JPH01156917A - 下痢止め薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特に腸病原体及び腸毒素により引き起こされ
る非特異的な下痢タイプの治療剤に関する。これとは別
に、本発明の活性物質は、特に抗潰瘍性作用、鎮痙性及
び局所麻酔作用の如き他の作用を有する。

下痢および下痢性疾病は、特に罹病者の数が１年当り約
５００万人であると推定される低開発国において、最も
大きい罹病率および死亡率を与えるものの１つである。

下痢性疾病は新生児および幼い乳児にとって特に危険で
ある（Ｓ、　Ｈｕｇｈｅｓ　、　Ｄｒｕｇｓ　＋８０〜
９０（１９８３））。

機械化もしくは自動化された大規模農場では、下痢およ
び呼吸器感染が特に老齢の家畜に多く、その高い死亡率
および成長阻害はかなりの経済的なマイナス作用を与え
る。ヒトおよび動物の下痢性疾病は、複数の病因学的因
子、特に微生物およびウィルス性のものによって引き起
こされる。微生物の内では、ダラム陰性バクテリア、大
腸菌、コレラ菌等が主な因子である。

微生物により下痢が起こるためには、下記の２つの因子
が存在しなければならない。

ａ）微生物が小腸粘膜の上皮細胞に付着し、生殖するこ
とを可能にする特殊なふさ（毛）状の付着因子。口から
入った場合、微生物は、胃酸に影響されることなく小腸
内に達し、生殖後、結腸内に沈着する。

ｂ）ダラム陰性バクテリアの一部が上皮細胞に影響を与
える毒素を生成し、アデニル酸シクラーゼおよび環式ア
デノシン−５′−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の活性
を高める。高いレベルのｃＡＭＰは、主として組織から
小腸管腔への卓越した液流を与える。従って、液体およ
びイオンの欠乏が、生命の危険さえも与えることのある
、脱水および酸性症を引き起こす。

これらの状態は、細菌予防を確保すること及び衛生疫学
的状況を支配すること、又は地域医療における適切な再
水和化治療の困難さにより、ひじょうに散発的ではある
が対処され得ない。

下痢性疾病を治療するためには、種々の塩（塩化カリウ
ム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム）及びグルコ
ースから成る製剤による再水和化治療が適用され、それ
によって明らかに、水及びイオンの損失並びに酸性症の
ための急速な補充が起こるが、しかし下痢性疾病の存在
は、いくつかの他の種類の物質を適用しているかのよう
に、影響されない。

これとは別に、ジフェニルオキシレート及びアトロビン
を含む鎮痙剤、たとえばＲｅａｓｅｃ＠　（Ｊａｎｓｓ
ｅｎ）と−緒に抗コリン作用物質が適用される。ヒト及
び獣医学の両者においては、抗細菌効果を有するある化
学療法剤、たとえばスルホンアミド又は抗生物質（ある
感染を抑制しがちである）が利用され得る。

薬物による薬理学的関与はまた、特に基底外側膜上に位
置するレセプターに依存して、さらにいわゆる第二メツ
センジャーによる関与の細胞内機構により、及び輸送機
構、特に境界膜に影響を及ぼすことによって調整の範囲
に向けられる。レセプター依存性調整機構の変調は、α
２タイプのアドレナリン作用薬、たとえばクロニジン（
Ｃａｔａｐｒｅｓａｒ＠））　（Ｅ、Ｂ、Ｃｈａｎｇな
ど：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ−１ｏｇｙ、　９１．
５６４〜９．１９８６）　、ソマトスタチン又はエンセ
ファリン及びモルフイン類似体の薬物によりある程度影
響され得る。膜を通してのイオンの輸送に影響を与える
ためには、α２型アドレナリン作用薬（Ｅ、Ｂ、Ｃｈａ
ｎｇなど：　Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１９８２．
２４２）を使用することも可能である。参照文献はまた
、リダミジン、すなわち腸のぜん動性に対してダンピン
グ効果を有する薬物の使用を言及している（Ｍ、Ｄ、Ｄ
ｈａｒｍｓａｔｈｐｈｏｒｎ　：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ　　９Ｌ７６９〜７７５．１９８６）。

