
抵抗及び生理学的表面との相互作用の欠如を意味する。

その上、本発明の水和した重合体は哺乳動物の細胞に対
して無毒であることが実証されている。プレポリマーの
製造における脂肪族ポリイソシアナートの使用は、脂肪
族ポリイソシアナートの分解生成物として考えられるも
のが芳香族インシアナートの場合よりも著るしく発癌性
が低いことが報告されているから、水和した重合体コー
ティングの生体適合性を一層増大させる。しかしながら
、芳香族ポリイソシアナートを用いる場合には、未反応
インシアナート及び関連するアミン含有副生物を除くた
めの注意深い洗浄又はその他の手段を用いることによっ
て、水和した重合体を十分に生体適合性とすることがで
きる。

仕上った水和した重合体は水に膨潤性であって、約９５
〜９９％に至るまでの水を含有するまで膨潤することが
できる。体積膨脹は、約ｌ：５のプレポリマー：水比で
製造した重合体に対しては約１０倍となる。プレポリマ
ーの相対的な割合の低下につれて体積膨潤率が増大する
。水に対して高濃度のプレポリマーを含有する溶液から
成る水和した重合体は比較的固い重合体組成物を生じる
傾向がある。このようなコーティングは、きわめて薄い
コーティングを調製する場合でない限りは、膨潤を受は
難い傾向がある。

本発明の水和した重合体コーティングは共有結合的に連
鎖延長及び架橋させてあり、それ故、生理学的な条件下
の水性の系中で容易には溶解又は分解せず、それは生体
細胞又は組織中での使用に対する重合体の適合性を一層
増大させる。水性の系中で用いるときにも水和した重合
体の物理的完全性が保たれ、毒性と汚染に伴なう問題を
排除する。その上、これらの特性は、重合体の強度又は
完全性の最低限の損失のもとで、長期間にわたって水性
の系中における本発明の水和重合体の使用を可能とする
。

本発明の重合体コーティングは広い範囲の検査用及び治
療用の装置及び器具に対して応用することができる。コ
ーティング自体は透明であって、何ら、被覆した基材の
目的を視覚上で妨害することがない。望むならば、清色
剤又はその他の配合物を添加してもよい。その上、本発
明の透明なコーティングは、蒸気殺菌又は蛋白質含有環
境への長時間の暴露後にも、透明で曇りのないままに保
ｔ；れる。種々の管に被覆することによって表面生体適
合性を増大させ且つ／又は蛋白質の非特異的結合を低下
させることができる。たとえば、テトラフルオロエチレ
ンフルオロカーボン重合体（たとえばテフロン（ＴＭ）
重合体（Ｅ、１．デュポンド　ニーモアズ　アンド　カ
ンパニー））シリコーン、ビニル重合体（たとえば、タ
イボン（ＴＭ）ビニル重合体（Ｕ、Ｓ、ストーンウェア
　カンパニー））、ゴム又はその他の管を、その内面又
は外面、あるいは両面で、本発明に従って被覆すること
ができる。

本発明の被覆した管は、血液又はその他の蛋白質含有液
体との接触を必要とするか又は組織との接触を必要とす
る医用装置又は手段において使用するために、理想的に
適している。このような用途は、外部的に用いる人工臓
器、たとえば、腎透析装置など、並びに、例えば脈管ア
クセス装置、インシュリンポンプ管、尿管又は静脈カテ
ーテルのような移植可能又は部分的に移植可能な人工臓
器又は装置において認められる。加うるに、人工臓器装
置のその他の部分を被覆することができる。

たとえば、移植可能な装置において、装置の生体適合性
を増大させるために全外表面を被覆することができる。

装置の全内部的血液接触部分を被覆して蛋白質の結合を
低下させ、それによって血栓発現性を低下又は除去する
ことができる。

その他の医用器具を被覆することもでき、また組織又は
細胞培養物、血液又は血漿のような蛋白質含有液体、そ
の他と結び付けて使用する各種の試験器具についても同
様である。それらの例としては、分析プレート、支持具
又は膜、ガラス器具、細胞培養又は生体反応装置あるい
はアセンブリー、輸血用管、血液細胞保存袋、医薬品製
造及び包装、蛋白質分離、製造及び精製装置又は系、そ
の他を挙げることができるが、それらに限られることは
ない。ガラス、ポリスチレン、シリコーン、テフロン（
ＴＭ）重合体（Ｅ、１．デュポン　ド　ニーモアズ　ア
ンド　カンパニー）、タイボン（ＴＭ）重合体（米国ス
トーンウェア　カンパニー）、ポリ塩化ビニル、ポリメ
チルペンテン、ゴム、金属、木、などを本発明に従って
被覆することができる。

