JPH01207283A - アミノシクロペンチルエーテル，その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドペルオキシド　プロスタグランデインＧ２および
］１□ならびにトロンボキサンＡ２はヒト血小板中のア
ラキドン酸の天然の反応性代謝物である。

これらは、強力な凝集剤であるばかりでなく、脈管およ
び／または気管支平滑筋の収縮薬でもある。

従って、これらの作用を拮抗する物質は人聞用医薬品と
して極めて有望である。

本発明者らは、英国特許公開公報第２０９７３９７号、
同第２１０８１１６号、同第２１６７４０２号明細書お
よび欧州特許公開公報筒０１．２７９３０号明細書に、
エンドペルオキシドおよびトロンボキサン拮抗作用を有
する次式（Ａ）で示されるアミノシクロペンタン誘導体
が開示されている。

ＱＲ’ 前記式（Ａ）におけるＲ’基は、フェニルで置換された
直鎖または分岐鎖Ｃ工〜、アルキルを含む様々な置換へ
類をカバーしている。このフェニル自体もまた、特に、
フェニル（場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ□〜４アル
コキシまたはフェニルで置換されている）またはフェニ
ルＣ□〜、アルキルで置換されている。

意外にも、本発明者らは、前記のＲ１法中の第２のフェ
ニル基を特定の基で置換すると、優れたエンドペルオキ
シドおよびトロンボキサン拮抗作用を有する新規な化合
物が得られることを発見した。

従って１本発明は下記の一般式（１）で示される化合物
およびその生理学的に受容できる塩、溶媒和物ならびに
シクロデキストリン複合体を提供する。

：　　　（ＣＨ２）ｘｗｃｏＲ２（１）／＼／　　　ｎ １　　　　＼ ＨＯＹ 〔式中、 Ｗは直鎖または分岐鎖Ｃエル７アルキレンであり；Ｘは
シスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ８２Ｃ１
１□−であり； ｎは１または２であり１ Ｙは５〜８員環の飽和複素環式アミノ基であり、窒素原
子を介してシクロペンタン環に結合しており、かつ、（
ａ）場合により、環中に一〇−１−８−１−ＳＯ２−ま
たは一５Ｒ３ａ−基を含有する。および／または、（ｂ
）場合により、１個以上のＣ工〜、アルキル基で置換さ
れており； Ａ１１ｌｋは直鎖または分岐鎖Ｃ４〜、アルキレン鎖で
あり； ＱはＯまたは１であり； ｍは０，１，２．３または４であり； Ｒ１は一０ＣＯＲ３，−ＣＯ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ’Ｒ’
、−ＳＯ□ＮＲ’　Ｒ’、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨ３Ｏ
２Ｒｓ、−５Ｏ，Ｒ’、−５Ｒｆ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ
ＯＲＳ、−ＮＩＩＣＯＮＲ’Ｒ’および−ＮＨＣ５ＮＨ
２からなる群から選択される基またはヒドロキシル基で
あり、ここで、前記Ｒ３、Ｒ３ｃＬおよびＲ４は、同一
であるか、または異なり、水素原子または０１〜４アル
キルあるいは０７〜□。アラルキル基であり、Ｒ５はＣ
□〜、アルキル基であり； Ｒ２は、 （ａ）−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ６は水素原子、メチル基
。

−Ｃ１１２Ｃｏ、　Ｈ基または一〇８２ＣＯＮＨ基であ
る）；（ｂ）−ＡＲ’（ここで、Ａは一〇−または−８
−であり、Ｒ７はフェニルであり、このフェニルは場合
により、Ｃ１〜４アルキル、Ｃエル４アルコキシ、Ｃ０
〜４アルカノイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、
メチルスルホニル、ハロゲン、−〇Ｏ□Ｒ”　（ここで
、Ｒ８は水素原子、０１〜４アルキルまたはフェニルで
ある）、−ＮＩＩＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ９Ｒ”　（ここ
で、Ｒ’およびＲＩＱは同一であるか、または異なり、
各々、水素原子または０１〜。アルキルである）、０１
〜４アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、ニトロ、シ
アノ、フェニルまたは−ＮＲｇＲ”である）； （ｃ）−０ＣＨｚＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１はフェニ
ル（このフェニルは場合によりハロゲン原子、Ｃ□〜４
アルキル、Ｃ□〜、アルコキシで置換されている）また
は−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、ＲＩ２は水素原子また
はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ゛３は水素原子、Ｃ８〜
、アルキルまたはフェニルであり、あるいは、ＮＲ１２
Ｒ１１は５〜７貝環の飽和複素環式アミノ基（場合によ
り、環中に一〇−を含有する）を形成する）　；（ｄ）
−Ａ（ＣＩ＋２）、ＢＲ１４（ここで、Ａは上に定義し
た通りのものであり、ρは１〜３であり、Ｂは一〇−ま
たは−Ｓ−であり、Ｒ１４は水素原子、０１〜４アルキ
ルまたは−（Ｃ）１．）、フェニル（ここで、ｒはＯ〜
３である）である。ただし、ｐが１の場合、Ｒ１４は水
素原子ではない）； （ｅ）　−Ａ（Ｃｌｌｚ）−ＢＲ”　（ここで、Ａは上
に定義した通りのものであり、Ｓは２または３であり　
ＲＩＳはへ一結合Ｃ４〜、ジアルキルアミノ、モルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アセチルアミノまたはベ
ンゾイルアミノ基である）； （ｆ）−ＯＣＲ（Ｒ”）２（ここで、Ｒ１６は−ＣＩ＋
２０８、−ＣＩＩＮ　（ＣＩ＋、　）ｚまたは−ＣＯ，
Ｒ”である）；（ｇ）　ＪＣＨＲ”　７ＣＯ２Ｒ”　（
：　コテ、　Ａ　ｌｘ！　上ニ定ｍ　Ｌ　タ通りのもの
であり、Ｒ１７は水素原子、　メチルまたはフェニルで
あり、Ｒ１８は水素原子、０１〜７アルキル、Ｃ９〜７
シクロアルキルまたはフェニルである）；（ｈ）−０Ｃ
Ｈ□０ＣＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は０１〜４アルキル
。

メトキシまたはフェニルである）； （ｉ）　−０ＣＨ２ＳＣＯＲ”　（ここで、Ｒ２０はＣ
工〜、アルキルである）； （ｊ）−ＡＲ”（ここで、Ａは上に定迄した通りのもの
であり、Ｒ２１はピリジニルである）；（ｋ）−ＯＲ２
２（ここで、Ｒ２２は水素原子、０１〜６アルキル、０
７〜□。アラルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ１〜６ア
ルキニル、Ｃ６〜７シクロアルキル（場合により、１個
以上の０１〜４アルキル基で置換されている）、−０１
１□ＣＣＩ、、フラニルメチルまたはチエニルメチルで
ある）； （Ｑ）　−０ＣＨ２Ｒ”Ｒ”ＣＨ２０Ｈ（ここで、Ｒ２
３は−ＯＨまたは−ＣＩ（□ＯＨであり、Ｒ２４は水素
原子、Ｃエル４アルキルまたは−ＣＨ２０Ｈである）； （ｎ）ｌ−（アセチルオキシ）エトキシ、（アセチルオ
キシ）フェニルメトキシ、テトラヒドロ−５−オキソ−
２−フラニルオキシ、テトラヒドロ−２−オキソ−３−
フラニルオキシ、トリフェニルメトキシまたはジフェニ
ルメトキシである。〕 水防ａＳに開示される構造式は、その正確な意味におい
ては一つのエナンチオマーに関するものであるが、当該
化合物の各々のエナンチオマーおよびエナンチオマーの
混合物（ラセミ体を含む）も含む意味で使用されている
。

一般式（１）で示される化合物の好適な生理学的に受容
できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
２−クロロ−安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩（例えば、１−
ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシナフ
タレンカルボン酸塩）またはフロ酸塩のような無機また
は有機酸から誘専される酸付加塩である。Ｒ１が水素原
子である場合、本発明の化合物は適当な塩基によっても
塩を生成することができる。このような塩は例えば、ア
ルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウ
ム）、アンモニウムおよび飽和アンモニウム（例えば、
ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−
ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペラジニウ
ム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、ピペリジニウム
、エチレンジアンモニウムおよび塩素）等の塩である。

複素環式アミノ基Ｙは例えば、環構成原子を５゜６また
は７員有する、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ、チオモルホリノ、■、１−ジオキソチオモ
ルホリノ、ホモモルホリノおよびヘキサメチレンイミノ
等である。複素環の炭素原子は例えば、メチル、エチル
またはブチル基により置換することもできる。複素環中
の第２の窒素原子上に存在する任意置換基Ｒ３ａはメチ
ル、エチル、ブチル、ベンジルおよびフェネチル等であ
る。

一般的に、基Ｙは、５，６または７員環で、場合により
環中に一〇−を含む飽和複素環式アミノ基（例えば、ピ
ロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ）で
あることが好ましい。この飽和複素環式アミノ基は場合
により、１個以上のＣ工〜、アルキル（特に、メチル）
基により置換された、例えば、４−メチルピペリジノで
あることもできる。特に好ましいＹ基はピペリジノおよ
びヘキサメチレンイミノである。

ＡＱｋは例えば、直鎖または分岐鎖０１〜．アルキル鎖
（例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレンである
。好ましくは、ＡＱｋはメチレンまたはプロピレンを示
す。

−（ＣＨ２）ｎＸＷＣＯＲ２基において、ｎは好ましく
は２であり、Ｘは好ましくはシス−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１
−である。

Ｗは直鎖または分岐鎖中に炭素原子を１〜５個有するこ
とができ、ｎが２の場合、Ｗは例えば、−（ＣＩ＋２）
、−または特に、−（Ｃ＋＋□）２　であり、ｎが１の
場合、Ｗは例えば、−（Ｃｔｌｚ　）３−であることが
できる。

