【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、３，３，３−トリフルオロプロピル
基を有する新規な芳香族化合物に関する。
本発明者らは、３，３，３−トリフルオロプロ
ペンの有効利用について研究を進めており、先に
も３，３，３−トリフルオロプロペンと芳香族化
合物との反応によつて得られる３，３，３−トリ
フルオロプロピル化芳香族化合物に関する特許出
願を行つている。今回、ベンゼンと３，３，３−
トリフルオロプロペンとの反応によつて得られる
（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン
から本発明化合物の１つであるα−〔４−（３，
３，３−トリフルオロプロピル）フエニル〕プロ
ピオン酸を含成し得ることを知見し、本発明に到
達したものである。
式
（式中、Ｘは
The present invention relates to novel aromatic compounds having a 3,3,3-trifluoropropyl group. The present inventors have been conducting research on the effective use of 3,3,3-trifluoropropene, and previously reported that , 3,3-trifluoropropylated aromatic compounds. This time, benzene and 3,3,3-
One of the compounds of the present invention, α-[4-(3,
The present invention was achieved based on the finding that it can contain 3,3-trifluoropropyl)phenyl]propionic acid. formula (In the formula, X is
【式】又は[Formula] or
【式】を示す）で示される（３，３，
３−トリフルオロプロピル）ベンゼン誘導体であ
る本発明の４−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）プロピオフエノン（以下、化合物と称
す）及びα−〔４−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）フエニル〕プロピオン酸（以下、化合物
と称す）は、次の製法で合成し得る。すなわ
ち、３，３，３−トリフルオロプロピルベンゼン
を出発原料とし、これにプロピオン酸クロライド
を反応させて化合物を得、次いで硝酸第二タリ
ウムの存在下で化合物にメタノールを反応させ
ることにより化合物を合成し得る。
以下、各々の反応について詳細に説明する。
化合物の合成：
化合物は下記反応式に示されるように（３，
３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンとプロ
ピオン酸クロライドとを無水塩化アルミニウムの
存在下に反応させることによつて合成し得る。反
応式を下記に示す。
反応工程の一例を示す。二硫化炭素に無水塩化
アルミニウムを懸濁させておきこれに０〜５℃の
温度でプロピオン酸クロライドを滴下し更に反応
温度を０〜10℃に維持しながら（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）ベンゼンを滴下する。滴下
終了後、塩化水素の発生がやむまで撹拌を続け
る。反応終了後、反応混合物を氷をうかべた稀塩
酸中に注ぎ、二硫化炭素層を分離し、分離した二
硫化炭素溶液を洗滌し、乾燥して後に二硫化炭素
を留去して反応混合物を得る。得られた反応混合
物を蒸留して（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）プロピオフエノン留分を得、更にこの留分を
ヘキサンから再結晶することにより４−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）プロピオフエノンを
得る。
本反応に於て無水塩化アルミニウムは、反応さ
せるプロピオン酸クロライドに対して等モル用い
るのが好ましく、また二硫化炭素は、（３，３，
３−トリフルオロプロピル）ベンゼンに対して１
〜10倍（容量比）用いることが好ましい。
化合物の合成：
化合物は、化合物を原料としてこれにメタ
ノールとタリウム（）を作用させて酸化的転移
を行わせることにより化合物のメチルエステル
を得、得たメチルエステルを加水分解することに
より生成することができる。反応式を下記に示
す。
因に、E.C.TaylorらがJ.Am.Chem.Soc.、95、
3340（’73）にプロピオフエノンの酸化的転移に
よるα−フエニルプロピオン酸メチルエステルの
合成について報告している。また、浜島は、有機
合成化学協会誌36、875（1978）に４−イソブチル
プロピオフエノンの酸化的転移によるα−（４−
イソブチル）フエニルプロピオン酸メチルエステ
ルの合成について報告している。反応式を下記に
示す。
本発明者らは、浜島の反応条件を化合物に適
用することにより化合物のメチルエステルが容
易に生成し得ることを見出し、本発明に到達した
ものである。化合物から化合物を合成全する
方法は、次の３段階から成る。
(1) タリウム（）触媒の調製：
オルトギ酸メチルとメタノールとの混合液に
硝酸第二タリウムを溶解させ、この溶液にシリ
カゲル（ワコーゲルＣ−200）を加える。この
混合物から減圧で溶媒を留去し、乾燥すること
によりタリウム（）及びメタノールを担持し
たシリカゲルを得る。
(2) 酸化的転移：
四塩化炭素に上記(1)で得られた触媒及び化合
物を加え70℃で１〜10時間反応させることに
より酸化的転移反応を行い得る。反応終了は固
形物を別し得られた液から溶媒を留去する
ことにより反応混合物を得る。得られた反応混
合物は化合物のメチルエステル、化合物及
び副生物から成り、混合物のまま又はメチルエ
ステルを単離して次の加水分解を行う。
(3) 加水分解：
上記(2)で得られた反応混合物又は単離したメ
チルエステルにエタノールと苛性ソーダを加
え、１〜３時間リフラツクス条件下に加熱する
ことにより加水分解反応を行い得る。反応終了
後は溶媒を留去して水を加え、エーテルで水層
を洗滌して後に水層を稀塩酸で酸性にすると化
合物が析出する。これをエーテルで抽出しエ
ーテルを留去すると化合物が得られる。化合
物は抗炎症剤として有用である。例えば、通
常のカラゲニン浮腫試験（C.A.Winter、Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.、111、544（’64））をラツ
