JPH0129797B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なセフアロスポリン誘導体に関す
るものである。従来よりセフエム誘導体は抗菌剤
として種々のものが開発されており、セフエム骨
格の７位アミノ基にジペプチドを結合させた誘導
体が強い抗菌活性を示すことが見出されたが、本
発明者はこのジペプチドの末端アミノ酸のアミノ
基をウイルド基またはアミジノウレイド基に変換
させることにより、より強い抗菌活性を有する化
合物が得られることを見出し本発明を完成した。
本発明の化合物は次の一般式（）で表わされ
る。
式中R1はＨまたはアミジノ基を意味し、R2は
Ｈまたは低級アルキル基を意味し、R3はアシル
オキシ基、または低級アルキル基、カルボキシメ
チル基もしくは置換アミノ低級アルキル基が置換
することもあるテトラゾールチオ基もしくはトリ
アゾールチオ基を意味し、ｎは０または１〜３の
整数を意味する。
本発明の化合物（）を製するには種々の方法
が考えられるが、例えば式
で表わされる7β−〔２−アミノ−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−アセトアミド〕−３−複素
環チオメチル（ないしはアセトキシメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸にウレイド基または
アミジノウレイド基で置換された酢酸またはプロ
ピオン酸等をそのままないしは塩酸塩としてチオ
ニルクロリドまたは五塩化リンを作用させ、オキ
サゾロンまたは酸クロリドとして脱酸剤の存在下
に反応させればよい。それぞれの例をもつて述べ
ればＤ−２−ウレイドプロピオン酸を文献（ザ・
ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイクス546、
31 1978）記載の方法によりジクロルメタン中五
塩化リンを作用させてＤ−２−アミノ−４−メチ
ル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩とする。また、
８−アミジノ−１−ウレイド酢酸をジクロルメタ
ン中塩酸ガスを吹込んで塩酸塩とした後五塩化リ
ンを作用して酸クロリドとする（特開和51−
26841公報）。このようにして得られたオキサゾロ
ンまたは酸クロリドを、アセトニトリル中室温で
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を加えてトリメチルシリル化した（）の反応液
の中に、脱酸剤としてプロピレンオキサイドまた
はトリエチルアミンの如き塩基を加えて、氷冷下
条件で加えて0.5〜２時間反応し、次いで室温で
５分〜１時間反応した後含水溶媒例えば水−テト
ラヒドロフランを加えてトリメチルシリル基を脱
離せしめた後溶媒を留去する。濃縮残渣にアルコ
ールの如き溶媒を加えて粗結晶を析出せしめた後
単離するかまたは濃縮残渣をそのまま適当な樹
脂、例えばダイヤイオンHP−20、ダイヤイオン
HP−10、アンバーライトXAD−などを用いた
カラムクロマトグラフイーで分離精製すれば目的
化合物を得ることができる。
かくして製される本発明のセフアロスポリン誘
導体は２−アミノチアゾール基が結合する炭素原
子およびR2が結合している炭素原子が不斉炭素
原子となることがあるから数種類の光学活性体が
生じうる。これらの光学活性体は適当な光学活性
の原料を用いて製造する方法で得るのが便利であ
り、効果の面から一般にＤ体を使用することが好
ましい。また、２−アミノチアゾール−４−イル
グリシンはラセミ体を使用しても良いが、効果の
面から光学活性体特にＤ体が好ましいと考えられ
る。
本発明化合物は広い抗菌スペクトルを有し、高
い抗菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合
物に耐性を示すプロテウス・ブルガリス、エンテ
ロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・エ
ロゲネス、セラチア・マルセツセンスに強い抗菌
活性を呈し、また、シユードモナス・エルギノー
ザなど常用β−ラクタム抗生物質に高度の耐性を
示すブドウ糖非酸酵性グラム陰性桿菌およびスト
レプトコツカス・フエカーリスにも抗菌活性を示
す特徴を有している。
次に本発明の化合物を例示し、そのうち化合物
Ａおよび化合物Ｂの抗菌力を公知の代表的セフエ
ム系化合物セフアゾリンと比較して最小発育阻止
濃度（MICμｇ／ml：菌量106／ml）で次表に示
す。
化合物Ａ：7β−〔DL−２−（３−アミジノ−１−
ウレイドアセトアミド）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）
式中、R1＝アミジノ、R2＝Ｈ、R3＝（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ、ｎ
＝０〕
化合物Ｂ：7β−〔DL−２−（β−３−アミジノ−
１−ウレイドプロピオンアミド）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸〔（）式中、R1＝アミジノ、R2＝Ｈ、R3＝
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオ、ｎ＝１〕
化合物Ｃ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）式中、
R1＝Ｈ、R2＝メチル、R3＝（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオ、ｎ＝０〕
化合物Ｄ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸〔（）式中、R1＝Ｈ、R2＝メチル、
R3＝（１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H
−テトラゾール−５−イル〕チオ、ｎ＝０〕
化合物Ｅ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−カルボ
キシメチル−1H−１，２，４−トリアゾール
−３−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸〔（）式中、R1＝Ｈ、R2＝メチ
ル、R3＝（５−カルボキシメチル−1H−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）チオ、ｎ＝
０〕
化合物Ｆ：7β−〔DL−２−（Ｄ−２−ウレイドプ
ロピオンアミド）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（）
