JPH01143869A - Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative - Google Patents
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivativeInfo
- Publication number
- JPH01143869A JPH01143869A JP29997787A JP29997787A JPH01143869A JP H01143869 A JPH01143869 A JP H01143869A JP 29997787 A JP29997787 A JP 29997787A JP 29997787 A JP29997787 A JP 29997787A JP H01143869 A JPH01143869 A JP H01143869A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrofuranylpyrimidine
- derivative according
- methyl
- butyl
- mean
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RXTGMAKJIVVHPA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)pyrimidine Chemical class C1CCOC1C1=NC=CC=N1 RXTGMAKJIVVHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 9
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- GOKABALRNHVSMJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound O1CCC2OC21 GOKABALRNHVSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KVDQMARGGBLIJM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NCCN=C21 KVDQMARGGBLIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N L-erythro-biopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@@H](O)[C@@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 102000000632 Aromatic amino acid hydroxylases Human genes 0.000 description 2
- 108050008079 Aromatic amino acid hydroxylases Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHLDFACEVDGQSV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropteridine Chemical group C1=CN=C2NCNCC2=N1 BHLDFACEVDGQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KSJNWAJGFYMPOO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound COC1OC(C)(OC)C2OC12 KSJNWAJGFYMPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropteridine Chemical compound C1=NC=C2NCCNC2=N1 IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYMVFKLRXTHKV-UHFFFAOYSA-N C=1C=COC=1.CC1=CC=CO1 Chemical compound C=1C=COC=1.CC1=CC=CO1 FAYMVFKLRXTHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101710104624 Proline/betaine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000004222 Sepiapterin reductase Human genes 0.000 description 1
- 108020001302 Sepiapterin reductase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Chemical group OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical group N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC=C(N)C(N)=N1 CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
（産業上の利用分野）
本発明は新規なテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体
に係る。
本発明による化合物は、芳香族アミノ酸水酸化酵素の補
酵素であり且つ医薬としても有用な５．６，７．訃テト
ラヒドローＬ−エリスロービオプテリン（以下、ｒＢＨ
４，と略記する）やその関連物質を合成するための中間
体として用いることができる。
（従来の技術）
Ｂｌ４は芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり、従
ってドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、メ
ラトニンの生合成に必須の化合物であり、式
・ にて示される構造を有している。
このＢ１（４が欠乏すると、悪性高フェニルアラニン血
症、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが
判明しており、最近に至りこれら疾患による症状がＢｌ
４の投与により著しく改善されることが判明している。
更に、Ｂｌ４は小児自閉症や智病の治療にも有効である
とされている。
このように、有用な薬理学的性質を有しているために、
Ｂｌ（、の合成に関しては従来から種々の研究がなされ
てきた０例えばＥ、 Ｌ、 Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等″Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｎ＋、 Ｓｏｃ、”第７８巻、第５
８６８頁（１９５６年）、Ｈ，Ｒｅｍｂｏｌ＋１等”Ｃ
ｈｅｍ、 Ｂｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９６
３年）、Ｅ、 Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ等“Ｊ、 Ａｍ、 Ｃ
ｈｅｗ、 Ｓｎｔ：、”第９８巻、第２３０１頁（１９
７６年）、Ｍ、 Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ等“Ｉ（ｅｌｖ
、 Ｃｈｉｎ。
Ａｃ ｔａ ”第５２巻、第１２２５頁（１９６９年）
、同５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻、第
２１１頁（１９７７年）、同６２巻、第２５７７頁（１
９７９年）、Ｋ、 Ｊ、 Ｍ、 Ａｎｄｒｅｗｓ等“Ｊ
、 ＣｈｅＩＩｌ、 Ｓｏｃ、”（Ｃ）第９２８頁（１
９６９年）、Ｓ、 Ｍａｔｓｕｕｒａ等“Ｂｕｌｌ、
Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７
頁（１９７５年）、同５２巻、第１８１頁（１９７９年
）、“Ｃｈｅｗ、 Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９８４
年）、特開昭５９−２１６８５、同５９−８２０９１、
同６０−２０４７８６等。
（発明が解決しようとする問題点）
従来提案されてきたＢＨ４合成法は、側鎖の不斉源とし
て、何れも高価な糖を出発原料としている点に先ず問題
があり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間体を経
由し、又反応処理及煩雑であるために、収率や純度の低
下を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業的製造
に適用し難いのが実情であった。
（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
、Ｂｌ４の実用的な合成法を開発するために、出発原料
が廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好な
こと、出来得ればＢｌ４のみならず関連物質、即ちＢＨ
４類縁体の合成にも適用可能なこと等を考慮して研究を
重ねた結果、−設入
（式中Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
を意味し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル又はポ
リヒドロキシアルキルを意味し１、Ｒ３及びＲ４は同−
又は異なり、アルキル、アラルキル又はアリールを意味
する）
にて示されるテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体が
Ｂｌ４及びその類縁体合成用の中間体として好適である
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によるテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体の
合成工程並びに該誘導体からＢｌ４及びその類縁体の合
成工程を示せば、下記の通りである。
（ｖｒｒＩ）（ＴＸ、）
４丁）
Ｈ
（■）
（式中１．、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有し、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同−又は異なり、水素又は
アシルを意味し、Ｒ９はアルキル、アラルキル又はアリ
ールを意味し、ｎは５以下の整数を意味し、ＨＸは酸を
意味する）
本発明によるテトラヒドロフラニルピリミジン体（１）
は、エポキシ−テトラヒドロフラン体（ＩＸ）における
