JPH01246249A

JPH01246249A - 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法

Info

Publication number: JPH01246249A
Application number: JP63220233A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; 飯塚　欣二; Tetsukiyo Kamishino; 上篠　哲聖; Ryoji Yamamoto; 亮治山本; Hiroshi Harada; 弘原田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1989-10-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な核置換シンナモイルアントラニル酸塩に
関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は医
薬品として有用な芳香族アミドカルボン酸誘導体の製造
中間体として重要な一般式（式中のしおよびＲ２は同じ
でも異なっていてもよく、それぞれ水酸基または炭素数
１〜３のアルコキシ基であり、ｎは４または５である）
で表される核置換シンナモイルアントラニル酸塩に関す
るものである。

Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイルシンアントラニ
ル酸およびその一連の誘導体である、−最大（式中のＲ
１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物は顕著な抗アレルギー作用を有しており、特に経口投
与によってアルレイーに起因する疾患を治療しうる有用
な化合物であることがよく知られている〔医学のあゆみ
、第１０６巻、第８号、５７６ページ（１９７８年）、
特開昭４９−９３３３５　）。

さらに、特開昭５１−１４４０において、前記−最大（
ＩＩ）で表される化合物が、一般式（式中のＲ，およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される芳香族アルデヒド誘導体と、式で表される２−カ
ルボキシマロンアニル酸とを塩基性物質の存在下に反応
させることにより製造できることが開示されている。

上記製造方法の好適な実施方法は、下記のとおりである
。すなわち一般式（１）で表されるアルデヒドと、式（
ＩＶ）で表される２−カルボキシマロンアニル酸とを１
０〜２０倍里のピリジンと触媒量のピペリジンの溶液に
溶解し、８０〜１００℃で数時間加温し、反応終了後溶
媒を減圧下に留去する。残留物を少量のアルコールに溶
解し適量の氷水を加えた後塩酸酸性として析出する結晶
をろ取し、適当な溶媒で再結晶して目的物を得るという
方法である。しかし反応溶媒として使用されるピリジン
の悪臭および毒性の問題、さらにこの製造方法の最大の
難点として最終工程の水または含水アルコール中塩酸に
よる目的物の晶析において、原料または酸性水溶液に難
溶性の副生成物が析出、混入し、目的物の精製に支障を
きたすという問題点があった。

本発明者らはこれらの問題点を解消し、さらに好適な製
造方法を見出すべく検討を行った結果、反応溶媒として
ベンゼン、トルエンなどの不活性有機溶媒を用い、触媒
のアミンを原料のアルデヒドおよび２−カルボキシマロ
ンアニル酸と等モル量用いることによって上述の問題が
解消されることを見出した。すなわち、従来溶媒兼用の
塩基性物質として使用されていたピリジンおよび触媒量
のピペリジンの反応系に代えて、ベンゼンまたはトルエ
ンなどのような不活性有機溶媒中、原料と等モル量の環
状アミンを用いる反応系で反応を行ったところ反応収率
が飛躍的に向上し、さらに反応進行と同時に生成物が有
機溶媒に難溶性で結晶性の塩として反応系に析出し、し
かも晶析の際に不純物がほとんど混入せず、従って目的
物の合成と同時に精製が行われることを見出した。また
、得られた前記一般式（１）で表される化合物がきわめ
て容易に、しかもほとんど定量的に前記一般式（ｎ）で
表される化合物に導くことができることから、前記一般
式（ＩＴ）で表される化合物が、前記一般式（Ｉ）で表
される化合物を製造中間体とすることによってきわめて
高収率で純度よく得られることを見出した。本発明はこ
のような知見に基づくものであり、医薬品として有用な
前記一般式（ｎ）で表される化合物の重要な製造中間体
である核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその
製造方法を提供するものである。

