JPH01131181A - ３−アルコキシメチルセファロスポリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発Ｅ１４ｎ、ｓ−アルコキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸類の製造方法に関するもので。

さらに詳しくは、一般弐（Ｉ） （式中、Ｒ１はアミノ基もしくは保護されたアミン基、
Ｒｔは水素原子ま九はアルキルオキシ基、Ｘは置換され
てめてもよいアシルオキシま几はカルバモイルオキシ基
を表わす、） で示されるセファロスポラン酸類まｔはそれらの塩を、
アンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
ま友はアンチモン、スズ、Ｍ、　亜ｉ。

ビスマスのハロゲン化物の錯化合物の１種もしくは２種
以上の存在下に、一般弐Ｒ，−ＯＨで示されるアルコー
ルと反応させるか、アンチモン、スズ。

鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物ま几はアンチモン、
スズ、鉄、　亜鉛、ビスマスのハロゲン化物の錯化合物
の少なくとも１棟と三フッ化ホウ素もしくは三フッ化ホ
ウ素の錯化合物の存在下に、−般弐Ｒ，−ＯＨで示芒れ
るアルコールと反応きせるごとを特徴とする一数式〇 ｏｏｎ （式中、Ｒ３はアミノ基もしくは保護されたアミン基、
Ｒ４は水素息子まｔはアルキルオキシ基、Ｒ１は低級ア
ルキル基を表わす、） で示嘔しる３−アルコキシメチル−５−セフェム−４−
カルボン酸類ま友はそのカルボキシル基における誘導体
ま友はそれらの塩の製造方法に関するものである。

一数式〇で示される３−アルコキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸類は、ａ々の抗菌作用を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質の原料物質としてＸ要なもので
ある。

（従来の技術） 一般弐■で示１れる５−アルコキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸類の製造方法としては１次の方法が
知られている。例えば、（ｌＪ３−アセトキシメチル体
を低級アルコールと反応させる方法、（２１３−ヒドロ
キシメチル体をアルキル比する方法（以上１％公昭５０
−１０８７５　）、　（３１３−ハロメチル体を低級ア
ルコールと反応δせる方法、（４１３−ハロアセトキシ
体を低級アルコールと反応させる方法（以上、特公昭５
０−１０８７３）。

（５）Δ２−３−ハｉメチル体を低級アルコールと反応
させ沈浸に異性化する方法〔ジャーナル・オブ・ザ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）
。

１４．１１３（１９７１））である。

（発明が解決しようとする問題点） 前記（１）の方法は、収率が極めて低く　、　（２１の
方法Ｆ１．３−アセトキシメチル基を一旦５−ヒドロギ
シメチル基Ｋｆｆｉえねばならないこと、４位カルボキ
シル基會保謙する必要があること、毒性、危険性のめる
ジアゾメタンを大量に使用することなどの問題がある。

ま７ｊ、＋３１の方法は、３−アセトキジメチル体から
２工程を要して３−ハロメチル体を製造し、４位のカル
ボキシル基を保護して低級アルコールと反応させ、かつ
１反応収率が必ずしもよくない。（４）の方法は、３−
ハロアセトキシメチル体の製造に３−アセトキシメチル
体から３〜４工程を要することと、アルコールとの反応
収率が悪いという問題がある。（５）の方法は、Δｍ−
５−メチル体ｔΔ２−３−メチル体に異性化した後、ハ
ロゲン化してΔ寞−３−ハロメチル体となし、これを原
料として低級アルコールとの反応を行い、再び５−セフ
ェム体に戻すために、工程が長い等問題点が多く、いず
れも工業的製法としては実用性が低い。

その他に５−アセトキシメチル体をアルカリ金属、アル
カリ土類金属のハロゲン化物もしくは４級アンモニウム
のハロゲン化物の存在下′ＶＣ，低Ｃ。ルコールを反応
させる方法（％開昭５７−１９２３９２、％開昭５８−
９６０９１）、三７ツ化ホウ素ま几は三フッ化ホウ素錯
体の存在下に。

低級アルコールを反応させる方法（特開昭６ｌ−２８９
０９３）等が知られているが、低収率で６つ友シ、目的
物の単離工程が複雑になる等、工業的製造方法としては
満足できるものではない。したがって、一般弐■で示さ
れる３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸類を工業的に容易に製造できる方法の出現が望まれ
ていた。

（問題点を解決するための手段°） 本発明者らは、上述の背景下に３−アルコキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸類ま九ハそのカルボキシ
ル基におけるｉａ４体ま九はそれらの塩類の製造方法に
ついて、工業的に容易に行なうことができる方法を鋭意
検討し几結来。

（式中、Ｒ１，鳥、Ｒ，、Ｘは前述の意味を表わす。）
一般弐（Ｉ）の原料化合物から一数式〇〇の生成物が。

アンチモノ、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
またはアンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲ
ン化物の錯化合物の１種もしくは２株以上の存在下、あ
るいはアンチモン、スズ、鉄。

亜鉛、ビスマスのハロゲン化物またはアンチモン。

スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物の錯化合物の
少なくとも１植と三フッ化ホウ素もしくは三フッ化ホ９
素の錯化合物の存在下に、−工程で収率よ〈製造される
ことを見出し、ざらに１本反応について検討を重ね１本
発明を完成するに至った。

本発明によれば、優れ友抗菌作用を有するセファロスポ
リン系化合物の重要な中間体である前記式〇を有する化
合物を、前記式（Ｉ）を有する化合物から工業的に容易
な操作で、かつ、高純度で得ることができる。

以下１本発明について詳細に説明する。

本発明において、Ｒ３のアルキルオキシ基としては、ア
ルキル部分がＣ１−Ｃ４の例えば、メトキシ。

エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基等が挙げられる
。

また、Ｘで示される置換されていてもよいアシルオキシ
およびカルバモイルオキシ基としては。

例えば、アセトキシ、グロビオニルオキシ、フ゛チリル
オキシなどのアルキル部分がＣＩＧまでのフルカッイル
オキシ基；カルバモイルオキシ基などが挙げられ、その
置換されていてもよい置換基としては、ハロゲン原子、
ニトロ基、ｃ、〜Ｃ１のアルキル基、アルキル部分がＣ
３〜Ｃ１のアルコキシ基、アルキル部分が０１〜Ｃ１の
アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒ
ドロキシ基、カルボキシル基、スルファモイル基、カル
バモイル基。

カルボアルコキシカルバモイル基等のアシルオキシ基お
よびカルバモイルオキシ基の置換基として知られている
脂肪族あるいは芳香族の置換基が挙げられる。

また、（１）式および０式の化合物のカルボキシル基に
おける誘導体としては１例えば１次のようなものが挙げ
られる。エステル類がめ）１反応に悪影響を与えないす
べてのエステルを含む。例えば。

メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル。

ｔｅｒｔ−ブチルエステル、メトキシメチルエステル。

エトキシメチルエステル、フェノキシメチルエステル、
メチルチオメチルエステル、メチルチオエチルエステル
、フェニルチオメチルエステル、ジメチルアミノエチル
エステル、ジエチルアミンエチルエステル、モルホリノ
エチルエステル、ピペリジノエチルエステル、アセチル
メチルエステル。