エポキサイドを２．４．５−トリアミノピリミジン体（
Ｖｌｍにより開裂させることにより製造することができ
る。
このテトラヒドロフラニルピリミジン体（Ｉ）は、アセ
タール部分を酸により加水分解させ且つアミノ基部分に
おいて閉環させることによって、ジヒドロプテリジン体
（ＩＩＩ’）又はテトラヒドロプテリジン体（ＩＶ″）
に変することができる。ジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ
’）は、プテリジン環を酸化することによってプテリジ
ン体（Ｖｏ）に導くことができ、又アシル化によりアシ
ル−ジヒドロプテリジン体（ＩＮ”）に導くことができ
る。このアシル−ジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ″）は
、これにアルコール類を作用させれば容易にアシル−テ
トラヒドロプテリジン体（ＩＶ”）となり、このアシル
−テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ”）は、これを酸処
理することによって再びジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ
’）に変することができる。一方、テトラヒドロプテリ
ジン体（ＩＶ’）は酸処理によりジヒドロプテリジン体
（ＩＩＩ’）に変することができ、又アシル化によりア
シル−テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ”）に変するこ
ともできる。
プテリジン体（Ｖｏ）は、その側鎖におけるカルボニル
を還元することによりビオプテリン体（Ｖｌ）に変する
ことができ、この場合の還元はＳ、 Ｋａｔｏｈ等“Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、”第１１８巻、第８５９頁（１９８４年
）が行っているようにセピアプテリンリダクターゼを用
いることにより、或は他の通常の還元試薬を用いること
により実施することができる。尚、ビオプテリン体（Ｖ
Ｉ）からテトラヒドロビオプテリン体（ＶＩＩ）への変
換は、Ｓ、 Ｍａｔｓｕｕｒａ等“Ｃｈｅｗ、 Ｌｅｔ
ｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５９−２１６
８５、同５９−８２０９１及び同６０−２０４７８６等
において既に報告されている。
上記の合成工程において、置換基ＲＩが水素を意味し且
つＲ２がメチルの場合には最終生成物としてＢＨ４が生
成し、Ｒ１が水素を意味し且っＲ２がヒドロキシメチル
の場合にはネオプテリンが生成する。従って本発明によ
るテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体（１）を用い
ることにより、ＢＨ４のみならず、種々の類縁体を廉価
に且つ容易に合成することが可能となる。
（実施例等）
次に、実施例及び参考例により本発明を更に具体的に詳
細に説明する。
フラン
２−メチルフラン１２３ｇ （１，５０ｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム３１８ｇ （３，００ｍｏｌ）及びメタノー
ル２１８０ｍ１の混合物を攪拌下に、ドライアイス−ア
セトン浴により−７５℃に冷却させた。臭素２４０ｇ
＜１．５０ｍａｔ）を溶解させたジクロルメタン８７．
９！Ｉ＋を、上記の冷混合物に緩徐に４時間をかけて滴
下した。
滴下完了後に反応溶液を室温に戻し、析出した臭化ナト
リウムを濾去し、濾液に飽和食塩水を添加し、次いでジ
クロルメタンで３回抽出した。
ジクロルメタン層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。その後、エバポレータにより
浴温５０℃以下で濃縮させ、減圧蒸留に供して表題化合
物を１７１ｇ得た（収率７９．１％）。
沸点＝５４℃（ｂＰ１４）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ） ：
１．５１．１．５７ （３１（、ｓ ｘ ２．−ＣＨ，
）３．１２．３．２０ （３Ｈ，ｓ ｘ ２．−０ＣＨ
３）３．４３．３．５０ （３Ｈ，ｓ ｘ ２．−０Ｃ
Ｈ５）５．４８．５．７６ （ＩＨ，５位のプロトン）
シリカゲルＴＬＣ：
Ｒｆ＝ ０．５３．０．５９ （ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）
２．５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−２−メチルフ
ラン２１．６ｇ （１５０＋＊ｍｏｌ）、ベンゾニトリ
ル１７゜Ｏｇ（１６５ｍｍｏｌ）及びメタノール４０１
の混合物を６０°Ｃに加熱し、この混合物を水酸化ナト
リウムによりｐＨを７．５０−８．００に維持しながら
、３１％過酸化水素水１１．０ｇ （１００ｍｍｏｌ）
を緩徐に、２．５時間かけて滴下させた０次いで、この
反応溶液を６０℃に且つｐＨを７．５０−８．００に維
持しながら更に１７．５時間反応させた。
沃素滴定により過酸化物がすべて消費されたことを確認
した後に、反応混合物を室温まで冷却させ、水６０１を
添加し、クロロホルムにより３回抽出した。クロロホル
ム層を水により３回洗浄した後にペンタンを添加し、析
出したベンズアミドを濾去する。濾液を濃縮させて粗生
成物３０．７ｇを得た。この粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフ１−（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル・６
：１）に供して表題化合物を２．２１ｇ得たく収率 ：
９．２Ｘ＞。
’Ｈ−，ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ）
：１．５１ （３Ｈ，Ｓ、 −ＣＨ５）３．３３
（３Ｈ，ｓ、 −０ＣＨ３＞３．４７ （１）１．
ｄ、 Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ、 ３位のプロトン）
３．５２ （３Ｈ，ｓ、 −０ＣＨ３）３．６７
（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ、 ４位のプ
ロトン）
５．１０ （ＬＨ，ｂｒ、ｓ、 ５位のプロトン）シ
リカゲルＴＬＣ：
Ｒｆ ＝ ０．４７ （ヘキサン：酢酸エチル＝ ２
： １）
２．４．５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン硫
酸塩８．６６ｇ （３６，２ｍｍｏｌ）をエタノール１
８ｍ１に懸濁させ、これに蒸留水７２．５ｍ ｌに溶解
させた炭酸すｌ・リウム７．６９ｇ （７２，５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液において、炭酸ガスによる発
泡が終了した後に、エタノール１８．３ｍｌに溶解させ
た３、４−エポキシ−２，５−ジメトキシ−２−メチル
テトラヒドロフラン２．９０ｇ （１８，１ｍｍｏｌ）
を添加し、窒素ガス雰囲気下に１００℃に加熱して６９
時間にわたり反応させた。
反応混合物を室温まで冷却させた後に、メタノール５０
１を添加し、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮させ、
メタノール５０１を添加し、不溶物を濾去した。得られ
た濾液を濃縮させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、
イヤトロビーズを用いたカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：メタノール）に供して表題化合物を２．９４ｇ
得た（収率 ： ５３．９％）。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−Ｄ５．δｐｐｍ）
：１．７４ （３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ８）３．４４
（３Ｈ，ｓ、 −ＯＣＨ３）３．４９ （３Ｈ，ｓ
、−０ＣＨ３）３．８１ （ＬＨ，ｍ、 ４゛位のプ
ロトン）４．７１ （１）！、 ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝
６Ｈｚ、 ３’位のプロトン）
５．３８ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝ ５Ｈｚ、
５゛位のプロトン）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐｍ
） ：１９．４．４８．１．５５．２．７０．１．７７
．２．９ｇ、１゜１０７．０．１０８．０．１５２．２
．１６０．９．１６１．４［Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤
、 ｃｍ−’ ） ：３３２８．１５８８
ＭＳスペクトル（ＥＩ） ：
３０１ （Ｍす）、２６９
シリカゲルＴＬＣ：
Ｒｆ ＝ ０．２７ （クロロホルム：メタノール＝
５ ： １）
製造例に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６−
ヒドロキシ−５−(Industrial Application Field) The present invention relates to a novel tetrahydrofuranylpyrimidine derivative. The compound according to the present invention is a coenzyme of aromatic amino acid hydroxylase and is also useful as a medicine. rBH tetrahydro L-erythrobiopterin (rBH)
4) and its related substances. (Prior Art) Bl4 is a coenzyme of aromatic amino acid hydroxylase, and is therefore an essential compound for the biosynthesis of dopamine, noradrenaline, adrenaline, and melatonin, and has the structure shown by the formula. It has been found that a deficiency of B1 (4) causes serious neurological disorders such as malignant hyperphenylalaninemia and Parkinson's disease, and recently it has been shown that the symptoms of these diseases have been reduced by B1 (4).