式中、R1＝Ｈ、R2＝メチル、R3＝アセトキシ、
ｎ＝０〕
The present invention relates to novel cephalosporin derivatives. Various Cefem derivatives have been developed as antibacterial agents, and it was discovered that a derivative with a dipeptide bonded to the 7-position amino group of the Cefem skeleton exhibits strong antibacterial activity. We have completed the present invention by discovering that a compound with stronger antibacterial activity can be obtained by converting the amino group of the terminal amino acid of a dipeptide into a wild group or an amidinoureido group. The compound of the present invention is represented by the following general formula (). In the formula, R 1 means H or an amidino group, R 2 means H or a lower alkyl group, and R 3 may be substituted with an acyloxy group, or a lower alkyl group, a carboxymethyl group, or a substituted amino lower alkyl group. It means a certain tetrazolethio group or triazolethio group, and n means 0 or an integer from 1 to 3. Various methods can be considered for producing the compound () of the present invention, for example, the formula 7β-[2-amino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl (or acetoxymethyl)-3 represented by
- Cefem-4-carboxylic acid is substituted with a ureido group or amidinoureido group, such as acetic acid or propionic acid, either as it is or as a hydrochloride, and treated with thionyl chloride or phosphorus pentachloride, and converted into oxazolone or acid chloride in the presence of a deoxidizing agent. All you have to do is react. To give an example of each, D-2-ureidopropionic acid is described in the literature (the
Journal of Antibiotics 546,
D-2-amino-4-methyl-5(4H)-oxazolone hydrochloride is obtained by reacting with phosphorus pentachloride in dichloromethane according to the method described in 1978). Also,
8-Amidino-1-ureidoacetic acid is converted into a hydrochloride salt by blowing hydrochloric acid gas into dichloromethane, and then treated with phosphorus pentachloride to form an acid chloride (JP-A-51-
26841 Publication). The oxazolone or acid chloride thus obtained was trimethylsilylated by adding N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide in acetonitrile at room temperature. Propylene oxide or triethylamine was added as a deoxidizing agent to the reaction solution (2). Add a base such as the following and react for 0.5 to 2 hours under ice-cooling conditions. Then, after reacting for 5 minutes to 1 hour at room temperature, add a water-containing solvent such as water-tetrahydrofuran to remove the trimethylsilyl group, and then remove the solvent. To leave. A solvent such as alcohol is added to the concentrated residue to precipitate crude crystals, which are then isolated, or the concentrated residue is directly mixed with a suitable resin such as Diaion HP-20, Diaion
