JPH01301690A - 抗ｈｉｖ活性をもつ３’−アジド−２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な糖度性２．６−ツアミノプリンー２′
、３°−ジデオキノヌクレオノト、その新規な療法剤と
しての適用ならびにその製造法に関する。

（先行技術の記載） ２°、３゛−ノデオキンリボース形態中に糖部分をもっ
た一連のプリンおよびビリミンン・ヌクレオノド類似体
は、イン・ヒドロでのヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）
の複製の抑制に成功したことが証明されている［バルザ
リ一二、ノエイら、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケイノヨンズ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｉｔｅｓ、　Ｃｏｍｍｕ
ｎ、）１４０ニア３５−７４２（１９８６ａ）＋バルザ
リーニ、ノエイら、モレキュラー・ファマコロノイ（Ｍ
ｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）３２：１６２−１６７
（１９８７ａ）：ババ、エムら、バイオケミカル・アン
ド・バイオフィンカル・リサーチ・コミュニケイノヨン
ズ（ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍｕｎ、）１４２：１２８−１３４（１９８７ａ）参
照］。これまて最も有効て選択的な抑制物質は２′。

３′〜ジデオキシノヂノン（ｄｄ　Ｃｙｄ）、２°、３
゛−ノデオキノヂミノノ（ｄｄＴｈｄ耳パパ、エムら（
１９８７）］、これらから誘導された２’、３’−不飽
和ピリミジン−２′、３″−ジデオキンヌクレオント類
似体（ｄｄｄｄＣｙｄおよびｄｄｄｄＴｈｄ）　［バル
ザリ一二、ノエイら、１９８７ａコ、５−フルオロ−ｄ
ｄＣｙｄ、　　３’−フルオロ−ｄｄＴｈｄ（ＦｄｄＴ
ｈｄ）［ヘルデコーイン、ビイら、ツヤ−ナル・オフ・
メゾイノナル・ケミストリー（Ｊｆｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、）３０：１２７０−１２７８（１９８７ａ）］、２°
、３゛−ジデオキンアデノノン（ｄｄＡｄｏ）、３゛−
アジド−ｄｄＡ　ｄｏ（ＡｚｄｄＡｄｏ）　［ヘルデュ
ーイン、ビイら、ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケ
ミストリー（ＪＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）１．９８７ｂ］
、２゛、３′−ノデオギノグアノンン（ｄｄＧｕｏ）お
よび２°、３“−ンデオキノイノンン（ｄｄ　ｌ　ｎｏ
）である。近年、本発明者らは、有効な新規抗エイズ剤
として３゛−アジド−ｄｄＧｕｏ（ＡｚｄｄＧｕｏ）［
ババ、エムら、バイオケミカル・アント・パイオフイノ
カル・リサーチ・コミュニケイノヨンズ（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）
＋４５：１０８０−１０８８（１９８７ｂ）参照］およ
び２．６−ジアミツプリン２’、３’−ジデオキンリボ
ノト（ｄｄＤＡＰＲ）　［バルザリーニ、ジェイら、バ
イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケインヨンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）１４５：２６９−
２７６（１，９８７ｂ）参照］を報告した。ＡｚｄｄＧ
ｕｏは、ＭＴ４細胞において５μＭでＨＴＶ−誘導細胞
変性性とウィルス抗原発現を完全に阻止し、その抗Ｉ−
Ｉ　Ｔ　Ｖ活性においてｄｄＧｕｏよりもより選択的で
あった。ｄｄＤＡＰＲは、ｄｄＡｄｏと同様にイン・ヒ
ドロにおいてＨＩＶの有効で選択的な抑制剤であり、Ｍ
Ｔ４細胞において２５〜３６μＭの５０％宵効量（Ｅ　
Ｄ　５ｏ）でＨＩ　Ｖ　−複製を抑制する。