It has been found that administration of No. 4 results in significant improvement. Furthermore, Bl4 is said to be effective in treating childhood autism and dementia. Thus, due to its useful pharmacological properties,
Various studies have been carried out on the synthesis of Bl (for example, E, L, Patterson, etc.)
, Am, Chen+, Soc,” Volume 78, No. 5
868 pages (1956), H, Rembol+1 etc.”C
hem, Ber,” Volume 96, Page 1395 (196
3 years), E. C. Taylor et al. “J. Am. C.
hew, Snt:,” Volume 98, Page 2301 (19
76), M. Viscontini et al.
, Chin. Acta” Volume 52, Page 1225 (1969)
, Volume 55, Page 574 (1972), Volume 60, Page 211 (1977), Volume 62, Page 2577 (1977).
979), K. J. M. Andrews et al. “J
, CheIIl, Soc,” (C) p. 928 (1
969), S. Matsuura et al. “Bull,
Chew, Soc, Jpn, Volume 48, No. 3767
(1975), vol. 52, p. 181 (1979), “Chew, Lett,” p. 735 (1984)
), JP 59-21685, JP 59-82091,
60-204786 etc. (Problems to be Solved by the Invention) The BH4 synthesis methods that have been proposed so far have a problem in that they all use expensive sugars as starting materials as the chiral source of the side chain, and furthermore, they require multiple steps in the synthesis. It requires a lot of steps, involves unstable intermediates, and requires complicated reaction treatments, which leads to a decrease in yield and purity, and furthermore, purification is troublesome, making it difficult to apply to industrial production. That was the reality. (Means and effects for solving the problem) In order to develop a practical synthesis method for Bl4, the present inventors have found that the starting materials are inexpensive, the number of synthesis steps is small, and the yield is good. If possible, not only Bl4 but also related substances, namely BH
As a result of repeated research taking into account the applicability to the synthesis of 4 analogs, we found that -Incorporation (wherein R1 means hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl, and R2 means alkyl, hydroxyalkyl or polyhydroxy means alkyl and 1, R3 and R4 are the same -
The present inventors have discovered that a tetrahydrofuranylpyrimidine derivative represented by (which means alkyl, aralkyl, or aryl) is suitable as an intermediate for the synthesis of B14 and its analogs, and has completed the present invention. The steps for synthesizing a tetrahydrofuranylpyrimidine derivative and for synthesizing B14 and its analogs from the derivative according to the present invention are as follows. (vrrI) (TX,) 4 units) H (■) (in the formula 1., R2, R3 and R4 have the above meanings,
R3, R6, R7 and R8 are the same or different and mean hydrogen or acyl; R9 means alkyl, aralkyl or aryl; n means an integer of 5 or less; HX means acid) Tetrahydrofuranylpyrimidine (1)
converts the epoxide in the epoxy-tetrahydrofuran (IX) to the 2,4,5-triaminopyrimidine (
It can be produced by cleavage with Vlm. This tetrahydrofuranylpyrimidine (I) is produced by hydrolyzing the acetal moiety with an acid and ring-closing the amino group to form a dihydropteridine (III') or a tetrahydropteridine (IV'').
can be changed to Dihydropteridine (III)
') can be led to the pteridine form (Vo) by oxidizing the pteridine ring, and can be led to the acyl-dihydropteridine form (IN'') by acylation. This acyl-dihydropteridine form (III'') ) easily becomes acyl-tetrahydropteridine (IV") by reacting alcohol with it, and this acyl-tetrahydropteridine (IV") can be converted back into dihydropteridine (III) by acid treatment.
') can be changed to On the other hand, tetrahydropteridine form (IV') can be changed into dihydropteridine form (III') by acid treatment, and can also be changed into acyl-tetrahydropteridine form (IV") by acylation. Pteridine form ( Vo) can be converted to biopterin (Vl) by reducing the carbonyl in its side chain, and the reduction in this case is carried out by S, Katoh et al.
iochem, Biophys, Res. Commun, vol. 118, p. 859 (1984), by using sepiapterin reductase, or by using other conventional reducing reagents. (V
I) to the tetrahydrobiopterin form (VII) as described by S. Matsuura et al. “Chew, Let.
t,” p. 735 (1984), JP-A-59-216
85, 59-82091, 60-204786, etc. In the above synthetic step, when the substituent RI means hydrogen and R2 is methyl, BH4 is produced as the final product, and when R1 means hydrogen and R2 is hydroxymethyl, neopterin is produced. do. Therefore, by using the tetrahydrofuranylpyrimidine derivative (1) according to the present invention, it becomes possible to synthesize not only BH4 but also various analogs at low cost and easily. (Examples, etc.) Next, the present invention will be explained in more concrete detail using Examples and Reference Examples. A mixture of 123 g (1,50 mol) of furan-2-methylfuran, 318 g (3,00 mol) of sodium carbonate, and 2180 ml of methanol was cooled to -75° C. in a dry ice-acetone bath while stirring. bromine 240g
<1.50mat) in dichloromethane87.
9! I+ was slowly added dropwise to the above cold mixture over 4 hours. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was returned to room temperature, precipitated sodium bromide was filtered off, saturated brine was added to the filtrate, and then extracted three times with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, it was concentrated using an evaporator at a bath temperature of 50° C. or lower and subjected to vacuum distillation to obtain 171 g of the title compound (yield 79.1%). Boiling point = 54°C (bP14) 'H-NMR spectrum (CDCI, δppm):
1.51.1.57 (31(,s x 2.-CH,
)3.12.3.20 (3H,s x 2.-0CH
3) 3.43.3.50 (3H, s x 2.-0C
H5) 5.48.5.76 (IH, proton at position 5)
Silica gel TLC: Rf = 0.53.0.59 (hexane: ethyl acetate = 5:1) 2.5-dihydro-2,5-dimethoxy-2-methylfuran 21.6 g (150++ mol), benzonitrile 17 °Og (165 mmol) and methanol 401
11.0 g (100 mmol) of 31% hydrogen peroxide solution was heated to 60°C and the pH of the mixture was maintained at 7.50-8.00 with sodium hydroxide.