The target compound can be obtained by separating and purifying it by column chromatography using HP-10, Amberlite XAD-, etc. In the thus produced cephalosporin derivative of the present invention, the carbon atom to which the 2-aminothiazole group is bonded and the carbon atom to which R 2 is bonded may be asymmetric carbon atoms, and therefore several types of optically active forms may be produced. It is convenient to obtain these optically active forms by a manufacturing method using suitable optically active raw materials, and it is generally preferable to use the D form from the viewpoint of effectiveness. Furthermore, although a racemic form of 2-aminothiazol-4-ylglycine may be used, an optically active form, particularly a D form, is considered preferable from the viewpoint of effectiveness. The compound of the present invention has a broad antibacterial spectrum and exhibits high antibacterial activity, but has particularly strong antibacterial activity against Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Enterobacter erogenes, and Serratia marsetuscens, which are resistant to conventional cefem compounds. It also exhibits antibacterial activity against glucose non-acid-fermenting Gram-negative bacilli, such as Pseudomonas aeruginosa, which are highly resistant to commonly used β-lactam antibiotics, and Streptococcus fuecalis. Next, the compounds of the present invention will be illustrated, and the antibacterial activity of Compound A and Compound B will be compared with that of cefazolin, a known representative cefem compound, and the following results will be shown in terms of minimum inhibitory concentration (MIC μg/ml: bacterial mass 10 6 /ml). Shown in the table. Compound A: 7β-[DL-2-(3-amidino-1-
ureidoacetamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid [()
In the formula, R 1 = amidino, R 2 = H, R 3 = (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio, n
=0] Compound B: 7β-[DL-2-(β-3-amidino-
1-ureidopropionamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-
3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid [(in the formula, R 1 = amidino, R 2 = H, R 3 =
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thio, n=1] Compound C: 7β-[DL-2-(D-2-ureidopropionamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H- Tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid [() in the formula,
R 1 = H, R 2 = methyl, R 3 = (1-methyl-1H
-tetrazol-5-yl)thio, n=0] Compound D: 7β-[DL-2-(D-2-ureidopropionamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3- [1-(2-
dimethylaminoethyl)-1H-tetrazole-
5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid [() in the formula, R 1 = H, R 2 = methyl,
R 3 = (1-(2-dimethylaminoethyl)-1H
-tetrazol-5-yl]thio, n=0] Compound E: 7β-[DL-2-(D-2-ureidopropionamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3- (5-carboxymethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]thiomethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid [(in the formula, R 1 = H, R 2 = methyl, R 3 = (5-carboxymethyl-1H-1,
2,4-triazol-3-yl)thio, n=