一般的に、−（ＣＨ，）、ＸＷＣＯＲ２基を有する炭素
原子がＲ配置（および、この異性体を含有する混合物頽
）をとる式（１）の化合物が好ましい。

基 は分子の残部中のフェニル基のオルト、メタまたはパラ
位に結合することができる。好ましくは、Ｑは０を示し
、そして、基 はメタ位に結合することが好ましい。パラ位に結合する
ことが特に好ましい。ｍは好ましくは、０゜１または２
である。

店Ｒ１は例えば、ヒドロキシ、−０ＣＯＲ３、−ｃｏ□
Ｒ３、−ＣＯＮＲ’　Ｒ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨ５
Ｏ□Ｒ’、−５ｏ２Ｒ’、−５ｏ、ＮＲ’Ｒ４、−ＮＲ
３Ｒ４および−ＮＩＩＣＯＮＲ３Ｒ４等である。

Ｒ：′またはＲ４がＣ１〜４アルキル基である場合、Ｃ
エル４アルキル基は直鎖または分岐鎖の何れでもよく、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、■−プロピル
、ｎ−ブチルおよびし−ブチル等である　Ｈｆｆまたは
Ｒ４が０７〜１゜アラルキル基である場合、例えば、ベ
ンジルまたはフェネチルである。Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれ別個に水素原子またはメチル暴を示すことが好まし
い。店Ｒ５は例えば、メチル、エチル、　ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル等である
。

Ｒ２基において、Ａ（存在すれば）は好ましくは一〇−
である。タイプ（ａ）のＲ２基において、ＲＧは好まし
くは、水素、−０１１□ＣＯ□１１または−Ｃ１１２Ｃ
ＯＮＨ１特に水素である。タイプ（ｂ）のＲ２基におい
て、Ｒ７は好ましくは、フェニル（場合により、Ｃ１〜
４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ□〜、アルカノイ
ル、メチルスルホニル、Ｃ０２ＲＩ′（ここで、Ｒ８は
水素原子またはＣ１〜４アルキ／ｌ／テある）、−ＮＩ
ＩＣＯＲＩｌ（ココテ、Ｒ”　ハＣ，＋４　フルキルで
ある）または−ＣＯＮＲｇＲ”で置換されている）であ
る。タイプ（ｃ）のＲ２基において、Ｒ１１は好ましく
は、フェニル、ハロフェニル、−ＮＲ２、−Ｎ（ＣＩ、
）２゜−ＮＩＩＲ”（ここで、Ｒ１３はメチル、エチル
またはフェニルである）であり、または−ＮＲ”　２Ｒ
”　３はモルホリノである。タイプ（ｄ）のＲ２基にお
いてｐは好ましくは１または２であり、Ｒ１４は好まし
くはＣ工〜、アルキル（例えば、メチル）またはフェニ
ルメチルである。タイプ（ｅ）のＲ２基において、Ｒ１
５は好ましくは、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、モルホリ
ノまたはアセチルアミノである。タイプ（ｆ）のＲ２基
において。

Ｒ１２は例えば、エチルである。タイプ（ｇ）のＲ２基
において、Ｒ１７は好ましくは、メチルであり、Ｒ１８
は好ましくはＣ□〜７アルキルまたは０５〜７シクロア
ルキルである。タイプ（ｈ）のＲ２基において、Ｒ１９
は好ましくは、Ｃ□〜４アルキル（例えば、メチル）で
ある。

タイプ（ｉ）のＲ２基において、Ｒ２Ｏは好ましくは、
メチルである。タイプ（ｋ）のＲ２基において、Ｒ２２
は好ましくは、水素、Ｃエル３アルキル（例えば、メチ
ル）、ベンジル、フェネチル、Ｃ３〜６アルケニル（例
えば、アリル）、０３〜Ｇアルキニル（例えば、プロピ
ニル）またはチエニルメチル、特に水素である。タイプ
（４）のＲ２基において　−ＣＲ２３Ｒ２４−好ましく
は、−Ｃ１１０＋１−または−〇（ＣＨ３）（Ｃ１１２
０１１）−である。

好ましいＲ２基はヒドロキシ、メトキシ、−０Ｃ８２０
ＣＯＣ１１，、−０ＣＨ□Ｓ　ＣＩＩ　、、−０（ＣＨ
２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−０ＣＩＩ２ＣＯＮＨ２，４−
アセトアミドフェノキシ、アリルオキシ、−ＱＣ）１２
ＣＯＮ　（ＣＨ，）２および一〇ＣＩＩ□ＣＨ（０１（
）ＣＨ２０＋１である。Ｒ２基がヒドロキシである化合
物対が特に好ましい。

式（１）の化合物のうちで特に好ましいものは、次式（
ｌａ）で示される化合物およびその生理学的に受容でき
る塩、溶媒和物ならびにシフロブキス１〜リン複合体で
ある。

（式中、ｍは０．１または２であり、Ｙは５，６または
７員環の飽和複素環式アミノ基（例えば、ピペリジノ）
であり、Ｒ１は前記に定義した通りのものである。）式
（ｌａ）のうち好ましい化合物は、Ｒ１が−０１１、−
Ｃｏ、＋１、−ＣＯＮＨ２、−ＮＩＩＣＯＣＨ，、−Ｎ
Ｈ５Ｏ□Ｃ１＋、、−５ｏ２ＮＨＣ１１，、−ＮＨＣＯ
ＮＩ−１２または一８Ｏ□ＣＲ，、特に、−０１１であ
る化合物である。

−（Ｃ１１□）、Ｒ１基が分子の残部中のフェニル基の
オルト位に結合している式（１ａ）の化合物が特に好ま
しい。

式（１）の化合物は、優れたエンドペルオキシドおよび
トロンボキサン拮抗作用を有するので、血小板１賢集、
気管支収縮および脈管収縮を著しく抑制する。血小板凝
集の抑制を測定する試験法は、前凝集剤としてコラーゲ
ンを使用するルムリーとハンフリーの方法がＪ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１９８１゜６、１
５３−１６６に開示されている。

本発明の化合物の気管支収縮または脈管収縮抑制作用は
、適切な単離組織（例えば、螺旋状に切断されたラット
の大動脈小片またはモルモットの肺柔組織の小片）を使
用し、組織収縮について試験すべき化合物の〔１旦−〔
１α、４α、５β（幻、６α（１（旦。

３旦拳）））−７−［６−（３−ヒドロキシ−１−オク
テニル）−２−オキサビシクロ−〔２，２，ｌ］ヘプト
−５−イル〕−５−ヘプテン酸に対する効果を測定する
ことによって決定される。

本発明の化合物は人間および動物用医薬品として使用す
ることが有望である。更に具体的には、本発明の化合物
はトロンボキサンＡ２により媒介される症状の治療また
は予防に使用することが有望である。式（１）の化合物
は喘、ρ、の治療および心筋梗塞、心臓死、不規則性ア
ンギナ、一過性虚血性発作、脳梗塞、アテローム性動脈
硬化、血管壁疾患、末梢血管疾患、ネフロパシー、網膜
症、術後血栓症、および肺塞栓症等のような閉塞性血管
疾患の治療および予防に特に有用なことが発見された。

本発明の化合物は、また、腎透析およびサイクロスポリ
ンＡ′ｌ！１発性腎毒性に使用することも有望である。

更に、本発明の化合物は、臓器移植（特に、心臓および
腎ｒｉａ）、冠状動脈バイパス形成、末梢血管バイパス
形成、血管形成、血栓崩壊おび血管内膜切除に伴う術前
および術後合併症の予防に有用である。

本発明の化合物はまた、成人呼吸困難症候群の治療およ
び治癒した消化性潰瘍の再発防止にも重用される。

本発明の化合物は一種類以上の製剤用担体を使用し、慣
用方法により製剤化することができる。

経口投与には、使用可能な賦形剤を用いて常法により調
製される、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シ
ロップ剤または懸濁剤などの剤層の医薬組成物とするこ
とができる。

本発明の化合物は、注射または点滴による非経口投与用
に製剤化することもできる。注射用製剤は、添加保存剤
を含む、アンプルまたはバイアルのような単位投与剤形
にすることができる。組成物は）翳濁液、溶液、または
油中あるいは水性ビヒクル中のエマルジョンのような剤
層にすることもでき、懸濁化剤、安定化剤および／また
は分散助剤等のような製剤用補助剤を含有することもで
きる。別法として１例えば、発熱性物質を含まない滅菌
水のような適当なビヒクルで使用直前に溶液状にされる
、粉末タイプの活性成分も使用できる。

吸入投与の場合１本発明の化合物は、加圧缶または噴霧
器からエーロゾルスプレーの形で、または、適当な装置
を使用することにより粉末組成物を吸入することができ
るカートリッジタイプの形で容易に投与することができ
る。蓄圧エーロゾル（エアゾール）の場合、投与量単位
は計量分だけ放出するバルブにより規定することができ
る。

言うまでもなく、正確な投与量は患者の年齢および状態
、治療すべき特定の状態および投与方法により左右され
る。

しかし、−射的には、抗トロンボキサン剤として使用す
る場合、本発明の化合物は、　０．０５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の投与量で一日に１〜４回経口投与することが好
ましい。

喘息の治療に使用する場合、本発明の化合物はまた、０
．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で一日に１〜４回
投与することができる。しかし、本発明の化合物は０．
０２〜３０ｍｇ、好ましくは、０．０２〜：１１ｍｇの
範囲内の投与量で一日に１〜４回吸入投与することが好
ましい。