トについて行うと200mg／Kgの経口投与で45〜
50％の浮腫抑制率を示した。又、本発明の化合
物は有機合成中間体としても有用である。
以下本発明を実施例に基づいてより詳細に説明
する。しかし乍ら、本発明は下記実施例のみに限
定されるものではない。
実施例 １
撹拌機及び滴下ロートを具備している容量２
の丸底フラスコに二硫化炭素500mlを仕込み、撹
拌しながら無水塩化アルミニウム110ｇ
（0.825M）を加えて懸濁した。フラスコの内温が
０〜５℃になるように外部から冷却しながらプロ
ピオン酸クロライド76.3ｇ（0.825M）を50分間
かけて滴下した。次いで（３，３，３−トリフル
オロプロピル）ベンゼン130.5ｇ（0.75M）をや
はり内温が０〜５℃となるように滴下した。滴下
終了後、５時間の間撹拌を続けたところ塩化水素
の発生がほぼ停止したので、内容物を氷をうかべ
た稀塩酸中に注ぎ、次に二硫化炭素層を分離し、
分離した二硫化炭素の層を水、10％炭酸ソーダ水
溶液、水の順で洗滌し、塩化カルシウムで乾燥し
た後、二硫化炭素を留去して反応混合物159.3ｇ
を得た。得られた反応混合物を蒸留して沸点100
〜104℃／1.8mmＨｇの留分90.5ｇを得、更にこの
留分をｎ−ヘキサンで再結晶して結晶性化合物
72.5ｇを得た。再結晶によつて精製されたものは
以下の分析結果より４−（３，３，３−トリフル
オロプロピル）プロピオフエノンであることが判
明した。
(1) 赤外線吸収スペクトル
第１図にスペクトルを示す。
(b) 1H−NMR（60MHz、CCl4溶液、TMS基準）
δ 7.83ppm（ｄ、2H：Ar−Ha、Ｊ＝８Hz）
7.20（ｄ、2H：Ar−Hb、Ｊ＝８Hz）
2.87（ｑ、2H：Ar−COCH2 −、Ｊ＝８Hz）
1.9〜3.1（ｍ、4H：−ＣH2 ＣH2 CF3）
1.17（ｔ、3H：−ＣH3 、Ｊ＝７Hz）
第２図にスペクトルを示す。
(c) 質量分析（20eV）ｍ／ｅ＝230
第３図にスペクトルを示す。
(d) 融点 36.5〜37.5℃
実施例 ２
まずタリウム試薬の調製をおこなつた。
容量500mlの丸底フラスコ中でオルトギ酸メチ
ル160mlとメタノール130mlとを室温で混合した。
この溶液に硝酸第二タリウムTl（NO3）3・
3H2O63.5ｇ（0.143M）を加え溶解させた。この
時点の溶液の温度は、14.5℃から23.5℃迄上昇し
た。これに更にシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）
140ｇを加えたが、この時点の液の温度は32℃迄
上昇した。10分間撹拌した後、溶媒を留去して20
mmＨｇ、50℃で２時間乾燥して白色粉末195ｇを
得た。
次に化合物の酸化的転移反応を下記の如く行
なつた。
撹拌機及びリフラツクスコンデンサーを具備し
た容量２の丸底フラスコに上記のタリウム試薬
白色粉末196ｇ、四塩化炭素900ml及び化合物30
ｇ（0.13M）を入れ、リフラツクス条件下に４時
間反応させた。反応終了後、固形分を別し、
液から溶媒を留去することにより黄色液体32.8ｇ
を得た。
この液体の組成をガスクロマトグラフイー及び
ガスクロマトグラフイー質量分析計で調べたとこ
ろ第１表の如き組成を示した。4-(3,3,3-trifluoropropyl)propiophenone (hereinafter referred to as compound) of the present invention, which is a (3,3,3-trifluoropropyl)benzene derivative represented by [Formula]) and α-[4-(3,3,3-trifluoropropyl)phenyl]propionic acid (hereinafter referred to as compound) can be synthesized by the following manufacturing method. That is, the compound is synthesized by using 3,3,3-trifluoropropylbenzene as a starting material, reacting it with propionic acid chloride to obtain a compound, and then reacting the compound with methanol in the presence of thallium nitrate. It is possible. Each reaction will be explained in detail below. Synthesis of the compound: The compound is synthesized as shown in the reaction formula below (3,
It can be synthesized by reacting 3,3-trifluoropropyl)benzene and propionic acid chloride in the presence of anhydrous aluminum chloride. The reaction formula is shown below. An example of a reaction process is shown. Anhydrous aluminum chloride is suspended in carbon disulfide, and propionic acid chloride is added dropwise to this suspension at a temperature of 0 to 5°C, while maintaining the reaction temperature at 0 to 10°C (3,3,3-trifluoropropyl ) Add benzene dropwise. After the addition is complete, continue stirring until the generation of hydrogen chloride stops. After the reaction is complete, the reaction mixture is poured into dilute hydrochloric acid over ice to separate the carbon disulfide layer, the separated carbon disulfide solution is washed and dried, and the carbon disulfide is distilled off to remove the reaction mixture. obtain. The obtained reaction mixture was distilled to obtain a (3,3,3-trifluoropropyl)propiophenone fraction, and this fraction was recrystallized from hexane to obtain 4-(3,3,