0] Compound F: 7β-[DL-2-(D-2-ureidopropionamide)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid [()
In the formula, R 1 = H, R 2 = methyl, R 3 = acetoxy,
n=0]
【表】
実施例 １
化合物Ａの製造
7β−〔DL−２−アミノ−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸483mgを無水アセ
トニトリル８mlに懸濁しついでこれにＮ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドの２モルク
ロロホルム溶液2.2mlを加えてトリメチルシリル
化した後プロピレンオキサイド0.22mlを加える。
これに３−アミジノ−１−ウレイド酢酸クロリド
塩酸塩293mgを氷冷下撹拌しつつ加え、同温で1.5
時間、室温で10分撹拌する。反応液に水25ml、テ
トラヒドロフラン５mlの混合液５mlを加えて減圧
下に有機溶媒を留去する。残つた水層部をダイヤ
イオンHP−20のカラムクロマトに通して精製し
て7β〔DL−２−（３−アミジノ−１−ウレイドア
セトアミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸を236mg得た。
元素分析値 C19H23O6N13S3・H2Oとして
計算値 Ｃ 35.45、Ｈ 391、Ｎ 28.29
実測値 Ｃ 35.40、H3.95、Ｎ 27.99
NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm
3.5〜4.0（2H、bro.、２−Ｈ）
4.07、4.09（3H、each ｓ、DL体によるテトラ
ゾール１−CH3）
4.26（2H、ｓ、ウレイドアセチル CH2）
4.45（2H、bro.s、３−CH2）
5.29、5.33（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ）
5.82（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH）
5.93、6.01（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ）
6.88、6.90（1H、each ｓ、DL体におけるチア
ゾール５−Ｈ）
IRスペクトルνKBr nax3350、1765cm-1
実施例 ２
化合物Ｂの製造
7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸483mgを無水
アセトニトリル８mlに懸濁し次いでこれにＮ，０
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの２モ
ルクロロホルム溶液2.2mlを加えてトリメチルシ
リル化した後プロピレンオキサイド0.22mlを加え
る。反応液を氷冷下撹拌しつつβ−（３−アミジ
ノ−１−ウレイド）プロピオン酸クロリド塩酸塩
359mgを加えて同温で1.5時間、室温で10分間撹拌
する。反応液に水2.5ml、テトラヒドロフラン５
mlの混液５mlを加え減圧下に有機溶媒を留去し、
少量の水を加えて析出する不溶物を濾取した後水
層部をダイヤイオンHP−20のカラムクロマトに
通して精製して化合物Ｂを86mg得た。
元素分析値 C20H25O6N13・２1/2H2Oとして
計算値 Ｃ 35.08、Ｈ 4.42、Ｎ 26.59
実測値 Ｃ 35.58、Ｈ 4.10、Ｎ 25.92
NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm
2.95（2H、bro.s、ウレイドプロピオニル２−
CH2）
3.80（4H、bro.2−Ｈとウレイドプロピオニル３
−CH2）
4.10、4.12（1H、each ｓ、DL体によるテトラ
ゾール１−CH3）
4.47（2H、bro.s、３−CH2）
5.85（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH）
5.96、6.03（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ）
6.90、6.93（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ）
IRスペクトルνKBr nax3375、1765cm-1
実施例 ３
化合物Ｃの製造
7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン483mgを無水ア
セトニトリル５mlに懸濁し次いでＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドの２モルクロ
ロホルム溶液３mlを加えてトリメチルシリル化し
た後プロピレンオキサイド203mgを加える。氷冷
撹拌下Ｄ−２−アミノ−４−メチル−５（4H）−
オキサゾロン塩酸塩166mgを加える。同温にて２
時間撹拌した。水25ml−テトラヒドロフラン５ml
の混液中に投入した後減圧下に濃縮し、残つた水
層部をアンバーライトXAD−のカラムに通し
て精製して化合物C385mgを得た。
元素分析値 C19H23N11O6S3として
計算値 Ｃ 38.18、Ｈ 3.88、Ｎ 25.78
実測値 Ｃ 38.35、Ｈ 4.19、Ｎ 24.95
NMRスペクトル（90MHz、DMSO−d6）δppm
1.17（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH3CH）
3.67（2H、bro、ｓ、２−Ｈ）
3.96（3H、ｓ、テトラゾール １−CH3）
3.9〜4.6（3H、bro.、３−CH2およびウレイド
プロピオニルCH）
5.05、5.08（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ）
5.43（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、チアゾールグリシン
CH）
5.62（3H、bro.s、NH2およびCOOH）
6.15〜6.50（1H、bro、NH）
6.42、6.46（1H、each ｓ、チアゾール５−Ｈ）
6.97（2H、bro.s、NH2）
8.15（1H、ｄ、ｊ＝５Hz、NH）
8.9〜9.2（1H、bro、NH）
IRスペクトルνKBr nax3350、1770、1660cm-
実施例 ４
化合物Ｄの製造