フェナシルエステル、アセトキシメチルエステル。

ピバロイルオキシメチルエステル、ベンゾイルオキシメ
チルエステル、メタンスルホニルエチルエステル、トル
エンスルホニルエチルエステル、ブロモメチルエステル
、ヨードエチルエステル、トリクロロエチルエステル、
フタルイミドメチルエステルなどの置換ま九は非置換の
アルキルエステル；シクロヘキシルエステル、シクロヘ
プチルニスｆｋなど（Ｄシクロアルキルエステル：フェ
ニルエステル、トリルエステル、キシリルエステル。

ナフチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル。

２、ａ−ジニトロフェニルエステル、ｐ−メ）キシフェ
ニルエステル、トリクロロフェニルエステル。

ｐ−メタンスルホニルフェールエステル等の置換または
非置換のアリールエステル；ベンジルエステル、フェネ
チルエステル、ｐ−クロロベンジルエステル、ｐ−ニト
ロベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、
ジフェニルメチルエステル、トリチルエステルなどの置
換もしくは非置換のアルキルエステル、インダニルエス
テル；フタリジルエステル等が挙げられる。

その他ｔ／ＣＦｉ、カルボキシル基とＮ−ヒドロキシ７
タルイミド、Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド。

ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシピペリジン、オキシムなどとの無
水物が挙げられる。

ま之、アミド類があシ、アミド類としては、３敢アミド
、Ｎ−置換酸アミド、Ｎ、Ｎ−ジｆＲ挾酸アミドのすべ
てを含む。例えば、Ｎ−メチル酸アミド、Ｎ−エチル酸
アミドなどのＮ−アルキル僚アミド；Ｎ−フェニル阪ア
ミドなとのＮ−アリール酸アミド；Ｎ、Ｎ−ジメチル酸
アミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチル酸アミドなどのＮ、Ｎ−ジアルキル酸アミド：イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、トリアゾロピリド
ｙなどとの酸アミド類が挙げられる。を几、ジもしくは
トリアルキルシリルあるいはペンツヒドリルなどのカル
ボキシル基の保躾基等も含まれる。

一般弐（Ｉ）　、　ＧＩ）において、Ｒ，／ｆｉアミノ
基もしくは保護され几アミノ基であるが、アミン基の保
鏝基は１本反応に関与しない保護基であれば１％に限定
されない。例えは１通常、アシル化され友アミン基また
はシッフ塩基を形成したアミノ基等が用いられる。アシ
ル基としては、ホルミル、アセチル、グロピオニル、ブ
チリル、インブチリル、アジポイル、アミノアジポイル
のような脂肪族のアシル基、ベンゾイル、トルオイル、
７タロイルのヨウな芳香族のアシル基、フェニルアセチ
ル、フェノキシアセチルのような芳香環を有する脂肪族
のアシル基、オキサシリルアセチル、チアゾリルアセチ
ル、チエニルアセチルなどのような複素環系のアシル基
、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、トリクロルエトキシカルボニル
などのよりなアルコキシカルボニル系アシル基などが挙
げられる。ま友。

これらのアシル部分に、烙らに７ミノ基、水酸基。

ハロゲン原子、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ
基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、シ
アノ基等の置換基が存在していてもよく、さらに、′こ
れらの置換基は、適当な基で保護されていてもよい。シ
ップ塩基を形成したアミン基としては１例えば、ベンズ
アルデヒド、サリチルアルデヒドのようなアルデヒドと
７ミノ基とが脱水縮合し几ベンジリデンアミノ基のよう
なものないう、また、アセト酢酸エステルとアミン基の
縮合したもの等も用いることができる。

前記式（Ｉ）およびＩで示される化合物の塩とは。

それらにおいて遊離に存在するカルボキシル基における
塩ま友はアミノ基における酸付加塩を意味し、カルボキ
シル基における塩としては１例えば。

ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩：カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；
アンモニウム塩；トリエチルアミン。

ジエチルアばン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジシ
クロヘキシルアミンなどの含Ｍ８有機塩基との塩が挙げ
られ、また、アミノ基における塩としては、塩酸、硫酸
などの鉱酸との酸付加塩；シュウ酸、ギ酸、トリクロル
酢酸、トリフルオル酢酸などのカルボン酸との酸付加塩
；メタンスルホン酸、トルエンヌルホン酸、す７タレン
スルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。

本発明の方法で使用される一数式Ｒ，−ＯＨで示される
アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコールなどのよりなＲ３が炭素数１〜５低級
アルキル基の１〜３級アルコールおよびそれらの置換ア
ルコールが用いられる。置換基としては、ハロゲン原子
、アリール基。

アルコキシ基、アルキルチオｆｉ、ニトロ基、シアノ基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基。

アシルアミノ基、アシル基等があげられる。さらに、ア
ルコールの使用量は、一般弐（Ｉ）の化合物またはその
カルボキシル基における誘導体ま之は七ハらの塩に対し
て、当モル以上から３０倍モルが用いられる。％に、三
フフ化ホウ素もしくはその錯比合ｖＪを使用する反応に
おいては、三フッ比ホウ素に対するアルコールの使用量
は１．５〜１５倍モル、さらに好ましくは２．０〜１０
倍モルが用いられる。

反応は通常、適当な溶媒中で行われる。このような溶媒
としては１反応に悪影曽を及ぼぜないすべての有機溶媒
を用い得るが１例えば１反応に使用する低級アルコール
ｔそのまま使用でさる他。

アセトニトリル、フロピオニトリル、ベンゾニトリル、
マロンジニトリルナトのニトリル類；ニトロメタン、ニ
トロエタン、ニトロプロパンナトのニトロアルカン類；
ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸、ギ酸、
プロピオン敵、トリフ０口酢酸などＯ有機カルボン酸類
およびそのエステル類：アセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトン、アセトフヱノンなどのアル
キルケトン類ニジクロルメタン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン、四塩化炭素などのハロゲン化プルカン類；ジ
クロルエチレン、トリクロルエチレンナトのハロゲン化
アルケン＃Ｉ：ホルムアミト、ジメチルホルムアミド、
アセトアミドなどの酸アミド類；ジエチルエーテル、ジ
インプロビルエーテル。テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルニーデルなどのエーテ
ル類：ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン、ニトロベ
ンゼンなどの芳香族アルカン類：ｎ−ヘキサン。

ヘフタンなどのアルカン類；シクロヘキサンナトの脂環
式アルカン類；およびスルホラン等のスルホラン類、ジ
メチルスルホキシド勢で６９．これらの溶媒／ｆ１２棟
以上棟台上混合いることもできる。