3-trifluoropropyl)propiophenone is obtained. In this reaction, it is preferable to use anhydrous aluminum chloride in an equimolar amount to the propionic acid chloride to be reacted, and carbon disulfide (3,3,
1 for 3-trifluoropropyl)benzene
It is preferable to use ~10 times (capacity ratio). Synthesis of compounds: Compounds are produced by using the compound as a raw material and reacting it with methanol and thallium () to perform oxidative transformation to obtain the methyl ester of the compound, and then hydrolyzing the obtained methyl ester. Can be done. The reaction formula is shown below. Incidentally, ECTaylor et al. J. Am. Chem. Soc., 95 ,
3340 ('73), reported on the synthesis of α-phenylpropionic acid methyl ester by oxidative rearrangement of propiophenone. In addition, Hamashima reported in Journal of the Society of Organic Synthetic Chemistry 36 , 875 (1978) that α-(4-
We report on the synthesis of isobutyl)phenylpropionate methyl ester. The reaction formula is shown below. The present inventors have discovered that methyl esters of compounds can be easily produced by applying Hamashima's reaction conditions to the compounds, and have thus arrived at the present invention. The method for synthesizing a compound from compounds consists of the following three steps. (1) Preparation of thallium () catalyst: Dissolve thallium nitrate in a mixture of methyl orthoformate and methanol, and add silica gel (Wako Gel C-200) to this solution. The solvent is distilled off from this mixture under reduced pressure, and the mixture is dried to obtain silica gel supporting thallium and methanol. (2) Oxidative rearrangement: An oxidative rearrangement reaction can be carried out by adding the catalyst and compound obtained in (1) above to carbon tetrachloride and reacting at 70°C for 1 to 10 hours. Upon completion of the reaction, the solid matter is separated and the solvent is distilled off from the resulting liquid to obtain a reaction mixture. The resulting reaction mixture consists of the methyl ester of the compound, the compound and by-products, and is subjected to subsequent hydrolysis either as a mixture or after isolation of the methyl ester. (3) Hydrolysis: A hydrolysis reaction can be carried out by adding ethanol and caustic soda to the reaction mixture obtained in (2) above or the isolated methyl ester and heating under reflux conditions for 1 to 3 hours. After the reaction is complete, the solvent is distilled off, water is added, the aqueous layer is washed with ether, and then the aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid to precipitate the compound. A compound is obtained by extracting this with ether and distilling off the ether. The compounds are useful as anti-inflammatory agents. For example, the conventional carrageenin edema test (CAWinter, Proc.