was slowly added dropwise over 2.5 hours.Then, this reaction solution was further reacted for 17.5 hours while maintaining the temperature at 60°C and the pH at 7.50-8.00. After confirming that all peroxide was consumed by iodometric titration, the reaction mixture was cooled to room temperature, water 601 was added, and extracted three times with chloroform. After washing the chloroform layer three times with water, pentane is added and the precipitated benzamide is filtered off. The filtrate was concentrated to obtain 30.7 g of crude product. This crude product was chromatographed on silica gel 1-(eluent, hexane:ethyl acetate/6
:1) to obtain 2.21g of the title compound. Yield:
9.2X>. 'H-, NMR spectrum (CDCI, δppm)
:1.51 (3H,S, -CH5)3.33
(3H,s, -0CH3>3.47 (1)1.
d, J = 2.7Hz, proton at position 3) 3.52 (3H, s, -0CH3) 3.67
(IH, br, d, J = 2.7Hz, proton at position 4) 5.10 (LH, br, s, proton at position 5) Silica gel TLC: Rf = 0.47 (hexane: ethyl acetate = 2
: 1) 8.66 g (36.2 mmol) of 2.4.5-triamino-6-hydroxypyrimidine sulfate was added to 1 part of ethanol.
7.69 g of sulfur and lithium carbonate (72.5 mm
l) was added. In this solution, after foaming with carbon dioxide gas has finished, 2.90 g (18.1 mmol) of 3,4-epoxy-2,5-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuran is dissolved in 18.3 ml of ethanol.
was added and heated to 100°C under a nitrogen gas atmosphere to 69
The reaction was allowed to take place over a period of time. After cooling the reaction mixture to room temperature, methanol 50
1 was added, the precipitated solid was filtered off, the filtrate was concentrated,
Methanol 501 was added and insoluble matter was filtered off. The obtained filtrate was concentrated to obtain a crude product. This crude product is
2.94g of the title compound was subjected to column chromatography using Iatro beads (elution solvent: methanol).
(yield: 53.9%). 'H-NMR spectrum (pyridine-D5.δppm)
:1.74 (3H,s, -CH8)3.44
(3H,s, -OCH3)3.49 (3H,s
, -0CH3) 3.81 (LH, m, proton at 4' position) 4.71 (1)! , br, d, J =
6Hz, proton at 3' position) 5.38 (IH, br, d, J = 5Hz,
Proton at position 5) 13C-NMR spectrum (DMSO-D6.δppm
): 19.4.48.1.55.2.70.1.77
．． 2.9g, 1°107.0.108.0.152.2
．． 160.9.161.4 [R spectrum (KBr tablet, cm-'): 3328.1588 MS spectrum (EI): 301 (M), 269 Silica gel TLC: Rf = 0.27 (chloroform: methanol =
5: 1) 2,4-diamino-6- obtained by the method described in the production example
Hydroxy-5-
【４°−（３°−ヒドロキシ−２°、
５゛−ジメトキシ−２−メチルテトラヒドロフラニル）
］ピピリミツ１１０１ （０，０３３ｍｍｏｌ）に６Ｎ
−塩酸１００μｍを添加し、室温で１０分間攪拌した後
に、直ちに真空ポンプを用いて濃縮させることにより表
題ｆヒ合物（粗製物）を９ｍｇ得た。
この物質は、塩酸中では次式に示される平衡状態を呈す
る。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（２０％ＤＣＩ、δｐｐｍ）
：２．５１．２．５４ （３Ｈｒ ｓ ｘ ２．−Ｃ
８４）４．１７．４．３７ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 ｂ
ｒ、ｓ、 Ｊ ＝ ７）１ｚ。
６位のプロトン）
４．８８ （ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝ ７Ｈｚ、
１゛位のプロトン）
５．６５．５．７４ （ＬＨ，ｂｒ、ｓ ｘ ２．７
位のプロトン）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤、 ａｍ−′） ：３２６
０、１６５０
Ｍ５スペクトル（ＦＡＢ、ポジティブ）：２３８ ［
（Ｍ ＋ Ｈ）士］、１６５製造例に記載の方法に
より得た２、４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−５−Ｅ４
′−（３′−ヒドロキシ−２°、５゛−ジメトキシ−２
゛−メチルテトラヒドロフラニル）］ピピリン２フフ０
加し、５０℃で２０分間攪拌した０次いで、室温まで冷
却させた後に、真空ポンプを用いて減圧乾燥させること
により粗生成物を得た．この粗生成物をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒，クロロホルム：メタノ
ール＝ ５ ： １）に供して表題化合物を１７．６ｍ
ｇ得たく収率： ２８．２％）。
’Ｈ−ＮＭＲ スペクトル（’ＤＭＳＯーＤａ，δＰＰ
ｍ） ：２、２２ （３Ｈ， ｓ， −Ｃ８４）
３、０３ （ＬＨ．履，６位のプロトン）３、４９
（３）１， ｓ， −ＱＣ）１１）４、１３ （
ＩＨ， ｂｒ．ｔ， １’位のプロトン）４、８８
（ＩＨ， ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ７位のプロトン）
５、６９ （ＩＨ， ｂｒ．ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ，
１゛位の水酸基のプロトン）
”Ｃ−ＮＭＲ Ｘベクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６， ８ ｐ
ｐｏ＋） ：２６、６． ５５．６， ５５．７， ７
４．４， ９６．９， ９８．５。
１５５、９， １５７．７， １５８．１， ２１０．
４ＭＳスペクトル（Ｅｌ） ：
２６９ （Ｍ”）、 １９６
シリカゲルＴＬＣ ：
Ｒｆ 、＝ ０．４８ （クロロホルム ：メタノール
＝ ５ ： １）
参考例２に記載の方法により得た２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メドキシー６−（１’・ヒト１フキシー２
°−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
プテリジン３Ｏｎ＋ｇ （０，１０ｍｍｏｌ）に６Ｎ−
塩酸６００ｃｚｌを添加し、室温下に１０分間攪拌した
陵に、真空ポンプを用いて濃縮させることにより表題化
合物（粗製物）を２３＋ｍｇ得た。
この化合物の物性データは参考例１に記載の値と合致し
た。
製造例に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６−
ヒドロキシ−５−［４″−（３°−ヒドロキシ−２°、
５゛−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニル
）】ピリミジン２００ｍｇ （０，６６４ｍｍｏｌ）に