加うるに、検査用又は医用装置において用いる織布又は
不織布あるいは布状材料を、本発明の重合体で被覆又は
含浸することによって、蛋白質結合への抵抗性を増大さ
せ、それによって蛋白室源からの汚染を低下させること
ができる。本発明に従って調製した被覆製品は、交差汚
染を最低限とし且つ洗浄による蛋白質の除去を容易にす
るために、再使用できる系、装置などに対して特に有用
である。

以下の実施例は本発明を例証するためのものであるが、
本発明を制限することを意味するものではない。本発明
の記述の全体にわたって以下の略号を用いる。

Ａ−オングストローム ＢＳＡ−ウシの血清アルブミン ℃−摂氏度 ｃａｔ−センチメートル ＤＭＥＭ−ダルベツコの変性イーグル培地ＤＩ−説イオ
ン化 ＥＬＩＳＡ−エンザイムリンクイムノソルベントアッセ
イ Ｆ１２−Ｆ１２細胞培養培地 ｇｍ−グラム Ｈｇ−水銀 ｉ、ｄ、−内径 ＩＤＰＩ−インホロンジイソシアナートＩｇＧ−免疫グ
ロブリンＧ ＩＵ−国際単位 Ｍ−モル １Ｑｌ−平方メートル ｍｅｑ−ミリ当量 ｍｇ−ミリグラム ｗｉｎ−分 ＩＩＩＱ−ミリリットル ｍｍ−ミリメートル μｍ−ミクロメートル ＭＷ−分子量 ｎｇｍ−ナノグラム ＰＢＳ−りん酸塩緩衝塩水 ％−パーセント ＴＭ−商品名 ＵＶ−紫外 ■−容量 Ｗｔ−重量 実施例１ （プレポリマーＡの製造） 本発明のプレポリマーを製造するために用し獲るポリオ
ール、プルラコールＶ７　（ＴＭ）（ＢＡＳＦ）、すな
わち、エチレンオキシド（７５％）とプロピレンオキシ
ド（２５％）の７０００ＭＷのトリオール共重合体を、
脱イオン化し且つ乾燥した。この脱イオン処理後に、１
６８７．４６ｇｍのプルラコールＶ７を１６５．０ｇｎ
＋のイソホロンジイソシアナート（ＩＤＰＩ）と０．９
３ｇｍのサントノックスＲ（ＴＭ）（モンサント　ケミ
カルカンパニー）と混合し、乾燥窒素下に７０℃に加熱
した。ジブチルアミンの添加と標準の酸による逆滴定に
よってイソシアナート濃度を定量した。

イソシアナート濃度が０．４７＋＋＋ｅｑ／ｇｍ（０，
３９＋ｍｅｑ／　ｑｍ−理論値）に達するまでに１４日
を要した。

プレポリマーＡと記す生成プレポリマーは室温で液体で
あった。

実施例２ （プレポリマーＢの製造） 脱イオンし且つ乾燥したＴＰＥＧ　１００００（ＴＭ）
（ユニオン　カーバイド社）を２２．０ｇｍのＩＰＤＩ
と０．１６ｇ＋ａのサントノックスＲと混合することに
よってプレポリマーを生成させた。

ＴＰＥＧｌｏｏＯはエチレンオキシドの１００％単独重
合体から調製した１０．ＯＯＯＭＷ）リオールである。

この混合物を実施例１と同様にして乾燥窒素下に７０℃
においてイソシアナート値が０．３６ｍｅｑ／ｇｍ（理
論値−〇　、　２８　ｍｅｑ／　ｇｍ）に達するまで加
熱した。プレポリマーＢと名付けるこのプレポリマーは
室温まで冷却するときに固体となった。

実施例３ （プレポリマーＣの製造） 脱イオンし且つ乾燥した４０３．０ｇｍのＴＰＥＧ２０
０００　（ＴＭ）（、ユニオン　カーバイド社）を１４
．７８ｇｍのＩＰＤＩと０．２１ｇｍのサントノックス
Ｒと混合することによってプレポリマーを形成させｔ；
。ＴＰＥＧ２００００は１００％のエチレンオキシド単
量体から調製した２０．ＯＯＯＭＷのトリオールである
。この混合物に対して５１５．０−のアセトニトリルを
加えて固化を防止した。この混合物を実施例１における
と同様に、溶剤に対して補正したインシアナート含量が
０．１４７　ｍｅｑ／　ｇｓ　（理論値−〇　、　ｌ　
４５　ｍｅｑ／　ｇｍ）に達するまで１１日間加熱した
。プレポリマーＣと名付ける、このプレポリマーは、室
温で液体であった。

実施例４ （プレポリマーＤの製造） ２９３．０ｇｍのＴＰＥＰＧｌｏｏＯＯ（ＴＭ）（ユニ
オン　カーバイド社）、２３．９２ｇｍのＩＰＤＩ及び
０．１６ｇのサントノックスＲを用いて、実施例１にお
けると同様にしてプレポリマーを調製した。ＴＰＥＰＧ
ｌｏｏＯＯは８８％のエチレンオキシドと１２％のプロ
ピレンオキシド単量体から調製した９０００ＭＷのトリ
オールである。