7β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸390mgを無水アセトニトリル7.5mlに懸
濁し、次いでＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミドの２モルクロロホルム溶液1.5mlを
加えてトリメチルシリル化した後プロピレンオキ
サイド0.18mlを加える。氷冷撹拌下Ｄ−２−アミ
ノ−４−メチル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩
106mgを加える。同温で30分、室温で２時間反応
した。水25ml、テトラヒドロフラン５mlの混合溶
媒５mlを加えた後減圧下に有機溶媒を留去し、水
２mlを加えてさらにエタノール40ml、エーテル５
mlを加えて析出する粉末を濾取。この粉末を適量
の水に溶解した後アンバーライトXAD−のカ
ラムクロマトで精製して化合物D107mgを得た。
元素分析値 C22H30O6N12S3・2H2Oとして
計算値 Ｃ 38.25、Ｈ 4.96、Ｎ 24.33
実測値 Ｃ 38.35、Ｈ 4.46、Ｎ 23.06
NMRスペクトル（90MHz、D2O）δppm
1.39（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH3CH）
3.05（6H、ｓ、ジメチルアミノ）
3.5〜4.0（4H、２−Ｈおよびジメチルアミノエ
チル２−CH2）
4.1〜4.5（3H、３−CH2とウレイドプロピオニ
ルCH）
4.8〜5.0（2H、ジメチルアミノエチル１−CH2）
5.10〜5.24（1H、６−Ｈ）
5.45（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH）
5.58〜5.72（1H、７−Ｈ）
6.68、6.72（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ）
IRスペクトルνKBr nax3350、1770、1660cm-1
実施例 ５
化合物Ｅの製造
7β−〔DL−２−アミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−カルボキ
シメチル−1H−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸263mgとＤ−２−アミノ−４−メチル−５
（4H）オキサゾロン塩酸塩83mgを実施例３と同様
に反応して化合物E74mgを得た。
元素分析値 C21H24O8N10S3・2H2Oとして
計算値 Ｃ 38.27、Ｈ 4.17、Ｎ 20.70
実測値 Ｃ 37.72、Ｈ 4.00、Ｎ 20.26
NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm
1.42（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH3CH）
3.2〜4.0（2H、bro.、２−Ｈ）
3.76（2H、ｓ、トリアゾール ５−CH2）
3.9〜4.5（2H、bro、３−CH2）
4.30（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、ウレイドプロピオニ
ルCH）
5.12、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、DL体による６
−Ｈ）
5.50（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH）
5.66、5.70（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、DL体による７
−Ｈ）
6.69、6.74（1H、ｓ、DL体によるチアゾール５
−Ｈ）
IRスペクトルνKBr nax1760、1660cm-1
実施例 ６
化合物Ｆの製造
７−β−〔DL−２−アミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
1.36ｇを無水アセトニトリル16mlに懸濁し、次い
でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドの２モルクロロホルム溶液5.5mlを加えてトリ
メチルシリル化した後プロピレンオキサイド0.85
mlを加える。氷冷撹拌下Ｄ−２−アミノ−４−メ
チル−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩480mgを加え
る。同温で30分、室温で１時間反応した。水25ml
−テトラヒドロフラン５mlの混合溶媒５mlを加え
た後減圧下に有機溶媒を留去し、残り水層部にエ
タノールを加えて析出する粉末を濾取する。エー
テルでよく洗浄して化合物F320mgを得た。
元素分析値 C19H23O8N7S2・１1/2として
計算値 Ｃ 40.14、Ｈ 4.61、Ｎ 17.24
実測値 Ｃ 40.76、Ｈ 4.35、Ｎ 16.70
NMRスペクトル（90MHz、D2O＋Py−d5の混液
中）δppm
1.50、1.52（3H each ｄ、Ｊ＝７Hz、DL体によ
るウレイドプロピオニルCH3CH）
2.21、2.24（3H、each ｓ、DL体によるアセチ
ルメチル）
3.4〜3.9（2H、bro、２−Ｈ）
4.3〜4.6（2H、bro、３−CH2）
5.20、5.26（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる６−Ｈ）
5.64（1H、ｓ、チアゾールグリシンCH）
5.82、5.88（1H、each ｄ、Ｊ＝５Hz、DL体に
よる７−Ｈ）
6.80、6.85（1H、each ｓ、DL体によるチアゾ
ール５−Ｈ）
IRスペクトルνKBr nax1770、1650cm-1 [Table] Example 1 Production of compound A 7β-[DL-2-amino-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
483 mg of 3-cephem-4-carboxylic acid is suspended in 8 ml of anhydrous acetonitrile, and 2.2 ml of a 2 molar chloroform solution of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide is added to trimethylsilylate, followed by the addition of 0.22 ml of propylene oxide.