下痢止め薬、すなわち実際に適用される本発明のタイプ
の薬以外の専門誌に言及されているものの欠点は、それ
らの二次的な強い効果、たとえば抗高血圧効果（クロニ
ジン）、成長因子（ソマトスタチン）、習慣性及び／又
は不完全な前臨床学的研究（エンセファリン誘導体）に
存在する。多量の抗生物質の適用及びその長期間にわた
っての投与は、流行性下痢に最適でないことがわかった
。

しかしながら、その下痢誘発物がコレラ毒素である場合
、いづれの有効な保護法も存在しない。但し、十分には
効果的でない接種物は、短期間の保護（３力月のみ）を
付与し、そして良好でない効率（３０〜４０％）を有す
る。

これまでに適用されて来たような治療法のいくつかの欠
点は、本発明の下痢止め薬により除去され得る。

本発明の下痢止め薬は、活性成分として下記式：で示さ
れる３−（ｎ）−ペンチルオキシカルバニル酸の（±）
−トランス−２（１−ピロリジニル）シクロヘキシルエ
ステル又は医薬的に許容され得る酸と前記エステルとの
塩、好ましくは塩酸塩アジピン酸塩、フマル酸塩、及び
場合によっては生理学的に無害のビークルを含み、そし
て経口投与のために適切な形で存在する。

活性物質を調製するための方法は、チェコスロバキア特
許第１２５，６６６号及び第１２６．１０２号により保
護されている。現在、その活性物質を含む薬物は既知で
あり、そして抗潰瘍性、鎮痙性及び局所麻酔性効果を有
する治療剤（ここで下痢止め効果が驚くべき高められた
）として特許されている（チェコスロバキアへｕｔｏｒ
ｓｈｉｐ　Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ第２３７．７０５号
）。

この薬物は、良く知られている局所麻酔効果（Ｌ、Ｂｅ
ｎｅｓなど：　Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、　１９
＋１９０２（１９６９））　；局所麻酔及び鎮痙効果（
ｐ、５ｖｅｃなど：Ｆａｒｍ、　０ｂｚｏｒ　４５．３
５５（１９７６））　；この効果の特性、その開始、進
展、持続期間、及び消威並びに低められたｐｎ値を有す
る媒体中においてさえ酸性側でのその局所麻酔活性の維
持（Ｓ、５ｔｏｌｃなど：　Ｂｒａｔ。

Ｌｅｋ、Ｌｉ５ｔｙ　７０，２９７（１９７８））　　
；明確な胃の細胞保護効果を存する抗潰瘍効果（Ｖ、Ｎ
ｏ５５１ｏｖａなど：　ＮｅｗＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　ｏｆ　Ｕｌｃｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ、ｅｄ、Ｍ、Ｆ
ｉｓｈｅｒ。

Ｐｒａｇｅｒ　Ｐｕｂｌ、Ｌｏｎｄｏｎ　１９８６＋　
１１３ページ）；及びさらにアデニル酸シクラーゼ活性
の有意な還元（これは、たぶん、上記式の物質の下痢止
め効果の可能性ある機構の１つである）　　（Ｈｙｎｉ
ｅなど：Ｃｓ。

Ｆｙｓｉｏｌ、　３５．３３８〜３３９（１９８６）　
）を示す。低い急性毒性、半慢性及び慢性的な毒性並び
に新しく開示された効果は、下痢性疾患のために卓越し
た条件を構成する。数ある中で、急性下痢性疾患に起因
する生物の高い脱水性の除去は、関与する個々のグルー
プに関する死亡率を減じることができる。

４０ｋｇの平均体重の子牛の誕生の後、１〜３日間、１
日当り１０〜２０■の投与量で投与する場合、上記式の
下痢止め薬は、適用される投与量に依存して、関与する
動物に関する下痢の有意な減少を示した。対照動物（ｎ
＝６６）に関しては、下痢は、その約８０％に生じた。