反応物を２９３．０＋ａＩ２のアセトニトリル中に溶解
して、合成を実施例１におけると同様にして行なった。

１３日後にインシアナート含量は０．４３ｎ＋ｅｑ／ｇ
ｏ＋（理論値−〇　、３１　ｍｅｑ／ｇｍ）　テあった
。コノプレポリマーをプレポリマーＤと名付ける。

実施例５ （プレポリマーＥの製造） ５７２ｇｍのＢＡＳＦ＃４６８８９　（８０％のエチレ
ンオキシドと２０％のプロピレンオキシドから成る７０
００ＭＷのトリオール）、５９．０ｇｍのＩＰＤＩ及び
０．５４ｇｍのサントノックスＲを用いて、実施例１に
おけるようにしてプレポリマーを調製した。反応物を５
７２．０ｍ＜１のアセトニトリル中に溶解して、実施例
１におけるようにして合成を行なった。１４日後にイン
シアナート含量は０．４６　ｍｅｑ／ｇｍ　（理論値−
〇　、　３９　ｍｅｑ／　ｇａ）であった。このプレポ
リマーをプレポリマーＥと名付ける。

実施例６ （プレポリマーＦの製造） ７９．０ｇａ＋のプルラコールＶＩ　Ｏ（ＴＭ）　　（
ＢＡＳＦ）（７５％のエチレンオキシドと２５％のプロ
ピレンオキシドから成る２２．０００ＭＷのジオール）
、０．２４ｇｍのトリメチロールプロパン及び２．９４
ｇのＩＦ’ＤＩを混合することによって、プレポリマー
を調製した。酸化防止剤イルガノックス１０７６　（Ｔ
Ｍ）（チバーガイギー社）を反応物の全重量の０．０５
％（０，０４１ｇ■）加え且つ１５０．０＋ａ（２のア
セトニトリルを加えて粘度を低下させた。合成は実施例
１におけるようにして行なった。８日後にインシアナー
ト濃度は０゜１８　ｍｅｑ／　ｇｍ　（理論値は約０　
、２４　ｍｅｑ／　ｇｍと推定される）となった。この
プレポリマーをプレポリマーＦと名付けた。

実施例７ （プレポリマーＧの製造） このプレポリマーは０．０３１モルのポリエチレングリ
コール単独重合体（〜８０００ＭＷ）と０．０１５モル
のトリメチロールプロパンの混合物を６０℃に加熱する
ことによって調製した。予熱した混合物を撹拌と共に、
約１時間にわたって、０．１１モルのトルエンジイソシ
アナート（８０％トルエン−２，４−ジイソシアナート
／２０％トルエン−２，６−ジイソシアナート異性体混
合物）に加えた。さらに１時間の撹拌後に、イソシアナ
ート濃度は０．３９ｍｅｑ／ｇ＋ａ（理論値−〇、４０
　ｍｅｑ／　ｇｎｉ）の実質的に一定の値に達した。こ
のプレポリマーをプレポリマーＧと名付けたが、これは
下記の理想化した平均組成を有していた：０ＣＮ４−（
ＣＨｔＣＨｚＯ）　ｒ　ａ　ＩｃＨＩＣＨ！−Ｔ−ＮＧ
ＯＯＣＮ−Ｔ−（ＣＨｔＣＨｘＯ）　ｌｓ＋ＣＨｚＣＨ
＊−Ｔ−ＮＣＯＣ，Ｈ。

■ ０ＣＮ−Ｔ−ＣＨｚ−Ｃ−ＣＨｚ−Ｔ−ＮＣＯＣＩ、−
Ｔ−ＮＧＯ ここでＴは レタン反応部分）を表わし、且つ Ｃ！Ｈ。

■ −ＣＨｔ−Ｃ−ＣＪ−はトリメチロールプロパン反応Ｃ
Ｈ，− 部分を表わす。プレポリマーＧ混合物の計算した平均組
成は、約６５６ＭＷの３官能性イソシアナートキヤツプ
した架橋剤１モルに対して約８３５０ＭＷのイソシアナ
ートキャップした線状重合体２モルの割合から成ってい
る。実際において、プレポリマー〇を水又はその他の水
性液体と混合して重合させるときは、それはあたかも約
１７，０００の有効分子量、すなわち、概念的に上に示
しｔ；３種の分子量の合計を有するように反応すること
が予想される。

