JPH01213278A - ４―複素５員環―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及び医薬組成物及びかかる化合物を用いる方法 - Google Patents

４―複素５員環―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及び医薬組成物及びかかる化合物を用いる方法

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JPH01213278A
JPH01213278A JP63332752A JP33275288A JPH01213278A JP H01213278 A JPH01213278 A JP H01213278A JP 63332752 A JP63332752 A JP 63332752A JP 33275288 A JP33275288 A JP 33275288A JP H01213278 A JPH01213278 A JP H01213278A
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ボー　シェン　リン
Linas V Kudzma
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は４−複素環−４−（Ｎ−（フェニル）アミドコ
ピペリジン誘導体、かかる化合物を用いる方法及び組成
物、及びかかる化合物を製造する方法に関する。本新規
化合物群は特に、望ましい鎮痛及び麻酔作用を有するこ
とが見い出された。
いくつかの特許が鎮痛活性を有するある種のＮ−フェニ
ル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミドを開示している。
例えば、かかる化合物のいくつかが米国特許３，１６４
，６００及び３９９８８３４に記載されている。米国特
許３，１６４．６００はかかる化合物中ピペリジン環の
４位が低級アルキルで置換されたものを開示している。
ＭｃｔｉｌｖａｉｎらＪＡＣ３，ｖｏｌ、８０　　（１
９５８）の報告によると、ある種の置換ピペリジンの４
位を変化させると一般に鎮痛活性は減少するか消失する
。ＭｃＥ　ｌｖａ　ｉｎらは例えばメチルからブチルと
しても無痛覚の程度に対し明らかな効果はなく、４−フ
ェニル置換基は何らの顕著な効果も生じないことを教示
している。
〔発明の内容〕
本発明化合物は優れた鎮痛及び麻酔作用を有する。本発
明の好ましい化合物は哺乳動物に投与したとき、筋肉協
調の早期回復をはじめとする急速な回復を可能にする。
使用中の呼吸抑制はフェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）
等の広く知られた経静脈麻酔薬に比較して小さい。心拍
数低下及び動脈圧低下もまた小さい。従って本化合物は
特に冠患者（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｐａｔｉｃｕｔｓ）に
対してより安全性が高い。
今や非常に望ましい作動薬作用が式 の化合物、その光学活性異性体及び／またはそれらの製
薬上許容される酸付加塩によって提供されることが見い
出された。式（Ｉ）中Ｒ１は非置換の、または１以上の
、低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキ
シ低級アルキルまたはそれらの組合せよりなる群から選
ばれた置換基で置換された、１〜４の窒素原子及び０〜
１のイオウもしくは酸素原子を含有する不飽和複素５員
環系であり、Ｒ２は非置換または１以上のハロゲン原子
で置換されたフェニルであり　Ｒ３は低級アルキルまた
は低級アルコキシ低級アルキルであり、Ｌは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、（２−チェニル低級アルキル、４
位が低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル
低級アルキル、４位が低級アルキルで置換されていても
よい（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾ
リル）低級アルキル、ピラゾリル低級アルキル、ピリジ
ニル低級アルキル、オキソフェニル低級アルキル、Ｎ−
フタリミド低級アルキル、３位が低級アルキルでジ置換
された２、４−　（１Ｈ，３Ｈ）ピリジンジオニル、及
び非置換のまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、トリハロ低級アルキルもしくはそれらの組合せか
ら選ばれた置換基で置換されたフェニル低級アルキルを
含む種々の基となることができる。
本発明範囲に入る好ましい化合物は式 〔式中、９１はオキシジアゾリル（ｏｘｉｄｉａｚｏｌ
ｙｌ）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及
びチアゾリル（これらの基はいずれも非置換でも低級ア
ルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキル
もしくはそれらの組合せで置換されていてもよい）より
なる群から選ばれた置換基であり、Ｘはハロゲンもしく
は水素基であり、Ｒ″は低級アルキルもしくは炭素数２
〜６の低級アルコキシアルキルであり、Ｌは置換もしく
は非置換フェニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキ
ル、４位が低級アルキルで置換した４、５−ジヒドロ−
５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び（２−
チェニル低級アルキルである〕の化合物、それらの光学
活性異性体及び／またはそれらの製薬上許容される酸付
加塩である。
上記したごとく、本発明化合物は式 （式中、Ｒ′は非置換のまたは低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルコキシ低級アルキルもしくはそれらの
組合せで置換された、１〜４の窒素原子及び０〜１のイ
オウもしくは酸素原子を含有する不飽和複素５員環系で
あり、Ｒ２は非置換または置換フェニルであり、Ｒ３は
低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり
、Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、（２−チェニル
低級アルキル、４位が低級アルキル基で置換されていて
もよいチアゾリル低級アルキル、４位が低級アルキルで
置換されていてもよい（４，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）低級アルキル、ピラ
ゾリル低級アルキル、ピリジニル低級アルキル、オキソ
フェニル低級アルキル、Ｎ−フタＩＪミド低級アルキル
、３位が低級アルキルでジ置換された２、４−　（１Ｈ
，３Ｈ）ピリジンジオニル、または非置換のまたは低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロアルキ
ル（好ましくはトリフルオロアルキル）もしくはそれら
の組合せから選ばれた置換基で置換されたフェニル低級
アルキルである）を有する。本化合物はそれらの、製薬
上許容される酸付加塩、光学活性異性体、及び／または
シス／トランス異性体の形態にあることもできる。
式Ｉ中の基Ｒ１は１〜４の窒素原子及び０〜１の酸素も
しくはイオウ原子を含有する複素５員環系である。好ま
しい複素環はオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルよりなる群から選
ばれる。これらの環は非置換でも置換されていてもよく
、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコ
キシ低級アルキルまたはそれらの組合せから選ばれる。
適当なＲ１基は１−ピロリル、１．２．４−トリアゾー
ル−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ｌ
−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルエチル−１，３
，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル−１，３，４
−オキサジアゾリル及び４−メチルチアゾール−２−イ
ルを包含する。
好ましい、Ｌ基は置換もしくは非置換の、フェニル低級
アルキル、（２−チェニル低級アルキル、テトラゾリル
低級アルキル及びチアゾリル低級アルキル基である。
好ましいＲ１基は２−フルオロフェニル及びフェニルで
ある。
式Ｉ中基Ｒ３は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級
アルキルである。好ましいＲ３基の例はメトキシメチル
、エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−プロポ
キシメチル、１−ブトキシメチル、１−ペントキシメチ
ル、１−ヘキソキシメチル、１−へブトキシメチル、ｌ
−メトキシエチル、１−エトキシ−１−エチル、ｌ−ブ
トキシ−１−エチル、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルを包含する。好ましいＲ３
基はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
適当なＬ基は２−フェニルエチル、１−フェニル−２−
プロピル及び２−フェニル−１−プロピル、４位がエチ
ルで置換した（４．５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
テトラゾリル）エチル、チアゾリルエチル、ベンジル、
２−チェニル）エチル、２−（３−チェニル）エチル、
２−（１−ピラゾリル）エチル、２−　（２−ピリジニ
ル）エチル、２−メチルブチル、エチル−１，３，４−
オキサジアゾリル、２−　（２−ピリジニル）エチル、
２−エトキシエチル、２−オキソ−２−フェニルエチル
、２−　（４−）リフルオロメチル）フェニルエチル、
２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−フル
オロフェニル）エチル、２−（Ｎ−フタリミド）エチル
、２−メチルプロピル、２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）エチル及び（３，３−ジエチル−２，４−（
１Ｈ。
３Ｈ）ピリジンジオン−１−イル）エチルを包含する。
低級アルキルまたは低級アルコキシ基は炭素数１〜６、
好ましくは１〜４の分枝または非分技基を意味する。
本発明化合物は遊離塩基の形態で、または適当な酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、
または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロ
キシ酢酸、メトキシ酢酸、安息香酸、クエン酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸等の