以上のようなアルコール以外の有機溶媒を使用する場合
には、出発原料に対して１例えば、０．１〜２００厘量
倍の溶媒ｔ″蘭用ることができる。

アンチモノ、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
としては、５塩化アンチ七ンまたは５臭化アンチモン等
のハロゲン化アンチモン：塩化第２スズま友は臭化Ｍ２
スズ等のハロゲン化第２スズ；塩化第２鉄ま九は臭化第
２鉄等のハロゲン比第２鉄；塩化亜鉛または臭化亜鉛、
沃化亜鉛等のハロゲン化亜鉛；塩化ビスマス″を比は臭
化ビスマス等のハロゲン化ビスマスが４Ｈｆられる。

ま友、アンチモノ、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲ
ン化物の錯化合物も用いうるが、ハロゲン化アンチモン
、ハロゲン化第２スズまたはハロゲン化第２鉄または、
ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化ビスマス′４ｔ、ジエ
チルエーテル、’）−ｎ−プロピルエーテル、ジーｎ−
ブチルエーテル等トのジアルキルエーテル錯塩、さらに
は、エチルアミン、　ｎ−フロビルアミン、ｎ−ブチル
アミン、トリエタノールアミン、ジメチルホルムアミド
等とのアミン錯塩、酢酸、プロピオン酸等との脂肪酸錯
塩、アセトニトリル、プロピオニトリル等トノニトリル
酢塩、　酢酸エチル等とのカルボン酸エステル錯塩、フ
ェノール類との７エノール錯塩等が挙げられる。

アンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
またはアンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲ
ン化物の錯化合物の使用量は１式（Ｉ）の化合物または
そのカルボキシル基における誘導体ま７’（はそれらの
塩に対して、０．１倍モル以上５０倍モルの範囲であれ
はよい、錯化合物を用いる場合は、これを溶媒として用
いることもできる。

三７ツ化ホウ素の錯化合物としては１例えば。

メチルアルコール、エチルアルコール、フロビルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、メチルアルコールなど
の低級アルコールの錯塩、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−
プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなどのジア
ルキルエーテル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミンなどとのアミン錯塩；酢酸、プロ
ピオン酸などとの脂肪酸錯塩；またはフェノール類との
フェノール錯塩が挙げられる。

三フッ化ホウ素もしくは三フフ化ホウ素の錯化合物の使
用量は、一般弐（Ｉ）の化合物ま几はそのカルボキシル
基における誘導体またはそれらの塩に対して、０．１倍
モル以上５０倍モルの範囲であればよいが、溶媒として
使用することもできる。

以上の触媒を使用する際は、収率の点から複数用いる万
が、あるいは三フッ化ホウ素ま几はその錯化合物を併用
した方が好ましい。

本反応は、実質的には無水の状態で使用するのが好まし
いため１反応系内に脱水剤が添加されていてもよい。

脱水剤としては１例えば、５＃！化リン、ポリリン酸、
５塩化リン、オキシ塩化リン等のリン化合物、Ｎ、０−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチル
ジクロロシラン等の有機シリル化剤、無水酢酸、無水ト
リフルオロ酢酸等の酸無水物、無水硫酸マグネシウム、
無水塩化カルシウム、無水硫酸カルシウム、モレキュラ
ーシープ等の無機乾燥剤等が挙げられる。前記リン化合
物、有機シリル化剤、酸無水物については１例えｒｌ：
、出発原料に対して０．００１〜５倍モル、無機乾燥剤
については出発原料に対して０．０１〜５倍重量使用す
ることができる。

反応温度は特に限定はなく１通常１反応は一２０〜９０
Ｃで行われ１反応に要する時間は、主として出発物質、
試薬の量、溶媒の樵類、量１反応温度等によって異なシ
、１分から８０時間である。

反応終了後、目的物は常法によって反応混合物から採取
される。例えば１反応混合物に氷水を加えｔ後１反応混
合物の溶液をｐＨ３〜４に調整し。

析出した結晶ｔ−Ｆ取するか、ま九は反応混合物の溶液
をｐＨ４〜８に調整した後、沈殿物をＰ別後。

母液をＸＡＤ−ｎ（オルガノ社製）、ＨＰ−２０〔三菱
化成工業（株）製〕等の逆相合成吸着樹脂を充填しｔカ
ラムにかけて溶出させ、目的物を含む溶出液ｔ−ｐＨ３
〜４に調整し、析出し定結晶を戸数する。０式のカルボ
キシル基における誘導体の場合１例えは、接触還元、ト
リフロロ酢酸処理。

ＨＢｒ処理、ＨＦ処理等によプ容易に脱離できるものは
脱離して遊離のカルボン酸ま几はその塩として、目的物
を得ることができる。

（発明の効果） 本発明によれば、優れた抗菌作用を有するセファロスポ
リン系抗生物質の重要な原料物質である弐〇で示される
３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
類が、−工程で収率よく。

しかも、高純度で得ることができる。

（実施例） 次に１本発明を実施例により説明する。

なお、実施例でいう収率は、以下の式で求めたものでお
る。

Ａ−目的物の重量（め　Ｂ　Ｗ出発物質の重量（ｙ）。

Ｃ−出発物質の分子量、Ｄ＝目的物の分子量実施例１ ７−７ミノセフアロスボラン＠（７−ＡＣＡ）２．７２
ｔ、塩化亜鉛９．６５？、メタノール０．７１２をニト
ロメタン１０−中に入れ、６０Ｃで９０分動熱反応させ
る。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し、水３１１
１ｗｌｔ、メタノール１Ｑ−を加え。

−２Ｃ〜２Ｃにおいてアンモニア水でｐ　Ｈ７，８にす
る。析出し次沈殿物をフィルターで炉遇し、フィルター
上の沈殿物を水洗後、この洗液とＦ液とを合わせて得ら
れ几混合液を５６％塩酸でｐＨ３・５に調整する。析出
し友沈殿物を戸数し、冷水１０−、冷メタノール２０ｍ
で洗浄すると、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン＄０．９Ｂｆが得られ友。（収
５４４０チ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ、０００１）”）ＰＰＭ
ｉ直５．６３　（５Ｈ、Ｓ　、　−ＣＨ，ＯＣＲ，）３
・７７　　（２Ｈ，ｓ　、２位の一〇Ｈ，−）４．８６
　（、２Ｈ、８、−ＣＨｌｏＣＨＩ　）５．４３（２Ｈ
，ｓ、６位および□７位のＨ）Ｉ　Ｒスヘ／　）　５　
Ａ　（Ｎｕｊｏｌ　、　ｃｍ−’　　）３１６０（−興
、） １８００　（）Ｃ’−０，β−ラクタム）１６２０（−
ＣＯＯＨ） １１００　（−ＣＨ，０ＣＨｓ　） 実施例２ ７−７ミノセフアロスボランｄ（７−ＡＣＡ）２．７２
　ｆ　、塩化ｇ２鉄１１．２？、メタノール２．１Ｖを
ニトロメタン１０Ｗ１を中に入れ、３０Ｃで４０分攪拌
下に反応させる０反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却
し、水５０−を加え、　ＮａＨＣＯ＠を加えてｐ　Ｈ１
，０にした後、水冷下に硫化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，
５に調整し、沈殿物を水洗後、Ｆ別する。