新規で有効な抗、レトロウイルス剤を求めてさらに研究
を進めた過程において、本発明者らは新規な変性糖鎖を
有するプリン−２”、３゛−ノブオキノリホント類を合
成した。

本発明者らによれば、３゛−アット−２，６−シアミツ
プリン　２’、３’−ジデオキノリホンド（ＡｚｄｄＤ
ＡＰＲ）がイン・ビトロにおいて有効で選択的な抗しｌ
・ロウイルス剤であることが判明した。抗■（■Ｖ剤と
してのその効力と選択性はｄｄＤＡＰＲよりも大である
ことが見出だされた。

以下に、ＡｚｄｄＤＡＰＲを幾つかの他の２’、３’−
ノブオキノリホント類と比較する。

（材料および方法） アデノノンをその２°、３′−不飽和誘導体である２′
、３°−ノブヒドロ−２’、３’−ノデオギンアデノン
ン（ｄｄｄｄＡｄｏ）に転化し、さらにｄｄｄｄＡｄｏ
を水素化してｄｄＡｄｏを得るために使用される方法に
従って、２．６−ジアミツー９−（２，３−ノデオキノ
ーβ−Ｄ−グリセローベントフラノンル）プリン（２，
６−ジアミノプリン−２’、３’−ノデオキソリポンド
、ｄｄＤＡＰＲ）を合成した「マツカーノー・ジュニア
ら、ジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソザイ
エティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）８８：
１５４９−１５５３（１９６６）　；　　ロビンス、エ
ム・ノエイら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）２５：３６７〜３７０（１
，９８４）：　　ハンスケ、エフら、テトラヘトロン・
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）２６
：４２９５〜４２９８（＋９８５）参照］。

１−（３−アジド−２，３−ノデオキンーβ−Ｄ−エリ
スロベントフラノシル）ヂミン（ＡＺＴ）と２．６−ツ
アセトアミドを使用し、イマザワおよびエツクンコタイ
ンの化学的転位グリコノル化法により低収率で３′−ア
ット−ｄｄＤＡＰＲ（ＡｚｄｄＤＡＰＲ）が製造された
［ジェイ・ダホルら、ジャーナル・オフ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティ（ＪＡｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　）７３：１６５０−１６５５（１９５１）］。メタ
ノール性氷水性ンモニアで脱保護し、ダウエックスｌＸ
２（ＯＨ−）カラム上で生成し、シリカゲルで処理した
。得られた２、６−ジアミツー９−（３−アンド−２，
３−）デオキソ−β−り一エリスロベントフラノノル）
プリン（Ａ　ｚｄｄＤＡＰＲ）は融点２３９−２４１℃
（分解）を示し、ＭＳｍ／ｚ　　２９１．．１１９５（
Ｍ＋　［Ｃ、ＯＨ，３Ｎ８０　、］−２９１，１１９２
；　ＩＩＩＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ、、ＭｅａＳ＋）δ
６．１５（”Ｌ”、　Ｊｌ’−２’　、２”＝６．５　
ｔｌｚ、１．旧″）。

ＡｚｄｄＤＡＰＲはまたツメチルホルムアミド中で２．
６−ジアミツー９−（３−０−２−デオキノ−３−一〇
− Ｏ−メツルーβ−Ｄ−スレオーベントフラノンル）−２
，６−ツアミノプリンとリチウムアジドから合成された
。９−β−Ｄ−アラビノフラノツルー２．６−ジアミツ
プリン（ａｒａＤＡＰＲ）の合成は以前に報告されてい
る［ハンスケ、エフら、テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）４０：１２５−１３５（１９８４）参照
］。ｄｄＤＡＰＲ，ＡｚｄｄＤＡＰＲ，ＸｙｌｏｄＤＡ
ＰＲおよびａｒａＤＡＰＲの構造式は、第１図に描かれ
ている。２’、３’−ノデオキングアノシン（ｄｄＧｕ
ｏ）は、ファルマソア・ピー・エルーバイオケミカルズ
（アップザラ、スウェーデン）から入手した。３“−ア
ジド−２’、３’−ノブオキノブアノノン（＾ｚｄｄＧ
ｕｏ）はイマザワおよびニックシュタインによって合成
された［イマザワ、エムら、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、
）４３：３０４４〜３０４８（］９９７ｇ］。用いた試
薬は総て市販の最高級品である。