有機酸での処理による治療上もしくは製薬上許容される
酸付加塩の形態で存在することができる。好ましい酸付
加塩は塩化物、シュウ酸塩及びクエン酸塩である。これ
らの酸付加塩は常法によって、例えば適当な酸での処理
によって製造することができる。
少な（とも１つの不斉炭素原子を有する本発明化合物は
光学活性異性形態において存在することができる。例え
ば、Ｌが１−フェニル−２−プロピル基である化合物に
おいてはピペリジンの窒素に隣接する炭素は不斉炭素で
あり、従ってかかる化合物は光学活性異性形態（鏡像体
）において存在し得る。かかる異性形態は当業者に公知
の技術によってラセミ混合物から単離することができる
。
遊離塩基として製造した本発明化合物は製薬上許容され
る担体と一緒にして医薬組成物とすることができる。遊
離塩基に対する適当な担体はプロピレングリコール−ア
ルコール−水、等張水、注射用無菌水、Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｓ
　ｅｔａｕｌｐｈｏｒＴ１４−アルコール−水、ｃｒｅ
ｎ＋ｏｐｈｏｒ　−ＥＬ”または当業者に公知の他の担
体を包含する。
製薬上許容される酸付加塩として製造された本発明化合
物も製薬上許容される担体と一緒にして医薬組成物とす
ることができる。酸付加塩のための適当な担体は単独の
、またはエタノール、プロピレングリコールまたは当業
者に公知の他の常用可溶化剤等の他の可溶化剤と組み合
わせた、等張水溶液または注射用無菌水、ＵＳＰを包含
する。
もちろん、担体は、当分野で常用の医薬組成物に望まし
い投与形態によって変化する。好ましい担体は、製剤に
用いられる個々の化合物の薬理に従って、少なくとも１
つの本発明化合物の０．０００１■／―ｌ〜０．５■／
ｙｂｌｌを含有する等張水溶液である。
本発明化合物は目的とする治療効果を与えるのに有効な
量はど哺乳動物、例えば動物またはヒトに投与すること
ができる。上述の担体中の本化合物は静脈内、筋肉内ま
たは皮下投与することができる。これらの化合物はまた
当分野で常用の投与形態のために適した製薬上許容され
る担体と共に経口、舌下、直腸もしくは経皮投与するこ
とができる。
上に延べたごとく、目的とする治療効果を得るのに有効
な量の本発明化合物を用いる。化合物の活性及び目的と
する治療効果の深さが変わるので、用いられる化合物投
与量レベルも変化する。実際の投与量は患者の体重、特
定の患者の個人的特質等の一般に認識されている因子に
よって決定する。
かくして、開業医が目的とする効果のために決定する（
ｔｉｔｒａｔｅ）ことができる、特定患者（ヒト（ｍａ
ｎ））のための単位用量は０．００００５　Ｎ　／　ｋ
ｇもの−低さとすることができる。
本発明化合物は下記の既知ピペリドン類からスタートし
て製造することができる： 例エバ化合物ｌ−フェニルエチル−４−ピペリドンは＾
、　Ｈ，Ｂｅｃｋｅｔ　、　Ａ、Ｆ、　Ｃａ５ｅｙ及び
Ｇ。
Ｋｉｒｋ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒ＋ｓ、　Ｃｈｅ
Ｉｌｌ、、　ｖｏｌ、　ｌ、３７（１９５９）によって
公開された操作に従って製造することができる。化合物
ｌ−ベンジル−４−ピペリドンはＣ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌ
ｉｎ及びＲ，Ｇ、５ｐｉｃｋｃｈ　。
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｗ、、ｖｏｌ、　８．６１９
　（１９６５）またはＰ、Ｍ、　Ｃａｒａｂａｔｅａｓ
及びり、　ＧｒｕｓｂａｃｈＳＪ、　Ｍｅｄ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｗ、＋　ｖｏｌ、　５．９１３　
（１９６２）によって記述された操作と類僚の方法で製
造することができる。他のＬ基を有する化合物は米国特
許４．５８４．３０３及び１９８７年２月２日に出願し
たＳ。
Ｎ、０７１００９８５７　（両者ともここに参考に加入
させる）に記載されたようにして製造することができる
。
本発明方法の１例を述べる。Ｌ−ピペリドンをフェニル
アミンと反応させ、得られるシッフ塩基をさらに例えば
複素環リチウム剤と反応させて４−複素環アミノピペリ
ジンを得る。この際置換複素環アミンを用いると対応す
る置換複素環化合物が得られる。以下の反応機構（ＩＩ
は本発明による複素環基を表す）はかかる方法を示す：
後者の化合物を適当な酸ハライド例えばＲコ（ＣＯＣｆ
ｆｉ　）または酸無水物（Ｒ’ＣＯ）　ｚＯと反応させ
て、以下のごとくアミノ窒素に適当なＲ３−Ｃ０−基を
導入することができる。
Ｒ’ＣＯＸ　ｏｒ ｘ Ｌは最初からフェニルメチルであることができルカ、Ｌ
が最終生産物中でフェニルメチルテナい場合、本発明化
合物を製造する１つの方法は引き続いてベンジル基を脱
離させ、目的とするＬ基と置き代えることである。例え
ばイオウ保持複素環化合物を除く本発明化合物は１−（
２−フェニルメチル）−４−ピペリドンから出発する場
合以下の反応機構によって製造することができる：Ｒ” Ｌ基置代えの別法はα−クロロエチルクロロホーメイト
を用いてメタツリシスによる脱ベンジル化を達成させる
ことを包含する。
ついで後者の化合物を適当な反応性分子ＬＸ（式中、Ｘ
は例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである）と反
応させて以下に示されるごとく適当なＬ基を導入するこ
とができる： 「 ＬＸの反応は炭酸アルカリ金属等の適当な塩基の存在下
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニト
リル等の不活性有機溶媒中で行うことができる。
本発明化合物はまた以下の反応機構によってニトリル中
間体を経由して製造することができる：残りの工程は上
記のごとく進行させることができる。
複素環Ｒ′がチアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾ
リルである化合物を除く本発明化合物への別のルートは
ピペリジン環上の４−シアノ置換基の機能的変形（ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎａｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒ＋＊ａｔｉｏｎ）
である、４−シアノ中間体から出発して、アジド塩の添
加は４−複素環化合物への機能的変形に帰結する。適当
な反応によって、テトラゾリルもしくはオキサジアゾリ
ル基を得ることができ、Ｒ，Ｒ’及びＬを選択できる０
反応機構を以下に示す。
上記反応機構において、Ｌ、Ｒ３及びＸは前の定義と同
義であり、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシまたは
低級アルコキシ低級アルキルから選択することができる
。
以下の実施例は実証のためのものであって、本発明化合
物もしくは組成物を限定するものではない。
天皇奥上 よく通風されたフード（ｆｏｏｄ）中で、脱イオン水６
８０ｍｊｊ中のシアン化カリウム（１１０，５ｇ。
１．６９ｍｏｌ）の溶液を室温（ＲＴ）で攪拌した。
この溶液にメタノール３２０ｍｊ７中のアニリン（１５
７，６ｇ、　１．６９ｍｏｆｆｉ）を加えた。得られた
溶液を氷水浴中で冷却し、１２Ｎ　　ＨＣ４’　（１４
０ＩＩｌ、１．６８＋ｍｏｌ）を冷却下に滴下した（　
ＨＣＮ注意）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（３２０
ｇ、　１．６９ｍｏｎりを冷却下に徐々に加え、ついで
反応混合物をＲＴに暖めた０反応部合物をＲＴで８日間
攪拌した。攪拌停止後、反応混合物を２層に分けた。上
部のメタノール水層をデカントして粘着性の固体を得た
。イソプロパツール２００−１ｌを粘着性残渣に加え、
混合物を４５分間激しく攪拌した。細かく分割された固
体が生じた。この固体を濾過し、イソプロパツールで洗
浄し、オーブン（５０℃）中で乾燥して目的とするα−
アミノニトリルを白色粉末として２８８．２　ｇ（５８
，５％）得た： １−ベンジル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル
）−４−（Ｎ−フェニル）ピペリジンヘキサン（１０３
ｍｌ、　２５７．５　ａ＋ｍｏＡ’。
Ａ　１　ｄｒｉｃｈ）中２．５Ｍブチルリチウムの溶液
をアルゴン下乾燥ＴＨＦ１５０＋＋ＩＩｌに加え、溶液
を一７８℃に冷却した。４−メチルチアゾール（２５ａ
ｌｌ、　　２７４ｍｍｏｊ！、　Ａｊ？ｄｒｉｃｈ　　
９８％）を注射器（ｓｙｒｉｎｇｅ）から冷ブチルリチ
ウム溶液に滴下した。溶液は濃い橙色に変り、−７８℃
で５分後、ＴＨＦ３５０ｍｊｔ中の実施例１で調製され
たニトリル（３８，５４ｇ、１３２　ａ＋ａ＋ｏｆ）の
溶液をカニユーレを介して急速に加えた。反応混合物を
一７８℃で５分攪拌し、氷水浴中で０℃に暖めた。
水５０ｍ１！の０℃での徐々の滴下により反応を停止さ
せ、０．５時間攪拌した。橙色層を分離し、Ｎａ、ＳＯ
，で乾燥し、濃縮して黒ずんだ油として粗ジアミンを得
た。この油をシリカ６０　　（２３０−４００メツシユ
）のカラムに通塔し、ｌ：２ＥｔＯＡｃ／Ｈｅにで溶出
し、得られた淡黄色油を熱ヘキサンから結晶化して純粋
なジアミン４０．４　ｇ（８４％）を得た： ＮＭＲ：　　７．５０−６．４０　（ｍ、　Ｉ１Ｈ）　
、４．２５　（ｂｒ　ａ、　１８）、３．５０　（ｓ、
　　２ｔ（）　　、２．４５　（ｓ、　　３Ｈ）、２．
９０−１．９０（複合、８Ｈ） 実施例３ １−ベンジル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル
）−４−＜Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン 実施例２のジアミン（６，９７ｇ、　１９．１７ｍｍｏ
Ｊ７　）を乾燥クロロホルム１５０ｍＪに溶解し、過剰
のプロピオニルクロライド（１０＋ｎｊ２）を加えた。
反応混合物を５日間加熱還流したところ、出発ジアミン
はＴＬＣによって検出できなかった。反応混合物を冷却
し、水５００ｎｉ中ＫＯＨ（２５ｇ）の冷（０℃）溶液
に滴下し、２時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ、Ｓ
ｏ、で乾燥し、真空濃縮してこは（色ガラスとして目的
とするアミド（７，６３ｇ。
９５％）を得た。
ＮＭＲ：　７．５０　（ｓ、　５Ｈ）　、７．３５　（
ｓ、　５８）、６．８５　（Ｓ。
１Ｎ）、３．４０　（ｓ、　　２Ｎ）、２．８５−１．
５０　　（′ａ合、　　１０）１）　、２．４０　（ｓ
、　３Ｈ）、０．８０　（ｔ、　３Ｈ）実施例３のアミ
ド（９，７８ｇ１２２．３５ｎｕ＋＋ｏＩりを１，２−
ジクロロエタン２５０ｍＪに溶解し、水浴中で０℃に冷
却し、ついでクロルギ酸１−クロロエチル（３，５３ｇ
、　２４．６９　ａｒｍｏｌｌりを添加した。溶液をＲ
Ｔに暖め、加熱還流した。２．５時間還流後、ジクロロ
メタンを真空除去し、橙色残渣をメタノール２００＋＋
１に再溶解した。メタノール溶液を５時間還流し、真空
濃縮した。残渣を０．５Ｎ　　ＨＣｆ４００　ｖａｌに