このＦ液をＩ　Ｎ　ＨＯ２でＩ）Ｈ７にした後、ＨＰ−
２０〔三菱化成工業（株）製〕のカラム（溶出溶媒は水
を使用）にかけ、溶出液ｔ−５６チ塩酸を加え。

ｐ　Ｈ３，５に調整する。析出し友沈殿をＦ取し、冷水
１０−１冷メタノール１０−で洗浄すると、７−アミノ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１．０２　ｆ　（収率４２チ）が得られｔ＃ ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであつ７ｔ。

実施例３ ７−７ミノセフアロスボランａ！（７−ＡＣＡ）２．７
２　？　、塩化亜鉛？、Ｏｆ、メタノール１．４　Ｏｆ
をスルホラン１０−中に入れ、６０Ｃで１００分加熱反
応させる。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し、水
１０−．メタノール２０ｓｄを加え。

−２Ｃ〜２　ＣＫオイテ７７モ＝　ア水”ｔ’　ｐ　Ｈ
７，７Ｋする。沈殿物を水洗し、Ｐ別後、Ｆｉを３６％
塩酸でｐ　Ｈ３，５に調整する。析出し友沈殿物をＦ取
し、冷水１０−１冷メタノール１０−で洗浄すると、７
−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１，０２９が得られた。（収率４２％） ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例４ ７−７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｆ、５塩化アンチモン１５ｔ、メタノール１．４０　ｔ
を四塩化炭素１〇−中に入れ、１０Ｃで８０分攪拌下に
反応を行なう。反応終了後１反応液ｔ５Ｃ付近に冷却し
、水１５０−を加え、０〜５Ｃにおいて炭酸水素ナトリ
ウムでｐ　Ｈ７，７に調整する。析出した沈殿物を水洗
し、Ｐ別後、Ｐ液を５６％塩酸でｐ　Ｈ３，５に調整す
る。減圧下に一部濃縮すると、析出し九沈殿物を戸数し
、冷水１０−１冷メタノール１０−で洗浄すると、７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸０．６１　Ｓ’が得られ比。（収率２５チ）ＮＭ
ＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであつ７ｔ１゜実施例５ ７−７ミノセ７ア党スボラン酸（７−ＡＣＡ）２．７’
ｌｆ、Ｓ塩化ビスマス１９ｔ、メタノール１．１ｆをス
ルホラン１〇−中に入れ、６０Ｃで３５分加熱反応させ
る０反応終了後１反応液ｔ−５Ｃ付近に冷却し、沈殿物
をＦ別する。氷冷下に水５０ｄｌｆ加え、Ｆ液ｔ−０〜
５Ｃに冷却し、炭酸水素ナトリウムを用いて、ｐｌｉ５
．５に調整すると。

白色結晶が析出する。析出した沈殿物を戸数し。

冷水１（１＋ｔ、冷メタノール１０−で洗浄すると。

７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
ｆＪｋボア酸０．７６　ｆ　（収率５１　％　）　７！
ＩＥ得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩｎスペクトラムは。

実施例１で得られ比ものと同じであつ几。

実施例６ フー７ミノセフアロスポラン醒（７−ＡＣＡ）２．７２
　ｆ　、塩化第２スズ６２．メタノール１．Ｏｌをニト
ロメタン１０ｍ中に入れ、３０ｃで６０分攪拌下に反応
式せる。反応終了後１反応液を５ｃ付近に冷却し、水１
００ｄｉ加え、０〜５ｃにおいて炭酸水素ナトリウムで
ｐ　Ｈ８，０にする。沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液を
３６％塩酸でｐＨ３，５に調整する。減圧下に一部濃縮
すると、沈殿物が析出し、それをＰ取し、冷水１０−１
冷メタノール５ｄで洗浄すると、７−アミノ−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．４９１
が得られた。（収率２０チ） ＮＭＲスペクトラムおよびＩｎスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであつ几。

実施例７ フー７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｔ、臭化亜鉛Ｂｆ、メタノール０．９１をニトロメタン
１〇−中に入れ、６０Ｃで８０分加熱反応させる。反応
終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し、水１０ｄ、メタノ
ール５１Ｒｔを加え、Ω〜５Ｃにおいてアンモニア水で
ｐ　Ｈ７，５にする。沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液を
３６チ塩酸でｐＨ３，５に調整する。析出し友沈殿物を
戸数し、冷水１０ｄ、冷メタノール１０ａｔで洗浄する
と、７−アミノ−３−メトキシメチル−５−セフェム−
４−カルボン酸０．７１　？　（収率２９％）が得られ
友。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩｎスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであつ友。

実施例８ ７−アミノセフアロスボラン［（７−ＡＣＡ）２．７２
Ｆ、メタノール３．Ｏｒ、塩化亜鉛１０．０’。

５塩化アンチモン３．１２をニトロメタン１０−中に入
れ、５０Ｃで２５分反応させる。反応終了後。

反応液を５Ｃ付近に冷却し、水１５０ゴを加え。

０〜５Ｃにおいて炭酸水素ナトリウムを用いてｐ　Ｈ７
，５にする。沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液を活性炭０
．３２で処理した後、３６チ塩酸でＩ）Ｈ５，５に調整
する。減圧下に一部濃縮する。析出し友沈殿物を戸数し
、冷水１０ｄ、冷メタノール１０ゴで洗浄すると、７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１．６４ｆが得られた。（収率６７ｔｓ） ＮＭＲスペクトラムおよびＩｎスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例９ ７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
　ｆ　、メタノールｓ、ｓｙ、塩化亜鉛ａ、ｏｐ。

５塩化アンチモン２．９９−ｆスルホラン１３−中に入
れ、５０ｃで１時間２０分加熱、攪拌下に反応きせる０
反応終了後１反応液ｔＳＣ付近に冷却し。

水１５０−を加え、０〜５Ｇにおいて炭酸水素ナトリウ
ムを用いてｐ　Ｈ７，５にする。沈殿物を水洗し、Ｆ別
後、Ｆｆｆを減圧下に一部濃縮し、ｌＮＨＣｌでｐＨ７
にした後、ＸＡＤ−■（ロームアンドハース社製）のカ
ラム（溶出溶媒は水を使用）Ｋかけ、目的物を含有する
溶出液に３６チ塩酸を加えてｐ　Ｈ５，５に調整する。

析出し比沈殿物を戸数し、冷水１０−、冷メタノール１
０ｍで洗浄すると、７−アミノ−５−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸１．７３９　（収率７１
％）が得られた。ＮＭＲスペクトラムおよびＩｎスペク
トラムは、実施例１で得られたものと同じでめった。

実施例１０ ７−アミノセファロスポラン酸２．７２　ｒ　、メタノ
ール２．７ｔ、塩化亜鉛ｓ、ｏｒ、塩化第２鉄４．Ｏｆ
をニトロメタン１〇−中に入れ、５０Ｃで３０分加熱反
応させる。反応終了後１反応液？５Ｃ付近に冷却り、水
１５０　ｄｔ−加、ｔ、　２〜５　Ｃ／Ｃオイて炭酸水
素ナトリウムを加え、ｐＨ７，５にした後。