実施例８ （プレポリマーＨの製造） このプレポリマーは０．０４モルのポリエチレングリコ
ール単独重合体（〜８０００ＭＷ）と０゜０２モルのト
リメチロールプロパンナの混合物を加熱することによっ
て調製した。予熱した混合物を、撹拌と共に、約１時間
にわたって、０．０１モルのトルエンジイソシアナート
（８０％トルエン−２，４−ジイソシアナート／２０％
トルエン−２，６−ジイソシアナート異性体混合物）に
加えた。反応成分の濃度の相違は、実施例７において得
たものとは異なるプレポリマーを与えた。さらに１時間
の撹拌後に、インシアナート濃度は０゜２０　ｍｅｑ／
　ｇｍ　（理論値−０、１８ｍｅｑ／　ｍｇ）の実質的
に一定の値に達した。プレポリマーＨと名付けたこのプ
レポリマーは下記の理想化した平均構造を有していた： イアナートウレタン反応部分）を表わし、且つＣＨ，− 部分を表わす。プレポリマーＨに対する計算平均分子量
は約１７．０００である。

実施例９ （プレポリマーＪの製造） ＩＰＤＩの代りにモル的に等価の量のトルエンジイソシ
アナート（８０％トルエン−２，４−ジイソシアナート
／２０％トルエン−２，６−ジイソシアナート異性体混
合物）を用いる以外は、実施例１の製造を繰返すことに
よってプレポリマーを形成させた。約７時間の加熱後に
、イソシアナート値は０．４３　ｍｅｑ／ｇｍ　（理論
値−〇−４０ｍｅｑ／ｇ＋＋＋）に達した。室温で液体
である、このプレポリマーを、プレポリマーＪと名付け
た。

哀産！±１ （水和重合体コーティングＡ−Ｈの製造）上記実施例の
プレポリマーＡ−Ｅを用いて微粉末状のシリカ（粒径−
１０，０μｍ；表面積−２５０ｒｎ”／　ｇｒａ）上に
、水和した重合体のコーティングを形成させた。各プレ
ポリマーに対して下記の手順を用いた。

焼結したガラスフィルター上に５．０ｇｍのシリカを入
れ、５０．ＯｍＱのアセトニトリル中の５．０％プレポ
リマー溶液を減圧下にシリカ床を通じて吸引した。溶液
を回収して、溶剤が蒸発するまで繰返してシリカ床を通
過させた。残留する溶剤を室温で減圧下に１時間除去し
た。被覆した粒子を室温の水浴中に１７時間入れて架橋
と重合を達成したのち、減圧下に５０℃で７７時間乾燥
した。

これらの条件下に水和した重合体Ａ−Ｈのそれぞれによ
って達成されたコーティングの程度を、熱分解分析によ
って測定した。各重合体に対して、１００．０＋ｍｇの
被覆した粒子を、８００℃で５時間の加熱の前後に、重
量測定した。第１表は各試料に対する水和重合体コーテ
ィングにおける重量減少百分率を示す。

第１表 Ａ　　　　　　　　Ｉｏ、０ ８　　　　　　　１３．７ Ｃ８，５ Ｄ６．５ Ｅ　　　　　　　　１２．５ 実施例１１ （水利重合体コーティング安定性） 本発明の水利した重合体コーティングの安定性と耐久性
を、同様にして得た前駆体ポリオールのコーティングと
比較した。第２表中に示すコーティングは、シリカ、コ
ーテイング物質及び溶剤の懸濁物から溶剤を蒸発させる
ことによって得た。

ここで使用したシリカは５００オングストロームの細孔
径と２０〜４５ミクロンの粒径を有していた。懸濁液は
ジクロロメタン中で２．５ｇｍのシリカを２５１１Ｉ４
のジクロロメタン中の５％プレポリマー又はポリオール
と混合することによって形成させた。溶剤を常態の条件
下で蒸発させた。この実験の蒸発方法を用いることによ
って、実施例１０に記したコーティング方法に対する約
６〜１４％とは異なって、約２５〜３０％のコーティン
グ重量が得られた。

コーティングの耐久性は、ここで記すようにして、製造
後のコーティング重量と洗浄後のコーティング重量とを
比較することによって評価した。

すべてのコーティング重量を実施例１Ｏの熱分析方法に
よって測定した。被覆した試料を２５．ＯｍＱずつの０
．０５Ｍりん酸ナトリウム（ｐＨ８−０）で４回洗浄し
、次いで６０／４０イソプロパツール／水中の０．１％
トリフルオロ酢酸の溶液で洗浄した。第２表中に示した
結果は、水の存在における基材表面上の架橋によって達
成された、実質的に向上したコーティング安定性を実証
する。