所望により、本発明の化合物は、トロンボキサンシンタ
ーゼ阻害薬または抗喘息薬のような一種類以上のその他
の治療薬と併用して投与することもできる。

式（１）の化合物の好適な製造方法を下記に説明する。

下記の記載におイテ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、　Ｘ、　Ａｌｋ
、Ｙ、Ｑ、ｍおよびｎは特にことわらない限り上に定義
した通りのものである。下記の反応は保護された官能基
を有する出発物質を使用するか、あるいは、このような
出発物質について適用されることもある。従って、本発
明の化合物を生成するのに、最終工程で脱保護が必要に
なることもある。官能基の保護および脱保護は常法によ
り行うことができる。例えば、アミノ基はアシル化によ
り保護することができ、その後、所望により脱保護する
には、塩酸のような酸または塩基（例えば、水酸化ナト
リウム水溶液）で加水５・解することにより行うことが
できる。ヒドロキシル基は常用のヒドロキシル保護基に
より保護することができる。例えば、「有機化学におけ
る保護基Ｊ　Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯＭｉｅ著（ブレ
ナム出版、１９７３）または「有機合成における保護基
Ｊ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著（ジョン
ウィリー　アンド　サンズ社、１９８１）に記載されて
いるように保護することができる。好適な保護基として
は１例えば、テトラヒドロピラニルのような複素環式基
が挙げられる。これは酸性条件下で加水分解することに
より除去できる。

方法（ａ）によれば１式（１）の化合物は、下記の式二
　　　（ＣＨ，）　ＸＷＣＯＲ”　　　　　　　　　　
（２）／＼／゛１ （式中、Ａは置換可能な原子または基である。）で示さ
れる化合物またはその塩を下記の式で示される基と反応
させ、基Ａを置換することによって製造できる。

基Ａで示される置換可能な原子または基は例えば、ハロ
ゲン（例えば、塩素、臭素または沃素）、トリフレート
またはリン酸エステル（例えば、リン酸ジエチル）のよ
うな常用の脱離基等である。

基 一＼　　　／ により基Ａを置換して式（１）の化合物（式中、αは○
である。）を生成することは１式（２）の化合物または
その塩を下記の式（３）の化合物とカップリング反応さ
せることにより行われる。

〔式中、Ｘは前記のＡについて定義した通りの原子また
は基であるか、またはＸは適当な金属原子あるいは金属
含有基（例えば、Ｌｉ、　Ｃｕ、　ＭｇＨａｌ、Ｚｎ１
ｌａｌあるいはＳｎＲ’、）もしくは又は基ＳｉＲ’、
であり、ここで、Ｈａｌは塩素、臭素または沃素のよう
なハロゲン原子であり、Ｒ１はメチルまたはｎ−ブチル
のようなＣ１〜６アルキル基もしくはフェニルのような
アリール基である。〕 方＠（ａ）の特定の実施態様として、式中のＡがハロゲ
ン原子（例えば、臭素）を示し、Ｘが基−８（０１１）
２を示す１式（２）および（３）の化合物を反応させる
。カップリング反応は、例えば、ＰｄＬ４またはＰｄＣ
１□Ｌｚ（ここで、Ｌはトリフェニルホスフィンまたは
トリトリルホスフィンのようなホスフィン配位子である
）等のパラジウム（０）またはパラジウム（ｎ）触媒の
ような適当な遷移金属触媒の存在下で、エーテル（例え
ば、１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラ
ン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）のような炭
化水素、適当な塩基（例えば、炭酸塩、重炭酸塩、アル
カリまたはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、炭酸
ナトリウム水溶液）あるいは三級アミン（例えば、トリ
エチルアミン）のような適当なアミン）を含有するＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような二極性、中性溶剤の
ような適当な溶剤中で容易に実施することができる。こ
の反応は、還流温度以下の任意の温度９例えば、２０〜
１２０℃の範囲内、好ましくは。

６０〜８０℃の範囲内の好適な温度で実施できる。反応
を促進するのに、超音波技術またはマイクロ波を使用す
ることもできる。このカップリング反応（Ｐｈ３Ｐ）４
Ｐｄ触媒の存在下で行うことが好ましい。

式（２）および（３）中のＡおよびＸが前記の式（２）
において基Ａについて定義された通りの常用の脱離基で
ある場合、カップリング反応は、適当な遷移金属触媒（
例えば、パラジウムまたはニッケル触媒）の存在下で、
還元条件（例えば、亜鉛金属またはヒドラジンのような
還元剤を使用するか、あるいは、電解還元法を使用する
）下で、−工程で実施できる。適当なパラジウム触媒は
、パラジウム−炭素、塩化パラジウム（ｎ）−塩化水銀
（ＩＩ）対。

ＰｄＬ４およびＰｄＣ１□Ｌ２（ここで、Ｌは前記に定
義した通りのものである）等である。適当なニッケル触
媒は、塩化ニッケル（■）およびＮｉＣ１□し２（ここ
で。

Ｌは前記に定義した通りのものである）等である。

言うまでもなく、所望の変換を行うための特定の条件は
式（２）および（３）のそれぞれにおける基Ａおよび基
Ｘの具体的内容により変化する。しかし、下記の文献中
に開示された条件は本発明の方法についても好適である
。Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９８６．　ｐ。

４０７　；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１９８６．
　ｐ、２６２７　；　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ　１９７７、　ｐ、４０８９　；　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　１９７８．　ｐ、５３７　；Ｂｕｌｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａ’ｎ　１９ｇ０．５３．　
ｐ、１７６７およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ　１９８５．　ｐ、１６５５゜式（３）中のＸが
式（２）におけるＡについて定義されたような常用の脱
離基である場合１式（２）の化合物を最初、下記の式（
２ａ） 二　（ＣＨ２）　ＸＷＣＯＲ”　　　　　（Ｚａ）／＼
／゛０ 〔ここで、ＭはＬｉ、Ｃｕ、　ＭｇＨａｌ、Ｚｎ１ｌａ
ｌ、　ＨｇＨａｌあるいはＳｎＲ’、のような適当な原
子または金属含有基であり、あるいは、Ｘは基ＳｉＲ’
、であり、ｔｌａｌおよびＲ′は上に定義した通りのも
のである〕の化合物に転化し、次いで、この式（２ａ）
の化合物を式（３）の適当な化合物と反応させ、所望の
生成物を得る。

式（２ａ）の化合物は、式（２）の化合物（式中、Ａは
ハロゲン（例えば、塩素、特に、臭素または沃素）、ト
リフレートまたはリン酸エステル（例えば、リン酸ジエ
チル）のような常用の脱離基である）を基Ｍを導入する
ことのできる試薬で処理することによって製造できる。

所望の転化を行うための適当な試薬および条件は当業者
に公知である（例えば、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、１９８７．　ｐ、８０５６；Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　１９８４．　ｐ、５２８０；Ｃｈｅｍ、　
Ｌａｔｔｅｒｓ　１９８７．　ｐ。

８２９　；　Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、　１９８３．　ｐ、５５１　；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９８７．　ｐ、４７１５およ
びＴｅｔｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９８３
．　ｐ、４８９５参照）。例えば１ＭがＺｎＨａｌであ
る式（２ａ）の化合物は、活性化亜鉛と反応させること
により、Ａがハロゲン原子（例えば、臭素または沃素）
である対応する式（２）のハロ化合物から製造できる。

ＭがＣｕである式（２ａ）の化合物は、リエッケ（Ｒｉ
ｅｃｋｅ）Ｍと反応させることによりＡがハロゲン原子
（例えば、臭素または沃素）である対応する式（２）の
ハロ化合物から製造できる。ＫがＭｇＨａｌである式（
２ａ）の化合物は、リチウムの存在下でマグネシウムま
たはＭｇＨａｌ□（ここで、　Ｈａｌは上に定義した通
りのものである）と反応させることにより、Ａがハロゲ
ン原子（例えば、臭素または沃素）である対応する式（
２）のハロ化合物から製造できる。ＭがＬｉである式（
２ａ）の化合物は、適当な有機リチウム試薬（例えば、
ｎ−ブチルリチウム）と反応させることによりＡがハロ
ゲン原子（例えば、臭素または沃素）である対応する式
（２）のハロ化合物から製造できる。ＭがＳｎＲ’、ま
たはＳｉＲ’、である式（２ａ）の化合物は、八がハロ
ゲン原子（例えば、臭素または沃素）、トリフレートま
たはリン酸エステル（例えば、リン酸ジエチル）のよう
な常用の脱離基である対応する式（２）の化合物を適当
なパラジウム触媒の存在下で、Ｒ’、５ｎ−５ｎＲ’、
またはＲ’、５ｉ−５ｉＲ’、の何れかと反応させるこ
とにより製造できる。別法として。

ＡＱ（ＳｉＲ’、）および触媒としてＮｉＣ１□１．２
（ここで、Ｒ′およびＬは上に定義した通りのものであ
る）を使用し、ＭがＳｉＲ’□である式（２）の化合物
を製造することもできる。

得られた式（２ａ）の化合物は次いで、Ｘがハロゲン原
子（例えば、臭素または沃素）、トリフレートまたはリ
ン酸エステル（例えば、リン酸ジエチル）のような常用
の脱離基である式（３）の化合物で処理する。このカッ
プリング反応はパラジウムまたはニッケル触媒（例えば
、ＰｄＬ４．　ＰｄＣ１□Ｌ２゜ＮｉＣ１□またはＮ１
Ｃｌ２Ｌ２、ここで、Ｌは上に定義した通りのものであ
る）のような遷移金属触媒の存在下で、エーテル（例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，
２−ジメトキシエタン）、へ穴サメチルホスホルアミド
、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル
または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）のような適
当な溶剤中で行うことができる。１うまでもなく、所望
の反応を行うための特定の　件は式（２ａ）および（３
）のそれぞれにおける基Ｍおよび基Ｘの具体的内容し゛
より変化する。しかし、下記の文献中に開示された条件
は本発明の方ｔについても好適である。

改訂Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ１．　Ｃｈｅｍ、、第８巻、
ｐ、９１０　；”Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ版、１９８２．　ｐ、２６９　；　Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｓｍ。