本発明は、従来反応触媒として用いられていた環状アミ
ンを触媒作用と同時に有機溶媒に難溶性で結晶性の塩の
形成を目的として、原料化合物のアルデヒドおよび２−
カルボキシマロンアニル酸と等モル量使用することに特
徴を有するものであり、しかもベンゼン、トルエンなど
のような不活性有機溶媒中で反応を行うことによって生
成物を反応系で析出させ、目的物の合成と同時に精製を
行うという利点を有するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常の
中和反応によってきわめて容易に、はとんど定量的に前
記一般式（ＩＩ）で表される化合物に導くことができる
。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物
を製造中間体とする前記一般式（ＩＩ）で表される化合
物の製造方法は、従来の製造方法に比べ、生成物の純度
および収率がきわめて良好な製造方法であり、反応操作
が簡単で安全で作業環境においても好適な製造方法であ
る。

本発明の前記一般式（１）で表される化合物は以下のよ
うにして製造することができる。すなわち、一般式（式中のＲ３およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される芳香族アルデヒド誘導体と、式で表される２−カ
ルボキシマロンアニル酸と、これと等モル量の一般式（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）で表される環状ア
ミンとを不活性有機溶媒中で反応させることにより製造
することができる。

この反応において用いられる環状アミンは前述のように
触媒作用と同時に塩形成を目的として使用されるため、
反応の触媒作用を有すると同時に反応生成物と有機溶媒
に難溶性で結晶性の塩を形成するものであればよいが、
このようなものとしてはピロリジンまたはピペリジンを
あげることができる。これらのアミンは触媒作用および
塩形成において他の有機塩基に比べ卓越した効果を示し
、中でもピペリジンが最も好ましい。

この反応において出発物質として用いられる一般式（Ｉ
Ｉ［）で表される芳香族アルデヒド誘導体は公知化合物
であり、既知の方法により容易に製造することができる
。このような化合物としては、たとえば２，３−１２，
４−１２，５−１２．６−１３．４−または３゜５−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド、２．３−１２．４−１２
．５−１２，６−１３．４−または３．５−ジメトキシ
ベンズアルデヒド、２．３−１２，４−１２，５−１３
，４−または３．５−ジェトキシベンズアルデヒド、２
．３−１２．４−１２．５−１３．４−または３．５−
ジプロポキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド、３−メトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド、２−エトキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒド、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド、３−メトキシ−４−エトキシベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−プロポキシベンズアルデヒド、３−
プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒドなどをあげ
ることができる。

また、式（ＩＶ）で表される２−カルボキシマロンアニ
ル酸も公知化合物であり、文献記載の方法により製造す
ることができる（特開昭５１−１４２４号）。

本製造方法において用いられる不活性有機溶媒は反応を
速やかに進行させ、かつ生成物の一般式（１）で表され
る化合物が結晶として析出するものであればよく、この
ようなものとしてベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸
エチル、クロロホルム等をあげることができ、特にベン
ゼンまたはトルエンが好ましい。

本製造方法の反応は脱水、脱炭酸、塩形成を一挙に行う
ものであり、反応によって生成する水を反応系外へ取り
出すことによって反応が促進され、塩の結晶性が向上す
るので、反応に際して脱水装置をつけて行う方が好まし
い。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
を好適に実施するには、一般式（ＩＩＩ）で表される芳
香族アルデヒド透導体と、式（ｒＶ）で表される２−カ
ルボキシマロンアニル酸と、一般式（Ｖ）で表される環
状アミンとの等モルずつの混合物を原料１モルに対して
１〜３Ｉｌの不活性有機溶媒、好ましくはベンゼンまた
はトルエンに加え、脱水装置をつけて３〜５時間還流す
る。冷後、析出した結晶をろ取、乾燥して目的物を得る
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、
たとえばピペリジニウムＮ−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）アントラニレート、ピペリジニウムＮ−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）アントラニ
レート、ピペリジニウムＮ−（３，４−ジヒドロキシシ
ンナモイル）アントラニレート、ピロリジニウムＮ−（
３，４−ジメトキシシンナモイノ−）アントラニレート
などをあげることができる。