第２表 前駆体ポリオール　　　なし　　　　　２６．４０±０
．２８前駆体ポリオール　　上記のとおり　　　２．９
７±０．１８プレポリマーＡ　　　　なし　　　　　３
０．５３±１．１４プレポリマーＡ　　　上記のとおり
　　２８．８０±０．４２実施例１２ （蛋白質結合への抵抗性） 非特異的な蛋白質結合又は吸着に抵抗するための本発明
の水和した重合体の能力を実証するために、蛋白質吸着
性の表面をプレポリマーで被覆し、次いでそれを重合さ
せた。大量の蛋白質を結合する能力を有していることに
より、被覆すべき表面としてシリカを選んだ。１グラム
のシリカ（粒径−ｉｏ、ｏμＩ、表面積−２５０ｒａ”
／　ｇｍ）をガラスフィルター中に入れた。乾燥塩化メ
チレン中の５゜０％プレポリマーＡ溶液５０ｍｆｆを、
減圧下に、全溶剤を蒸発し終るまで、繰返してシリカ床
上に通じた。被覆したシリカを減圧下に２５℃で１６時
間乾燥したのち、２５℃の水中に終夜入れて重合を生じ
させた。

蛋白質結合の程度を決定するために、１グラムの未被覆
シリカ（対照）と１グラムの水利重合体被覆シリカを、
それぞれ、りん酸塩緩衝塩水（“ＰＢＳ”）（０，０５
Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７。

０．０．３Ｍ塩化ナトリウム）中のｌＯ，Ｏｍ（！の１
゜Ｑｍｇ／ｍ１２ヘモグロビンと２５°０において１時
間混合し！；。対照及び被覆シリカを濾過によって集め
、各シリカ試料について、５０．０ｍｇの洗浄緩衝液を
集めるまで、ＰＢＳで洗浄した。ビオラッド染料結合分
析（ビオラッド研究所）を用いて各洗浄液について蛋白
質の定量を行なった。未被覆のシリカ対照物は添加した
１０．０ｍｇの蛋白質の全部を結合することが認められ
た。本発明の水和した重合体によって被覆したシリカへ
の蛋白質の結合は、この分析に対する検出の限界以下で
あった。

それ故、通常は吸着性の表面の本発明の重合体による被
覆は、蛋白質結合を〉９９％も低下させた。

実施例１３ （蛋白質結合への抵抗性） プレポリマーＡ−Ｅから調製した水利重合体コーティン
グを蛋白質結合への抵抗性について試験した。シリカ（
２０〜４５μｍの粒径；細孔径−５００Ａ）を実施例Ｉ
Ｏにおけるようにして各プレポリマーで被覆し且つ重合
させた。被覆したシリカへの蛋白質の結合は、１０．Ｏ
ｄのりん酸塩緩衝塩水（０，ＯＩＭりん酸ナトリウム、
ｐＨ７）中の５０．０ｍｇのヘモグロビンと共に０．２
ｇｍのシリカを１時間温置することによって定量した。

重合体被覆したシリカに結合したヘモグロビンの量を、
０．０５Ｍのほう酸ナトリウム（ｐＨ７−０）中の８０
％スクロースの存在において、ビオラッド染料結合試薬
（ビオラッド研究所）を用いて定量した。５分後に、５
９５ｍｍにおける吸収を測定して未被覆のシリカ対照と
比較した。第３表中に示した蛋白質排除率は対照の百分
率として表わした。

第３表 蛋白質結合排除率 ヱとヱ悲ヱニ盈１　蛋白　結合排除率、％Ａ　　　　　
　　　　９６．Ｏ ８９９，９ Ｃ９７，８ Ｄ　　　　　　　　　９２．　Ｉ Ｅ　　　　　　　　　９８．７ 実施例１４ （水和重合体生体適合性） １０部（Ｖ／Ｗ）のダルベツコの変性イーグルの培地（
ＤＭＥＭ）を１部のプレポリマーＡ（実施例１参照）と
混合することによって、水和した重合体の試験試料を調
製した。完全に混合したのち、溶液のいくつかの部分試
料を、１ＯｃＩＩ＋のポリスチレンペトリ皿上に、全表
面をおおうことはなくて、たまり又は液滴を生じるよう
な具合に、移した。皿を室温で３０分放置した。重合の
完了後に、各皿の表面の約２０％を、水和した重合体で
被覆した。皿を４８時間の紫外線照射によって殺菌した
。

この実施例において生体適合性試験のために用いた細胞
はＬＣＣ−ＰＫ　Ｉ系列（米国菌を培養物収集所から得
たブタの腎臓上皮細胞系列）であった。融合において、
これらの細胞は増殖を停止して分化を開始する。この細
胞系列による分化の証明は、水とイオンの方向的な輸送
の結果としての細胞下の液体ポケットの蓄積によって生
じるドーム、すなわち、盛上った細胞の集団の形成であ
る。