Ｓｏｃ、　　１９４１．　６３．　ｐ、２３１６　；　
　Ｊ、　Ｏｒｇｄｎｏｍｅｔａｌ、　Ｃｈｅｗ。

１９８４、２６７、　Ｃ１；Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、
　Ｓｏｃ、　　１９８７．　１０９゜ｐ、５４７９　；
　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、１９８３．ｐ、１３３３　；
Ｔｅｔｒａｈａｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｓｒｓ　　１９８
６．ｐ、４４０７　；　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７９．遅）ｌ、　ｐ、４９
９２およびＪ。

Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ、　Ｃｈｅｍ、　　１９８３．
　２５０．　ｐ、５５１゜式（３）におけるＸが前記の
ような金属または金属含有基である場合、カップリング
反応は、Ａが前記のような常用の脱離基である式（２）
の化合物を使用し、化合物（２ａ）および（３）のカッ
プリングについて既に述べた条件を使用し、単一工程で
実施できる。

化学量論的量の遷移金属゛′触媒″を前記のカップリン
グ反応のうちの幾つかの反応について使用することが好
ましい。

式（３）の中間体は公知化合物であるが、この化合、物
の製造に通常使用される方法と類似の方法により公知化
合物から製造することもできる。Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２基
である式（３）の中間体は公知化合物であるが、す、　
Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎらが、Ｊ、　Ｏｒ　−Ｃｈｅｍ
−２１９８４、Ｑ、　５２３７に開示した方法により製
造することもできる。

式（３）のボロン酸は、Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅｒらがＪ、
　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９５ｇ、　８０．３６１１
に、およびＦ、　Ｒ。

［１ｅａｎらがＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、　１９３２．５４．４４１５に開示した公知化合物
である式（４）または（４ａ）の対応する無水物を使用
し、後記のカップリング反応条件により、その場で生成
することができる。

　　ＩＩ °（／。

−（ＣＨ２ンＰＲ２が２−ＣＩ＋□０１１である式（３
）のボロン酸は。

下記の式（５）で示される公知の環状エステルからその
場で生成することができる。

所望により、基Ｒ１は、対応する式（３）のボロン酸を
生成する前に保護しておくこともできる。例えば、ヒド
ロキシル基は例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルのようなシリルエーテルとして保護することができる
。

別の実施態様として、Ｑが１である式（１）の化合物は
１式（２）の化合物（式中、Ａは前記のような１ｎ換可
能な原子または鳩である）を下記の式（６）（式中、Ｒ
２Ｓはｎ−ブチルのようなＣ工〜、アルキルである）の
スズ含有試薬または下記の式（７）（式中、Ａは臭素の
ようなハロゲン原子である）の亜鉛含有試薬と、（Ｐｈ
、Ｐ）、Ｐｄのような遷移金属触媒または予備還元アセ
チル酢酸ニッケルーｐｈ、　ｐｆＩＩ体のような適当な
有機金属試薬の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）、［（ｃｏ、　）２Ｎ）、　ＰＯまたはこ
れらの混合物のような適当な溶剤中で、適当な温度（好
ましくは、室温）で反応させるとにより製造することも
できる。

前記の方法で使用される有機金属試薬は、公知化合物で
あるが、公知化合物の製造に使用される方法と類似の方
法により製造することもできる。

所望により、基Ｒ１は、例えば、有機金属試薬（６）お
よび（７）の製造前に保護しておくことができる。

当業者ならば、前記の方法（ａ）が式（１）の特定の化
合物（例えば、Ｒ２がハロゲン原子を含有する化合物類
）の製造に適さないことに気づくであろう。

このような化合物を所望する場合、下記に述べる別法の
うちの何れかの方法により容易に製造することができる
。

別の方法（ｂ）によれば、Ｒ２がヒドロキシル基であり
、Ｑが０である式（１）の化合物は、下記の式：　　（
ＣＨ，）ＸＷＣＯＯＨ（８） ／＼／　　ｎ で示されるボロン酸誘導体を下記の式（９）（式中、Ａ
は臭素のようなハロゲン原子である）で示されるハロベ
ンゼンと、Ａが臭素のようなハロゲン原子である式（２
）の化合物とＸが−Ｂ（ＯＨ）、である式（３）の化合
物との反応について前記の方法（Ａ）で述べた条件下で
１反応させることにより製造することができる。

式（８）の中間体は、Ｒ２がヒドロキシルである式（２
）のハロベンゼンをｎ−ブチルリチウムのような有機錫
試薬とエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよう
な溶剤中、低温（例えば、−１００〜−７０″Ｃ）で反
応させ、そして、ホウ酸トリイソプロピルと反応させる
ことにより製造することができる。

前記の条件により目的とする、ボロン酸または対応する
ボロン酸無水物が得られる。無水物が生成された場合、
この化合物はカップリング反応で使用できる。そして、
対応するボロン酸がカップリング反応の条件下で、その
場で生成される。

式（９）の中間体は公知化合物であるが、この公知化合
物の製造に使用される方法により製造することもできる
。

下記の方法（ｃ）〜（ｇ）は、相互変換または単なる誘
導体形成により式（１）の化合物を製造する方法を説明
するものである。

（ｃ）−ＣＯＯＨ基を含有する式（１）の化合物は１例
えば、適当な溶剤（例えば、メタノールまたはエタノー
ルのようなアルコール）中で、還流温度以下の適当な温
度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
塩基を使用し、対応するエステル（例えば、メチルまた
はｔ−ブチルエステルのような０１〜６アルキルエステ
ル）を加水分解することにより製造できる。

（ｄ）　ＣＯＲ”がカルボン酸エステルまたはチオエス
テル官能基である式（１）の化合物は、対応するカルボ
ン酸またはチオ酸を適当にエステル化することにより製
造できる。常用のエステル化技術を使用することができ
る０例えば、塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下で適
当なアルコールと反応させるか、適当な塩基（例えば、
カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウム）または立
体障害アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミン）の存
在下で適当なハロゲン化物と反応させることにより製造
することができる。チオ酸出発物質は対応する酸の反応
性誘導体（例えば、混合酸無水物）をヒドロスルフィド
（例えば、Ｎａ５Ｈ）で処理することによりその場で生
成できる。

（ｅ）　Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である式（１）の
化合物は、対応するシス化合物を異性化することにより
製造できる。異性化は、例えば、炭化水素溶剤（例えば
、ベンゼン）を使用し、還流温度以下の適当な温度で、
ジオキサン（例えば、還流温度）またはアゾビスイソブ
チロニトリルおよびチオフェノール中でρ−トルエンス
ルホン酸で処理することにより実施できる。

（ｆ）　Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−基である式（１）の化合
物は、Ｘがシスまたはトランス−ＣＨ＝　ＣＨ−である
対応する化合物を還元することにより製造できる。好適
な還元方法は、例えば、支持体く例えば、炭素）に担持
されたパラジウムのような適当な触媒の存在下で、水素
により行われる。好適な溶剤はアルコール庁（例えば、
メタノールまたはエタノール）およびエステル（例えば
、酢酸エチル）等である。

（ｇ）　ＣＯＲ”がカルボン酸アミド官能基である式（
１）の化合物は、対応するカルボン酸をアミド化するこ
とにより製造できる。カルボン酸をアミドに転化する常
用の方法を使用できる１例えば、カルボン酸の適当な誘
導体（例えば、混合酸無水物）を、アセトンまたはアセ
トニトリルのような適当な溶剤中で、アンモニアまたは
適当なアミンＲ’　Ｎｌ２と反応させることにより製造
できる。

（ｈ）式（１）の化合物の塩が所望の場合、このような
塩は慣用方法、例えば、酸または塩基で処理することに
より生成できる。塩生成はエーテル（例えば、ジエチル
エーテル）、ニトリル（例えば。

アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン）、ハロ
ゲン化炭化水素（例えば、クロロホルムまたはジクロロ
メタン）、エステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イ
ソプロピル）またはアルコール（例えば、メタノール、
エタノールまたはインプロパツール）のような好適な溶
剤中で行うことができる。塩はまた、本発明の化合物の
一つの塩を、例えば、常用の方法を用いてイオン交換す
ることにより、別の塩に転化することによっても生成す
ることができる。

式（１）の化合物のシクロデキストリン複合体は、式（
１）の化合物またはその塩（例えば、塩酸塩）を水また
は水混和性有機溶剤（例えば、メタノールのようなアル
コール）中に溶解し、そして、この溶液に、α−１β−
またはγ−シクロデキストリン（または、その水和物）
またはこれらの二種類あるいは三種類の混合物の水およ
び／または水混和性有機溶剤溶液を添加することにより
、式（１）の化合物またはその塩から生成することがで
きる。

この反応は０〜８０℃の範囲内の任意の温度で容易に起
こる。しかし、この混合物は室温に維持し、そして、こ
の混合物を減圧下で濃縮するか、または、この混合物を
冷却することにより所望の複合体を得ることが好ましい
。

Ｒ２がＣエル６アルコキシまたはＣ１−２゜アラルコキ
シであり、ｎが２であり、そして、Ｘがシス−Ｃ）ｌ＝
ＣＨ−である式（２）の中間体は下記の反応方程式に従
って生成することができる。

工程（ｉ）−（ｖｉ）は、英国特許公開公報第２０７５
５０３号明細書に開示された方法と同様な方法を用いて
実施できる０例えば、工程（ｉ）は化合物（１６）を試
薬 （ここで、Ｌはハロゲンのような脱離基である。）と、
標準的なアルキル化条件下で、かつ、所望により、相転
移触媒の存在下で反応させることにより行われる。工程
（ｎ）ではバイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌ
ｌｉｇｅｒ）酸化によりラクトン（１４）を生成する。