エイズ、エイズ関連疾患およびＢ型肝炎を含む他の、レ
トロウイルス性疾也を処置するための有効成分としてＡ
ｚｄｄＤＡＰＲを含有する治療用組成物は、ヒトに施用
する場合、粉剤、懸濁剤、溶液剤、噴霧剤、乳剤、油剤
またはクリーム剤の形態であってよく、さらに局所、鼻
内、直腸内、腟内、経口または非経口（静脈内、皮肉、
筋肉内、骨髄内等）的に投与されてよい。上記組成物は
、活性化合物を医薬上許容し得る中性の賦形剤（水溶性
または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、界面活性剤、添
加剤等）、さらに必要であれば色素および芳香剤と混合
することによって製造し得る。治療用組成物中の有効成
分の濃度は、投与方法に応じて変わり、Ｏ１％および１
００％の間で広範に変化し得る。さらに、投与すべき有
効成分の用量は、体重１ｋｇ当たり０１屑９および１０
０ｎの間で変化し得る。

その抗レトロウイルス作用、特にＨＴ　Ｖに関与するＡ
ｚｄｄＤＡＰＨの医薬上の性質は、以下に示す実施例に
記載するか、これらは制限的に理解されてはならない。

実施例で引用する添付図面において、第１図は、ｃｌｄ
ＤＡＰＲ，ＡｚｄｄＤＡＰＲ，ＸｙｌｏｄＤＡＰＲおよ
びａｒａＤＡＰＲの構造式を示す。第２図は、ヒトＴ４
リンパ球ＭＴ４細胞でのＨＩＶの細胞変性効果に対する
ｄｄＤＡＰＲおよびＡｚｄｄＤＡＰＲによる阻害の試験
結果を示す棒グラフである。３７℃で５日間のインキュ
ベーション期間の後、トリパンブルー排出によって細胞
の生存率を測定した。

（細胞） ラジ、Ｍｏ１ｔ／４　Ｐ、ＣＥＭ、Ｈ９、ＨＵＴ−７８
およびＭＴ４細胞の培養法は、バルザリーニ、ジエイら
、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサー
チ・コミュニケーノヨンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１
ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）１３６：ｆ
ｉ４−７１（１９８６ｂ）およびパラウェルズ、エルら
、ジャーナル・オブ・パイロロジガル・メソッズ（Ｊ、
　ｌ’１ｒｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ）１６：１７１−１
８５（１９８７）に記載されている。

（ウィルス） ＨＩ　Ｖは持続的にＨＴ　Ｌ　Ｖ　−Ｉ　Ｂに感染させ
たＨ９セルラインの培養」−清から得られた。モロニー
マウス肉腫ウィルス（ＭＳＶ）は２〜３日令ＮＭＲＩマ
ウスのインヒホ感染によって誘導された腫ようから調製
された。

（抗ウイルスアッセイ） モロニーマウス肉腫ウィルス（ＭＳＶ）によるＣ３Ｈマ
ウスの胚細胞の形質転換をするために、組織培養クラス
タープレートのＩｔｔｒＱ容ウェル中つＣ３Ｈ細胞の全
面単層を９０分かけてＭＳＶの１５０フオ一カス形成単
位を用いて感染させ、その後培地を異った濃度の試験化
合物を含有するＩｖＱ新鮮培養培地と置き換えた。３７
℃で６〜７日培養後、細胞培養の形質転換を顕微鏡下で
観察した。