６Ｎ−塩酸２．００１を添加し、室温で１０分間反応さ
せた０反応溶液の一部を採取し、真空ポンプを用いて濃
縮乾燥させた後に、’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した
処、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１°−ヒドロ
キシ−２゛−オキソプロピル）−５，６−シヒドロプテ
リジン（この化合物の物性値については参考例１を参照
）の生成が認められた。
残余の反応溶液を、沃素６０抛ｇ （２，３６ｍｍｏｌ
）のメタノール２．００ｍ１懸濁）αに添加し、更にメ
タノール１．００ｍ１を添加した。
室温下に１０分間反応させた後に、蒸留水５．００ｍ１
を添加し、次いで炭酸ナトリウム７６４ｍｇ（７，２１
ｍｍｏｌ）を添加して中和させ、反応混合物に蒸留水１
０１を添加し、析出している黒褐色固体を濾取した。こ
の黒褐色固体を水洗し、メタノールで洗浄し、真空ポン
プを用いて乾燥させることによって表題化合物を淡黄色
固体として９９．２ｍｇ得た（収率： ６３．５％）。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄａ 、δｐｐ＋
ａ） ：２．１８ （３Ｈ，ｓ、 −Ｃ８４）５．２
４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 １°位のプロ
トン）６．３３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、
１°位の水酸基のプロトン）
６．９６ （２Ｈ，ｂｒ、ｓ、 ２位のアミノ基のプ
ロトン）
８．７１ （１Ｍ、 ｓ、 ７位のプロトン）ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ錠剤、 ｃ＋＊−’） ：３２４８．
１６５２
ミリ１４ｓスペクトル； Ｃ９Ｈ９Ｎ５０３゜２３５
（Ｍ ）、 ２１９．１９２．１７７、１６３．１３６
．１２２製造例に記載の方法により得た２、４−ジアミ
ノ−６−ヒドロキシ−５−［４°−（３゛−ヒドロキシ
−２′、５°−ジメトキシ−２−メチルテトラヒドロフ
ラニル）］ピピリミツ２２２０ｍ （０，７３抛ｍｏｌ
）に６Ｎ−塩酸２．２０１を添加し、室温下に１０分間
反応させた後に、真空ポンプを用いて濃縮させた。この
濃縮溶液を水冷した後に、無水酢酸３．５０ｍ１及びピ
リジン３．５０ ｍｌを添加し、室温下に１時間攪拌し
て反応させた。不溶物を濾去した後に、濾液をエーテル
６０ｍ ｌ中に投入し、析出する半固体状物質をデカン
テーションにより採取し、更にエーテルで３回洗浄し、
真空ポンプを用いて乾燥させることにより表題化合物（
粗製物）を４００ｍｇ得た。
１）１−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−Ｄう、δｐｐｍ
） ：２．１５．２．３４．２．５４ （３Ｈｘ ３
． ｓ ｘ ３゜ＣＨ３ＣＯＸ ２．−ＣＨｌ）
５．６２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ８Ｈｚ、
１°位のプロトン）
５．９６ （１）１． ｂｒ、ｓ、 ７
位のプロトン）
６．２４ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝
８Ｈｚ。
６位のプロトン）
ＭＳスペクトル（ＦＡＢ、ポジティブ）：３２２ ［（
＋４ ＋ Ｈ） ］
製造例に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６−
ヒドロキシ−５−［４°−（３゛−ヒドロキシ−２“、
５°−ジメトキシ−２′−メチルテトラヒドロフラニル
）］ピリミジ’／ ２２０ｍｇ （（Ｌ７３０ｍ＋ａｏ
ｌ）に６Ｎ−塩酸２．２０ｍ１を添加し、室温下に１０
分子Ｗｉ攪拌した後に、真空ポンプを用いて′ａｓさせ
た。この濃縮溶液を氷冷した後に、無水酢ＩＩ！ ３．
５０ｍ１及びピリジン３．５０１を添加し、室温下に１
時間攪拌して反応させた。不溶物を濾去した後に、濾液
をエーテル６０ｍ１中に投入し、析出する半固体状物質
をデカンテーションにより採取し、更にエーテルで３回
洗浄し、真空ポンプを用いて乾燥させた０次に、これに
メタノール７１を添加し、室温下に３０分間攪拌して反
応させた。この反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒。
クロロホルム：メタノール＝ ５ ： １）に供して表
題化合物を７３．９ｔａｇ得な（収率： ２８．１％）
。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐｍ）
：１．９６．１．９９．２．１４ （３Ｈｘ ３．
ｓ ｘ ３゜ＣＨ３ＣＯｘ ２．−ＣＩ５）
３．１９ （３Ｈ，ｓ、 −０Ｃｈ）４
．５８ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝
４．５Ｈｚ。
７位のプロトン）
４．８６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ７．
３Ｈｚ。
１°位のプロトン）
５−２２ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ ＝
７．３Ｈｚ。
６位のプロトン）
７．９１ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ
＝４．５Ｈｚ。
８位のプロトン）
”Ｃ−ＮＭＲス’＜り）／１／ （ＤＭＳＯ−Ｄｓ、
ａ ＰＰＩＩ） ：２０．２．２１．７．２６．５．４
７．５．５３．５．７４．７゜８１．９．９２．２．１
５３．０．１５３．３．１５７．４．１６９．５゜１７
１．８．２０４．１
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤、 ＣＩ−’） ：３３４
４、１７１０．１６１６
シリカゲルＴＬＣ：
Ｒｆ ＝ ０．２７ （クロロボルム：メタノール＝
５ ： １）
−トーヒドロプー１ジン
製造例に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６−
ヒドロキシ−５−［４°−（３°−ヒドロキシ−２°、
５°−ジメトキシ−２−メチルテトラヒドロフラニル）
ｌピリミジン１５０ｍｇ （０，４９８ｍｍｏｌ）に酢
酸１．５１を添加し、５０℃で２θ分間攪拌した０反応
混合物を室温まで冷却させた後に、真空ポンプを用いて
減圧乾燥させた。このサンプルの一部を採取して’Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを測定した処、２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メドキシー６−（Ｉ−ヒドロキシ−２−オ
キソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリ
ジン（この化合物の物性データについては参考例２を参
照）の生成が認められた。
残余のサンプルを水冷した後に、無水酢酸２．５ｍｌ及
びピリジン２．５１を添加し、室温下に１時間攪拌し、
次いで反応系にエーテル５０１を添加した。析出した固
体状物質を濾取し、エーテルで洗浄した後に乾燥させて
粗生成物を９４．１ｍｇ得た。この粗生成物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：
メタノール・５：１）に供して表題化合物を２０ 、０
ｍｇ得た（収率 ： １１．４％）。
’Ｈ−ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ−０６，（５’ Ｐ
ＰＩＩ） ：２．０１．２．１０．２．１７ （３８
ｘ ３． ｓ ｘ ３゜ＣＨｓＣＯｘ ２． −ＣＩ５
）
３．４２ （３１，ｓ、 −０ＣＨ３）
３．８３ （］Ｈ，ｒｔｒ、 ６位のプ
ロトン）
４．８６ （ＩＨ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ
＝６．８Ｈｚ。
５位のプロトン）
５．１８ （１Ｂ、 ｄ、 Ｊ ＝ ２
．０１１ｚ。
７位のプロトン）
５．２１ （ＩＩ、 ｄ、 Ｊ ＝３．
４ＦＩｚ。
１°位のプロトン）
’３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δＰＰ１
１） ：２０ｊ、 ２４．１．２７．０．５２．４．５
５．３．７７．７゜９６．６． １０３．６． 夏４
＆、３． １５２．４． １５５．０． １６ａ、９゜
１６９．６．２０３．９
ＭＳスペクトル（ＥＩ） ：
３５３ （Ｍ”）
シリカゲルＴＬＣ：
Ｒｆ ＝ ０．４５ （クロロホルム：メタノール＝
５ ： １）
参考例６に記載の方法により得た２−アセタミド−５−
アセチル−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−（１’
−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロプテリジン１０ｍｇ （０，０２８ｍｍ
ｏｌ）に６Ｎ−塩酸３００μｍを添加し、室温下に６時
間攪拌して反応させた後に、真空ポンプを用いて濃縮さ
せることにより表題化合物（粗製物）を６．５ｍｇ得た
。
この化合物の物性データは参考例１に記載の値と合致し
た。
（発明の効果）
本発明による化合物を用いれば、医薬品として有用なり
Ｈ４、即ち５，６，７．８−テトラヒドロ−し−エリス
ロービオプテリンやその類縁体を簡便に且つ効率良く合