To this was added 293 mg of 3-amidino-1-ureidoacetic acid chloride hydrochloride while stirring under ice cooling, and at the same temperature
Stir for 10 minutes at room temperature. 5 ml of a mixture of 25 ml of water and 5 ml of tetrahydrofuran is added to the reaction solution, and the organic solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining aqueous layer was purified by passing it through Diaion HP-20 column chromatography to obtain 7β[DL-2-(3-amidino-1-ureidoacetamide)-2-(2-aminothiazole-4-
yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-
236 mg of thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (tetrazol-5-yl) was obtained. Elemental analysis value C 19 H 23 O 6 N 13 S 3・H 2 O Calculated value C 35.45, H 391, N 28.29 Actual value C 35.40, H 3.95, N 27.99 NMR spectrum (90MHz, D 2 O + Py-d 5 (in a mixed solution of , bro.s, 3-CH 2 ) 5.29, 5.33 (1H, each d, J=5Hz, 6-H with DL body) 5.82 (1H, s, thiazoleglycine CH) 5.93, 6.01 (1H, each d, J =5Hz, 7-H in DL form) 6.88, 6.90 (1H, each s, thiazole 5-H in DL form) IR spectrum ν KBr nax 3350, 1765 cm -1 Example 2 Production of compound B 7β-[DL-2 -Amino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (483 mg) was suspended in 8 ml of anhydrous acetonitrile. Cloudy and then this N,0
- Add 2.2 ml of a 2 molar chloroform solution of bis(trimethylsilyl)acetamide to trimethylsilylate it, then add 0.22 ml of propylene oxide. β-(3-amidino-1-ureido)propionic acid chloride hydrochloride was added while stirring the reaction solution under ice cooling.
Add 359 mg and stir at the same temperature for 1.5 hours and at room temperature for 10 minutes. Add 2.5 ml of water and 5 ml of tetrahydrofuran to the reaction solution.
Add 5 ml of the mixture and remove the organic solvent under reduced pressure.
After adding a small amount of water and filtering out the precipitated insoluble matter, the aqueous layer was purified by passing through a Diaion HP-20 column chromatography to obtain 86 mg of Compound B. Elemental analysis value C 20 H 25 O 6 N 13・21/2H 2 O Calculated value C 35.08, H 4.42, N 26.59 Actual value C 35.58, H 4.10, N 25.92 NMR spectrum (90MHz, D 2 O + Py-d 5 in mixed solution) δppm 2.95 (2H, bro.s, ureidopropionyl 2-
CH 2 ) 3.80 (4H, bro.2-H and ureidopropionyl 3
-CH2 ) 4.10, 4.12 (1H, each s, tetrazole by DL form 1- CH3 ) 4.47 (2H, bro.s, 3- CH2 ) 5.85 (1H, s, thiazoleglycine CH) 5.96, 6.03 (1H , each d, J=5Hz, 7-H in DL form) 6.90, 6.93 (1H, each s, thiazole 5-H in DL form) IR spectrum ν KBr nax 3375, 1765 cm -1 Example 3 Production of compound C 7β -[DL-2-amino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone 483 mg anhydrous The suspension was suspended in 5 ml of acetonitrile, and then 3 ml of a 2 molar chloroform solution of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide was added for trimethylsilylation, followed by the addition of 203 mg of propylene oxide. D-2-amino-4-methyl-5(4H)- under ice-cooling and stirring
Add 166 mg of oxazolone hydrochloride. At the same temperature 2
Stir for hours. 25ml water - 5ml tetrahydrofuran