工程（■）では、還元（例えば、水素化アルミニウムジ
イソブチルを使用）により対応するラクトールを生成し
、これを適当なヴイティッヒ試薬、例えば１式ＣＨ，０
ＣＨ＝ＰＰｈ３　’（ここで、ｐｈはフェニルである）
のホスホランで処理し、二ノールエーテル（１３）を生
成する。工程（ｉｖ）では、加水分解（例えば、塩酸の
ような鉱酸を使用する酸加水分解）によりアルデヒド（
１２）を生成する。工程（ｖ）は前記アルデヒド（１２
）を適当なヴイティッヒ試薬（例えば、式、Ｐｈ５Ｐ＝
ＣＨＷＣＯ２１（のホスホランまたはその塩１例えば、
カリウム塩）で処理し、続いて、エステル化（例えば、
適当なアルコールを使用）Ｌ、Ｒ”が０１〜６アルキル
（例えば、メチル）または０７〜□。アラルキル基であ
る化合物（１１）を生成する。工程（ｖｉ）では、適当
な求電子試薬（例えば、塩化オキサリル）で活性化され
たジメチルスルホキシドのような適当な酸化系を用いて
酸化が行われる。工程（如）は、各種の還元系と、好ま
しくは、欧州特許公開公報第０２３４７３７号明細書に
開示された一般的条件を使用して行うことができる０例
えば。

この還元はランタニド（例えば、三塩化セリウム）の存
在下で、ホウ水素化物還元試薬（例えば、ホウ水素化ナ
トリウム）を用いて行うことができる。

上記の一連の反応工程はＹがピペリジン環である式（２
）の中間体の製造に特に好適である。

ｎが１である式（２）の中間体は英国特許公開公報第２
０２８８０５号明細書および同第２０７０５９１号明細
書に開示された一般的方法により製造できる０例えばｎ
が１であり、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２がＣ
エル６アルコキシまたはＣ７〜、。アラルコキシ基であ
る式（２）の化合物は、（ｉ）化合物（１４）を還元（
例えば、水素化アルミニウムジイソブチルを使用）して
対応するラクトールを生成し、（ｉｉ）このラクトール
を式、Ｐｈ、　Ｐ＝ＣＨＷＣＯ□Ｈのホスホランまたは
その塩（例えば、カリウム塩）からなる適当なヴイティ
ッヒ試薬で処理し、続いて、エステル化（例えば、適当
なアルコールを使用）６１次式（１７）（式中、Ｒ２は
０１〜Ｇアルコキシまたは０７〜１ｏアラルコキシ基で
ある）の化合物を生成し、酸化により式（２）の目的化
合物に転化し、そして、その後、工程（ｖｉ）および（
憾）で述べた条件を用いて還元することにより製造でき
る。

Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ，ＣＨ，−で
ある式（２）の中間体は、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る式（２）の中間体から、式（１）の化合物の製造につ
いて上記に説明した一般的方法（ｅ）および（ｆ）に従
って生成することができる。

Ｒ２がヒドロキシである式（２）の中間体は、前記の方
法（ｃ）で述べた条件を用いて加水分解することにより
式（２）の対応するエステルから容易に製造できる。

式（１６）の中間体は公知化合物であるが、式（１６）
の公知化合物の製造に使用される方法と類似の方法によ
り製造することもできる。

式（１１）、（１３）、（１４）、（１５）および（１
７）の中間体化合物は、前記の方法（ｂ）により中間体
のボロン酸を経て、または前記の方法（ａ）により、基
を含有する対応する中間体に転化することができる。

式（１）の特定的なエナンチオマーを必要とする場合、
所望の立体化学配置を有する出発物質を前記方法で使用
しなければならない。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

下記の中間体製造例および実施例の記載において、温度
は全て℃である。また、「乾燥した」とは硫酸マグネシ
ウムによる乾燥を意味し、ＴＬＣは１暦クロマトグラフ
の略記であり、ＮＨ，は０．８８アンモニアを意味する
。

中間体１ ニル）メトキシ）−７−（１−ピペリジニル）−ビシク
ロ〔２゜２．１〕へブタン−２−オン、エタンジオアー
ト〔胆−（日乞下、アンチ））−（＋）−５−ヒドロキ
シ−７−（１−ピペリジニル）ビシクロ（２，２，１）
へブタン−２−オン（ｓｏｇ）、４−ブロモベンジルプ
ロミド（１００ｇ　）、水酸化ナトリウム水溶液（７０
％；　１２５ｍＱ）、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド（５，５ｇ）およびジクロロメタン（７５０ｍ
Ｕ　からなる混合物を４８時間激しく撹拌した。この混
合物を水（６００ｍｕ）で希釈し、水層をジクロロメタ
ン（２００ｍΩ）で抽出した。有機層を合わせ、０．４
Ｎ塩酸（１５０ｍＱ）で洗浄し、水性酸層をジクロロメ
タン（１００ｍＵ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を
合わせ、８％重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして、乾燥
させた。無水蓚酸（２２，５ｇ）　。

水（８ｍＲ）およびアセトン（３５０ｎ＋Ｑ）からなる
溶液を３分間かけて添加し、そして、沈殿生成物を濾別
し、ジクロロメタンとアセトンの混液（４：　］　；　
５５００ｍｆｆで洗浄し、クリーム色の結晶である標記
化合物を９１ｇ得た。ｎ１ρ：１４０〜１４８℃。

止層± ニル）メトキシ）−８−（１−ピペリジニル）−２−オ
キサビシクロ［３，２，１）オクタン−３−オン中間体
１　（６２，５ｇ）を炭酸カリウム水溶液（８％；５０
０ｍＱ、）およびジクロロメタン（１５０ｍ（１；　２
　Ｘ　７０＋ｕ（りで二層に分配した。乾燥抽出物を蒸
発させ、オレンジ色をした油状の遊離塩基を得た。この
油状物をジクロロメタン（３００ｍ１２）、水（ｌｏｏ
ｍＱ）および硫酸（２Ｎ　；　　６９ｍＱ）からなる混
液に溶解させた。過酢酸（約３８％；１２０ｍ１ｌ）を
撹拌しながら４６５時間かけて添加し、水浴で冷却した
。次いで、この混合液を室温で４６時間撹拌した。その
後、この混合物を亜硫酸ナトリウム（２５０ｇ）の水（
１，３Ｑ）溶液に撹拌しながら８０分間かけて添加した
。更に４５分間経過後、メタ亜硫酸水素ナトリウム（１
００ｇ）を添加し、この混合物を激しく５時間撹拌した
。この混合物を水中で冷却し、そして、７０％水酸化ナ
トリウムでおおよそ中和し、その後、固体炭酸カリウム
でｐＨ８，５〜９まで塩基性にした。水層をジクロロメ
タン（３Ｘ２５０ｍＱ）で抽出し、有機層を合わせ、乾
燥させ。

真空中で蒸発させ、かっ色のガム状が残った。溶離剤と
してジクロロメタン（１，８０）次いで、ジクロロメタ
ン−エーテル（４：Ｉ）混液を使用し、シリカゲル（メ
ルク７７３４；　４６０ｇ）でクロマトグラフし、クリ
ーム色の固形物を得た。イソプロパツール（５０ｍ１２
）から晶出させ、クリーム色をした結晶である標記化合
物を２７．９ｇ得た。ｍｐ：　８５〜８８℃；〔α〕も
’＝−３３，５°（０，７４６％メタノール）　；　−
２０，６’（０，６９３％クロロホルム） 元素分析値：　Ｃ０９ＩＩ□、　ＢｒＮ０１として、実
測値（％）　：　Ｃ，５７，９；　　ｔｌ、　６．２；
　　Ｎ、　３．７理論値（％）　：　Ｃ，５７，９；　
　Ｉ＋、　６．１；　　Ｎ、　：１．５５中間体３ 〔ｌ計（１α、２β、３α、４α））−（＋）−４−［
（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３−（３−メトキ
シ−２−プロペニル）−２−（１−ピペリジニル）シク
ロペンタノールニル）メトキシ）−８−（１−ピペリジ
ニル）−２−オキサビシクロ［３，２，１）オクタン−
３−オール中間体２　（６，８ｇ）のジクロロメタン（
１５０ｍＱ）冷溶液（ドライアイス−アセトンで冷却）
に、チッ素雰囲気下で、水素化アルミニウムジインブチ
ル（１Ｍヘキサン溶液、６０ｍＱ）を、内部温度を一７
３°Ｃ以下に維持するようにして、３０分間かけて添加
した。

更に１．５時間経過後、温度を一７０℃以下に維持しな
がらメタノール（１００＋ｎＱ）を添加した。その後、
冷却浴を除去し、そして、この混合物を２．５時間撹拌
した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン−メタノール混
液（１：　ｌ　；　４００ｍＱ）で十分に洗浄した。

ｔｌ液を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに
再溶解させ、そして、この溶液を無水硫酸マグネシウム
と共に撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空中で蒸発
させ、黄色をしたガム状の標記化合物を７．３５　ｇ得
た。ＴＬＣ（シリカ／エーテル）：　Ｒｆ二約０．１（
たてじま） （ｉｉ）　（１計（１α、２β、３α、４α））−（＋
）−４−（（４−ブロモフェニル）メトキシ）−３−（
３−メトキシ−２−プロペニル）−２−（］−ピペリジ
ニル）シクロペンタノール塩化メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウム（２５，８ｇ）、カリウムｔ−ブトキ
シド（８，４ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（１７
０ｍＵ　からチッ素雰囲気下で０℃でヴイティヒ試薬を
調製した。工程（ｉ）の生成物（７，２ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（６０＋ｎＱ）溶液を１５分間かけて添加し
、そして、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。水（
２０ｍＱ）を添加し、そして、真空中で溶剤を除去し、
黄色の油状物が残った。

この油状物を水（４００ｍＱ）で希釈し、酢酸エチル（
１５０ｍ　１２．２　Ｘ　１００ｍＱ）で抽出した。乾
燥抽出物を蒸発させ、オレンジ色の油状物を得た。溶離
剤として酢酸エチル（ｌ　Ｑ　）、次いで、酢酸エチル
−メタノール混液（９５：　５、ＩＱ）、（９０：’　
１０．１ｆｆ）次いで。