本発明の製造方法によって得られる前記一般式（１）で
表される化合物は、反応系の中で難溶性の塩の結晶とし
て析出するため、未反応の原料や副反応生成物等の不純
物がほとんど混入せず、従って特別な精製工程を加える
必要がない。また、本製造方法は反応操作も簡単で危険
な試薬の使用もなく安全であり、ピリジンのような悪臭
が強く、毒性の高い溶媒を用いないので作業環境上きわ
めて良好な方法である。

本発明の前記−最大（Ｉ）で表される化合物を前記−最
大（ｒＩ）で表される化合物に導く反応は通常の方法に
より容易に実施することができる。

たとえば、前記−最大Ｎ）で表される化合物をそのまま
もしくは適量の水に溶解し、これを過剰撥の希塩酸中に
かきまぜながら滴下し、析出する結晶をろ取し、水洗し
、適当な溶媒で再結晶することにより目的物を得る。

本発明の前記−最大（１）で表される化合物から前記−
最大（ＩＩ）で表される化合物への変換は、前に述べた
ようにきわめて容易に、しかもほとんど定量的に反応が
進行するため、目的物の前記−最大（ＩＩ）で表される
化合物が高収率、高純度で得られる。従って本発明の前
記−最大（１）で表される化合物を製造中間体とする前
記−最大（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は生成物
の純度および収率がきわめて良好な方法であり、従来の
製造方法のような危険で取り扱いにくい試薬またはピリ
ジンのような悪臭、毒性の高い溶媒の使用がなく安全で
あり、作業環境が快適な製造方法である。

さらに、この製造方法において使用される溶媒および環
状アミンは回収、反復利用が可能であるので製造コスト
が低く、廃棄物が少ないため廃液処理等、公害対策の面
でもすぐれた方法である。

このように、本発明の前記−最大（１）で表される化合
物を製造中間体とする前記−最大（ＩＩ）で表される化
合物の製造方法は、従来の方法に比べ非常に優れた方法
であり、工業的製造方法としてもきわめて有用な製造方
法である。

本発明の前記−最大（１）で表される化合物から導かれ
る前記−最大（Ｉｆ）で表される化合物は、顕著な抗ア
レルギー作用を有し、経口投与によってアレルギーに起
因する疾患を治療しうる、医薬品として有用な化合物で
ある。

本発明の前記−最大（Ｉ）で表される化合物を製造中間
体とする前記−最大（ＩＩ）で表される化合物の製造方
法は、従来の製造方法に比べ生成物の純度および収率が
良好で、反応操作が簡単で安全であり、製造コストが低
く、作業環境衛生上快適で、公害対・策等の面でも浸れ
た製造方法である。

本発明は、このように医薬品として有用な前記−最大（
ＩＩ）で表される化合物の製造中間体として極めて重要
な化合物である前記−最大（Ｉ）で表される核置換シン
ナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法を提供す
るものである。

以下に実施例および参考例を用いて本発明をさらに詳細
に説明する。なお、各実施例および参考例中の融点はい
ずれも未補正である。

実施例　１３．４−ジメトキシベンズアルデヒド８．４ｇ、２−カ
ルボキンマロンアニル酸１１．４ｇ、ピペリジン４．３
ｇ、ベンゼン５０１ＴＬｉｌ！の混合物を脱水装置をつ
けた容器で３時間加熱還流する。反応終了後放冷し、析
出する結晶をろ取し乾燥してピペリジニウムＮ−（３，
４−ジメトキシンンナモイル）アントラニレ−）１９．
７ｇを得る。　（収率９５．８％）融　　点　：　　１
５４〜１５６℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：　１６７５　　Ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４５
〜１．９０　（ｍ、　６Ｈ）　、　２．９５〜３．２２
　（ｍ。