取り、ｘ−ｙ−ｎｔｘ−チル２００＋＋＋４！ずつで２
回抽出した。水層を２５％Ｎ　ａ　ＯＨ水で塩基性にし
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、
ＮａｚＳＯａで乾燥し、濃縮して油としてノル（ｎｏｒ
−）化合ＩＦｌ（７，４８ｇ、９６％）を得た： 実施例４のノル化合物（１，０６ｇ、　３．２２Ｉｌｖ
ｓｏ　Ｉｔ　）をアセトニトリル４０ｍ１！に溶解した
。
溶液を攪拌し、１ｈｃＯｓ　　（１，８ｇ＞及び臭化フ
ェニルエチル（０，９０ｇ、　４．８６　ｍ＋ｓｏｔり
を加えた。
反応混合物を２日加熱還流し、ついで冷却し、濾過し、
真空濃縮した。残渣をシリカ６０（２３０−４００メツ
シユ）のクロマトグラフィーに付し、１　：　１　ｆ！
ｔＯＡｃ／Ｆｌｅｘで溶出して淡黄色油として化合物（
１，３３ｇ、９５％）を得た： １−　（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）
−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−４−（
Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン 実施例４のノル化合物（１，０６ｇ、３．２　ｍｍｏ　
ｌ　）をアセトニトリル４５１１１に溶解した。溶液を
攪拌し、ＫｚＣＯｓ　　（１，３５ｇ）及び２−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）エチルトシレート（０，９３
ｇ。
３．４１１Ｉｌｏ１）を加えた。反応混合物を３日間加
熱還流し、冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリ
カ６０　　（２３０−４００メツシユ）のクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル９５％メタノールで溶出して
、こはく色消として目的産物（１，２１ｇ、９２％）を
得た： シュウ酸塩のＣＨＮ％分析　ｍｐ　＝　１８５−８７℃
計算値　χＣ（５８，４６）　　１Ｈ（６，０８）　　
χＮ　（１３，６４）実測値　　　５８．１９　　　６
．０５　　　１３．４６量ＭＲ：　　　７．３５　　（
ｓ、　　５Ｈ）　　、　６．９０　　（ｓ、　　１１量
）、　６．２５（ｍ、　１Ｈ）、４．２５　（ｎｉ、　
２Ｈ）、２．９０−２．１０　　（複合。
１３１１）　、１．９０　（ｑ、　２Ｈ）、０．９０　
（ｔ、　３Ｈ）大施班工 １−ベンジル−４−（ｌ−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）−４−アニリノ−ピペリジン Ｎ−ベンジルピペリドン（２２，７２ｇ、１２０ＩＩＩ
ｌｏ１）、アニリン（１１，１７ｇ、　１２０＋＋ｖ＋
ｏｌ）、ｐ−）ルエンスルホン！（２００■）及ヒドル
エン（２５０麟１）を５００Ｉｌｌ丸底フラスコに入れ
た。混合物を、ディーン・スターク（口ｅａｎ　−５ｔ
ａｒｋ）　）ラップで水を分離しながら３時間還流した
。得られた赤褐色溶液を０℃に冷却した。
ｌ−メチル−１，２，４−トリアゾール（１３，２８ｇ
、　１６０　ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）
を１０００ａ１丸底フラスコに入れた。このＴＨＦ溶液
にＮ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ　　（１００ｍｌ！、
ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。得られたミルク状混合
物を一７８℃で２時間攪拌した。このリチウム混合物に
一７８℃で上記トルエン溶液を針（ｎｅｅｄｌｅ）を通
して加えた。
添加後、混合物を一７８℃で３０分攪拌し、徐々に暖め
て室温とし、室温で３０分攪拌した。反応をＨｚＯ（３
００ｍｊ？）で停止させた。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をクロマト
グラフィーに付して、こはく色の粘稠な油として生産物
（２０，５３ｇ、５９ｍｍｏ＃）を得た。
ＩＲに−ト）３４００ｃｍ−’　　；　　ＮＭＲ（６０
ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ＊）δ３．５３　（ｓ、　２Ｈ，
ベンジルＣｆ１２）　、３．９３　（ｓ、３Ｈトリアシ
リ／Ｉ／　ＣＨ３）　、６．２〜７．５（ｍ’　ｓ、　
ＩＯＨ。
フェニルＨ’ｓ）、７．８６　（ｓ、　ｌｔｌ　　）リ
アゾリルＨ）。
実施例８ １−ベンジル−４−（１−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フェニル−プロピオン
アミド）ピペリジン ■−ベンジルー４−（１−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）−４−アニリノピペリジン（１１，
４５ｇ、３３ＩｌｌＩＩＩＯりとプロピオン酸無水物（
４０＋＋＋４りの混合物を１４０℃で７０時間攪拌した
。ついでこれを真空濃縮した。粗生産物をＣＩｌ、Ｃ１
、に溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ，で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，
で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フィー（Ｓｉｎｇ　ＥｔＯＡｃ）に付して、こはく色の
粘稠な油として生産物（８，５９ｇ、２１ｍｍｏ　１　
）を得た。
ＩＲ（ニート）　　１６６０　ａｍ−’　；　　ＮＭＲ
（６０Ｍｌｌｚ。
ＣＤＣｌ　ＣＩ）　　δ０，８６　（ｔ、　３０．　Ｃ
ＪｂＣＩＩ□Ｃ０Ｎ）、１．５−３．０（複合、　１ｏ
ｌｌ）、３．３５　（ｓ、　２Ｈ，ベンジルＣＨ２）、
４．２３　（ｓ、　３１．　）リアゾリルＣＨ３）　、
７．２３及び７．４０（２ｂｓ、　１０１１．）ｚ−ル
Ｈ’ｓ）、７．８３　（ｓ、　１Ｈ）リアゾリルＨ）。
１−ベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−アニリノピペリジン アジ化ナトリウム（５，８５ｇ、　９０　ｍｍｏｌ及び
ｌ−ベンジル−４−シアノ−４−アニリノピペリジン（
２，９１ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００
＋ａｌ）中Ａ／Ｃｆｉ　　（２，６７ｇ、２０ｍｍｏｊ
’）の溶液に徐々に加えた。得られた混合物を一夜還流
した。水（５０ｎｉ）で反応を停止させた。ＴＨＦ層を
分ＩＦｉＩ後、水層を追加のＴＨＦ（４Ｘ５０ｍｊりで
抽出した。合したＴ　ＨＦ層をＭｇ５Ｏａで乾燥し、真
空濃縮した。得られた固体をＩＮＨＣｊ２ＮａＯＨ溶液
ｐＨをＩ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液で６．０に調整した。得ら
れた混合物を一夜放置し、濾過して白色結晶性固体とし
て生産物（１，５８ｇ、　４．７　ｍｍｏｊりを得た。
ｍｐ　２０５−２０６℃（分解）；ＩＲ（ヌジョール）
３３００　ａｍ”−’　；　Ｎ！ＪＲ（２７０ＭＨｚ、
　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ２．２〜２゜？　（ｍ、　８Ｈ，
ピペリジンＣＨ２）　、３．５３　（ｓ。
２Ｈ，ベンジルＣＨ２）　、６．３５．６．６３及び７
．旧（３ｍ。
５Ｈ，アニリノフェニルＨ’、ｓ）、７．２５　（ｍ、
　５ＨベンジルフエニルＨ’ｓ）。元素分析 計算値（Ｃ，、Ｈ２□Ｎｇ） ：Ｃ，６８，２４；　Ｈ，６，６３；Ｎ、　２５．１３
゜実測値：［’、　６８．７９　；　Ｈ，６，７６；Ｎ
、　２４，８１゜実施例１０ １−ベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（２−フルオロアニリノ）ピペリジン ５００ｍｊ７丸底フラスコ中の撹拌した乾燥ＴＨＦ２５
０ｍｆにＮ２下０℃でＡｊ’Ｃ１＋　　（２３，０ｇ−
、１７２ｍｍｏｌ）を夕景びつ加えた。ついでＮａＮ５
（４７，４ｇ、　７２９　ｍｍｏｊ２）及びｌ−ベンジ
ル−４−シアノ−４−（２−フルオロアニリノ）ピペリ
ジン（２１，８ｇ、７Ｑｍ＋ＴＩｏ７）を加えた。混合
物を２０時間還流し、室温に冷却し、撹拌水（３００ｍ
Ｊ７）に注いだ。ＴＨＦ層を分離し、水層を追加のＴＨ
Ｆ　（３Ｘ５００　ｍｆ）で抽出した。合したＴＨＦ層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾駅を０℃で１５時
間保持した。濾過後、目的化合物（１７，１ｇ、　４９
　ｍｍｏｌ＞を白色粉末として得た。
ｍｐ　１９５−１９８℃；ＩＲ（ヌジｇ−ル）、３３６
０ｃ＋ｒ’　；　ＮＭＲ（２７０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳ［
１−ｄ、）δ２．２９．２．４６及び２．６７　　（３
＋ｙ＋、　’　８）１．ピペリジン（’）１．’　ｓ）
、３．５３（Ｓ、　２Ｈ，ベンジルＣＨ２）　、６．１
２．６，６１．６．７２及び６．９８（４ｍ、　４Ｈ，
アニリノ７　エ：−ルＨ’　５）、７．２−７．４（ｍ
、　５Ｈ，ベンジルフェニルＨ’　ｓ）。元素分析計算
値（ＣＩ９８２１ＦＮｇ） ：［：、　６４．７５　；　Ｈ，６，旧；Ｎ、　２３．
８５゜実測値：Ｃ，６４，５２；　Ｈ，５，９４；Ｎ、
　２３．５６゜実施例１１ １−ベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
　　　４　　　（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
リジニウムプロピオネート ２５０ｍｊ！丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ｌＨ
−テトラゾール−５−イル）−４−アニリノピペリジン
（１７，７ｇ、５３ｍｍｏ１）及び無水プロピオン酸（
９５ｍｊりを入れた。混合物を７０−７５℃で６時間撹
拌し、ついで真空濃縮し、粗生産物をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ□）、５−２０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１２
）に付して白色粉末として目的化合物（１４，７ｇ、　
３２　ｍｍｏｊ２）を得た。
ｍ、ｐ、　２２６−２２８　　Ｃ；　Ｒ（ヌジＢ　−ル
）　、１６６０ａｍ−’　；　ＭＲ（２７０ＭＨｚ、　
ＣＤＣｌ＊）　　δ０．８６４．　　（ｔ、３）１゜Ｃ
ＬＣ）ｌ、Ｃ０Ｎ）、１．１７５　（ｔ、　３Ｈ，ＣＬ
［：Ｈ２Ｃ０２Ｈ）、１．８８３　（ｑ、　２Ｈ，ＣＨ
，Ｃｌ２ＣＯ□Ｈ）　、２．１１３　（ｍ、　４Ｈ）、
２．３９５　（Ｑ、　２Ｈ，Ｃ）１３ＣＬ２ＣＯ２Ｈ）
　、２．８−３．１　（ｍ、　４Ｈ）、３．４６４　（
ｓ、　２Ｈ，ベンジルＣＨ２）　、７．１　ｔｏ　７．
５　（複合、　１０）１．フェニルＨ’　ｓ）。元素分
析計算値（Ｃ２□ＨｚＪｓＯ，Ｃ３）１６０２）：Ｃ，
６４，６４、Ｈ，６，９４；Ｎ、　１８．０９゜実測値
：Ｃ，６４，６５；　Ｈ，７，００；Ｎ、　１７．８９