Soc.Exp.Biol.Med., 111 , 544 ('64)) in rats, oral administration of 200 mg/Kg resulted in a
It showed a 50% edema suppression rate. The compounds of the present invention are also useful as intermediates for organic synthesis. The present invention will be explained in more detail below based on examples. However, the present invention is not limited to the following examples. Example 1 Capacity 2 equipped with stirrer and dropping funnel
Pour 500ml of carbon disulfide into a round bottom flask, and add 110g of anhydrous aluminum chloride while stirring.
(0.825M) and suspended. 76.3 g (0.825 M) of propionic acid chloride was added dropwise over 50 minutes while cooling the flask from the outside so that the internal temperature of the flask was 0 to 5°C. Next, 130.5 g (0.75 M) of (3,3,3-trifluoropropyl)benzene was added dropwise so that the internal temperature was 0 to 5°C. After the addition was completed, stirring was continued for 5 hours, and the generation of hydrogen chloride had almost stopped, so the contents were poured into dilute hydrochloric acid covered with ice, and then the carbon disulfide layer was separated.
The separated carbon disulfide layer was washed with water, a 10% aqueous sodium carbonate solution, and then water, dried over calcium chloride, and the carbon disulfide was distilled off to give 159.3 g of the reaction mixture.
I got it. The resulting reaction mixture was distilled to a boiling point of 100
90.5g of a fraction at ~104℃/1.8mmHg was obtained, and this fraction was further recrystallized with n-hexane to obtain a crystalline compound.
72.5g was obtained. The product purified by recrystallization was found to be 4-(3,3,3-trifluoropropyl)propiophenone from the following analysis results. (1) Infrared absorption spectrum Figure 1 shows the spectrum. (b) 1 H-NMR (60MHz, CCl 4 solution, TMS standard) δ 7.83ppm (d, 2H: Ar-Ha, J = 8 Hz) 7.20 (d, 2H: Ar-Hb, J = 8 Hz) 2.87 (q , 2H: Ar-COC H 2 -, J = 8 Hz) 1.9 to 3.1 (m, 4H: -C H 2 C H 2 CF 3 ) 1.17 (t, 3H: -C H 3 , J = 7 Hz) Figure 2 shows the spectrum. (c) Mass spectrometry (20eV) m/e=230 Figure 3 shows the spectrum. (d) Melting point 36.5-37.5°C Example 2 First, a thallium reagent was prepared. 160 ml of methyl orthoformate and 130 ml of methanol were mixed at room temperature in a 500 ml round bottom flask.
Add thallium nitrate Tl (NO 3 ) 3 to this solution.