４ｆｔ）、　３．８０（ｓ、　３１１）、　３．８７（
ｓ、　３Ｈ）、　６．６０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、　７．５５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６・
、８６〜７．４０（ｍ、　５Ｈ）、　７．９５〜８．１
５（ｍ、　ＬＨ＞、　８．５５〜８．７５（ｍ、　１ｆ
ｔ）元素分析値’　　（（”ｚ３Ｈ２ｓｏｓＮ２として
）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６６．９７　　　６．８４　　　６．７９実
測値　　６７．００　　　６．５９　　　６．８３実施
例　２３．４−ジメトキシベンズアルデヒド８．４ｇ、２−カ
ルボキシマロンアニル酸１１．４ｇ、ピペリジン４．３
ｇ、）ルエン５０ｍ１の混合物を脱水装置をつけた容器
で３時間加熱還流する。反応終了後放冷し、析出する結
晶をろ取し乾燥してピペリジニウムＮ−（３，４−ジメ
トキシシンナモイル）アントラニレ−）１９．５ｇを得
る。（収率９４．８％）このものは、融点、赤外線吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析の測定結
果から実施例１で得たものと同一であることがわかった
。

実施例　３３．４−ジメトキシベンズアルデヒド８．４ｇ、２−カ
ルボキシマロンアニル酸１１．４　ｇ、ピロリジン３．
５６ｇ、ベンゼン５０−の混合物を脱水装置をつけた容
器で３時間加熱還流する。反応終了後放冷し、析出する
結晶をろ取し乾燥してピロリジニウムＮ−（３，４−ジ
メトキシシンナモイルシンアントラニレ−）１８．６ｇ
を得る。（収率９３．４％）融　　点：　　１４１〜１
４２℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｖｃＯ：　１６７０　　ｃｍ　’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ＋−ＤＭＳＯ）δ：　１．７
５〜２．０５（ｍ、　４１）、　３．０５〜３．３５（
＋ｎ。

”　　４）１）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　３．８
３（ｓ、　３Ｎ）、　６．５９（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、　　７．５２（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、　　６．８５〜７．４０　（ｍ、　　５Ｈ）　、　
　７．９５〜８．１５（ｍ、　　１）Ｉ）、　　８．５
５〜８．７５（ｍ、　　ＩＨ）実施例　４バニリン２．５４ｇ、２−カルボキシマロンアニル酸３
．８ｇ、ピペリジン１．４３　ｇ、　ベンゼン２０　ｍ
ｌの混合物を脱水装置をつけた容器で３時間加熱還流す
る。

反応終了後放冷し、析出する結晶をろ取し、エタノール
で再結晶して淡黄色針状晶のピペリジニウムＮ−（３−
メトキシ−４−ヒドロ牛シシンナモイル）アントラニレ
ート６．０ｇを得る。（収率９０．２％）融　　点：　
　１８８〜１８９℃ 赤外線吸収スペクトル（Ｋ１３ｒ） νＣＤ：　１６６０　　ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　１．４
５〜１．９５（ｍ、　６Ｎ）、　２．９５〜３．３０（
ｍ。

４Ｎ）、　３．８５（ｓ、　３ＦＩ）、　６．５４（ｄ
、　ＩＬ　Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．５１＜６．１８．　
Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．８０〜７．５０（ｍ、　５日）
、　８．００〜８．２０（ｍ、　Ｉｆ（）。

８、５５〜８．８０　（ｍ、　　０１）元素分析値：（
Ｃ２□Ｈ２６０５Ｎ２として）６％　　　８％　　　Ｎ
％計算値　　６６．３１　　　６．５８　　　７．０３実
測値　　６６．１６　　　６．６９　　　６．７６実施
例　５３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２．３ｇ、２−
カルボキシマロンアニル酸３．８ｇ、ピペリジン１．４
３ｇ、ベンゼン５０ｍ１の混合物を脱水装置をつけた容
器で３時間加熱還流する。反応終了後放冷し、析出する
結晶をろ取し、エタノールで再結晶して淡黄色針状晶の
ピペリジニウムＮ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）アントラニレ−）　３．８　ｇラミる。　（収率５
９．２％）融　　点：　　２０６〜２０８℃ 赤外線吸収スペクトル（にＢｒ） νＣＤ：　１６６０　　ａｍ　’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ８−ＤＭＳＯ）δ：　１．４
０〜１．９０（ｍ、　６）１）、　２．９０〜３．２５
（ｍ。