ヒトＴ−リンパ球ＭＴ４細胞でのＨＩ　Ｖの細胞変性効
果の測定は、実験の開始１日前に前培養したＭＴ４細胞
を５×１０５細胞／ＦＩＣに調整し、さらにＩ　００　
ＣＣＩ　Ｄ５．／ｍＱでＨＴＶ（ＨＴＬＶ−Ｉ［ＩＢ）
に感染させた。その後、１００μａの感染細胞懸濁物を
試験化合物の種々の希釈物１００μＱを含有するマイク
ロクイタートレイのウェルに入れた。３７°Ｃでインキ
コヘーソヨン５日後、生存細胞の数をトリパンブルー排
出によってヘマトサイトメーター内で顕微鏡で記録した
。

先に報告されたように（パラウェルズ、アール−１〇− ら、（１９８７））、プローブとしてポリクローナル抗
体を用いる間接免疫蛍光およびレーザーフローザイトフ
ルオログラフィーを使用して、感染後それぞれ８日目お
よび１４４日目、感染１−■９またはＴ−ｒＵＴ−７８
細胞でのＨＩＶ抗原発現における試験化合物の阻害効果
を測定した。

（抗レトロウイルス効果） ２°、３°−ジデオキンリポース部分が３°−アジド基
で置換されるか、またはアラビノースもしくは２゛−デ
オキシキシロースて置きかえられている、一連の新規２
．６−ジアミノプリン−２’、３’−ノデオキシヌクレ
オンドを、モロニーマウス肉種ウィルス（Ｍｏｌｏｎｅ
ｙ　ｍｕｒｉｎｅ　ｓａｒｃｏｍａ　ｖｉｒｕｓ、　Ｍ
ＳＶ）による０３Ｈマウス胚細胞の形質変換に対する効
果（第１表）、およびヒトＴ／Ｉリンパ球ＭＴ４細胞に
おけるＨＴＶ誘導細胞変性に対する効果（第１表、第２
図）について評価した。ＡｚｄｄＤＡＰＲはＭＴ４細胞
におけるＨＩＶ誘導細胞変性を選択的に阻害した。Ａｚ
ｄｄＤＡＰＲはＨＩ　Ｖ感染の阻止において粗化合物で
あるｄｄＤＡＰＲよりもかなり高い効果を示すが、ＭＴ
４細胞に対する毒性も僅かに高い。

その選択性係数（Ｓ　Ｉ８５０％抗ウィルス有効量に対
する５０％細胞毒性用の比）は１５７てあって、ｄｄＤ
ＡＰＲについて記録された１０６に比へて若干高かった
（第１表）。ｄｄＤＡＰＨの９−β−Ｄ−アラヒノンド
誘導体および２“−チオギン−９−β−Ｄ−ギノロソド
誘導体は抗ＨＩ　Ｖ活性を欠如している。ＡｚｄｄＤＡ
ＰＲは１．０μＭのような低濃度、すなわちｄｄＤＡＰ
Ｈに対して必要とされるよりも１９倍低い濃度において
、ＭＳＶによる細胞形質転換を阻害した。

ＸｙｌｏｄＤＡＰＲおよびａｒａＤＡＰＲは４００μＭ
において全く抗ＭＳＶ効果を有しない。

ＭＴ４細胞モデルで得た抗ＨＩ　Ｖデータを確認するた
めにこの３′−置換ｄｄＤＡＰＲ誘導体を他の２種のヒ
トＴ４リッパ球セルライン（■］９および■］Ｕｌ＞７
８）においてウィルス抗原発現阻害効果について評価し
た（データ略）。これらの実験において、ＡｚｄｄＤＡ
ＰＲは００９〜０５μＭの濃度範囲でＨＴ　Ｖ誘導抗原
発現の５０％阻害を達成した。