毎日１０■の投与量で２〜３日間投与される場合、本発
明の薬物は、４０〜５０％まで下痢の発生を減じ、そし
て２０■での毎日の投与量（３日間）の場合、４０％以
下（Ｐ＜０．０１）まで減じた。上記式の薬物が投与さ
れていない子牛の対照グループにおいては、２倍の死亡
率が観察された。従って、たとえば、薬物が投与されて
いない６６匹の対照グループは、上記式の薬物１０〜２
０■を含むカプセル形での薬物により処理された同じ数
の子牛と比べて、それぞれ統計学的に相当に高い死亡率
を示した。

同様に、上記式の薬物の効果は、下痢をヒマシ油により
起こされたマウスに関して、実験的に証明された。ヒマ
シ油の投与の３０分前に１ｋｇ当２０■の投与量の活性
物質の投与は、９１．２±４．４分から１２７．３±６
．３分まで下痢の始まりの潜伏期間を延ばした。同時に
、その活性物質は、マウス又はブラウンラット　（ｍｕ
ｓ　ｄｅｃｕｍａｎｕｓ）のいずれかに関して、対照の
物質のアトロピンとは異なって、腸含有物〔カルボ吸着
（ｃａｒｂｏ　ａ″ｄｓｏｒｂｅｎｓ）　）の通過に有
意な影響を与えないことが見出された（第１表）。

第１表−力ルボ吸着の腸通過に対する医薬物質の対照　
　９１．７±２．２７５．０±１．９　５８．７±２．
５（５ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　　５１．４±２
．［ｊ　　　４ｔｊ、３±Ｚ、ｂ本発明の活性物質を１
０■／ｋｇの投与量で適用した後、胃の含有物の保持力
は変化せず、所ろが、高い投与１ｔ（２０■／ｋｇ）で
の後、アトロピンの適用の後と同じようにその保持力は
高まった。

その結果は、本発明の活性物質が腸の含有物の通過より
もむしろ分泌過程に影響を与えることを示唆した。

次の第２表は、上記式の３−（ｎ）−ペンチルオキシカ
ルバニル酸の（±）−トランス−２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシルエステルの急性毒性の値を示し、そ
してこれは種々の動物（マウス、ブラウンラット、ウサ
ギ、テンジクネズミ）に関して■／ｋｇでのＬＤ、。と
じて表わされる。

２−　　Ｂの　　の・・−Ｉ マウス 静脈内　　　　　　１０．３　　　　　１０．３腹腔内
　　　　　　５６．０　　　　　５９．０皮下　　　　
　　　１２２．０　　　　１２８．ＯＰ、０．　　　　
　　　　　７９０　　　　　　　８４０ブラウンラツト 静脈内　　　　　　１１．８　　　　　１３．０腹腔内
　　　　　　７０．０　　　　　７５．０皮下　　　　
　　　２９５．０　　　　２８３．ＯＰ、０．　　　　
　　　１１１０　　　　　１０３０ウサギ 静脈内　　　　　　　２．９２　　　　　−腹腔内　　
　　　　４６．５　　　　　−テンジクネズミ 静脈内　　　　　　　７．８− 皮下　　　　　　　７３．２　　　　　−０、１　；　
１　；　１０ｍｇ／ｋｇ（７）Ｐ、Ｏ，投与量テップラ
ウンラットの１力月の毒性は、動物の行動に何の影響も
与えず、そして血液学、生化学及び形態学的インデック
ス又は動物の体重も影響を受けず、但し、２種の最とも
高い濃度の投与量に関しては、重量の上昇が平均よりも
低かった。

雄及び雌の両者の犬（ピーグル犬）に対してもたらされ
た２；１０；３０■／ｋｇの投与量での６力月の慢性毒
性は、犬の体重に何の変化も与えなかった。血液学、生
化学及び形態学的インデックスにおける毒性効果は、２
種の低い投与量に関しては観察されず、但し、心臓活性
、特に脈拍の伝導性及びさらに清心障害におけるいくら
かの変化を供った。２種の最とも高い投与量に関しては
、体重、欠陥行動及び死亡率の低下が生じた。２■／ｋ
ｇ体重までの範囲の投与量内で、試験された犬の全グル
ープに関するＰ、０．投与の６力月間での本発明の物質
のいずれかの有害性についての証明は見出されなかった
。０．２１；２．１　；８．４　；２１；４２；８４ｍ
ｇ／廟体重（０，０２５ｉｏ、２５　ｉ　１　、２．５
　、５　、１０％のＬＤ５゜に対応する）の投与量によ
るマウスに対する奇形学及び胎児毒性実験の間、胎児重
量、胎盤及び羊水の量の変化は見出されなかった。骨格
の異常性の存在は、薬物が適用されていない対照グルー
プにおけるのと同じであった。８４■／ｋｇの最とも高
い投与量のみで、１０％以下の胎児で口蓋溝が観察たれ
た。