沈殿物を水洗し、Ｐ別する。このＦ液を減圧下に一部濃
縮し、　Ｉ　Ｎ　ＨＣ／、でｐＨ７にしｔ後、ＨＰ−２
０〔三菱化成工業（抹）製〕のカラム（溶出溶媒は水を
使用）にかけ、溶出液に５６慢塩酸を加えてｐ　Ｈ３，
５Ｋ調整する。析出し几沈殿物を戸数し、冷水１０−１
冷メタノール１０−で洗浄すると、７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．４４
　ｆ　（収率６７％）が得られ比。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られｔものと同じであった。

実施例１．１ ７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｆ、メタノール２．２ｆ、Ｓ塩化ビスマス９、Ｏｆ、塩
化第２鉄５．９９　′ｆｔ：＝　）　ｏメタン１０−中
に入れ、５０Ｃで２時間４０分反応させる。反応終了後
、５Ｃ付近に冷却し、沈ＩＩ！Ｒ′４１Ｂを戸別する。

水５０−を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて１）Ｈｌ
にした後、水冷下に硫化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，５に
調整し、沈殿物を水洗し、戸別する。

ＣＯＦ液に５６１４塩ａｌｔ７２ＯＬテｐ　Ｈｓ、ｓに
シ、コの溶液にメタノール５０−を入れて、５Ｇで１０
時間放冷する。析出し比沈殿ｔ−Ｆ取し、氷水１０―、
冷メタノール１０−で洗浄すると、７−アミ／−３−）
トキシメチルー５−セフェムー４−カルボン酸１．５７
　ｆ　（収率５６％）が得られ几。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じで６つｔ。

実施例１２ ７−７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｔ、メタノール２．６ｔ、塩化第２スズ２．７２．５塩
化ビスマス１５ｆを四塩化炭素２０ｄ中に入れ、５０Ｃ
で４０分反応を行なった。反応終了後、５Ｃ付近に冷却
し、沈殿物を戸別する。水５Ｏ−ｔ−加え、活性炭０．
３２で処理した後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ３，５［
′ａ）４整する。一部減圧下Ｋｆｉ縮し、析出しｔ沈殿
物を戸数し、氷水１゜−１冷メタノ一ル１０１ｍ１で洗
浄すると、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボｙ［１，２９ｔ　（収率５５　％　）
　カ得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１と同じでめった。

実施例１５ ７−アｉノセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｆ、メタノール２．５？、５塩化アンチモンｚ、ａｔ、
５塩（ｔビスマス１２ｆｌスルホラン１５ｄ中に入れ、
５０ｃで４０分反応させる。反応終了後２反応液を５Ｃ
付近に冷却し、沈殿物を戸別後、Ｐ液に水６０−を加え
沈浸、均一溶液を活性炭０．５ｆで処理する。活性炭処
理液を炭酸水素ナトリウムでｐ　Ｈ３，５に調整し、メ
タノール５０ｓｄを加えると、白色結晶が析出する。氷
水１０−１冷メタノール１０−で充分洗浄すると、７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１．２９　？　（収率５５％）が得られ比。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例１４ ７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
ｆ、メタノール２．Ｏｆ、塩化亜鉛Ｓ、ａｔ。

塩化第２スズ４．０ｆｔ−ニトロメタン１〇−中に入れ
、５０Ｃで２時間３０分攪拌下に反応を行なう。

反応終了後１反応液ｔＳＣ付近に冷却し、水６〇−を反
応系に加え比後、この溶液を活性炭０．２ｆで処理する
。活性炭処理液を炭酸水素す）　ＩＪウムでｐ　Ｈ５，
５にｔＪＩ４整する。減圧下に一部ａｍ　シｙｔ後。

析出した結晶を戸数し、冷水ｊＯｍｌ、冷メタノール１
０−で充分洗浄すると、７−アミノ−５−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１．４６　ｔ　（収
率６０％）が得られ友。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例１５ ７−７ミノセフアロスポランｅＲ（７−ＡＣＡ）２．７
２ｆ、メタノール２．Ｏｆ、塩化亜鉛４．９ｆ。

３塩化ビスマス９．８ｔをスルホラン１５−中に入れ、
６０Ｃで４０分加熱攪拌下に反応を行なった。

反応終了後１反応液ｔＳＣ付近に冷却し、沈殿物ｔ−炉
別後、Ｆ液に水６０ｄｔ−加え、このＰ液を活性炭０．
２２で処理した後、炭酸水素す）　ＩＪウムでｐ　Ｉ（
５，４に調整する。一部減圧下に濃縮した後。

析出した結晶をＦ取し、冷水１０−１冷メタノール１（
１Ｍｔで充分洗浄すると、７−アミノ−５−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．３２　ｒ　（
収率５４％）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られ友ものと同じであつ友。

実施例１６ ツーアミノセファロスボラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
Ｆ、メタノール２．２ｆ、塩化第２鉄５．Ｏｆ。

塩化第２スズ２．７０　ｆ　ｔ−メチレンクロライド１
〇−中に入れ、３０Ｃで３５分反応させる。反応終了後
１反応液ｔ−ｓＣ付近に冷却し、水６０−を加え、２〜
５Ｃにおいて炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，５にする。

沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液のメチレンクロライド層
を除去し、Ｉ　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ７にした後、ＨＰ−２
０（三菱化成工業（株）裂〕のカラム（溶出溶媒は水を
使用）にかけ、溶出液に３６嘩塩Ｖｔ−加え、ｐ）１３
．５に調整する。析出し友沈殿物を戸数し、冷水１０−
１冷メタノール水１０−で充分洗浄すると、７−アミノ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１．４４　ｔ　（収率５９％）が得られ友。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例１７ ツーアミノセファロスボラン酸（７−ＡＣＡ）２・７２
ｔ、メタノール１．９ｔ、塩化第２スズ２．６ｒ、ｓ塩
化アンチモン８．Ｏｆをスルホラン１５−中に入れ、３
０Ｃで５０分攪拌下に反応を行なう。

反応終了後１反応液ｔ−５ｃ付近に冷却し、水２５−を
反応液に加えた後、この溶液を活性炭０．３１で処理す
る。活性炭処理液を炭酸水素す）　ＩＪウムでｐ　ｌ（
３，５に調整する。析出した固体を戸数し。

冷水１０ｍ、冷メタノール２０−で充分洗浄する。

得られた固体を水２０−、メタノール５艷の溶液に入れ
、アンモニア水でｐ　Ｈ８，０にした後、活性炭０．１
ｔで処理しｔ後、Ｆ液を５６％＠酸でｐＨ３，５にする
と、白色結晶が析出する。冷メタノール１５Ｗｄで充分
洗浄すると、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１．５４９　（収率５５％）が
得られ７ｔ。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１と同じであつ７ｔ。

実施例１Ｂ ７−７ミノセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）２．７２
　ｔ　、メタノール２．Ｏｆ、塩化第２鉄５．Ｏｆ。