上記のようにして調整したベトリ皿を、１．０％のウシ
の胎児の血清及びペニシリン（１００１Ｕ／ｍり、スト
レプトマイシン（１００ｇｍ／ｎ＋Ｑ）及びアンホテリ
シンＢ　（２５０ｎｇ＋ｍ／　ｍｆｆ）を含有する培地
（ＤＭＥＭ：　Ｆ　ｌ　２細胞培地の３：ｌ溶液）の懸
濁液中で融合密度の近くで細胞により接種した。皿を３
７℃で培養した。２４時間後に、単層の細胞がポリスチ
レン表面上に拡がった。細胞が水和重合体に付着するこ
とはなかったが、重合体に隣接したポリスチレン表面上
に細胞を認めることができた。３７６Ｃにおける１週間
の培養後に、水和した重合体の表面には細胞が存在しな
いままであった。ポリスチレン表面上で成長した細胞は
対照培養物（水利した重合体なし）中のものと同一であ
るように見え、ドームの形成を示した。

それ故、水和した重合体を含有する培養物中に無毒物質
及び／又は細胞分化の抑制物質は存在していないことが
結論される。

憲１０１上Ｊ− （重合体被覆試験管） ！２Ｘ７５ａ＋ｍのポリスチレン試験管をメタノール中
のプレポリマーＡの０．１％溶液で室温において１時間
被覆した。溶液をはかし、試験管を真空乾燥器中で室温
で１時間乾燥した。重合体を水によって室温で１７時間
おおうことによって重合体をその場で架橋した。水をは
かしたのち、被覆した試験管を風乾した。

これらの表面の蛋白質吸着能力を調べるために、５本の
被覆した管と５本の未処理の背中に、ＰＢＳ（０，０１
Ｍりん酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ
７，４）中で［２，３，４又は５μｇｏ＋のＩｇＧを含
有する溶液１．０−を入れた。

さらに４本の被覆した管の組に蛋白質分析も理における
重合体による妨害の可能性に対する照明として用いるた
めに蛋白質なしくすなわち、ＩｇＧなし）で１．０−の
ＰＢＳを入れた。管をサバシト濃縮器中に入れて、溶液
が乾固するまで終夜乾燥した。この処理は一般に、ポリ
スチレン管の壁への蛋白質の付着のために著るしい蛋白
質の損失を生じさせる。蒸発後、１．０−の蒸留水を多
管に加えて十分に撹拌した。

溶液を未処理の管に移し、ビオラッド蛋白質分析試薬（
ビオラッド研究所）を溶液に加えた。最初に用いたよう
なＩｇＧの１，２．３．４及び５μｇｍの溶液を用いて
標準曲線を作製した。標準曲線によって得た値からの偏
移は試験管上への吸着によって各溶液から失なわれた蛋
白質の量を示す。

対照と比較して、未処理の管は約７２％の平均回収率を
与えたのに対して、被覆した管は約９６％を与えた。本
発明によるポリスチレン試験管の被覆は、各蛋白質濃度
に対して劇的に増大しＩ；蛋白質回収を示した。

実施例１６ （重合体被覆したテフロン（ＴＭ）管）内径２１１１１
のテフロン（ＴＭ）重合体（Ｅ、Ｉ　、デュポン　ド　
ニーモアズ　アンド　カンパニー）軟質管の長さ６イン
チの片の内面を、管の両端を支持してＵ字形を形成させ
、乾燥２−プロパツール中のプレポリマーの５％溶液を
管に入れて室温で１時間放置することによって被覆した
。溶液をはかしたのち、管を真空乾燥器中で１時間乾燥
した。次いで管を０．１Ｍトリス（ヒドロキシメチルア
ミノメタン）％ｐＨ７，５，の水溶液中に、やはり室温
において、１７時間浸漬して、重合体をその場で架橋し
た。次いで管を２４時間風乾した。

実施例１７ （重合体被覆したシリコーン管） 内ｆｆ１１．５ｍｍのシリコーン管の６インチの長さを
、塩化メチレン中のプレポリマーＡの５％溶液と室温で
６時間接触させることによって被覆した。

溶液をはかしたのち、管を水中に１７時間風乾した。被
覆した管を水中に１７時間浸漬して重合体をその場で架
橋したのち、風乾した。

実施例１８ （重合体被覆・した動静脈血液管） 動静脈血液濾過におけるアミコンダイアフィルター（Ｔ
Ｍ）又はヘモフィルター（ＴＭ）血液濾過装置において
用いられる、タイボン（ＴＭ）ビニル重合体（Ｕ、Ｓ、
ストーンウェア社）から成る動静脈血液管セット（アメ
リカン　サイエンティフィック　システムズ　デイビジ
ョン）を実施例１６に記したようにして２−プロパノー
ル中の５％重合体溶液を用いてプレポリマーＡで被覆シ
タ。

内径３−１７ｍｍの管の３インチの長さを用いｊ；。

実施例１９ （蛋白質結合に対する抵抗性） 管の内面への蛋白質の吸漕を防止するための能力に対す
る重合体コーティングの有効性を評価するためにエンザ
イムリンクイムノソルベントアツセイ（ＥＬＩＳＡ）を
用いた。使用した抗原−抗体系はウシの血清アルブミン
とポリクローナルウサギ抗−ＢＳＡ　（マイルス　サイ
エンティフィック）であった。この種の分析は一般にナ
ノグラム量の抗原に対して感応する。