63.5g (0.143M) of 3H 2 O was added and dissolved. The temperature of the solution at this point rose from 14.5°C to 23.5°C. In addition to this, silica gel (Wakogel C-200)
140g was added, but the temperature of the liquid at this point rose to 32°C. After stirring for 10 minutes, the solvent was distilled off and the
It was dried for 2 hours at mmHg and 50°C to obtain 195 g of white powder. Next, an oxidative rearrangement reaction of the compound was carried out as follows. In a 2 volume round bottom flask equipped with a stirrer and a reflux condenser was added 196 g of the above thallium reagent white powder, 900 ml of carbon tetrachloride, and compound 30.
g (0.13M) and reacted under reflux conditions for 4 hours. After the reaction is complete, separate the solid content,
32.8g of yellow liquid was obtained by distilling off the solvent from the liquid.
I got it. The composition of this liquid was examined using gas chromatography and gas chromatography mass spectrometry, and the composition was as shown in Table 1.
【表】
尚、化合物のメチルエステルの質量スペクト
ル（20eV）を第４図に示す。
上記の酸化的転移反応で得られた反応混合物
32.8ｇにエタノール190mlと苛性ソーダ7.7ｇとを
加え２時間還流させた。反応終了後、溶媒を留去
し、得られた残渣に水200mlを加え、200mlのエー
テルで２回洗滌した。次いで水層に稀塩酸を加え
て酸性にしたところ、沈澱が生じたので、これを
エーテルで抽出し、エーテルを留去して固形物17
ｇを得た。得られた固形物をｎ−ヘキサンで再結
晶を行い、精製された結晶がα−〔４−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）フエニル〕プロピオ
ン酸であることを以下の分析結果から確認した。
(a) 質量分析 （20eV）ｍ／ｅ＝246
第５図にスペクトルを示す。
(b) 赤外線吸収スペクトル
第６図にスペクトルを示す。
(c) 1H−NMR（60MHz、CCl4溶液、TMS基準）
δ 12.2ppm（ｓ、1H：−COOＨ）
7.28（ｄ、2H：Ar−Ha Ｊ＝８Hz）
7.10（ｄ、2H：Ar−Hb Ｊ＝８Hz）
3.66（ｑ、1H：[Table] Figure 4 shows the mass spectrum (20eV) of the methyl ester of the compound. Reaction mixture obtained from the above oxidative rearrangement reaction
190 ml of ethanol and 7.7 g of caustic soda were added to 32.8 g, and the mixture was refluxed for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, 200 ml of water was added to the resulting residue, and the mixture was washed twice with 200 ml of ether. Next, when dilute hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic, a precipitate formed, which was extracted with ether, and the ether was distilled off to obtain a solid substance 17.
I got g. The obtained solid was recrystallized with n-hexane, and the purified crystals were α-[4-(3,3,
It was confirmed from the following analysis results that it was 3-trifluoropropyl)phenyl]propionic acid. (a) Mass spectrometry (20eV) m/e=246 The spectrum is shown in Figure 5. (b) Infrared absorption spectrum The spectrum is shown in Figure 6. (c) 1H -NMR (60MHz, CCl4 solution, TMS standard) δ 12.2ppm (s, 1H:-COO H ) 7.28 (d, 2H: Ar-Ha J=8Hz) 7.10 (d, 2H: Ar- Hb J=8Hz) 3.66(q, 1H:
【式】 Ｊ＝７Hz）
1.88〜3.05（ｍ、4H：−ＣH2 ＣH2 CF3）
1.48（ｄ、3H：−ＣH3 Ｊ＝７Hz）
第７図にスペクトルを示す。
(d) 融点 75〜76.5℃[Formula] J = 7Hz) 1.88 to 3.05 (m, 4H: -C H 2 C H 2 CF 3 ) 1.48 (d, 3H: -C H 3 J = 7Hz) Figure 7 shows the spectrum. (d) Melting point 75-76.5℃
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図及び第６図は本発明化合物の赤外線吸収
スペクトルを示し、第２図及び第７図は本発明化
合物のNMRスペクトルを示し、第３図、第４図
及び第５図は質量分析スペクトルを示す図であ
る。
Figures 1 and 6 show infrared absorption spectra of the compounds of the present invention, Figures 2 and 7 show NMR spectra of the compounds of the present invention, and Figures 3, 4, and 5 show mass spectrometry spectra. FIG.