この濃度範囲はＭＴ／Ｉ細胞におけるＨ　Ｉ　Ｖ誘導網
胞変性の阻害に必要な濃度より低かった。

（細胞静止および代謝拮抗効果） 第１表に示す化合物の細胞静止効果は、数種のヒトＢリ
ンパ芽球ラン（Ｒａｊｉ）、Ｔリッツく芽球Ｍ。

Ｉｔ／４Ｆ並びにＴリンパ球ＣＥＭＳＨ９およびＭＴ４
セルラインに対して試験した（第２表）。何れの評価化
合物も、セルラインのすべてに対して強い細胞静止作用
を示さなかった。どの化合物でも、腫瘍細胞増殖に対す
るＩＤ５ｏは６０μＭより低くなかった。ＸｙｌｏｄＤ
ＡＰＲおよびａｒａＤＡＰＲは］０００μＭに及ぶ高濃
度で試験しても抗細胞活性を欠如している。

ＭＴ４細胞のＤＮＡへの［メチル−３１（］ｄＴＭとり
こみで調べた細胞ＤＮＡ合成は、試験化合物２００μＭ
で有意の影響を受けなかった。

（ｄｄＤＡＰＲおよびＡｚｄｄＤＡＰＲの抗、レトロウ
イルスおよび細胞静止効果に対する２′−デオキノコホ
ルマイシンの作用） ｄｄＤＡＰＲおよびＡｚｄｄＤＡＩ’Ｒの抗ＨＩＶおよ
び抗ＭＳ■活性に対する１０μＭ２’−デオキンコホル
マイシン（ＤＣＦ）細胞前培養の効果および細胞静止効
果を評価した（第３表）。ＭＴ４またはＣ３Ｈ細胞をＤ
ＣＦで前処理すると、ｄｄＤＡＰＲの抗レトロウイルス
効果が顕著に減少した。また、Ｍｏ１ｔ／４Ｆ、ＣＥＭ
およびＭＴ４細胞をＤＣＦで前処理すると、これらの化
合物の細胞静止作用がかなり減少した（第４表）。これ
に対してＡｚｄｄＤＡＰＲの抗ＨＩＶおよび抗ＭＳＶ活
性ならびにそのＣＥＭ、Ｍｏ１ｔ／４ＦおよびＭＴ４細
胞増殖に対する阻止効果は実質上ＤＣＦの存在下によっ
て影響されない。

（ウソ腸管アデノノンデアミナーゼに対するｄｄＤＡＰ
Ｒ類似体の基質活性） 数種のｄｄＤＡＰＲ類似体について、ウソ腸管アデノノ
ンデアミナーゼ（ＡＤＡ）による脱アミノ感受性を試験
した。天然基質であるアデノノン（Ａｄｏ）および２°
−デオキンアデノノン（ｄ　Ａ　ｄｏ）に対するＡＤＡ
のＫｍ値は、それぞれ２９μＭおよび１５μＭである（
第５表）［バルザリ一二、ジエーら、バイオケミカル・
アント・バイオフィジカル・リザーチ・コミコニケーン
ヨンズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ、
　　Ｃｏｍｍｕｎ、）１４５＋２７７−２８３（１９８
７ｃ）］。ｄｄＤＡＩ’ｌ’１はＡｄｏと同様なＫｍを
示したか、ｖ　ｍａｘはＡｄｏにみられた値の僅か３％
であった。ＡｚｄｄＤＡＰＲは、ｄｄＤＡＰＲより２倍
低いＫｍ（Ｉ　ｌ　ｕ　Ｍ）および５倍高いＶｍａｘ（
４０μモル／ｍｇ蛋白質／分）を示した。すなわち、Ａ
ｚｄｄＤＡＰＲに対して得られたＶＩｌｌａＸＺＫｍ比
は、ｄｄＤＡＰＨに対するそれよりも１０倍高く、ｄｄ
Ａｄｏに類似し、Ａｄｏに対するそれよりも２〜３倍低
いことが証明される（第５表）。ａｒａＤＡＰＲおよび
ＸｙｌｏｄＤＡＰＲの両者は同様なＫｍおよびＶ　ｍａ
ｘ値を有し、それらのＶｍａｘ／Ｋｍ比はｄｄＤＡＰＲ
およびｄｄＡｄｏが示した値よりかなり低かった。