この実施例の全手順を室温で行なった。実施例１６．１
７及び１８の被覆しＩ；管並びに同一の３種の未被覆の
管試料を下記の手順によって試験した。

管の切片にＢＳＡの溶液（１０ｍｇ／　Ｐ　Ｂ　Ｓａｇ
）を入れ、２時間放置して蛋白質の結合が生じる時間を
与えた。管をＰＴ緩衝液（０，５％のツイーン２０　（
ＴＭ）ＣＩＣＩ米国社））で十分に洗って非結合蛋白質
を除いた。次いで管に、順次、下記の溶液を入れ、それ
を指示した時間にわたって管中に置くことによって、結
合蛋白質を検出した。

各添加の間に、以前の内容物をＰＴ緩衝液により管から
完全に洗い流した。

１．５％のチキン血清を含有するＰＴ緩衝剤で１　：　
２００に希釈したポリクローナルウサギ抗−ＢＳＡ　（
これを以下に“ＰＴＣＳ”と記す）：１時間。

２、ＰＴＣＳでｌ：１００に希釈したビオチニル化蛋白
質Ａ（ベクトル研究所）？１時間。

３、ＰＴ緩衝液で１：２００に希釈したグルコース　オ
キシダーゼ／アビジン（ベクトル研究所）：１５分。

４、以下のものから成る酵素基質溶液：１２．５ｍ１２
のりん酸緩衝２．２′−アジノージ−（３−エチルベン
ズアゾリンスルホン ＢＴＳ″、シグマ）：２５０ｄの水中に６．０５ｇｍの
りん酸ナトリウム、−塩基性一水和物；１．６５ｇｍの
りん酸ナトリウム、二塩基性六水和物；４０ｍｇのＡＢ
ＴＳ及び２．５ｇｍのカコジル酸ナトリウムを溶解する
ことによって調製した。

１、５−のグルコース−１８％ベーターＤーグルコース
：アルファ　アノマーを使用して、終夜放置して変旋光
を達成することにより調製した。

０、５ｍ！のペルオキシダーゼ−１００ｆｆｌＱの水中
に溶解した２０ｍｇタイプ■（シグマ）。

酵素基質溶液を１５分毎に取り出し且つ取替えて、４１
０ｎｍにおける吸光度を測定した。吸光度と時間の関係
のプロットは管に結合したＢＳＡ　（蛋白質）の量に比
例する。

すべての場合に、未被覆の管においては著るしい蛋白質
の結合が認められた。それとはきわめて対照的に、被覆
した管に対しては蛋白質結合は本質的に排除された。そ
の上、管を水中に１７時間入れ、１１２の水で洗浄しｔ
；のち、上記のようにして再試験するときも同一の結果
が得られ、重合体コーティングの安定性を実証した。

本発明の原理、好適実施形態及び操作の方式を本明細書
中に説明した。しかしながら、ここで開示した特定の形
態は制限的なものではなくて例証的なものとみなすべき
であるから、ここに保護しようとする本発明は、これら
の特定形態に限定されるものと解釈すべきではない。こ
の分野の熟練者は本発明の精神から逸脱することなく、
変動及び変化を行なうことができる。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、少なくとも一表面上に重合体コーティングを有する
医用又は試験用装置にして、該重合体コーティングの重
合体は少なくとも７５％が約７０００乃至約３０．００
０の分子量を有するオキシエチンに基づくジオール又は
ポリオールから成るプレポリマー単位から誘導した親水
性、生体適合性の水和した重合体であり、該ジオール又
はポリオールは本質的にすべてのヒドロキシル基がポリ
イソシアナートでキャップしてあり、該水和した重合体
は透明であり且つ非特異的蛋白質吸着に抵抗する表面を
有することを特徴とする該装置。

２、該プレポリマー単位の少なくとも９０％がポリイソ
シアナートでキャップしたオキシエチレンに基づくジオ
ール又はポリオールである、上記第１項に記載の重合体
被覆装置。

３、該プレポリマー単位の全部がポリイソシアナートで
キャップしたオキシエチレンに基づくジオール又はポリ
オールである、上記第１項に記載の重合体被覆装置。

４、ポリイソシアナートによってキャップする以前の該
ジオール又はポリオールの分子量は少なくとも１０．０
００である、上記第１項に記載の重合体被覆装置。

５、該ジオール又はポリオールは脂肪族又は脂環式ポリ
イソシアナートでキャップしである、上記第１項に記載
の重合体被覆装置。

６、ポリイソシアナートはインホロンジイソシアナート
である、上記第１項記載の重合体被覆装置。

７、重合体は酸化防止剤を包含する、上記第１項に記載
の重合体被覆装置。

８、該装置はゴム、シリコーン、チアミン（ＴＭ）重合
体、ポリスチレン、織布又は不織布あるいは布類低材料
、ガラス、ポリ塩化ビニル、ポリメチルペンテン、金属
、木又はタイボン（ＴＭ）ビニル重合体から成る、上記
第１項に記載の重合体被覆装置。