The mixture was concentrated under reduced pressure, and the remaining aqueous layer was purified by passing through an Amberlite XAD- column to obtain 385 mg of Compound C. Elemental analysis value C 19 H 23 N 11 O 6 S 3 Calculated value C 38.18, H 3.88, N 25.78 Actual value C 38.35, H 4.19, N 24.95 NMR spectrum (90MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.17 (3H, d , J=7Hz, ureidopropionyl CH3CH ) 3.67 (2H, bro, s, 2-H) 3.96 (3H, s, tetrazole 1- CH3 ) 3.9-4.6 (3H, bro., 3 -CH2 and ureido Propionyl CH) 5.05, 5.08 (1H, each d, J = 5Hz, 6-H by DL form) 5.43 (1H, d, J = 8Hz, thiazoleglycine
CH) 5.62 (3H, bro.s, NH2 and COOH) 6.15-6.50 (1H, bro, NH) 6.42, 6.46 (1H, each s, thiazole 5-H) 6.97 (2H, bro.s, NH2 ) 8.15 (1H, d, j = 5Hz, NH) 8.9-9.2 (1H, bro, NH) IR spectrum ν KBr nax 3350, 1770, 1660cm -Example 4 Production of compound D 7β-[DL-2-amino-2 -(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[1-
(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
390 mg of carboxylic acid was suspended in 7.5 ml of anhydrous acetonitrile, and then N,O-bis(trimethylsilyl)
Add 1.5 ml of a 2 molar chloroform solution of acetamide to trimethylsilylate, and then add 0.18 ml of propylene oxide. D-2-amino-4-methyl-5(4H)-oxazolone hydrochloride under ice-cooling and stirring
Add 106 mg. The reaction was carried out at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. After adding 5 ml of a mixed solvent of 25 ml of water and 5 ml of tetrahydrofuran, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 2 ml of water was added, followed by 40 ml of ethanol and 5 ml of ether.
ml and filter out the precipitated powder. This powder was dissolved in an appropriate amount of water and purified using Amberlite XAD column chromatography to obtain 107 mg of Compound D. Elemental analysis value C 22 H 30 O 6 N 12 S 3・2H 2 O Calculated value C 38.25, H 4.96, N 24.33 Actual value C 38.35, H 4.46, N 23.06 NMR spectrum (90MHz, D 2 O) δppm 1.39 ( 3H, d, J = 7.5Hz, ureidopropionyl CH3CH ) 3.05 (6H, s, dimethylamino) 3.5-4.0 (4H, 2-H and dimethylaminoethyl 2- CH2 ) 4.1-4.5 (3H, 3- CH2 and ureidopropionyl CH) 4.8-5.0 (2H, dimethylaminoethyl 1- CH2 ) 5.10-5.24 (1H, 6-H) 5.45 (1H, s, thiazoleglycine CH) 5.58-5.72 (1H, 7-H ) 6.68, 6.72 (1H, each s, thiazole 5-H with DL form) IR spectrum ν KBr nax 3350, 1770, 1660 cm -1 Example 5 Preparation of compound E 7β-[DL-2-amino-(2-amino thiazol-4-yl)acetamide]-3-(5-carboxymethyl-1H-1,2,4-triazole-3
-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 263 mg and D-2-amino-4-methyl-5
(4H) 83 mg of oxazolone hydrochloride was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain 74 mg of compound E. Elemental analysis value C 21 H 24 O 8 N 10 S 3・2H 2 O Calculated value C 38.27, H 4.17, N 20.70 Actual value C 37.72, H 4.00, N 20.26 NMR spectrum (90MHz, D 2 O + Py-d 5 (in mixed liquid) δppm 1.42 (3H, d, J = 7Hz, ureidopropionyl CH 3 CH) 3.2-4.0 (2H, bro., 2-H) 3.76 (2H, s, triazole 5-CH 2 ) 3.9-4.5 (2H , bro, 3-CH 2 ) 4.30 (1H, q, J = 7Hz, ureidopropionyl CH) 5.12, 5.15 (1H, d, J = 4Hz, 6 by DL form
-H) 5.50 (1H, s, thiazoleglycine CH) 5.66, 5.70 (1H, d, J = 4Hz, 7 by DL body
-H) 6.69, 6.74 (1H, s, DL form of thiazole 5
-H) IR spectrum ν KBr nax 1760, 1660 cm -1 Example 6 Preparation of compound F 7-β-[DL-2-amino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-acetoxymethyl -3-cephem-4-carboxylic acid
1.36 g was suspended in 16 ml of anhydrous acetonitrile, and then 5.5 ml of a 2 molar chloroform solution of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide was added to trimethylsilylate, followed by 0.85 g of propylene oxide.