゜■−ベンジルー４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロピオンア
ミドコピペリジン ２５０ａ＋Ｊ丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ｌＨ
−テトラゾール−５−イル）−４−（２−フルオロアニ
リノ）ピペリジン（２０，６ｇ、５８ｍｍｏ　ｌ　）及
び無水プロピオン酸（１００ｎｊりを入れた。この混合
物を７０−７５℃で２４時間攪拌し、真空濃縮した。残
渣をクロマトグラフィー（Ｓｔｏｗ、５　１５％ＭｅＯ
Ｈ／　ＣＨｚＣｌ　ｇ　）に付して白色粉末として生産
物（８，６ｇ、２０ｍｍｏｊりを得た。
ｍ、ｐ、　　１１５−１６０℃；ＩＲ（ヌジ＝ｓ　−ル
）　、１６６０ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（２７０ＭＲ２，
［：ＤＣ１３）　　δ０．８４８　（ｔ、　３）１゜Ｃ
ＪＬ、Ｃ）１２ｃＯＮ）、１．８８　（ｍ、ＣＨｓ［：
ＬＣＤ）、３．４８８　（ｓ、　２ＪＩ。
ベンジルＣＨ２）　、７．１〜７．５　（ｍ、　９１（
、７ｓ　＝ルＨ／　ｓ）。元素分析 計算値（Ｃ２□）１２５ＦＮ８０・０．７５　Ｈ２Ｏ）
：Ｃ，６２，６１；　Ｈ，６，３３１，１９，９１゜実
測値：Ｃ，６２，３３；　Ｈ，６，１７；Ｎ、　１９．
８８゜実施例１３ １−ベンジル−４−（メチル−１，３，４−オキサジア
ゾリル）−４−（Ｎ−フェニルアセタミド）ピペリジン ２５１１１丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ｌ■（
−テトラゾール−５−イル）−４−アニリノピペリジン
（５９２ｍｇ、　１．７７　ｍｍｏｆ）及び無水酢酸（
１０ｍ／″）を入れた。この混合物を２時間還流し、真
空濃縮した。残渣をＣｌｈＣｌｇ　　（５０ＩＩ＋１）
に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフ４
−（ＳｔＯ，、ＥｔＯＡｃ）に付して無色液体として生
産物（５２５＊、１．３４　ｎｍｏｇ）を得た。
ＩＲに−ト）　　１６６０ｃｍ−’　；　　ＮＭＲ（６
０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌり６１．６７　（ｓ、３Ｌ　ＣＨ３Ｃ０）、２
．６０　（ｓ、　３Ｈ。
オキサジアゾリルＣＨ３）　、３．４４　（ｓ、　２１
１．ベンジルＣ１１２）、７．３０及び７．４８　（２
ｂｓ、　ＩＯＨ，フェニルＩｔ’ｓ）。
元素分析計算値（ＣｚＪｚＪ４０ｚ・ＣｚＨｚＯａ）：
　Ｃ，６２，４９；　Ｈ，５，８７、Ｎ、　１１．６６
゜実測値：　Ｃ，６２，５６、Ｈ，５，９５；　Ｎ、　
１１．３７゜実施例１４ ■−ベンジルー４−（エチル−１，３，４−オキサジア
ゾリル）　−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
ペリジン １−ベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−アニリノピペリジン（７，４５ｇ。
２２ｍｍｏ１）及び無水プロピオン酸（１００ｍ！りを
１２０℃で２時間撹拌した（Ｎ２発生が約２０分続いた
〉。得られた溶液を真空濃縮し、残渣をＣＬＣＩ１２（
４００ｍＲ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（２００＋ｎ
ｊりで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
残渣をクロマトグラフィー（ＳｔＯ２、Ｅ　ｔＯＡｃ　
／ヘキサン１：ｌ）に付してこはく色の油として生産物
を得た。
ＩＲに−ト）　　、　　１６７０　Ｃ１１１−’　；　
　ＮＭＲ（６０ＭｌｌｚＣＤＣＩ：ｌ）δ０．８９　（
ｔ、３Ｈ１ＣＪｈＣＩｈＣＯ）　、１．３９　（ｔ。
３Ｈ，オキサジアゾリルＣＨ３）、３．３４（ｓ、ベン
ジルＣＨｚ）　７．３０及び？、４９　（２ｂｓ、　Ｉ
ＯＨ，フェニルＨ’ｓ）。
元素分析計算値（Ｃｚｓｔｈ。Ｎ、０□・ＣＪｚ０４）
：　Ｃ，６３，７６；　Ｈ，６，３４Ｓ　Ｎ、　１１．
０２゜実測値：　Ｃ，６３，４０；　１１．６．２６　
；　Ｎ、　１０．７９゜■−ベンジルー４−（メチル−
１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル
プロピオンアミド）ピペリジン １００＋ｗｌ丸底フラスコに１−ベンジル−４−（ｌＨ
−テトラゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロ
ピオンアミド）ピペリジニウムプロピオネート（６，０
４ｇ、１３ｍｍ＋ｏ１）及び無水酢酸（５０ａ＋１りを
入れた。この混合物を１１０℃で２時間攪拌し、真空濃
縮した。粗生産物をＣＨｚＣｇｚ　　（１００ｍｆ）に
溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ１ＳＯ＜で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯｚ、ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン１：１）に
付して粘稠油として生産物（４，２０ｇ、１０．４　ｍ
＋ｎｏｊ！　）を得た。
ＮＭＲ（６０ＭＨ２ＣＤＣ１３）δ−１０，９０（ｔ、
　３１１゜Ｃｔ１３ＧＨｚＣＯ）　、２．６１　（Ｓ、
　３）１オキサジアゾリルＣｌ１ｉ）、３．４６　（ｓ
、　２Ｈ，ベンジルｃｏ、）　、７．３３及び？、５２
　（２ｂｓ。
１０８、フェニルＨ’ｓ）。
ｌ−べ、ンジルー４−（メトキシメチル−１，３゜４−
オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンア
ミド）ピペリジン トリプロビルアミン（８０ｍ／）中メトキシ酢酸（４，
５１ｇ、５０ｍｏ＋ｏ７りの溶液に０℃でメトキシアセ
チルクロライド（５，８０ｇ、５３１１ｍｏｊりを滴下
した。得られた溶液を０℃で１５分攪拌した。ついでｌ
−ベンジル−４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−
４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジニウム
プロビオネート（４，４２ｇ−９，５ａ＋ｍｏｌ）を加
えた。全混合物を１１０℃で３時間攪拌し、ついで真空
濃縮した。
粗生産物を酢酸エチル（３００ｍ／りに溶液し、５％Ｎ
ａｚＣＯ３（２００ｍｊりで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（Ｓ　ｉ
　Ｏｘ　、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、こ
はく色消として生産物（４，１５ｇ、９．５１１１謡ｏ
１）を得た。
ＮＭＲ（６０ＭＢ２　ＣＤＣｌ５）６０．８９　（ｔ、
　３１１゜Ｃｌｌ１ＣＨｚＣＯ）　、３．４６　（ｂｓ
、　５１１　Ｃ損ｏｃｕｚ及びＰｈＣ１１２）、４．７
０　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ：１ＯＣＩＬ２）　、７．２７
及び７．４７　（２ｂｓ。
１０Ｈ，フェニルＨ’　ｓ）。
失籐燃上工 １−ベンジル−４−（エチル−１，３，４−オキサジア
ゾリル）−４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロピ
オンアミドコピペリジン２５０ｓｔ’丸底フラスコに１
−ベンジル−４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−
４−（２−フルオロアニリノ）ピペリジン（１２，０ｇ
、３４ＩＩＩｌｌｏｌ）及び無水プロピオン酸（８０ｎ
＋ｊりを入れた。この混合物を１６０℃で４８時間攪拌
し、ついで真空濃縮した。粗生産物をＣＨ，ＣＪ　Ｚ　
　（２００ｍｌ）に溶液し、５％Ｎａ１ＣＯｚ　　（１
００ｎｅりで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＊で乾燥し、真空濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ□、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン２：ｌ）に付し、粘稠油として生産物（５
゜７５ｇ、１３＋ｗｓｏｊりを得た。　６ ＮＭＲ（６０ＭＢ２　ＣＤＣ１３）６０．９３　（ｔ、
　３Ｈ。
ＣＪＬｓＣＨｚＣＯ）　、１．４０　（ｔ、　３Ｈ，オ
キサジアゾリルＣ１ｈ）、３．５０　（ｓ、　２Ｈ，ベ
ンジルＣ１ｈ）　、７．１−７．８　（ｍ、　９Ｈ。
フェニルＨ’　ｓ）。
ｌ−ベンジル−４−（ｌ及び２−メチル−Ｉ　Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フェニル−プロピオ
ンアミド）ピペリジン １−ベンジル−４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジニウ
ムプロピオネ−）（１８，９ｇ、４０．７ｍ＋ｍｏ１）
及びＤＭＦ　（１２０ａ＋１）の攪拌混合物にＮａＨ（
２，４ｇ、１００ｍｍｏｊりを加えた。
混合物を室温で３０分攪拌した。得られた褐色溶液に、
ヨードメタン（１５ｇ、　１０６　ｍｍｏｌ）を徐々に
加えた。混合物を３０分攪拌し、ついでＨ２Ｏ（４００
ｍｊりに注いだ。混合物をＣＨ２ＣＪ。
（２Ｘ２５０ｍｊｉ’）で抽出した。ＣＨ，Ｃ１２溶液
を８２０　（４Ｘ　４００　ｍｌ’）で洗浄し、Ｎａ、
ＳＯ，で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ□、１％’　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ　２　
）に付して、無色粘稠油として１−ベンジル−４−（ｌ
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（Ｎ
−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン（４，５８ｇ
、１ｔ、３　ｍｍｏｊｌり　、及び粘稠油として１−ベ
ンジル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリ
ジン（２，７５ｇ、　６．８　ｍｍｏｆ）を得た。
前者化合物 ＩＲに−））　　１６６０ｃｍ−’　；　　ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ。
ＣＤ［：１＋）δ０．８３４　（ｔ、　３１１．　Ｃｌ
５ＣＨ２ＣＯ）、１．７８９　（ｑ。
２１１、　ＣｔｈＣＬ）　、３Ｊ３４　（ｓ、　２ｆｔ
、　ＰｈＣＬ）、４．４３５　（ｓ。
３Ｈ，テトラゾリルＣＨ３）　、？、　Ｆ〜７．４７　
　（ｍ’　ｓ。
１０Ｈ，フェニルＨ’　ｓ） 後者化合物 ＩＲに−ト）１６６０ｃｍ−’；　　ＮＭＲ（２７０Ｍ
Ｈｚ。
Ｃ［）Ｃ１３）　　δ　０．８３０　　（ｔ、　　　３
Ｈ，［：ＬＩＣＨ２ＣＯ）　　、　１．８１０　　（ｑ
。
２Ｈ，Ｃｌ１３ＣＬ）　　、３．４０２　（ｓ、　　２
Ｈ，ＰｈＣＨ２）、４．３６９　　（ｓ。
３Ｈ，テトラゾリルＣＨ３）　、７．２０〜７．５４　
（３ｍ’　ｓ。
１０Ｈ，フェニルＨ’ｓ）。