成することが可能となり、製造コストを低廉ならしめる
ことができる。[4°-(3°-hydroxy-2°,
5'-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuranyl)
] 6N in Pipirimitsu 1101 (0,033 mmol)
- After adding 100 μm of hydrochloric acid and stirring at room temperature for 10 minutes, the mixture was immediately concentrated using a vacuum pump to obtain 9 mg of the title compound f (crude product). This substance exhibits an equilibrium state shown by the following formula in hydrochloric acid. IH-NMR spectrum (20% DCI, δppm)
:2.51.2.54 (3Hr s x 2.-C
84) 4.17.4.37 (IH, br, d, b
r, s, J = 7) 1z. proton at position 6) 4.88 (br, d, J = 7Hz,
Proton at position 1) 5.65.5.74 (LH, br, s x 2.7
IR spectrum (KBr tablet, am-'): 326
0, 1650 M5 spectrum (FAB, positive): 238 [
(M + H)], 2,4-diamino-6-hydroxy-5-E4 obtained by the method described in Production Example 165
'-(3'-hydroxy-2°, 5'-dimethoxy-2
[-Methyltetrahydrofuranyl)]pipyrine 2 fufu was added and stirred at 50°C for 20 minutes.Then, after cooling to room temperature, a crude product was obtained by drying under reduced pressure using a vacuum pump. This crude product was subjected to silica gel thin layer chromatography (developing solvent, chloroform:methanol = 5:1) to obtain the title compound at 17.6 m
Yield: 28.2%). 'H-NMR spectrum ('DMSO-Da, δPP
m): 2, 22 (3H, s, -C84)
3, 03 (LH. shoe, 6th proton) 3, 49
(3) 1, s, -QC) 11) 4, 13 (
IH, br. t, proton at 1' position) 4, 88
(IH, d, J = 6Hz, proton at position 7)
5, 69 (IH, br.d, J = 6Hz,
Proton of hydroxyl group at position 1) “C-NMR X vector (DMSO-D6, 8 p
po+): 26, 6. 55.6, 55.7, 7
4.4, 96.9, 98.5. 155, 9, 157.7, 158.1, 210.
4MS spectrum (El): 269 (M”), 196 Silica gel TLC: Rf, = 0.48 (Chloroform:methanol = 5:1) 2-Amino-4-hydroxy-7 obtained by the method described in Reference Example 2 -Medoxy 6-(1'・Human 1 Fuxi 2
°-oxopropyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridine 3On+g (0.10 mmol) with 6N
600 czl of hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, followed by concentration using a vacuum pump to obtain 23+ mg of the title compound (crude). The physical property data of this compound matched the values described in Reference Example 1. 2,4-diamino-6- obtained by the method described in the production example
Hydroxy-5-[4″-(3°-hydroxy-2°,
200 mg (0,664 mmol) of 6N-hydrochloric acid was added to 200 mg (0,664 mmol) of pyrimidine and reacted for 10 minutes at room temperature. A portion of the reaction solution was collected and a vacuum pump After concentrating and drying using For the physical properties of this compound, see Reference Example 1) was observed. 60 g (2.36 mmol) of iodine was added to the remaining reaction solution.
) was suspended in 2.00 ml of methanol, and then 1.00 ml of methanol was added. After reacting at room temperature for 10 minutes, add 5.00 ml of distilled water.
and then 764 mg of sodium carbonate (7,21
mmol) to neutralize, and add 1 mol of distilled water to the reaction mixture.
01 was added, and the precipitated blackish brown solid was collected by filtration. This dark brown solid was washed with water, washed with methanol, and dried using a vacuum pump to obtain 99.2 mg of the title compound as a pale yellow solid (yield: 63.5%). IH-NMR spectrum (DMSO-Da, δpp+
a) :2.18 (3H,s, -C84)5.2
4 (IH, d, J = 6 Hz, proton at 1°) 6.33 (IH, d, J = 6 Hz,
1° position hydroxyl group proton) 6.96 (2H, br, s, 2 position amino group proton) 8.71 (1M, s, 7 position proton) IR spectrum (KBr tablet, c++-') :3248.
1652 mm14s spectrum; C9H9N503°235
(M), 219.192.177, 163.136
．． 2,4-diamino-6-hydroxy-5-[4°-(3′-hydroxy-2′,5°-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuranyl)]pipyrimitsu obtained by the method described in Production Example 122 2220m ( 0.73 mol
) was added with 2.20 l of 6N hydrochloric acid, reacted at room temperature for 10 minutes, and then concentrated using a vacuum pump. After cooling this concentrated solution with water, 3.50 ml of acetic anhydride and 3.50 ml of pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to react. After filtering off insoluble materials, the filtrate was poured into 60 ml of ether, the precipitated semi-solid material was collected by decantation, and further washed three times with ether.