５塩化アンチモン３．Ｏ２をニトロメタン１５−中に入
れ、３０Ｃで４５分反応させる。反応終了後。

反応液を５Ｃ付近に冷却し、水６０−を加え比後。

２〜５Ｃにおいて炭酸水素ナトリウムでｐ　）Ｉ　７．
５にする。沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液を活性炭０．
５２で処理する。活性炭処理液を５６％塩酸でｐ　Ｈ５
，５に調整すると、白色結晶が析出する。これｋＦ取し
、冷水１０−１冷メタノール１０−で洗浄すると、７−
アミノ−３−メトキシメチル−５−セフェム−４−カル
ボン酸１４９　？　（収率５７チ）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよび！Ｒスペクトラムは。

実施例１で得られ友ものと同じであった。

実施例１９ ７−アミノセフアロスポラ７ｅ＜　７−ＡＣＡ）２．７
２　ｔ　、メタノール５．Ｏｆ、塩化亜鉛４．５？。

塩化第２鉄５．７９．５塩化ビスマス０．９ｆをスルホ
２冫１５ させる。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し。

沈殿物を枦別後．Ｆ液に水１　５　０　ａｒｅを加え．
２〜５Ｃにおいて炭酸水素す）　ＩＪウムを加え，ｐＨ
７．５にした後，沈殿物は戸別する。このＦ液を減圧下
に一部濃縮し．Ｉ　Ｎ　　ＨＣｌでｐＨ７にしｔ後，Ｈ
Ｐ−２０〔三菱化成工業（株）製〕のカラム（溶出溶媒
は水を使用）にかけ、溶出液に３６チ塩酸を加えてｐ　
Ｈ　３．５に調整する。析出した沈殿物をｐ取【１．冷
水１０−１冷メタノール１０−で洗浄すると．７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−七フエムー４ーカルボン
酸ｊ．６　６Ｖ　（収率６８％）が得られ比。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例２０ ７−７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）３、Ｏｒ
，塩化亜鉛１０．Ｏｆ，三フッ化ホウ素メタノール錯化
合物（三フフ化ホウ素含量５１％）５、９ｆ．メタノー
ル２．♀２をニトロメタン５−中に入れ、６０Ｃで３０
分加熱反応させる。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷
却し、水３０−．メタノール５−を加え、−５Ｃにおい
て、２８−アンモニア水でｐ　Ｈ８，ＯＫ調整する。沈
殿物をｐ別後、Ｐ液を５６％塩ｇｌｌ　テｐ　Ｈ１５Ｋ
　ｉＮ整ｆ　ｂ　ｅ　’ｔｒ出した沈殿’ｋＦ取し、氷
水１０−、冷メタノール２０−で洗浄すると、７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１．７５７が得られた。（収率６５チ） ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じでめつ友。

実施例２１ ７−アミノセファロスポランｒＲ（７−ＡＣＡ）３、Ｏ
ｆ、塩化第２鉄１０．Ｏｆ、三フッ化ホウ素。

メタノール錯化合物（三７）化ホウ素含量５ｌ−）６？
、メタノール５．Ｏｆをニトロメタ７５ｗｔ中に入れ、
５０Ｃで２５分加熱反応きせる。反応終了後１反応液を
５Ｃ付近に冷却し、減圧下、ニトロメタン、メタノール
を留去後、水１０ｍを加え。

ＮａＨＣＯ２を加えてｐ　Ｈ１，０にしｔ後、水冷下に
硫化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，５に調整し、沈殿物を戸
別する。このＦ液をＩ　Ｎ　ＨＯ２でｐＨ７にした後、
ＨＰ−２０〔三菱化成工業（株）典〕のカラム（溶出溶
媒は水を使用）Ｋ、かけ、溶出液に５６チ塩酸を加え、
ｐＨ５，５に調整する。析出し友沈殿をＰ取し、氷水１
０−、冷メタノール１０−で洗浄すると、７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１
，７８９　（収率６６％）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであり友。

実施例２２ ７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）３、Ｏｒ
、塩化亜鉛４．４ｆ、三フフ化ホウ素メタノール錯化合
物（三フフ化ホウ素含量５１　％　）　７．２ｔ、メタ
ノ−ルミ、ａｔ′ｆｔニトロメタン１〇−中に入れ、５
０Ｃで１時間加熱反応させる。

反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し、減圧下にニト
ロメタン、メタノールを留去後、水１０〇−を加え、こ
の溶液ｆｔＩ　Ｎ　ＨＯ２でｐＨ７にしｔ後。

ＨＰ−２０［三菱化成工業（株）裂〕のカラムにかける
。目的物の溶出液に３６％塩酸を加え、ｐＨ３，５に調
整する。析出し之沈殿をＰ取し、氷水５ｄ、冷メタノー
ル１０−で洗浄すると、７−アミノ−５−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−力ｋ　ｙ）（ン酸１．４５　？
　（収４５５．９　％　）　カ得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＢスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じで６つ友。

実施例２５ ７−アミノセ７アロスポラン酸（７−ＡＣＡ１３、Ｏｔ
％塩化ＷＪ２スズ６．０？、三フッ化ホウ素メタノール
錯化合物４．５ｆ、メタノール１，２ｔ１アセトニトリ
ル１〇−中に入れ、５５Ｃで４０分加熱反応させる。反
応終了後１反応液ｔＳＣ付近に冷却し、メタノールＩＱ
Ｏｄｌ加えた反応液をＨＰＬＣ（カラＡ　；　ｃｏｓｍ
ｏｓｉｌｅ　＠Ｃ，＠　（牛丼化学薬品１ｉｔ）、溶出
溶媒：ＣＨ畠ＣＮ　：　Ｈ，０：　Ｃ１，ＣＯＯＮＨ４
−５：９５　：　０．５　（重量比）〕を用いて分析し
九結果。

７−アミノ−５−メトキシメチル−５−セフェム−４−
カルボン酸が５９％の収率で生成されていることを確認
し比。

実施例２４ ７−アミノセ７アロスポラン酸のメチルエステルのｐ−
）ルエンスルホン酸塩４．Ｏ２と塩化亜鉛４、Ｏｒ、三
フフ化ホウ素メタノール錯化合物（三フフ化ホウ素含量
５１％）７．Ｏｆ、メタノール１．２ｆｊ−ニトロメタ
ン１〇−中に入れ、２０Ｃで１２時間加熱反応させる。

反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷却し、メタノール１
００ｍを加え。

この溶液ｔ−ＨＰＬＣ（カラｔｈ　；　ｃｏｓｍｏｓｉ
ｌｅ　、Ｃ１ｍ（牛丼化学薬品製）、溶出溶媒；　ＣＨ
，ＣＮ　：　Ｉ（、Ｏ：ＣＭ、Ｃ００ＮＨ，＝　５　：
　９５　：　０．５　（３１１１比）〕テ分析した結果
、７−アミノ−５−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のメチルエステルが７２％の収率で得られ
た。