（８０：　２０、ＩＱ）を使用し、シリカゲル（メルク
７７３４；　５００ｇ）でクロマトグラフし、オレンジ
色をした油状物が得られた。この油状物をエーテル（５
０ｍＱ）で溶解させ、不溶物を濾別した。真空中でエー
テル層を蒸発させ、黄色をした油状の標記化合物を５．
８３ｇ得た。〔α〕♂’　＝　＋４０．８’（０，９５
７％メタノール） 元素分析値：　Ｃ，、ｉｆ３．８ｒＮＯ，として、実測
値（％）　：　Ｃ，５９，４；　　Ｈ，７，０；　　Ｎ
、　３．３理論値（％）　：　Ｃ，５９，４；　　Ｉ＋
、　７．１；　　Ｎ、　３．３中間体４ 〔ｌ計（１α、２β、３α、５α））−（＋）−５−［
（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−
２−（１−ピペリジニル）シクロペンタンプロパナール 中１１１Ｉ体３（５，６３ｇ）、アセトン（４０ｍｆｆ
）および塩酸（２Ｎ　；　２５ｍＲ）からなる溶液をチ
ッ素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を炭酸ナト
リウム（０，５Ｎ　、　３００ｍＱ）で希釈し、そして
、生成物をジクロ口メタン（３Ｘ　５０＋ｎＱ）で抽出
した。乾燥抽出物を蒸発させ、淡黄色をしたガム状の標
記化合物を５．４８ｇ得た。〔α〕♂’：＋３４．７°
（０，８３１％メタノール）元素分析値：　Ｃｚｏｌｌ
ｚｓ１３ｒＮＯ，として、実測値（％）　：　Ｃ，５８
，２；　　Ｉ＋、　７．２；　　Ｎ、　３．２理論値（
％）　：　Ｃ，５８，５；　　Ｈ，６，９；　　Ｎ、　
３．４沖」皿体１ 〔ｌ埃−〔ｌα（Ｚ）、２β、３α、５α））−（＋）
−メチル７−［５−［（４−ブロモフェニル）メトキシ
］−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−４−へブテノアート 臭化３−カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウム
（２７，１ｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（１４，６ｇ
）および乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍＱ）からチ
ッ素雰囲気下でヴイティッヒ試薬を調製した。中間体４
　（５，３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ＱｍＱ）７．
１１液を１５分間かけて添加し、そして、この混合物を
更に２．５時間撹拌した。水（１０ｍ１２）およびメタ
ノール（１０ｍＲ）を添加し、溶剤を真空中で除去した
。残留物を水（２００ｍＱ）で希釈し、そして、エーテ
ル（２Ｘ　１５０ｍＱ）で洗浄した。この水溶液のρ１
ｆ値を７．５〜８．０にあわせ、ジクロロメタン（６Ｘ
　５０ｍＱ）で抽出し、次いで。

ρ１１値を７．０に下げ、ジクロロメタン（４Ｘ　５０
ｍＱ）で更に抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸
発させ、黄色の泡状物を得た。この泡状物をメタノール
（１５０＋ｎＱ）および′ａ硫酸（１５社）に溶解させ
、そして、氷で冷却した。その後、この溶液を室温で１
．７５時間撹拌した。この混合物を水冷炭酸カリウム水
溶液（１４０ｇ、　１．５Ｑ）で希釈し、ジクロロメタ
ン（４Ｘ　１００ｍ１２）で抽出した。乾燥抽出物を蒸
発させ、黄色の油状物を得た。溶離剤として酢酸エチル
（１，５Ｑ　）、酢酸エチル−メタノール混液（９８：
２．　ＩＱ）。

１９５：５．ＩＱ）、（９０：　１０．１．５　ｆｌ　
）次いで（８０：　２０゜０．５　ｆｌ　）、その後、
酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（７９：　
２０　：　１）混液を使用し、シリカゲル（メルク７７
３４；　４４０ｇ）でクロマトグラフし、オレンジ色を
した油状の標記化合物を４．２９ｇ得た。

〔α）ｉ；’＝＋／１．９″’　（０，８６４％メタノ
ール）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ３４ＢｒＮＯ４として、
実測値（％）　：　Ｃ，６０，９；　　Ｈ，７，２；　
　Ｎ、　３．０理論値（％）　：　Ｃ，６０，７；　　
Ｈ，７，３；　　Ｎ、　２．８刺組 ジメチルスルホキシド（０，２５＋ｎＱ）のジクロロメ
タン（８＋ｎＱ）ｉ容液をオキサリルクロリド（０，２
０ｍＱ）のジクロロメタン（ｌｏ＋ｎＱ）冷（−７８℃
）溶液に、チッ素雰囲気下で、５分間かけて添加した。

２５分後、中間体５　（０，９８ｇ　）のジクロロメタ
ン（１２ｎ＋Ｑ）溶液を５分間かけて添加した。更に４
０分経過後、ｊ・リエチルアミン（１，４ｍＱ）を添加
し、冷却浴を除去し、そして、この混合物を４５分間か
けて室温にまでＡ、温させた。この混合物をジクロロメ
タン（１００ｍＱ）で希釈し、そして、この溶液をクエ
ン酸水溶液（１０％。

５０ｍＱ）および水（５０ｍ１２）で洗浄し、乾燥させ
、そして、真空中で蒸発させ、黄色の油状物を得た。シ
リカゲル（メルク７７３４；　７０ｇ）をニーチル−ト
リエチルアミン（９９：１）ｆｉ液を含浸させ、溶ｍ剤
としてエーテルを用いてクロマトグラフし、淡黄色をし
た油状の標記化合物を０．９２ｇ得た。〔α〕ｂ０＝−
７．０″’（０，５１４％メタノール）元素分析値：　
Ｃ，ＩＩ３．ＢｒＮＯ４として実測値（％）　：　Ｃ，
６１，２；　　Ｈ，７，２；　　Ｎ、　３．１理論値（
％）　：　Ｃ，６１，０；　　Ｈ，？、０；　　Ｎ、　
２．８止１Ｌ牡 〔（４−ブロモフェニル）メトキシ〕−３−ヒドロキシ
ー２−−ト 塩化セリウム（ｎｌ）・７水和物（０，５ｇ　）のメタ
ノール（４ｍρ）溶液を中間体６　（０，５９８ｇ　）
のメタノール冷（−１２℃）溶液に撹拌しながら添加し
た。１時間後、ホウ水素化ナトリウム（０，０３７ｇ）
を３回に分けて。

１分間かけて添加した。更に１０分後、この混合物を炭
酸ナトリウム（０，２Ｎ　；　２００ｍυ）で希釈し、
ジクロロメタン（４Ｘ　３０ｄ）で抽出した。乾燥抽出
物を蒸発させ、無色の油状物を得た。シリカゲル（Ｍｅ
ｒｋ　７７３４　；　６５　ｇ　）をエーテル−１−リ
エチルアミン（９９：　１）混液で含浸させ、溶に剤と
してエーテルートリエチルアミン（９９，９：　０，１
）　混液を用いてクロマトグラフし、淡黄色油状の標記
化合物を０．５００ｇ得た。〔α〕♂’＝＋７６°（０
，９１％メタノール）元素分析値：　Ｃ２，Ｈ，、Ｂｒ
ＮＯ４として、実測値（％）　：　Ｃ，６１，１；　　
１１．７．７；　　Ｎ、　３．０理論値（％）　：　Ｃ
，６０，７；　　１１．７．３；　　Ｎ、　２．８東肌
生貧 〔環−〔１α（Ｚ）　、　２β、３β、５α））−（＋
）−７−［５−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−
３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペン
チルツー４−ヘプテン酸、塩酸塩 中間体７　（０，６１ｇ）、エタノール（１２＋ａＱ）
および水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ；　２．５＋ｎＱ
）からなる溶液をチッ素雰囲気下で３時間撹拌した。真
空中でエタノールを除去し、残留物に水を加えて２０ｍ
＋２とし。

濃塩酸でｐＨ＜１まで酸性化させ、ジクロロメタン（３
Ｘ　２０ｍＱ）で抽出した。乾燥抽出物を蒸発させ、ク
リーム色の泡状物を得た。これをクロロメタン−酢酸エ
チル混液から晶出させ、白色をした結晶として標記化合
物を０．５３７ｇ得た。ｍｐ：　１４５〜１４７℃；〔
α〕♂’　＝　＋　６０’（０，５８１％メタノール）
元素分析値：　Ｃ２４１１３４１１ｒＮＯ４として、実
測値（％）　：　Ｃ，５５，７；　　Ｈ，６，８；　　
Ｎ、　２．６理論値（％）　：　Ｃ，５５，８；　　Ｉ
＋、　６．８；　　Ｎ、　２．７１−ブロモ−４−〔［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
ベンゼン（４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍり
冷溶液（内部温度＜−７０’Ｃ）に撹拌しながらチッ素
雰囲気下で８分間かけてローブチルリチウム（１，６Ｍ
；　９．７ｍρ）を添加した。更に２５分後、得られた
溶液を、ホウ酸トリイソプロピル（１０ｍ１２）のテト
ラヒドロフラン（４０ｍＱ）冷溶液に、撹拌しながら、
内部温度を〈−６６°Ｃに維持しながら１０分間かけて
添加した。水（１０ｔＱ）を添加し、更に５分後、ｐＨ
６，５のリン酸塩緩衝液（１００ｍＱ）およびエーテル
（５０ｍ１２）を添加し、この混合物を１０分間激しく
撹拌した。水性層をエーテル（２Ｘ　７０ｍＱ）で抽出
し、有機層を合わせ、乾燥させ、そして、真空中で蒸発
させ、白色の固形物を得た。エーテルがら晶出させ、白
色固形の標記化合物を２．０２ｇ得た−　ｎａｐ：　１
９３〜１９７℃；　ＴＬＣシリカ（ジクロロメタン：メ
タノール、９６：４混液）　Ｒｆ＝０．５６ 元素分析値：　Ｃ２４Ｈ４゜Ｂ２０．Ｓｉ２として、実
測値（％）：　Ｃ，５９，４５；　　１１．８．３理論
値（％）　：　Ｃ，５９，３；　　Ｈ，８，３実施例１ 〔１旦−〔１α（Ｚ）、２β、３β、５α）］−（＋）
−７−（３−ヒドロキシ−５−（（４’−ヒドロキシ［
１，１’−ビフェニル〕−４−イル）メトキシ）−２−
（１−ピペリジニル）シクロペンチルツー４−ヘプテン
酸 中間体８　（０，４ｇ）、中間体９　（０，３８ｇ　）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）　（０，０４ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ：
　５＋ｎＱ）および１，２−ジメトキシエタン（１２ｍ
Ｍ）からなる混合物を撹拌し、そして、チッ素雰囲気で
６．５時間還流させた。この混合物を炭酸ナトリウム（
０，５Ｎ；　７０ｍＵ）で希釈し、エーテル（７０＋ｎ
Ｑ）で洗浄した。エーテル層を炭酸ナトリウム（２Ｎ；
　１０ｍ１２）で抽出し、水性層を合わせ、エーテル（
７０ｍＮ）で洗浄した。濃塩酸で水性層のρ■値を約６
にあわせ、ｐＨ６，５の緩衝液（２０ｍＱ）を添加し、
そして、固形物を濾別した。