９、人工臓器又はその部分、細胞培養又はバイオリアク
ター系、装置又はその部分、あるいは蛋白質単離、調整
又は生成装置あるいは系又はその部分である、上記第１
項記載の重合体被覆装置。

１０、未被覆の装置上にプレポリマー有機溶剤溶液を堆
積させ、過剰の有機溶剤を除去し、次いでプレポリマー
を水と反応させて基材表面上の架橋を増進することによ
って調製する、上記第１項に記載の重合体被覆装置。

１１、該有機溶剤はアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール
、エタノール、２−プロパツール、塩化メチレン、ジク
ロロメタン又はそれらの混合物から選択する、上記第１
０項に記載の重合体被覆装置。

１２、被覆できる基材上の単分子層又は実質的に単分子
層から成る上記第１０項に記載の重合体被覆装置。

１３、未被覆の装置上にプレポリマー有機溶剤溶液を堆
積させ、乾燥し、次いでプレポリマーを水と反応させて
基材表面上の架橋を増進させることによって調製する、
上記第１項に記載の重合体被覆装置。

１４、未被覆の装置上にプレポリマー有機溶剤液を堆積
させ且つプレポリマーを水と反応させて基材表面上の架
橋を増進させる、上記第１項に記載の重合体被覆装置。

１５　、　（ａ）プレポリマー有機溶剤溶液を調製し、
該プレポリマーの単位の少なくとも ７５％は約７０００乃至約３０．０ ００の分子量を有するオキシエチレ ンに基づくジオール又はポリオール から成り、該ジオール又はポリオー ルは本質的にすべてのヒドロキシル 基がポリイソシアナートによってキャ ップしてあり、 （ｂ）医用又は試験用装置又はその部分上に該溶液を堆
積させ、 （ｃ）該装置上にコーティングを形成させ、且つ （ｄ）該被覆した装置を水と反応させて架橋を増進させ
る ことから成る、生体適合性及び蛋白質結合に対する抵抗
性を増大させるように医用又は試験用装置を改良するた
めの方法。

１６、段階（Ｃ）のコーティングは乾燥によって形成さ
せる、上記第１５項に記載の方法。

１７、該溶液中に該装置を浸漬することによって該装置
上に該溶液を堆積させる、上記第１５項に記載の方法。

１８、段階（Ｃ）のコーティングは該装置の表面上にプ
レポリマー溶液を堆積させ、表面に吸着させ又は表面中
に含浸させ、且つ過剰の溶液を除去することによって形
成される、上記第１５項に記載の方法。

１９、プレポリマー単位の少なくとも９０％はポリイソ
シアナートでキャップしたオキシエチレンに基づくジオ
ール又はポリオールである、上記第１５項に記載の方法
。

２０、該プレポリマー単位の全部がポリイソシアナート
でキャップしたオキシエチレンに基づくジオール又はポ
リオールである、上記第１９項に記載の方法。

２１、該溶液のプレポリマー濃度は重量で約０゜０１％
乃至約ｉｏ、ｏ％である、上記第１５項に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも一表面上に重合体コーティングを有する
   医用又は試験用装置にして、該重合体コーティングの重
   合体は少なくとも７５％が約７０００乃至約３０，００
   ０の分子量を有するオキシエチレンに基づくジオール又
   はポリオールから成るプレポリマー単位から誘導した親
   水性、生体適合性の水和した重合体であり、該ジオール
   又はポリオールは本質的にすべてのヒドロキシル基がポ
   リイソシアナートでキャップしてあり、該水和した重合
   体は透明であり且つ非特異的蛋白質吸着に抵抗する表面
   を有することを特徴とする該装置。 ２、（ａ）プレポリマー有機溶剤溶液を調製し、該プレ
   ポリマーの単位の少なくとも７５ ％は約７０００乃至約３０，０００の分子 量を有するオキシエチレンに基づくジオ ール又はポリオールから成り、該ジオー ル又はポリオールは本質的にすべてのヒ ドロキシル基がポリイソシアナートによっ てキャップしてあり、 （ｂ）医用又は試験用装置又はその部分上に該溶液を堆
   積させ、 （ｃ）該装置上にコーティングを形成させ、且つ （ｄ）該被覆した装置を水と反応させて架橋を増進させ
   る ことから成る、生体適合性及び蛋白質結合に対する抵抗
   性を増大させるように医用又は試験用装置を改良するた
   めの方法。