実施例２５ ７−アミノセファロスポランｒＲ（７−ＡＣＡ）ｓ、ｏ
ｙ、塩化第２鉄９ｆ、三フッ化ホウ累メタノール錯化合
物（三７ツ化ホウ素含量５１％）１２ｔ、メタノール３
ｔｔ−ニトロメタン４ｍ、テトラヒドロ７ラン１−の混
合溶媒中に入れ、５０Ｃで５０分加熱反応させる。反応
終了後１反応液ｔ−５Ｃ付近に冷却し、水３０ｄを加え
、　ＮａＨＣＯｌで反応液に加えてｐＨ１にしｔ後、水
冷下に硫化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，５に調整し、沈殿
物ｔ−ｐ別する。

このＦ液を５６７４塩酸でｐ　Ｈ３，５Ｋ　Ｌ、この溶
液にメタノール１００ｄ’ｊｉ入れて、５Ｇで１０時間
放冷する。析出しｔｆｒ、殿ｔＦ取し、氷水１０１１Ｉ
ｔ。

メタノール１０ｓｄで洗浄すると、７−アミノ−３−メ
）キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．７０
　？　（収率６３チ）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られｔものと同じであった。

実施例２６ フー７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）ｓ、ｏｔ
、塩化亜鉛１０．Ｏｆ、三７ツ化ホウ素メタノール錯化
合物（三フッ化ホウ素含量５１９６）３．９ｔをニトロ
メタン１０ｓＩｔ中に入れ、６０Ｃで２５分加熱反応さ
せる。反応終了後１反応液ｔ−ｓＣ付近に冷却し、水３
０−．メタノール５ｄを加え、−ＳＣにおいて２８チア
ンモニア水でｐＨ８，０に調整する。沈殿物をＦ別後、
Ｆ液を５６チ塩酸でｐ　Ｈ５，５に調整する。析出し九
沈殿ｔ−戸数し、氷水１０−１冷メタノール２０−で洗
浄すると、７−アミノ−３−メト中ジメチルー５−セフ
ェム−４−カルボン酸１．４９　（収率５２チ）が得ら
れた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

７−７ミノセ７アロスポラン酸（７−ＡＣＡ）３、Ｏｒ
、５塩化アンチモンＳ？、三７フ化ホウ素メタノール錯
化合物（三７ツ化ホウ素含量５１チ）３、Ｏｆ、メタノ
ール２．Ｏｆをスルホラン１５ｍ中に入れ、６０Ｃで４
０分加熱反応させる。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に
冷却し、水１００＋ｄ′ｊｋ加え、炭酸水素ナトリウム
でｐ　Ｈ７，７に調整する。

析出し之沈殿物を水洗し、Ｆ別後、Ｆ液を５６ｔｓ塩酸
でｐ　Ｈ５，５に調整し、減圧下に一部濃縮すると、白
色結晶が析出する。これｔ−Ｆ取し、冷水１０−１冷メ
タノール２０−で洗浄すると、７−アミノ−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．５３９　
（収率５７％）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよび！Ｒスペクトラムは。

実施例１で得られｔものと同じであつ几。

実施例２８ ７−アミノセファロスポラン＠（７−ＡＣＡ）ｓ、ａ　
ｔ　、　Ｓ　塩（ｔビスマス１ｓｔ、三フフ化ホウ素メ
タノール錯化脅′物（三フフ化ホウ素含量５１　％）Ｓ
、Ｏｔ、メタノール２．Ｏｆを四塩化炭素１〇−中に入
れ、６０Ｃで４０分加熱反応させる。反応終了後１反応
液を５Ｃ付近に冷却し、メタノール５０ｄ１ｒ加えた後
、沈殿′４！Ｉｊを戸別し、Ｆ液を活性炭０．３ｔで処
理した後、カセイソーダ水でｐＨ３，５に調整する。析
出した沈殿物を戸数し、冷水１０ｍ、冷メタノール２０
−で洗浄すると、７−アミノ−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−力ｋ　ｙｋ’　７酸１．５１Ｐ（収率
５６　％　）　カ得られ九。

ＮＭＲスペクトラムおよび！Ｒスペクトラムは実施例１
と同じであつｔｏ 実施例２９ ７−アミノセファロスポランｆｉ（７−ＡＣＡ）３、Ｏ
ｆ、塩化亜鉛ｓ、ｏｒ、三フフ化ホウ素メタノール錯化
合物（三フフ化ホウ素含量５１チ）３．ＯＶ、塩化第２
鉄５．０ｆ、メタノール２．８ｔをニトロメタン１０−
中に入れ、５０Ｃで４０分加熱反応させる。反応終了後
１反応液ｙｔｓｃ付近に冷却し、水５Ｏ−ｔ−加え、炭
酸水素ナトリウムを加えてｐＨ１にした後、水冷下に硫
化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，５１１ＣＵ４’！／１する
。沈殿物ｔ−ｐ別する。このＦ液を減圧下に一部濃縮し
、　Ｉ　Ｎ　ＨＯ２でｐＨ７にした後、ＨＰ−２０のカ
ラム（浴出溶媒は水を使用）にかけ、＃出液を５５チ塩
酸でｐ　）１５．５に調整する。析出し九沈殿物を戸数
し、冷水１０−１冷メタノール１０ばて洗浄すると、７
−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１．７２　ｔ　（収＄　６４　％　＞　カ得ら
れた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じで６つｔ。

実施例３０ ７−７ミノセ７アロスボラン酸（７−ＡＣＡ）ｓ、ａｙ
、塩化亜鉛１０．Ｏｆ　、三フフ化ホウ素・ジエチルエ
ーテル錯塩４．４ｔおよびメタノール２．８１１ニトロ
メタン１〇−中に入れ、６０Ｃで！１０１０分加熱させ
る。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に氷冷し、水３０−
．メタノール５−を加え。

−５０において、２５チアンモニア水でｐ　Ｈ４３，０
に調整する。沈殿物を水３０ｍで洗浄後、洗液をＦ液に
入れ、５６％塩酸でｐ　Ｈ５，５に調整する。

減圧下、メタノール、ニトロメタンおよび一部の水を留
去し、析出し几沈殿を炉板し、氷水１０ｍｇとメタノー
ル２０ｍの混合液で洗浄する。乾燥後。

７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸１．７Ｏｆを得友。（収率６３．２％） ＮＭＲスペクトラムおよび！Ｒスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであつ友。

実施例５１ ７−７ミノセフアロスポラン酸（７−ＡＣＡ）ｓ、ｏｔ
、塩化第２鉄ｓ、ｏｙ、三フッ化ホウ素・ジエチルエー
テル錯塩４．４ｔおよびメタノール２．０？ヲニトロメ
タン８−中に入れ、５０Ｃで１５分加熱反応させる。反
応終了後１反応液を５ｃ付近に氷冷し、減圧下、ニトロ
メタンおよびメタノールを留去後、水１Ｏ−ｔ−加え、
　ＮａＨＣＯｌを加えてｐＨ１，０４Ｃ１，た後、水冷
下に硫化ソーダを加えてｐ　Ｈ７，５に調整し、沈殿物
をＦ別する。この戸液ｆ１ＮＨｃｔｃｐＨ７にしｔ後、
ＨＰ−２０［三菱化成工業株式会社製　］　　のカラム
（溶出溶媒は水を使用）Ｋかけ、溶出液１ｆＣ５６％塩
酸を加え。