去１」（Ｌ黒 ４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン メタノール（１００ｍｌ）中１−ベンジル−４−（エチ
ル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェ
ニルプロピオンアミド）ピペリジン（８，２０ｇＳｌ　
９．６　ｒｔｒｔｍｏｌ＞及び１０％パラジウム炭素（
２，０ｇ）の・混合物をＰａｒｒシェーカー中水素（５
０ｐｓｉ　＝　３．５２　ｋｇ／ｃＩｌ）と反応させた
。
２４時間後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。泡
立った残渣（６，４２ｇ、　１９．５　ａｕ＋＋ｏｎり
を得、さらに精製することなく反応に使用した。
実施例２０ １−（２−フェニルエチル）−４−（エチル−１，３，
４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−）工二ルプロピオ
ンアミド）　ピペリジンアセトニトリル（５０ｍｉ’）
中４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４
−（Ｎ−）工二ルブロピオンアミド）ピペリジン（９０
０ｍｇ。
２、７４ｍｍｏｌ）　、臭化フェネチル（５０７ｍｇ。
２．７４ｍｍｏｊり　、Ｎａ　Ｉ　　（４９０ｍｇ、　
３．３ｍｍｏｊｌ’）、ＮａｚＣＯｓ　（２，０ｇ　）
の混合物を７２時間還流し、濾過し、真空濃縮した。残
渣をＣＬＣｊ！ｚ　　（ｔｏ。
ｍｌ）で処理し、再び濾過した。濾液を真空濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン１：ｌ）に付して無色消として生産物（９０４
ｍｇ、　２．１　ｍｍｏｌ）を得た。
Ｉ　Ｒに−））　　１６６０ｃｍ−’　；　　ＮＩＡＲ
（６０ＭＨｚ。
ＣＤＣＩ　、）　　δ　０，８７　　　（ｔ、　　３Ｈ
，（：１１３Ｃｌ−１２ＣＯＮ）　　、１．３７　　（
ｔ。
３Ｈ，、ｔキサジアゾリルＣＨ３）　、１．６０−３．
１５　（ｍ。
１６Ｈ）、７．２３及び７．５０　（２ｂｓ、　１０ｆ
（、フェニル）Ｉ’ｓ）。
実施例２１ １−（２−フェネチル）−４−（エチル−１゜３．４−
オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル−プロピオン
アミド）ピペリジニウムオキサレート 酢酸エチル（２０＋＋＋ｆ）中１−（２−フェニルエチ
ル）−４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）
−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン（
４１７ｍｇ、０．９６ａｎ＋ｏ１）の溶液に、シュウ酸
（８７１１１ｒ、　２　ｔｅｌ　ＥｔＯＡｃ中０．９７
ｍｍｏ　１　）を滴下した。混合物を７０℃に加熱し、
明瞭な溶液となるまでメタノールを滴下した。溶液を２
時間静置して室温まで冷却した。濾過後、結晶性化合物
として生産物（４０８■、０．７７ｒｍｒｇｏ　１　）
を得た。
ｍｐ　１５９−１６１℃、元素分析 計算値（Ｃｚｉｌｌ。Ｎａ０ｔ、　Ｃ！Ｈ！０４・１／
４　ＩＩ□０）：　Ｃ，６３，８０；　Ｈ，６，６０、
Ｎ、　１０．６３゜実測値：　Ｃ，６３，９３；　Ｈ，
６，６５、Ｎ、　１０．７５゜１−　（２−チェニル）
エチル−４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル
）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジン
アセトニトリル（５０＋＋４’）中４−（エチル−１、
３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロ
ピオンアミド）　ピペリジン（８８０ｍｇ。
２．６３　ｍｍｏＩｌ）　、２−チェニル）エチルクロ
ライド（３８５ｍｇ、　２．６３　ｍｍｏｌ）　、Ｎａ
　Ｉ（４７０ｍｇ、３，１ｍｍｏｊり及びＮａ２１１：
Ｏｓ　　（２，０ｇ　）の混合物を７２時間還流し、室
温に冷却し、濾過した。
濾液を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｊ！　２（１００ｍ
１）で処理した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した
。残渣をクロマトグラフィーに付してこはく色消として
生産物（９４０ｍｇ、　２．１４　ｍｍｏｊ２）を得た
。
ＩＲ（ニー））　　１６６０ｃｍ−’　；ＮＭＲ（６０
ＭＨｚ。
ＣＤＣｈ）δ０．８８　（ｔ、　３）１．　ＣＬＩＣＨ
２ＣＯ＞　、１．３９（ｔ、　３ｔｔ、　　オキサジア
ゾリルＣＨ３）　、１．６０〜３．２０（ｍ、　１６Ｈ
）、６．７０〜７．４０　（ｍ、　３Ｈ，（２−チェニ
ルＨ′Ｓ）７．４４　（Ｓ、　５Ｈ，フェニルＨ’　ｓ
）。
１−　（２−チェニル）エチル〕−４−（エチル−１，
３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロ
ピオンアミド）ピペリジニウムオキサレート 酢酸エチル（２０１Ｉｌｌ）中１−　（２−チェニル）
エチル）−４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリ
ル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジ
ン（６６０■、１．５０ｍ＋＋＋ｏ　ｌ　）の溶液に、
シュウ酸（［！ｔＯＡｃａ　ｍｌｔ中１３６■、１．５
１　ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃に加熱し、
明瞭な溶液となるまでメタノ−ルを滴下した。溶液を２
時間静置して室温まで冷却した。沈澱を濾過して白色結
晶性化合物として生産物（６３０■、１．１９　ｍｍｏ
ｊ！　）を得た。
ｍｐ　１６０−１６２℃、元素分析 計算値（Ｃ２４Ｈ１゜Ｎｎ（ｈＳ−ＣＪｚＯａ）：Ｃ，
５９，０７；　）１．６．１０；Ｎ、　１０．６０゜実
測値：　Ｃ，５９，０８；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、　１
０．４５゜本発明による多くの化合物の鎮痛及び逆作用
（ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）をテスト
した。具体的にはテストした本発明化合物の酸付加シュ
ウ酸塩を注射用無菌水（ＵＳＰ）に溶解して、その濃度
を０．００００１　ｗ／ｌｓ　ｌから５ｇ／ｍＡまで変
化させた溶液を形成させた。
この溶液をマウス尾静脈に投与した。
ＥＤｓｏ値Ｄｏｍｅｒ＋　Ｆｌｏｙｄ　Ｒｏ、＾ｎｔｍ
ａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　（薬理分析におけ
る動物実験）　、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ、
　５ｐｒｉｎＢｆｉｅｌｄ。
１９７１、ｐ、２８３ｆｆ、に記載されたマウス熱プレ
ート鎮痛テスト（５８℃）により求めた。以下の表１に
掲げた化合物をこの方法によりテストしたところ、以下
の表■、■及び■に掲げた鎮痛活性を有することが見い
出された。
＝　　　　　　　　＊　　　　　　　　　　Ｌ　　　　
　　　　μ　　　　　　　国　　　　　−−一コ　　　
　　　　ｎ コ　　　　　　ＩＪ　　　　　　　　ｕ　　　　　　　
Ｌ）　　　　　　　（Ｊ　　　　　υ　　　　　　　Ｑ
シ　　　　　　　− Ｊ　　　　　　　　　Ｌ）　　　　　　、ＣＪ　　　　
　　　　　ｕ　　　　　　　　　（Ｊ　　　　　　　ω
　　　　　　　　　　ω′：ｅ　　　　　：ｅ　　　　
　：ｅ　　　　　　：ｅ　　　　　　ｃＬ、、。
＝− ＝：Ｉ：　　　　　　　工　　　　　　＝　　　　　　
工０：：ｅ　　　　　　　工　　　　　　　：Ｉ：２＝
＝＝＝　　　　　　　　　　　工 ここに記述した態様は単なる例示であり、当業者は本発
明の精神及び範囲を逸脱することなく変化及び修飾を行
うことができることが理解されるであろう。かかる修飾
及び変化はすべて請求項に規定した本発明の範囲に包含
されるものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は非置換のまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルもしくはそれら
    の組合せよりなる群から選ばれた置換基で置換された、
    １〜４の窒素原子及び０〜１のイオウもしくは酸素原子
    を含有する不飽和複素５員環系であり、Ｒ＾２は非置換
    または１以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであ
    り、Ｒ＾３は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級ア
    ルキルであり、Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、チ
    ェニル低級アルキル、４位が低級アルキル基で置換され
    ていてもよいチアゾリル低級アルキル、４位が低級アル
    キルで置換されていてもよい（４，５−ジヒドロ−５−
    オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）低級アルキル
    、ピラゾリル低級アルキル、ピリジニル低級アルキル、
    オキソフェニル低級アルキル、Ｎ−フタリミド低級アル
    キル、３位が低級アルキルでジ置換された２，４−（１
    Ｈ，３Ｈ）ピリジンジオニル、または非置換のまたは低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低
    級アルキルもしくはそれらの組合せから選ばれた置換基
    で置換されたフェニル低級アルキルである）の化合物、
    その光学活性異性体及び／またはそれらの製薬上許容さ
    れる酸付加塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、適当なＲ＾１基が１−ピロリル、１，２，４−
    トリアゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２
    −イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−
    イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２
    −メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−も
    しくはエチル−１，３，４−オキサジアゾリル、メトキ
    シメチル−１，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチ
    ル−チアゾール−２−イルを包含し、Ｒ＾２が１以上の
    ハロゲン原子で置換された、または非置換のフェニル基
    であり、Ｒ＾３が低級アルキルまたは低級アルコキシ低