２．６−ツアミノプリンの３′−アット置換２′。

３′−ジデオギンリホノト（ＡｚｄｄＤＡＰＲ）はＭＴ
４細胞におけるＨ　Ｉ　Ｖの細胞病原性を阻止する効果
においてｄｄＤＡＰＲよりも有意に優れていることか証
明された。ＡｚｄｄＤＡＰＲもまたエイズの処置に対し
効果を宵することか知られているＡｚｄｄＣｉｕｏおよ
びｄｄＧｕ。

よりも高いインビトロ化学療法係数を有する。静ｄｔｉ
ＤＡＰＲはまた、レトロウィルレス種としてモロニーマ
ウス両種ウィルスを持ったマウスモデルで評価されたと
き、抗、レトロウイルス剤として第１表に示される他の
プリン２°、３°−ノブオキシリボンド類よりも遥かに
高い効果を示す。

その顕著な抗ＨＩ　Ｖおよび抗ＭＳＶ活性と細胞培養に
お１−）る比較的低毒性の故に、ＡｚｄｄＤＡＰＲはエ
イズ（後天性免疫不全症候群）を含めた、レトロウイル
ス感染症およびＢ型肝炎の処置（治療）における有効性
をさらに確認すべき、新規な強力かつ選択的抗、レトロ
ウイルス剤であることが確かである。

ｄｄＤＡＰＲとＡｚｄｄＤＡＰＲの生物学的性質がｄｄ
ＧｕｏとＡｚｄｃｌＧｕｏに極めて類似すること、およ
びｄｄＤＡＰＲとＡｚｄｄＤＡＰＲがウノ腸管アデノン
ンデアミナーゼによる脱アミノ化に感受性を有する事実
から、２，６−ノアミノプリン−２°、３゛−ノデオキ
ノヌク１ノオノト類は、その抗レトロウイルス活性を少
なくとも部分的に、それぞれｄｄＧｕｏおよびＡｚｄｄ
Ｇｕｏのプロトラッグとして発揮するのではないかとの
仮説が生まれる。

しかしながら、アデノンンデアミナーゼの強力な阻止剤
（２°−デオキノコホルマイノン、ＤＣＦ）と−緒にそ
の細胞静止および抗レトロウイルス活性を評価した場合
、ｄｄＤＡＰＲ（たたしＡｚｄｄＤＡＰＲではない）の
生物学的効果は実質的に低下する。これらのことがらｄ
ｄＤＡＰＲはｄｄＧｕｏのプロ）・ラッグとして（部分
的または完全に）働くのに対し、ＡｚｄｄＤＡＰＲは必
ずしもそのＡｚｄｄ（ｉｕｏ誘導体に変換することなく
その生物学的活性を発揮するのではないかと予測される
。

それ故、ＡｚｄｄＤＡＰＲはその脱アミノ化誘導体であ
るＡｚｄｄＧｕｏに変換すると否とを間イっず強力な抗
レトロウイルス活性を発揮し、２．６−ツアミノブリン
またはグアニンヌクレオンド誘導体として細胞内活性を
示すものと考えられてよい。ＡｚｄｄＤＡＰＲは抗、レ
トロウイルス剤としてＡｚｄｄＧｕｏよりも有利である
と思われる。もし、ＡｚｄｄＤＡＰＲとＡｚｄｄＧｕｏ
が異なった代謝経路（こよりそれぞれ対応する５′−ト
リホスフェートメタポライドに変換するのであれば、Ａ
ｚｄｄＧｕｏを活性化するその経路に含まれる一１７＝ 酵素の一つの自然的な欠乏はＨＴＶ感染標的細胞をＡｚ
ｄｄＧｕｏの抗レトロウイルス効果に対し抵抗性のある
ものとし、一方ＡｚｄｄＤＡＰＲは他の代謝経路を通っ
て活性化されるが故に細胞のこのような酵素の欠乏はＡ
ｚｄｄＤＡＰＲに対する抵抗性を誘発することにはなら
ないであろう。