ｐ　ｌｉ　３．５に調整する。析出した沈殿ｔ−Ｐ取し
、氷水１０−１冷メタノール１０−で洗浄する。乾燥後
、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１．７０　？　（６５，２９６）を得た。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１で得られたものと同じであった。

実施例５２ ７−クロルアセトアミド−３−７セトキシメチルー３−
セフェム−４−カルボンｒＲ５，５？、塩化亜鉛９？、
メタノールＱ、９ｆｆニトロメタン１〇−中に入れ、５
０Ｃで２時間加熱反応させる。反応終了後１反応液を５
Ｃ付近に冷却し、氷水５〇−を加え、酢酸エチル５０ゴ
で３回抽出する。酢酸エチル層を合わせて１食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧ａ縮して固
体を得几。これに酢酸エチル５０−を加え、活性炭０．
３２を加えて脱色処理し、脱色液を濾過後、Ｐ液にジシ
クロヘキシルアミン１．５１を加えると、白色結晶が析
出する。これを氷冷し、３時間放置後。

炉板し、酢酸エチルで洗って乾燥すると、７−クロルア
セトアミド−５−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１．９６９　（収
率３９チ）が得られた。

ＮＭＲスペクトラム（ＣＯＯム）ＰＰＭ値０．７〜２．
４　（２０Ｈ，ｍ） ２．７〜３．４　（２Ｈ，ｍ） ５．２・８（ＡＨ，Ｓ、ＯＣＨ，） ５．４２　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ，２位） ４、ｏ　　６　　（２Ｈ，ｓ　、ＣＬＣＨ＠Ｃｏ　　）
４．２９　（２Ｈ，ｓ、ＯＨ，５位） ４．９６　（ＩＨ，ｄ、６位） ５．６２　（ＩＨ，ｄｄ、７位） ７．１　５　　（ＩＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例５５ 塩化亜鉛１０．Ｏｆ、メタノール５．８ｆｔ−ニトロメ
タン１〇−中に入れ、水冷下に三フッ化ホウ素ガス２．
Ｏｆｆ導入し友。次に、７−７ミノセフアロスポランＦ
Ｉｌｓ、ａｙｔ″添加した。この溶液ｔ−６０Ｃで３０
分加熱反応させる。反応終了後１反応液を５Ｃ付近に冷
却し、水２５ｇＩｔ、メタノール５−を入れ、−２Ｃに
おいて２８−アンモニア水でｐ　Ｈ７−ａ　ｍ１１１ｉ
する。沈殿物をＦ別後、Ｆ液を５６−塩酸でｐ　Ｈ５，
５Ｋ調整する。析出した沈殿を炉板し、冷水１１ｓｄ、
冷メタノール２０−で洗浄すると、７−アミノ−５−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン＠１．７２
ｆＣ収率６３．９Ｓ）が得られた。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１と同じであつ几。

比較例１ ７−７ミノセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）ｌｏｐ、
三７フ化ホウ素メタノール錯化合物（三フフ化ホウ素含
量５１９ｋ）５．９ｆｔ−四塩化炭素１〇−中に入れ、
６０Ｃで３０分加熱反応させる。

反応終了後１反応液ｔ−ＳＣ付近に冷却し、水ｓｏ、１
．メタノール５−を加え、ｏＣにおいて２８％アンモニ
ア水でｐ　Ｈ１３，０に調整する。沈殿物をＦ別後、　
Ｆａｔ　Ａ　６　％　塩酸テＩ）　Ｈ３，５ＫＨ１ｊ４
１１する。析出した沈殿物をＦ取し、冷水１０−１冷メ
タノ一ル２０ｍで洗浄すると、７−アミノ−３゜−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．３７　
ｔが得られ友。（収率１３．８　％　）ＮＭＲスペクト
ラムおよびＩＲスペクトラムは。

実施例１と同じであった。

比較例２ ７−アミノセファロスポランｆｉ（７−ＡＣＡ）２．７
２　ｔと三７フ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩４．５？
、メタノール５．５ｆｔ−四塩化炭素１０ｍ中に入れ、
６０Ｃで３５分加熱反応させる。反応終了後１反応液ｔ
−ｓｃ付近に冷却し、氷水２０−を加え、５Ｃにおいて
２８−アンモニア水を用いてｐ　Ｈ７，５に調整する。

この水層をＨＰ−２００カラム（溶出溶媒は水を使用）
にかけ、目的物を含有する溶出液に３６チ塩酸を加えて
、ｐＨ３，５に調整する。析出しｔ沈殿物をｐ取し、冷
水Ｓｅｇ、冷メタツメタンフル洗浄すると、７−アばノ
ー５−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
０．２７　Ｆ　（収率１１．１　％　）が得られ几。

ＮＭＲスペクトラムおよびＩＲスペクトラムは、実施例
１と同じであつｔ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はアミノ基もしくは保護されたアミノ基
   、Ｒ＿２は水素原子またはアルキルオキシ基、Ｘは置換
   されていてもよいアシルオキシまたはカルバモイルオキ
   シ基を表わす。） で示されるセフアロスポラン酸類またはそれらの塩を、
   アンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
   またはアンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲ
   ン化物の錯化合物の１種もしくは２種以上の存在下に、
   一般式Ｒ＿３−ＯＨで示されるアルコールと反応させる
   ことを特徴とする一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１はアミノ基もしくは保護されたアミノ基
   、Ｒ＿２は水素原子またはアルキルオキシ基。 Ｒ＿３は低級アルキル基を表わす。） で示される３−アルコキシメチル−３−セフエム−４−
   カルボン酸類またはそのカルボキシル基における誘導体
   またはそれらの塩の製造方法。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はアミノ基もしくは保護されたアミノ基
   、Ｒ＿２は水素原子またはアルキルオキシ基、Ｘは置換
   されていてもよいアシルオキシまたはカルバモイルオキ
   シ基を表わす。） で示されるセフアロスポラン酸類またはそれらの塩を、
   アンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲン化物
   またはアンチモン、スズ、鉄、亜鉛、ビスマスのハロゲ
   ン化物の錯化合物の少なくとも１種と三フッ化ホウ素も
   しくは三フッ化ホウ素の錯化合物の存在下に、一般式Ｒ
   ＿３−ＯＨで示されるアルコールと反応させることを特
   徴とする一般式（II）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（II） （式中、Ｒ＿１はアミノ基もしくは保護されたアミノ基
   、Ｒ＿２は水素原子またはアルキルオキシ基、Ｒ＿３は
   低級アルキル基を表わす。） で示される３−アルコキシメチル−３−セフエム−４−
   カルボン酸類またはそのカルボキシル基における誘導体
   またはそれらの塩の製造方法。