    級アルキルであり、Ｌが低級アルキル、低級アルコキシ
    、チェニル低級アルキル、４位が低級アルキルで置換し
    ていてもよいチアゾリル低級アルキル、４位が低級アル
    キルで置換していてもよい（４，５−ジヒドロ−５−オ
    キソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）低級アルキル、
    ピラゾリル低級アルキル、ピリジニル低級アルキル、オ
    キソフェニル低級アルキル、Ｎ−フタリミド低級アルキ
    ル、３位が低級アルキルでジ置換した２，４−（１Ｈ，
    ３Ｈ）−ピリジンジオニル、及び非置換のまたは低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級ア
    ルキルもしくはそれらの組合せよりなる群から選ばれた
    置換基で置換されたフェニル低級アルキルである）の化
    合物、その光学活性異性体及び／またはそれらの製薬上
    許容される酸付加塩。 ３、Ｒ＾１が１−ピロリル、１，２，４−トリアゾール
    −４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−
    メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メ
    チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２
    Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−もしくはエチル
    −１，３，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル−１
    ，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチルチアゾール
    −２−イルである請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が非置換のもしくは置換した、オキサジアゾ
    リル、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルまた
    はチアゾリル基である請求項１記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が低級アルキル、低級アルコキシまたは低級
    アルコキシ低級アルキルによって置換されている請求項
    ４記載の化合物。 ６、１−（２−フェニルエチル）−４−（エチル−１，
    ３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロ
    ピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりなる請求項
    １記載の化合物。 ７、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（エチ
    ル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェ
    ニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりな
    る請求項１記載の化合物。 ８、１−〔２−（３−チェニル）エチル〕−４−（エチ
    ル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェ
    ニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりな
    る請求項１記載の化合物。 ９、１−（２−フェニルエチル）−４−（メチル−１，
    ３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロ
    ピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりなる請求項
    １記載の化合物。 １０、１−〔２−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−５
    −オキシ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル〕−
    ４−（メチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の塩よりなる請求項１記載の化合物。 １１、１−（２−フェニルエチル）−４−（プロピル−
    １，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル
    プロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりなる請
    求項１記載の化合物。 １２、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（プ
    ロピル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−
    フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よ
    りなる請求項１記載の化合物。 １３、１−（２−フェニルエチル）−４−（ブチル−１
    ，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプ
    ロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりなる請求
    項１記載の化合物。 １４、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（メ
    トキシメチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の塩よりなる請求項１記載の化合物。 １５、１−（フェニルエチル）−４−（メトキシメチル
    −１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニ
    ルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よりなる
    請求項１記載の化合物。 １６、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（メトキシメチル−１，３，４−オキサ
    ジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）
    ピペリジンまたはその塩よりなる請求項１記載の化合物
    。 １７、１−（２−フェニルエチル）−４−（１−メチル
    −１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（Ｎ−
    フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩よ
    りなる請求項１記載の化合物。 １８、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（メチル−１，２，４−トリアゾール−
    ５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
    ペリジンまたはその塩よりなる請求項１記載の化合物。 １９、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
    リジンまたはその塩よりなる請求項１記載の化合物。 ２０、１−〔２−（２−フルオロフェニル）エチル〕−
    ４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまた
    はその塩よりなる請求項１記載の化合物。 ２１、１−ベンジル−４−（４−メチルチアゾール−２
    −イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
    リジンまたはその塩よりなる請求項１記載の化合物。 ２２、治療上有効な量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は非置換のまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルもしくはそれら
    の組合せよりなる群から選ばれた置換基で置換された、
    １〜４の窒素原子及び０〜１のイオウもしくは酸素原子
    を含有する不飽和複素５員環系であり、Ｒ＾２は非置換
    または１以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであ
    り、Ｒ＾３は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級ア
    ルキルであり、Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、フ
    ェニル低級アルキル、チェニル低級アルキル、４位がメ
    チル基で置換していてもよいチアゾリル低級アルキル、
    ４位が低級アルキルで置換していてもよい（４，５−ジ
    ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
    低級アルキル、ピラゾリル低級アルキル、ピリジニル低
    級アルキル、オキソフェニル低級アルキル、Ｎ−フタリ
    ミド低級アルキル、３位が低級アルキルでジ置換した２
    ，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリジニル、非置換のまたは低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化し
    た低級アルキルもしくはそれらの組合せよりなる群から
    選ばれた置換基で置換されたフェニル低級アルキルであ
    る）の化合物、その光学活性異性体及び／またはそれら
    の製薬上許容される酸付加塩と非毒性の製薬上許容され
    る担体とを含有する麻酔作動薬及び／または鎮痛剤組成
    物。 ２３、治療上有効な量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１が１−ピロリル、１，２，４−トリアゾ
    ール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
    １−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１
    −メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル
    −２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−もしくはエ
    チル−１，３，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル
    −１，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチル−チア
    ゾール−２−イルであり、Ｒ＾２が１以上のハロゲン原
    子で置換された、または非置換のフェニル基であり、Ｒ
    ＾３が低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキル
    であり、Ｌが低級アルキル、低級アルコキシ、チェニル
    低級アルキル、４位が低級アルキルで置換していてもよ
    いチアゾリル低級アルキル、４位が低級アルキルで置換
    していてもよい（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
    −テトラゾール−１−イル）低級アルキル、ピラゾリル
    低級アルキル、ピリジニル低級アルキル、オキソフェニ
    ル低級アルキル、Ｎ−フタリミド低級アルキル、３位が
    低級アルキルでジ置換した２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
    リジンジオニル、及び非置換のまたは低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルもし
    くはそれらの組合せよりなる群から選ばれた置換基で置
    換されたフェニル低級アルキルである）の化合物、その
    光学活性異性体及び／またはそれらの製薬上許容される
    酸付加塩と非毒性の製薬上許容される担体とを含有する
    請求項２２記載の麻酔作動薬及び／または鎮痛剤組成物
    。 ２４、Ｒ＾１が１−ピロリル、１，２，４−トリアゾー
    ル−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１
    −メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
    メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−もしくはエチ
    ル−１，３，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル−
    １，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチルチアゾー
    ル−２−イルである請求項２２記載の組成物。 ２５、Ｒ＾１が非置換のまたは低級アルキル、低級アル
    コキシもしくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれ
    た置換基で置換された、オキサジアゾリル、テトラゾリ
    ル、トリアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で
    ある請求項２２記載の組成物。 ２６、１−（２−フェニルエチル）−４−（エチル−１
    ，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプ
    ロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含有する請
    求項２２記載の組成物。 ２７、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（エ
    チル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フ
    ェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含
    有する請求項２２記載の組成物。 ２８、１−〔２−（３−チェニル）エチル〕−４−（エ
    チル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フ
    ェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含
    有する請求項２２記載の組成物。 ２９、１−（２−フェニルエチル）−４−（メチル−１
    ，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプ
    ロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含有する請
    求項２２記載の組成物。 ３０、１−〔２−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−５
    −オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル〕−
    ４−（メチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の塩を含有する請求項２２記載の組成物。 ３１、１−（２−フェニルエチル）−４−（プロピル−
    １，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニル
    プロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含有する
    請求項２２記載の組成物。 ３２、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（プ
    ロピル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−
    フェニルプロビオリアミド）ピペリジンまたはその塩を
    含有する請求項２２記載の組成物。 ３３、１−（２−フェニルエチル）−４−（ブチル−１
    ，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプ
    ロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含有する請
    求項２２記載の組成物。 ３４、１−〔２−（２−チェニル）エチル〕−４−（メ
    トキシメチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の塩を含有する請求項２２記載の組成物。 ３５、１−（フェニルエチル）−４−（メトキシメチル
    −１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニ
    ルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を含有す
    る請求項２２記載の組成物。 ３６、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（メトキシメチル−１，３，４−オキサ
    ジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）
    ピペリジンまたはその塩を含有する請求項２２記載の組
    成物。 ３７、１−（２−フェニルエチル）−４−（１−メチル
    −１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（Ｎ−
    フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩を
    含有する請求項２２記載の組成物。 ３８、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（メチル−１，２，４−トリアゾール−
    ５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
    ペリジンまたはその塩を含有する請求項２２記載の組成
    物。 ３９、１−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
    エチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
    リジンまたはその塩を含有する請求項２２記載の組成物
    。 ４０、１−〔２−（２−フルオロフェニル）エチル〕−
    ４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ４−（Ｎ−フェニルピロピオンアミド）ピペリジンまた
    はその塩を含有する請求項２２記載の組成物。 ４１、１−ベンジル−４−（４−メチルチアゾール−２
    −イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
    リジンまたはその塩を含有する請求項２２記載の組成物
    。 ４２、鎮痛有効量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は非置換のまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルコキシ低級アルキルもしくはそれら
    の組合せよりなる群から選ばれた置換基で置換された、
    １〜４の窒素原子及び０〜１のイオウもしくは酸素原子
    を含有する不飽和複素５員環系であり、Ｒ＾２は非置換
    または１以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであ
    り、Ｒ＾３は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級ア
    ルキルであり、Ｌは低級アルキル、低級アルコキシ、フ
    ェニル低級アルキル、チェニル低級アルキル、４位が低
    級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル低級ア
    ルキル、４位が低級アルキルで置換されていてもよい（
    ４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−
    １−イル）低級アルキル、ピラゾリル低級アルキル、ピ
    リジニル低級アルキル、オキソフェニル低級アルキル、
    Ｎ−フタリミド低級アルキル、３位が低級アルキルでジ
    置換された２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリジンジオニル、
    または非置換のまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルもしくはそれらの組
    合せから選ばれた置換基で置換されたフェニル低級アル
    キルである）の化合物、その光学活性異性体及び／また
    はそれらの製薬上許容される酸付加塩を哺乳動物に投与
    することを特徴とする哺乳動物に無痛覚を与える方法。 ４３、鎮痛有効量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１が１−ピロリル、１，２，４−トリアゾ