４Ｈ）、　　６．３５（ｄ、　　ｌｔｌ、　　Ｊ＝１６
Ｈｚ）、　　７．４５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　　６．７５〜７．５０（ｍ、
　　５Ｈ）。

７．９５〜８．１５（ｍ、　　０１）、　　８．５０〜
８．７５（ｍ。

ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ２１Ｈ２４０ＳＮ２　トＬ　テ）
６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６５．６１　　　６．２９　　　７．２９実
測値　　６５．３３　　　６．４５　　　６．９９参考
例ピペリジニウムＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル
）アントラニレート２０ｇを水６ｏ−に加熱溶解し、こ
の溶液を希塩酸４５ｄ（濃塩酸５−１水４０ｍ１）中に
かきまぜながら少量ずつ滴下する。析出する結晶をろ取
し水洗した後９０〜１ｏｏ℃で３時間減圧乾燥してＮ−
（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸１
５．５ｇを得る。（収率９８，０％）融　　点　：　　
　２０８．０　〜２０８．５℃赤外線吸収スペクトル（
ＫＢｒ） νＣＯ：　１６９０．１６５０　　ｃ＋＋ｒ’核磁気共
鳴スペクトル（ｃ１６−ＤＭＳＯ）δ：　３．８６（ｓ
、　３Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　６．８０（
ｄ。

１）１．　Ｊ＝１６Ｈ２）、　７．６２（ｄ、　ＩＨ２
Ｊ＝１６）ｔｚ）。

６．９５〜７．８０　（ｍ、　５Ｈ）　、　８．００〜
８．１５（ｍ。

１ｌｌ）、　８．６０〜８．８０（ｍ、　１）１）、　
１１．３０（ｓ。

ＩＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋ｅ）１１ＪｓＮ　として）０％
　　　８％　　　Ｎ％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中のＲ＿１およびＲ＿２は同じでも異なっていても
よく、それぞれ水酸基または炭素数１〜３のアルコキシ
基であり、ｎは４または５である）で表される核置換シ
ンナモイルアントラニル酸塩。
（２）前記一般式においてＲ＿１およびＲ＿２の置換位
置が３位および４位である特許請求の範囲第１項記載の
核置換シンナモイルアントラニル酸塩。
（３）前記一般式においてｎが４である特許請求の範囲
第２項記載の核置換シンナモイルアントラニル酸塩。
（４）前記一般式においてｎが５である特許請求の範囲
第２項記載の核置換シンナモイルアントラニル酸塩。
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で表される特許請求の範囲第３項記載の核置換シンナモ
イルアントラニル酸塩。
（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で表される特許請求の範囲第４項記載の核置換シンナモ
イルアントラニル酸塩。
（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で表される特許請求の範囲第４項記載の核置換シンナモ
イルアントラニル酸塩。
（８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で表される特許請求の範囲第４項記載の核置換シンナモ
イルアントラニル酸塩。
（９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１およびＲ＿２は同じでも異なっていても
よく、それぞれ水酸基または炭素数１〜３のアルコキシ
基である）で表される芳香族アルデヒド誘導体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−カルボキシマロンアニル酸と、等モル量
の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｎは４または５である）で表される環状アミン
とを不活性有機溶媒中で反応させることを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中のＲ＿１、Ｒ＿２およびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表される核置換シンナモイルアントラニル酸塩の
製造方法。
（１０）不活性有機溶媒がベンゼンまたはトルエンであ
る特許請求の範囲第９項記載の製造方法。
（１１）前記製造方法において脱水装置を付すことを特
徴とする特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。