この固形物を温メタノールに溶解し、不溶物を濾別し、
そして、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をメタノー
ルから２回晶出させ、淡黄がっ色をした固形の標記化合
物を０．１５５ｇ得た。ｍｐ：　１５４〜１５６℃：　
ＴＬＣシリカ（ジクロロメタン：エタノ−／Ｌ／　：　
Ｎｌ＋、、８２　：　＋６　：　２混液）２度展開、Ｒ
ｆ＝０．０８；〔α〕＾’＝＋８５°（０，＜９ｚ％ジ
メチルスルホキシド）尖巖汎裟 （ＩＲ（Ｉα（Ｚ）、２β、３β、５α）〕〜（＋）−
７−（３−ヒドロキシ−５−（（３′−（ヒドロキシメ
チル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
］−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチルツー４−
ヘプテン酸 中間体８　（２００ｍｇ）、３−（ヒドロキシメチル）
フェニルボロン酸（９０■）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）　（３０ｍｇ）、炭酸
ナトリウム水溶液（２Ｎ、　３ｎ＋Ｑ）および１．２−
ジメトキシエタン（６＋ｏＱ）からなる混合物をチッ素
雰囲気で６時間遠流させ、炭酸ナトリウム水溶液（０，
５Ｎ；　７０ｍＮ）で処理した。この混合物をジエチル
エーテル（１００ｍＲ）で洗浄し、塩酸（２Ｎ）で中和
し、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６，５；　５０＋ｎＱ）およ
びブライン（５０ｍｇ）で希釈し、ジクロロメタン（４
Ｘ　７５ｍ１２）で抽出した。乾燥抽出物を蒸発させ、
残留物をシリカ（メルク９３８５；　５０ｎ１α）の充
てんされたカラムでジクロロメタン−メタノール−アン
モニア（８５：　１５　：　１）混液を溶離剤として精
製し、ガム状物を得た。このガム状物をジエチルエーテ
ル（１０ｎ＋Ｑ）で研和し、蒸発させ、白色泡状の標記
化合物を７２ｍｇ得た。ＴＬＣシリカ（ジクロロメタン
：メタノール：　ＮＨ，，８５：　１５　：　１）　Ｒ
ｆ＝０．２元素分析値：Ｃ３□１１４□ＮＯ，・２１１
□０として、実測値（％）　：　Ｃ，６９，０；　　Ｈ
，８，１：　　Ｎ、　２．７５理論値（％）　：　Ｃ，
６８，５；　　Ｈ，８，３；　　Ｎ、　２．６災流ｊ！
！ｉユ 〔ｌ旦（１α（幻、２β、３β、５α））−（＋）−７
−（３−ヒドロキシヒさズ元λ筐 中間体８　（４００ｍｇ）　、　３−ヒドロキシフェニ
ルボロン酸（１５０ｍｇ）、テ１〜ラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）　（４０ｍｇ）炭酸ナ
トリウム水溶液（２Ｎ；　５ｍＱ）および１，２−ジメ
トキシエタン（１２ｍｇ）からなる混合物をチッ素雰囲
気下で４時間還流させ、炭酸ナトリウム水溶液（０，５
Ｎ；　７０ｍｇ）で処理した。

この混合物を酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍＱ）およびジ
クロロメタン（２Ｘ　１００ｍ１２）で抽出し、不溶残
留物をメタノール（５０ｍｇ）に溶解させ、先の抽出物
に添加した。

有機相を乾燥させ、蒸発させ、得られた固形物を。

シリカ（メルり９３８５；　６０ｍｇ）の充てんされた
カラ１１て、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア
（８５：　１５　：　Ｉ）混液を溶離剤に用いて精製し
、ガム状物を得た。このガム状物を減圧丁でトルエン（
２ｘ　ｓｏｍＱ）で抽出し、ジエチルエーテル（５０＋
ｎＱ）で研和し、灰白色をした固形の標記化合物を１６
５１得た。ｍｐ：　１２０〜１２２°Ｃ（１０８℃で軟
化）；　ＴＬＣシリカ（ジクロロメタン：メタノール：
Ｎ１１．．８５：１５：１混液）　Ｒｆ＝０．２ 元素分析値：Ｃ１゜Ｉ＋、、Ｎｏ５・１１□Ｏとして、
実」り値（％）　：　Ｃ，７０，１５；　　Ｈ，８，０
；　　Ｎ、　３．］理論値（％）　：　Ｃ，７０，４；
　　Ｈ，８，１；　　Ｎ、　２．７下記の製剤例の処方
中で使用されている「活性成分」という用語は本発明の
化合物を意味する、例えば、前記実施例のうち何れかに
記載の化合物を意味する。

また、下記の処方において、ｒＮＦＪは国民医薬品集の
略記であり、ｒ１３ＰＪは英国薬局方の略記である。

Ｕ遼１［ Ｎ）　　錠−−１！− 錠剤は直接打鍵法または湿式顆粒法により製造できる。

直接打錠法が好ましいが、活性成分の配合量および物理
的性質により左右されるので、いかなる場合にも好まし
いわけではない。

Δ、直接貯錠法 虜−一分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／
錠）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１００
・００微晶セルロース（ＮＦ）　　　　　　　　　　　
２９８．００ステアリン酸マグネシウム（Ｂ１０　　　
　　２．００打錠重量　　　　　　　　４００．０Ｎ＆
活性成分を２５０μｍ篩を通して整粒し５その他の成分
と混合し、１０．０ｍｍパンチで打錠する。その他の強
度の錠剤は打錠重量を変更し、好適なパンチを使用する
ことにより製造できる。

Ｂ、湿式顆粒法 戊−一分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／
錠）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１００
．００乳糖（ＢＰ）　　　　　　　　　　　　　　　　
２：３８．ＯＯデン粉（＋１Ｐ）　　　　　　　　　　
　　　　　／１０．００糊化トウモロコシデン粉（ＢＰ
）　　　　　　　　２０．００ステアリン酸マグネシウ
ム（ＢＰ）　　　　　　　２．００打錠重量　　　　　
　　　４００．０Ｎｇ活性成分を２５０μｍ篩を通して
整粒し、乳糖、デン粉および糊化デン粉と混合する。得
られた混合粉末を精製水で加湿し、顆粒を製造し、乾燥
させ、整粒し、そして、ステアリン酸マグネシウムと混
合する。この潤滑顆粒を前記の直接打錠法で述べたよう
に打錠し、錠剤とする。

これらの錠剤は適当なフィルム形成材料によすフィルム
コーティングを施すことができる。別法として、錠剤に
は糖衣を施すこともできる。

（ｉｉ）カプセル作Ｌ Ｌ見　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　配合量　（ｍｇ／カブヤル）活性成分　　　　　
　　　　　　　　　　　＋００．００串５ＴＡ−ＲＸ］
５００　　　　　　　　　　　　　２３ｇ、００ステア
リン酸マグネシウム（［１１”）　　　　　　　２．０
０−打錠型ｆｋ　　　　　　　　　　２００．００ｍ’
ｇ活性成分を２５０μｍ篩を通して整粒し、その他の成
分類と混合する。この’ｄＡ合物を適当な充填機を用い
てＮａ　２硬質ゼラチンカプセルに充填する。その他の
投与量のカプセルは充填重量を変更し、また、必要なら
ば、好適なカプセルサイズに変更することにより製造で
きる。

（ｉｉｉ　）静注用注吐爪 戊−一Σチ　　　　　　　　酊企放 活性成分　　　　　　　　５抛区 注射用水（ＢＰ）　　　　　　−１見−全景　　５ｍＱ 塩化ナトリウムまたはその他の適当な材料を添加し、溶
液を等張化することができる。また、稀酸またはアルカ
リを使用するか、あるいは、適当な緩衝塩類を添加する
ことにより、活性成分の安定性が最大となるρ１１値に
調整することもできる。

溶液を調製し、明澄にし、そして、適当なサイズのアン
プル中に充填し、ガラスの溶融によりアンプルを封止す
る。この注射剤を受容できる周期で、オートゲレープ中
で加熱することにより滅菌する。

別法として、溶液はろ過によっても滅菌することができ
、無菌条件下で滅菌アンプル中に充填することもできる
。この溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填することもで
きる。