    ール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
    １−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１
    −メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル
    −２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−もしくはエ
    チル−１，３，４−オキサジアゾリル、メトキシエトキ
    シ−１，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチル−チ
    アゾール−２−イルであり、Ｒ＾２が１以上のハロゲン
    原子で置換された、または非置換のフェニルであり、Ｒ
    ＾３が低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキル
    であり、Ｌが低級アルキル、低級アルコキシ、チェニル
    低級アルキル、４位が低級アルキルで置換していてもよ
    いチアゾリル低級アルキル、４位が低級アルキルで置換
    していてもよい（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
    −テトラゾール−１−イル）低級アルキル、ピラゾリル
    低級アルキル、ピリジニル低級アルキル、オキソフェニ
    ル低級アルキル、Ｎ−フタリミド低級アルキル、３位が
    低級アルキルでジ置換した２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
    リジンジオニル、及び非置換のまたは低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルもし
    くはそれらの組合せよりなる群から選ばれた置換基で置
    換されたフェニル低級アルキルである）の化合物、その
    光学活性異性体及び／またはそれらの製薬上許容される
    酸付加塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、請求
    項４２記載の哺乳動物に無痛覚を与える方法。 ４４、Ｒ＾１が１−ピロリル、１，２，４−トリアゾー
    ル−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１
    −メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
    メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチル−もしくはエチ
    ル−１，３，４−オキサジアゾリル、メトキシメチル−
    １，３，４−オキサジアゾリル及び４−メチルチアゾー
    ル−２−イルである請求項４２記載の方法。 ４５、Ｒ＾１が非置換のまたは低級アルキル、低級アル
    コキシもしくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれ
    た置換基で置換された、オキサジアゾリル、テトラゾリ
    ル、トリアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で
    ある請求項４２記載の方法。 ４６、鎮痛有効量の１−（２−フェニルエチル）−４−
    （エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ
    −フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩
    を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ４７、鎮痛有効量の１−〔２−（２−チェニル）エチル
    〕−４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−
    ４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまた
    はその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ４８、鎮痛有効量の１−〔２−（３−チェニル）エチル
    〕−４−（エチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−
    ４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまた
    はその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ４９、鎮痛有効量の１−（２−フェニルエチル）−４−
    （メチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ
    −フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその塩
    を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ５０、鎮痛有効量の１−〔２−（４−エチル−４，５−
    ジヒドロ−５−オキシ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル
    ）エチル〕−４−（メチル−１，３，４−オキサジアゾ
    リル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリ
    ジンまたはその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載
    の方法。 ５１、鎮痛有効量の１−（２−フェニルエチル）−４−
    （プロピル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（
    Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはその
    塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ５２、鎮痛有効量の１−〔２−（２−チェニル）エチル
    〕−４−（プロピル−１，３，４−オキサジアゾリル）
    −４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンま
    たはその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法
    。 ５３、鎮痛有効量の１−（２−フェニルエチル）−４−
    （ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ
    −フェニルプロビオリアミド）ピペリジンまたはその塩
    を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ５４、鎮痛有効量の１−〔２−（２−チェニル）エチル
    〕−４−（メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾ
    リル）−４−（Ｎ−フェニルプロビオリアミド）ピペリ
    ジンまたはその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載
    の方法。 ５５、鎮痛有効量の１−（フェニルエチル）−４−（メ
    トキシメチル−１，３，４−オキサジアゾリル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法。 ５６、鎮痛有効量の１−〔２−（４−メチルチアゾール
    −５−イル）エチル〕−４−（メトキシメチル−１，３
    ，４−オキサジアゾリル）−４−（Ｎ−フェニルプロピ
    オンアミド）ピペリジンまたはその塩を哺乳動物に投与
    する請求項４２記載の方法。 ５７、鎮痛有効量の１−（２−フェニルエチル）−４−
    （１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）
    −４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンま
    たはその塩を哺乳動物に投与する請求項４２記載の方法
    。 ５８、鎮痛有効量の１−〔２−（４−メチルチアゾール
    −５−イル）エチル〕−４−（メチル−１，２，４−ト
    リアゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオ
    ンアミド）ピペリジンまたはその塩を哺乳動物に投与す
    る請求項４２記載の方法。 ５９、鎮痛有効量の１−〔２−（４−メチルチアゾール
    −５−イル）エチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオン
    アミド）ピペリジンまたはその塩を哺乳動物に投与する
    請求項４２記載の方法。 ６０、鎮痛有効量の１−〔２−（２−フルオロフェニル
    ）エチル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
    ペリジンまたはその塩を哺乳動物に投与する請求項４２
    記載の方法。 ６１、鎮痛有効量の１−ベンジル−４−（４−メチルチ
    アゾール−２−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオン
    アミド）ピペリジンまたはその塩を哺乳動物に投与する
    請求項４２記載の方法。 ６２、１−〔２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチ
    ル〕−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−
    （Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペリジンまたはそ
    の製薬上許容される塩よりなる請求項１の化合物。 ６３、治療上有効な量の１−〔２−（１Ｈ−ピラゾール
    −１−イル）エチル〕−４−（４−メチルチアゾール−
    ２−イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピ
    ペリジンもしくはその製薬上許容される塩と製薬上許容
    される担体を含有する鎮痛剤組成物。 ６４、鎮痛有効量の、１−〔２−（１Ｈ−ピラゾール−
    １−イル）エチル〕−４−（４−メチルチアゾール−２
    −イル）−４−（Ｎ−フェニルプロピオンアミド）ピペ
    リジンまたはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与
    することを特徴とする哺乳動物に無痛覚を与える方法。
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