上記式の物質に関して、２．５Ｘ１０−’〜２．５　Ｘ
ｌ０−’Ｍ／ディスクの投与量で、ショウジヨウバエ（
Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　ｍｅｌａｎｏｇｕｓｔｅｒ）に
関する劣性致死突然変異の検出の実験において突然変異
効果が見出されなかった。さらに、サルモネラチビムリ
アム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ＋
ｗ）及びＥ、コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）に対する試験での質
的又は量的な突然変異及び同じ種類の微生物に対しても
たらされた修復試験での突然変異変化は、観察されなか
った。

上記式、すなわち３−　（ｎ）−ペンチルオキシカルバ
ニル酸の（±）−トランス−２（ｌ−ピロリジニル）シ
クロヘキシルエステル塩酸塩の下痢止め効果を有する薬
物は、水もしくは水溶液、又は他の液体、半液体基材、
又は場合によっては適切な溶媒、たとえば液体形に関し
て、通常の安定化添加物〔たとえばリン酸緩衝液、乳化
剤（ソルビマクロゲル）、懸濁液又は乳化安定剤（たと
えばエルロースのエステム、コロイド状二酸化ｕ素、ベ
ントナイト）中に前記物質を溶解し、そして固体形に関
しては、従来のアジュバント、たとえばスターチ、ラク
トース、メチルセルロース、デキストラン、ステアリン
酸マグネシウム、微結晶性セルロース又は同様のものを
添加することによって調製され得る。推定され且つ低投
与量のその薬物は、その薬物形、その分解性、その砕壊
性又は同様のものに影響を及ぼさない。

前記式、すなわち活性物質の化合物は、従来のチェコス
ロバキア特許第１２５．６６６号及び第１２６，１０２
号明細書に従って調製される。

Ｌ−カプセル形での下痢止め剤 カプセル（長さ２２ｍｍ、直径８卿）を、本発明の物質
２０ｇ及びラクトース６０ｇの混合物により充填した。

１つのカプセルは、活性物質２０ｍｇを含有した。

同様にして活性成分の投与量１０■を有するカプセルを
調製した。ここにおいては、前記１０■の投与量に対応
する物質の量をラクトースに添加し、そしてそのカプセ
ルを、前記混合物により充填した。従って、１つのカプ
セルは、活性成分１０■を含有した。

ｉｔ−錠剤形での下痢止め剤 活性成分Ｌｏｇを、ラクトース６０ｇ及びスターチ１３
８ｇと共に混合し、その後その混合物に必要な量のスタ
ーチヒドロゲルにより湿潤した。粗砕し、そして均質化
した後、その混合物に、ステアリン酸マグネシウム２ｇ
を添加した。

次に、その混合物を、重量約２５０■及び直径５１の錠
剤に圧縮した。１つの錠剤は、活性物質１０■の投与量
を含有した。

１−懸濁液形での下痢止め剤 活性物質５００■を、蒸留水２０Ｉｄ中に溶解し、そし
て、コロイド状二酸化珪素２０■から調製された懸濁液
と共に均質化した。その得られた懸濁液は、５ｄ中に活
性物質１０■を含有した。

下痢止め効果の他に、この活性物質は、有意な鎮痙性、
抗潰瘍性及び胃の細胞保護効果を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−（ｎ）−ペンチルオキシカルバニル酸の
   （±）−トランス−２（１−ピロリジニル）シクロヘキ
   シルエステル又は医薬的に許容され得る酸と前記エステ
   ルとの塩、好ましくは塩酸塩、及び場合によっては生理
   学的に無害のビークルを含むことを特徴とする下痢止め
   用治療剤。