Add ml. Add 480 mg of D-2-amino-4-methyl-5(4H)-oxazolone hydrochloride while stirring on ice. The reaction was carried out at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. 25ml water
- After adding 5 ml of a mixed solvent of 5 ml of tetrahydrofuran, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol was added to the remaining aqueous layer, and the precipitated powder was collected by filtration. After thorough washing with ether, 320 mg of compound F was obtained. Elemental analysis value C 19 H 23 O 8 N 7 S 2・11/2 Calculated value C 40.14, H 4.61, N 17.24 Actual value C 40.76, H 4.35, N 16.70 NMR spectrum (90MHz, D 2 O + Py-d 5 (in mixed solution) δppm 1.50, 1.52 (3H each d, J=7Hz, ureidopropionyl CH 3 CH by DL form) 2.21, 2.24 (3H, each s, acetylmethyl by DL form) 3.4-3.9 (2H, bro, 2- H) 4.3-4.6 (2H, bro, 3-CH 2 ) 5.20, 5.26 (1H, each d, J=5Hz, 6-H with DL body) 5.64 (1H, s, thiazoleglycine CH) 5.82, 5.88 (1H , each d, J=5Hz, 7-H by DL form) 6.80, 6.85 (1H, each s, thiazole 5-H by DL form) IR spectrum ν KBr nax 1770, 1650 cm -1
Claims (1)
塩。ただし、式中R1はＨまたはアミジノ基を意
味し、R2はＨまたは低級アルキル基を意味し、
R3はアシルオキシ基、または低級アルキル基、
カルボキシメチル基もしくは置換アミノ低級アル
キル基が置換することもあるテトラゾールチオ基
もしくはトリアゾールチオ基を意味し、ｎは０ま
たは１〜３の整数を意味する。 ２ 7β−〔DL−２−（３−アミジノ−１−ウレイ
ドアセトアミド）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸またはその塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1 formula A cephalosporin derivative represented by or a salt thereof. However, in the formula, R 1 means H or an amidino group, R 2 means H or a lower alkyl group,
R 3 is an acyloxy group or a lower alkyl group,
It means a tetrazolethio group or a triazolethio group which may be substituted with a carboxymethyl group or a substituted amino lower alkyl group, and n means 0 or an integer of 1 to 3. 2 7β-[DL-2-(3-amidino-1-ureidoacetamide)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
-Cefem-4-carboxylic acid or a salt thereof, the compound according to claim 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1405780A JPS56110691A (en) | 1980-02-07 | 1980-02-07 | Cephalosporin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1405780A JPS56110691A (en) | 1980-02-07 | 1980-02-07 | Cephalosporin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56110691A JPS56110691A (en) | 1981-09-01 |
| JPH0129797B2 true JPH0129797B2 (en) | 1989-06-14 |
Family
ID=11850452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1405780A Granted JPS56110691A (en) | 1980-02-07 | 1980-02-07 | Cephalosporin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56110691A (en) |
-
1980
- 1980-02-07 JP JP1405780A patent/JPS56110691A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56110691A (en) | 1981-09-01 |
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