インビトロでＭＳＶにより形質転換されたマウス０３Ｈ
細胞に対するＡｚｄｄＤＡＰＲの強力な阻止効果は、生
育後３日でＭＳ　Ｖｉこ感染したＮＭＲＩマウスを使用
したインピホ実験によっても支持される。

これらのマウスにおけるＭＳＶの筋肉内接種は悪性腫瘍
の形成とそれ？こ関連した致死とをもたらした。ＭＳＶ
感染マウスに対しＡｚｄｄＤＡＰＲを１２５ｉｙ／ｌ（
９／日の容量で投与を続けた場合、悪性腫瘍形成の平均
日数は５３日から１１日へと劇的に増大し、マウスの１
０％では実験後２８目立っても悪性腫瘍の形成を認めな
かった。また、ＭＳＶ感染マウスの生存率は顕著に増大
した。すなわち平均生存日数は対象群が９０日であるの
に対し、処置群ては１５．８日と増大した。さらに実験
後２２日経過した時点の生存率は３０％であった。

ＭＳＶ感染マウスをＡｚｄｄＤＡＰＲで２５　ｍ９／ｋ
ｇ／日の容量で処置したところ、悪性腫瘍の形成の遅れ
やマウスの生存率の上昇はそれほど顕著ではなくなった
が、それでもなお有意差を示した。すなわち悪性腫瘍形
成の平均日数は５．３日から６８日に増大し、平均生存
日数は９０日から１１．８日へ」二昇した。

結論として、ＡｚｄｄＤＡＰＲはインビトロにおいて、
レトロウイルスの複製の強力な阻止剤であるのみならず
、インヒポにおいて新生ＮＭＲＩマウスにおけるモロニ
ーマウス肉腫ウィルス（ＭＳＶ）誘発腫瘍の抑制に著し
い活性を示す。

明細書の浄書（内容に変更なし） 明細書の浄書（内容に変更なし） 明細書の浄書（内容に変更なし） 明細書の浄書（内容に変更なし） ＝２３− 明細書の浄書（内容に変更なし）

【図面の簡単な説明】

第１図はｄｄＤＡＰＲ，ＡｚｄｄＤＡＰＲ，Ｘｙｌｏｄ
ＤＡＰＲおよびａｒａＤＡＰＲの構造式を示す。 第２図はヒトリンパ球ＭＴ４細胞でのＨＩ　Ｖの細胞変
性効果に対するｄｄＤＡＰＲおよびＡｚｄｄＤＡＰＲに
よる阻害の試験結果を示す棒グラフである。 特許出願人　ステイヒテイング・レガ・ヴ工・ゼット・
へ 代理　人　弁理士前　山　葆　はか１名図面の浄書（内
容に変更なし） ＩＧＩ ｄｄＤＡ　ＰＲＡｚｄｄＤＡＰＲ ａｒａＵＡＰＨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３′−アジド−２，６−ジアミノプリン−２′，３
   ′−ジデオキシリボシド。 ２、３′−アジド−２，６−ジアミノプリン−２′，３
   ′−ジデオキシリボシドを有効成分として含有するレト
   ロウイルス性疾病処置用療法剤組成物。 ３、有効成分含有が０．１〜１００％（重量）である特
   許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、粉剤、懸濁剤、溶液剤、噴霧剤、乳剤、油剤または
   クリーム剤の剤形を有する特許請求の範囲第３項記載の
   組成物。 ５、レトロウイルス性疾病がＢ型肝炎である特許請求の
   範囲第２〜４項のいずれかに記載の組成物。 ６、レトロウイルス性疾病がエイズまたはエイズ関連疾
   病である特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の
   組成物。