The title compound (
400 mg of crude product was obtained. 1) 1-NMR spectrum (pyridine-D, δppm
) :2.15.2.34.2.54 (3Hx 3
．． s x 3゜CH3COX 2. -CHl) 5.62 (LH, d, J = 8Hz,
1 degree proton) 5.96 (1)1. br, s, 7
position proton) 6.24 (IH, br, d, J =
8Hz. Proton at position 6) MS spectrum (FAB, positive): 322 [(
+4 + H) ] 2,4-diamino-6- obtained by the method described in the production example
Hydroxy-5-[4°-(3′-hydroxy-2″,
5°-dimethoxy-2'-methyltetrahydrofuranyl)]pyrimidi'/220mg ((L730m+ao
2.20ml of 6N-hydrochloric acid was added to l), and the solution was heated to 10ml at room temperature.
After the molecules were stirred, they were stirred using a vacuum pump. After cooling this concentrated solution on ice, anhydrous vinegar II! 3.
Add 50ml of pyridine and 3.50ml of pyridine,
The reaction mixture was stirred for hours. After filtering off insoluble matter, the filtrate was poured into 60 ml of ether, and the precipitated semi-solid material was collected by decantation, further washed three times with ether, and dried using a vacuum pump. Methanol 71 was added to this, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to react. This reaction mixture was subjected to silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform:methanol = 5:1) to obtain 73.9 tags of the title compound (yield: 28.1%).
. IH-NMR spectrum (DMSO-D6.δppm)
:1.96.1.99.2.14 (3Hx 3.
s x 3゜CH3COx 2. -CI5) 3.19 (3H,s, -0Ch)4
．． 58 (IH, br, d, J =
4.5Hz. Proton at position 7) 4.86 (IH, d, J = 7.
3Hz. 1 degree proton) 5-22 (IH, br, d, J =
7.3Hz. Proton at position 6) 7.91 (IH, br, d, J
=4.5Hz. Proton at position 8) ``C-NMRs'<ri)/1/ (DMSO-Ds,
a PPII) :20.2.21.7.26.5.4
7.5.53.5.74.7゜81.9.92.2.1
53.0.153.3.157.4.169.5°17
1.8.204.1! R spectrum (KBr tablet, CI-'): 334
4, 1710.1616 Silica gel TLC: Rf = 0.27 (Chloroborum: Methanol =
5: 1) -2,4-diamino-6- obtained by the method described in the production example of tohydropudine
Hydroxy-5-[4°-(3°-hydroxy-2°,
5°-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuranyl)
1.51 mg of acetic acid was added to 150 mg (0,498 mmol) of l-pyrimidine, and the mixture was stirred at 50° C. for 2θ minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and then dried under reduced pressure using a vacuum pump. Take a part of this sample and
When the NMR spectrum was measured, 2-amino-4-hydroxy-7-medoxy-6-(I-hydroxy-2-oxopropyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridine (for physical property data of this compound, refer to (see Example 2) was observed. After cooling the remaining sample with water, 2.5 ml of acetic anhydride and 2.5 ml of pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Ether 501 was then added to the reaction system. The precipitated solid substance was collected by filtration, washed with ether, and then dried to obtain 94.1 mg of a crude product. This crude product was subjected to silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform:
methanol (5:1) to give the title compound 20,0
mg (yield: 11.4%). 'H-NMR spectrum (DMSO-06, (5'P
PII) :2.01.2.10.2.17 (38
x 3. s x 3゜CHsCOx 2. -CI5
) 3.42 (31,s, -0CH3)
3.83 (]H, rtr, proton at position 6) 4.86 (IH, br, d, J
=6.8Hz. 5th position proton) 5.18 (1B, d, J = 2
．． 011z. Proton at position 7) 5.21 (II, d, J = 3.
4FIz. 1 degree proton) '3C-NMR spectrum (DMSO-06, δPP1
1) :20j, 24.1.27.0.52.4.5
5.3.77.7゜96.6. 103.6. summer 4
&, 3. 152.4. 155.0. 16a, 9°169.6.203.9 MS spectrum (EI): 353 (M”) Silica gel TLC: Rf = 0.45 (chloroform:methanol =
5: 1) 2-acetamide-5- obtained by the method described in Reference Example 6
Acetyl-4-hydroxy-7-medoxy6-(1'
-hydroxy-2-oxopropyl)-5,6,7,8
-tetrahydropteridine 10 mg (0,028 mm
6N-hydrochloric acid (300 μm) was added to the mixture, stirred at room temperature for 6 hours to react, and then concentrated using a vacuum pump to obtain 6.5 mg of the title compound (crude). The physical property data of this compound matched the values described in Reference Example 1. (Effects of the Invention) By using the compound according to the present invention, it is possible to easily and efficiently synthesize H4, that is, 5,6,7,8-tetrahydro-cy-erythrobiopterin and its analogues, which are useful as pharmaceuticals. Therefore, manufacturing costs can be reduced.
Claims (44)
ルを意味し、Ｒ＿２はアルキル、ヒドロキシアルキル又
はポリヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４
は同一又は異なり、アルキル、アラルキル又はアリール
を意味す る） にて示されるテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I) (In the formula, R_1 means hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl, R_2 means alkyl, hydroxyalkyl or polyhydroxyalkyl, R_3 and R_4
are the same or different and mean alkyl, aralkyl or aryl).
特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニルピ
リミジン誘導体。(2) characterized in that R_1 means hydrogen;
A tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1.
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニ
ルピリミジン誘導体。(3) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 represents alkyl.
ンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第３項に記載のテトラ
ヒドロフラニルピリミジン誘導体。(4) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 3, wherein R_1 represents methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl or an isomer thereof.
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(5) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 represents aralkyl.
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に
記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(6) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 5, wherein R_1 represents benzyl, xylyl or phenethyl.
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニ
ルピリミジン誘導体。(7) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 represents aryl.
ルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
７項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(8) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 7, wherein R_1 represents phenyl, tolyl, anisyl or naphthyl.
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニ
ルピリミジン誘導体。(9) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_2 represents alkyl.
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載のテト
ラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(10) R_2 is methyl, ethyl, propyl, butyl,
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 9, characterized in that it means pentyl, hexyl or their isomers.
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロフラニルピリミジン誘導体。(11) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_2 represents hydroxyalkyl.
又はヒドロキシプロピルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(12) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 11, wherein R_2 represents hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl.
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテ
トラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(13) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_2 represents polyhydroxyalkyl.