薬理特性 血小板凝兵阻止効果 発明化合物が血小板の凝集を阻止する能力を持つことが
、ヒトの全血を用い、Ｕ−４６６１９を凝集誘起試薬と
して用いて、Ｌｕｍ１ｅｙとｌ！ｕｍｐｈｒｅｙの方法
（９１゜ＰｈａｒＩＩＩａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、
　１９８１．６．１５３−１６５）に従い示された。ヒ
トの全血の各試料についてのＵ−４６６１９濃度−効果
曲線が計算され、試験される各化合物の存在下では曲線
が右方にずれることが確認された。Ａｒｕｎｌａｋｓｈ
ａｎａと５ｃｈｉｌｄの方法［Ｂｒ、　Ｊ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１４．４８−５８（１９５９）
］によりこれらのデータを分析したところ供試化合物の
平均ＰＡＺ値が得られた。

かくして、たとえば」二記の実験では実施例の化合物は
、ＰＡＺ値が７．７〜８．５の範囲になった。

毒性 発明化合物は治療に用いる程度の投与量では無毒である
。かくして、たとえば、Ｉｍｇ／ｋｇの投与量で犬に経
口的に投与された場合、実施例の化合物は何らの悪影響
も生じない。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド代理人
　弁理士松井政広（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の一般式（１）で示される化合物およびその生理学
   的に受容できる塩、溶媒和物ならびにシクロデキストリ
   ン複合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 Ｗは直鎖または分岐鎖Ｃ＿１＿〜＿７アルキレンである
   ；Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−である； ｎは１または２である； Ｙは５〜８員環の飽和複素環式アミノ基であり、窒素原
   子を介してシクロペンタン環に結合しており、かつ、（
   ａ）場合により、環中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ＿２−
   または−ＮＲ＾３＾ａ−基を含有する、および／または
   、（ｂ）場合により、１個以上のＣ＿１＿〜＿４アルキ
   ル基で置換されている； Ａｌｋは直鎖または分岐鎖Ｃ＿１＿〜＿５アルキレン鎖
   である； ｌは０または１である； ｍは０、１、２、３または４である； Ｒ＾１は−ＯＣＯＲ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾３、−ＣＯＮ
   Ｒ＾３Ｒ＾４、−ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４、−ＮＨＣＯ
   Ｒ＾３、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾５、−ＳＯ＿２Ｒ＾５、−
   ＳＲ＾５、−ＮＲ＾３Ｒ＾４、−ＣＯＲ＾５、−ＮＨＣ
   ＯＮＲ＾３Ｒ＾４および−ＮＨＣＳＮＨ＿２からなる群
   から選択される基またはヒドロキシル基であり、ここで
   、前記Ｒ＾３、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾４は、同一である
   か、または異なり、水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アル
   キルあるいはＣ＿７＿〜＿１＿０アラルキル基であり、
   Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿４アルキル基である； Ｒ＾２は、 （ａ）−ＮＨＲ＾６｛ここで、Ｒ＾６は水素原子、メチ
   ル基、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ基または−ＣＨ＿２ＣＯＮ
   Ｈ基である）；（ｂ）−ＡＲ＾７（ここで、Ａは−Ｏ−
   または−Ｓ−であり、Ｒ＾７はフェニルであり、このフ
   ェニルは場合により、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイル、メ
   チルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハ
   ロゲン、−ＣＯ＿２Ｒ＾８（ここで、Ｒ＾８は水素原子
   、Ｃ＿１＿〜４アルキルまたはフェニルである）、−Ｎ
   ＨＣＯＲ＾８、−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（ここで、Ｒ
   ＾９およびＲ＾１＾０は同一であるか、または異なり、
   各々、水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキルである）
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルホニルアミノ、ホルミル
   、ニトロ、シアノ、フェニルまたは−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾
   ０である｝； （ｃ）−ＯＣＨ＿２ＣＯＲ＾１＾１｛ここで、Ｒ＾１＾
   １はフェニル（このフェニルは場合によりハロゲン原子
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ
   で置換されている）または−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３基
   （ここで、Ｒ＾１＾２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿４
   アルキルであり、Ｒ＾１＾３は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキルまたはフェニルであり、あるいは、ＮＲ＾１
   ＾２Ｒ＾１＾３は５〜７員環の飽和複素環式アミノ基（
   場合により、環中に−Ｏ−を含有する）を形成する｝； （ｄ）−Ａ（ＣＨ＿２）＿ｐＢＲ＾１＾４｛ここで、Ａ
   は上に定義した通りのものであり、ｐは１〜３であり、
   Ｂは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ＾１＾４は水素原子
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿ｒフ
   ェニル（ここで、ｒは０〜３である）である。ただし、
   ｐが１の場合、Ｒ＾１＾４は水素原子ではない｝； （ｅ）−Ａ（ＣＨ＿２）＿ｓＢＲ＾１＾５（ここで、Ａ
   は上に定義した通りのものであり、ｓは２または３であ
   り、Ｒ＾１＾５はＮ−結合Ｃ＿１＿〜＿４ジアルキルア
   ミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、アセチル
   アミノまたはベンゾイルアミノ基である）； （ｆ）−ＯＣＨ（Ｒ＾１＾６）＿２（ここで、Ｒ＾１＾
   ６は−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＮ（ＣＨ＿３）＿２または
   −ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２である）；（ｇ）−ＡＣＨＲ＾１
   ＾７ＣＯ＿２Ｒ＾１＾８（ここで、Ａは上に定義した通
   りのものであり、Ｒ＾１＾７は水素原子、メチルまたは
   フェニルであり、Ｒ＾１＾８は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿
   ７アルキル、Ｃ＿５＿〜＿７シクロアルキルまたはフェ
   ニルである）；（ｈ）−ＯＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾１＾９（
   ここで、Ｒ＾１＾９はＣ＿１＿〜＿４アルキル、メトキ
   シまたはフェニルである）； （ｉ）−ＯＣＨ＿２ＳＣＯＲ＾２＾０（ここで、Ｒ＾２
   ＾０はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）； （ｊ）−ＡＲ＾２＾１ここで、Ａは上に定義した通りの
   ものであり、Ｒ＾２＾１はピリジニルである）；（ｋ）
   −ＯＲ＾２＾２｛ここで、Ｒ＾２＾２は水素原子、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿７＿〜＿１＿０アラルキル、
   Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル
   、Ｃ＿５＿〜＿７シクロアルキル（場合により、１個以
   上のＣ＿１＿〜＿４アルキル基で置換されている）、−
   ＣＨ＿２ＣＣｌ＿３、フラニルメチルまたはチエニルメ
   チルである｝； （Ｑ）−ＯＣＨ＿２Ｒ＾２＾３Ｒ＾２＾４ＣＨ＿２ＯＨ
   （ここで、Ｒ＾２＾３は−ＯＨまたは−ＣＨ＿２ＯＨで
   あり、Ｒ＾２＾４は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   または−ＣＨ＿２ＯＨである）； （ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼；または （ｎ）１−（アセチルオキシ）エトキシ、（アセチルオ
   キシ）フェニルメトキシ、テトラヒドロ−５−オキソ−
   ２−フラニルオキシ、テトラヒドロ−２−オキソ−３−
   フラニルオキシ、トリフェニルメトキシまたはジフェニ
   ルメトキシである。〕 ２、Ｙがピペリジノまたはヘキサメチレンイミノである
   請求項１記載の化合物。 ３、ｎが２であり、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｗ
   が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項１または２記載の
   化合物。 ４、Ｒ＾２がヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣＨ＿２ＯＣ
   ＯＣＨ＿３、−ＯＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、−Ｏ（ＣＨ＿２
   ）＿３ＮＨＣＯＣＨ＿２、−ＯＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、
   ４−アセトアミドフェノキシ、アリルオキシ、 −ＯＣＨ＿２ＣＯＮ（ＣＨ＿３）＿２または−ＯＣＨ＿
   ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨである請求項１〜３の何れ
   かに記載の化合物。 ５、次式（１ａ）で示される化合物およびその生理学的
   に受容できる塩、溶媒和物ならびにシクロデキストリン
   複合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （式中、ｍは０、１または２であり、Ｙはピペリジノで
   あり、Ｒ＾１は−ＯＨ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２
   、−ＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３、−Ｓ
   Ｏ＿２ＮＨＣＨ＿３、−ＮＨＣＯＮＨ＿２または−ＳＯ
   ＿２ＣＨ＿３である。） ６、Ｒ＾１が−ＯＨであり、−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾１
   が分子の残部中のフェニル基のオルト位に結合している
   請求項５記載の化合物。 ７、−（ＣＨ＿２）＿ｎＸＷＣＯＲ＾２基を有する炭素
   原子がＲ配置をとる請求項１〜６の何れかに記載の化合
   物。 ８、製剤用担体と共に、請求項１〜７の何れかに記載の
   化合物を含有することからなる医薬組成物。 ９、（ａ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ａは置換可能な原子または基である。）の化合
   物またはその塩を基 ▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させることによりＡ部分を置換するか、または （ｂ）式中のＲ＾２がヒドロキシルであり、ｌが０であ
   る化合物を製造する場合には、次式（８）▲数式、化学
   式、表等があります▼（８） で示される化合物を、次式（９） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （式中、Ａはハロゲン原子である）で示されるハロベン
   ゼンと反応させるか、または （ｃ）−ＣＯＯＨ基を含有する化合物を製造する場合に
   は、対応するエステルを加水分解するか、または （ｄ）ＣＯＲ＾２基がカルボン酸エステルまたはチオエ
   スチル官能基である化合物を製造する場合には、対応す
   るカルボン酸またはチオ酸をエステル化するか、または （ｅ）式中のＸがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物
   を製造する場合には、対応するシス化合物を異性化する
   か、または （ｆ）式中のＸが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である化合物を
   製造する場合には、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する
   化合物を接触還元するか、または （ｇ）ＣＯＲ＾２基がカルボン酸アミド官能基である化
   合物を製造する場合には、対応する酸をアミド化するか
   、または （ｈ）塩を製造する場合には、式（１）の化合物を酸ま
   たは塩基で処理するか、もしくは、イオン交換により一
   つの塩を別の塩に転化する；ことからなる請求項１記載
   の式（１）の化合物の製造方法。 １０、人間および動物用医薬品中で使用するための請求
   項１記載の化合物。