−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル又は１，２，３−トリヒドロキシプロピルを意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載
のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(14) R_2 is 1,2-dihydroxyethyl, 1,2
-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or 1,2,3-trihydroxypropyl. Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 13.
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(15) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_3 represents alkyl.
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１５項に記載のテ
トラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(16) R_3 is methyl, ethyl, propyl, butyl,
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 15, characterized in that it means pentyl, hexyl or their isomers.
とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフ
ラニルピリミジン誘導体。(17) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_3 represents aralkyl.
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１７
項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(18) Claim 17, characterized in that R_3 means benzyl, xylyl or phenethyl.
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivatives described in Section 1.
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(19) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_3 represents aryl.
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１９項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導
体。(20) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 19, characterized in that R_3 means phenyl, tolyl, anisyl or naphthyl.
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(21) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_4 represents alkyl.
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２１項に記載のテ
トラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(22) R_4 is methyl, ethyl, propyl, butyl,
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 21, characterized in that it means pentyl, hexyl or their isomers.
とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフ
ラニルピリミジン誘導体。(23) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_4 represents aralkyl.
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第２３
項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(24) Claim 23, characterized in that R_4 means benzyl, xylyl or phenethyl.
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivatives described in Section 1.
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラ
ニルピリミジン誘導体。(25) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_4 represents aryl.
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第２５項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導
体。(26) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 25, characterized in that R_4 represents phenyl, tolyl, anisyl or naphthyl.
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(27) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means hydrogen and R_2 means methyl.
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体
。(28) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means hydrogen and R_2 means hydroxymethyl.
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(29) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means butyl and R_2 means methyl.
メチルを意味していることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導
体。(30) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means butyl and R_2 means hydroxymethyl.
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(31) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means benzyl and R_2 means methyl.
シメチルを意味していることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘
導体。(32) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means benzyl and R_2 means hydroxymethyl.
＿４がメチルを意味していることを特徴とする、特許請
求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニルピリミジ
ン誘導体。(33) R_1 means hydrogen, R_2, R_3 and R
Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, characterized in that _4 means methyl.
し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意味していること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒ
ドロフラニルピリミジン誘導体。(34) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means hydrogen, R_2 means methyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
チルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にメチルを意味し
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(35) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means hydrogen, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean methyl.
チルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意味し
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(36) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means hydrogen, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
Ｒ＿４がメチルを意味していることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニルピリミ
ジン誘導体。(37) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, characterized in that R_1 means butyl, and R_2, R_3 and R_4 mean methyl.
味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロフラニルピリミジン誘導体。(38) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means butyl, R_2 means methyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
メチルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にメチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(39) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means butyl, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean methyl.
メチルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(40) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means butyl, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
びＲ＿４が共にメチルを意味していることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロフラニル
ピリミジン誘導体。(41) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 represents benzyl, and R_2, R_3, and R_4 all represent methyl.
意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテト
ラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(42) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means benzyl, R_2 means methyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
シメチルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にメチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(43) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means benzyl, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean methyl.
シメチルを意味し、Ｒ＿３及びＲ＿４が共にエチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のテトラヒドロフラニルピリミジン誘導体。(44) The tetrahydrofuranylpyrimidine derivative according to claim 1, wherein R_1 means benzyl, R_2 means hydroxymethyl, and R_3 and R_4 both mean ethyl.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62299977A JP2611790B2 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Tetrahydrofuranyl pyrimidine derivative |
| US07/277,109 US4937342A (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives |
| DE3853711T DE3853711T2 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for the synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-L-erythro-biopterin and its derivatives. |
| CA000584504A CA1334654C (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing bh _and its derivatives |
| EP88119891A EP0318926B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing 5,6,7,8-tetrahydro-L-erythro-biopterin and its derivatives |
| US07/515,962 US5037981A (en) | 1987-11-30 | 1990-04-27 | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives |
| CA000616950A CA1338149C (en) | 1987-11-30 | 1994-12-13 | Intermediates for synthesizing bh- and its derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62299977A JP2611790B2 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Tetrahydrofuranyl pyrimidine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143869A true JPH01143869A (en) | 1989-06-06 |
| JP2611790B2 JP2611790B2 (en) | 1997-05-21 |
Family
ID=17879259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62299977A Expired - Lifetime JP2611790B2 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Tetrahydrofuranyl pyrimidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2611790B2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361759B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-04-22 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd | Method for producing L-biopterin |
| CN101959891A (en) | 2008-01-07 | 2011-01-26 | 生物马林药物股份有限公司 | The method of tetrahydrobiopterin synthesis pterin HB2 |
-
1987
- 1987-11-30 JP JP62299977A patent/JP2611790B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2611790B2 (en) | 1997-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037981A (en) | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives | |
| JP2843592B2 (en) | L-ribose derivative | |
| JPH01143869A (en) | Tetrahydrofuranylpyrimidine derivative | |
| JPH0378395B2 (en) | ||
| JP2567638B2 (en) | Tetrahydropteridine derivative | |
| JPS5832884A (en) | Production of 3-exomethylenecepham derivative | |
| JP2567639B2 (en) | Pteridine derivative | |
| JP2567637B2 (en) | Dihydropteridine derivative | |
| JPH0841035A (en) | Cyclopropane derivative and its production | |
| JP2674707B2 (en) | L-Biopterin manufacturing method | |
| JPH0332553B2 (en) | ||
| JPH02111747A (en) | Preparation of carbon 13-marked 5-aminolevulinic acid and derivative thereof | |
| JPH03255081A (en) | Production of dl-griseofulvin, its derivative and intermediate thereof | |
| CA1338149C (en) | Intermediates for synthesizing bh- and its derivatives | |
| CN117945982A (en) | Synthesis method of pseudo-cladophyllin | |
| JPH01100147A (en) | Optically active malonic acid ester derivative | |
| JPH03109355A (en) | Production of 2,2,5,5-tetramethylcyclopentane carboxylic acid derivative and intermediate thereof | |
| JPS6272695A (en) | 4,4'-di-o-alkyl-alpha,alpha-trehalose derivative | |
| JPS6372696A (en) | Production of 1,5-anhydro-d-fructose and hydrate thereof | |
| JPH05202046A (en) | Pyrimidopteridine derivative and its production | |
| JPH0489452A (en) | Cyclic compound | |
| JPS61233645A (en) | Alpha-(3-chloro-2-butenyloxy)carboxylic acid derivative and production thereof | |
| JPS60163883A (en) | Novel uracil derivative | |
| JPH03127792A (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative | |
| JPS6270336A (en) | Production of cyclopentane-1,3-dione |