JPH0112728B2 - - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明はテトラサイクリン系抗生物質の１種で
あるミノサイクリンの医薬組成物への安定化配合
に関する。
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質にはテトラサイク
リンをはじめ、ミノサイクリンを含めて数種の類
縁化合物が包含されるが、これらはいずれも非常
に不安定な物質であり、従来からテトラサイクリ
ン系抗生物質を医薬組成物へ安定に配合するため
の検討が種々なされている。
例えば、特開昭52−90616号は２−ピロリドン
水溶液中でマグネシウム化合物のようなアルカリ
土類金属化合物を用いてオキシテトラサイクリ
ン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロ
ルテトラサイクリンまたはそれらの塩をキレート
化することにより、これらのテトラサイクリン系
抗生物質の安定化を図つた注射用の水溶液を開示
している。また、特開昭53−94028号はアルカリ
土類金属イオン、ポリビニルピロリドンおよび脂
肪族アミドを配合し、PH5.0〜7.5にすることによ
り、オキシテトラサイクリンの安定化を図つた医
薬組成物を開示している。さらに、米国特許第
3335055号はテトラサイクリンをマグネシウムイ
オンおよびイソニコチン酸アミドなどのピリジン
誘導体で安定化する方法を開示している。
しかしながら、テトラサイクリン系抗生物質の
１種であるミノサイクリンについては、従来その
安定化を検討した例は見当らない。一方、近年、
ミノサイクリンの使用に際して、その安定化が要
望されるようになつている。
このような事情にかんがみ、本発明者らはミノ
サイクリンの医薬組成物への安定化配合について
鋭意検討した。その結果、マグネシウム化合物を
含有する多価アルコールを基剤とすることによ
り、ミノサイクリンが安定化され、これが、テト
ラサイクリン系抗生物質中でもミノサイクリンに
のみ見られる特異的な効果であることを知り、本
発明を完成するにいたつた。
発明の概要
本発明は、マグネシウム化合物を含有する多価
アルコールからなる基剤にミノサイクリンまたは
その医薬上許容される塩を配合したことを特徴と
するミノサイクリンを安定に配合した非水系の局
所投与用組成物を提供するものである。本発明に
おいては、所望により、基剤にさらに水溶性高分
子化合物を添加してもよく、該基剤が水溶性非水
系ペースト状であることに特徴を有する。
発明の詳説
用いるマグネシウム化合物としては医薬上許容
されるものであればいずれでもよく、例えば、塩
化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシ
ウムなどが挙げられ、ことに塩化マグネシウムが
好ましい。一般に、マグネシウム化合物は組成物
全体に対して0.5〜10％（重量％、以下同じ）、好
ましくは、１〜５％の割合で配合することによ
り、ミノサイクリンの良好な安定が図れる。
多価アルコールとしては、グリセリン、エチレ
ングリコール、ジエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシ
レングリコール、１，５−ペンタンジオール、
１，３−ブチレングリコールなどが単独で、また
は混合して用いられ、ミノサイクリン安定化上、
ことにグリセリンが好ましい。
また配合するミノサイクリンは遊離のもので
も、例えば、塩酸塩、硫酸塩、トリクロル酢酸塩
などの医薬上許容される酸付加塩いずれでもよ
く、薬効上の観点から、一般に、遊離のミノサイ
クリンとして、組成物全体に対して15％程度ま
で、通常、0.1〜５％程度配合される。
本発明の組成物は、基本的に、マグネシウム化
合物と多価アルコールの混合物にミノサイクリン
が配合された粘稠な液状ないしはペースト状の組
成物である。
本発明の組成物は通常の製剤化技術に従つて製
造することができ、例えば、多価アルコールにマ
グネシウム化合物を溶解し、ついで、ミノサイク
リンまたはその塩を添加して所望の組成物を得る
ことができ、要すれば、加熱を行なつてもよい。
また、所望により、さらに水溶性高分子化合物、
可塑剤、界面活性剤等、ミノサイクリンの安定化
を損うことのない成分を添加してもよい。こと
に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カ
ラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガ
ム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、キサンタンガム、トラガントガ
ム、澱粉、スクシノグルカンなどの水溶性高分子
化合物を多価アルコールに対して0.2〜３％程度
の割合で添加して水溶性非水系のペースト状組成
物にすることにより、ミノサイクリンの安定性が
さらに向上し、投与もより容易になる。
本発明の組成物においては、用いる基剤各成分
はその安定性が充分に確認されているものであ
り、その適用範囲は特に限定されるものではな
く、例えば、皮膚外用により〓瘡などの治療に、
また、口腔内適用により感染性の歯周疾患の治療
等局所的に用いることができる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
実施例 １
成 分 ％
ミノサイクリン 0.1
塩化マグネシウム 0.5
グリセリン 99.4
グリセリンに塩化マグネシウムを分散、溶解
し、これにミノサイクリンを混合して所望の組成
物を得た。
実施例 ２
成 分 ％
ミノサイクリン塩酸塩 3.0
塩化マグネシウム 5.0
グリセリン 92.0
実施例１と同様にして所望の組成物を得た。
実施例 ３
成 分 ％
ミノサイクリン 1.0
酢酸マグネシウム 1.0
エチレングリコール 98.0
実施例１と同様にして所望の組成物を得た。
実施例 ４
成 分 ％
ミノサイクリン塩酸塩 5.0
硫酸マグネシウム 2.5
プロピレングリコール 97.5
実施例１と同様にして所望の組成物を得た。
実施例 ５
成 分 ％
ミノサイクリン塩酸塩 5.0
塩化マグネシウム 5.0
グリセリン 89.0
ヒドロキシエチルセルロース 1.0
グリセリンにヒドロキシエチルセルロースおよ
び塩化マグネシウムを分散し、100℃に加熱して
溶解した。溶解後、50℃に冷却し、ミノサイクリ
ン塩酸塩を添加、均一に混合して所望の組成物を
得た。この組成物はことに歯周疾患の治療剤とし
て口腔内に適用するのに適している。
ミノサイクリンの安定化試験
以下の第１表に示す処方の種々のミノサイクリ
ン塩酸塩およびテトラサイクリン塩酸塩配合組成
物を調整し、40℃に保存し、１ケ月後および３ケ
月後のそれら抗生物質の力価を日本抗生物質基準
解説（1982年版）に準じて測定し、配合当初の力
価に対する力価残存率（％）を算出した。結果を
第１表に示す。
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the stabilized formulation of minocycline, a member of the tetracycline antibiotic family, into pharmaceutical compositions. Background of the Invention Tetracycline antibiotics include tetracycline and several related compounds including minocycline, but all of these are extremely unstable substances, and it has traditionally been difficult to use tetracycline antibiotics in pharmaceutical compositions. Various studies have been conducted to stably incorporate it into products. For example, JP-A-52-90616 discloses that oxytetracycline, doxycycline, tetracycline, chlortetracycline, or their salts are chelated using an alkaline earth metal compound such as a magnesium compound in an aqueous 2-pyrrolidone solution. Discloses an injectable aqueous solution containing a stabilized tetracycline antibiotic. Furthermore, JP-A-53-94028 discloses a pharmaceutical composition in which oxytetracycline is stabilized by blending alkaline earth metal ions, polyvinylpyrrolidone, and an aliphatic amide to adjust the pH to 5.0 to 7.5. ing. Additionally, U.S. Patent No.
No. 3,335,055 discloses a method for stabilizing tetracyclines with magnesium ions and pyridine derivatives such as isonicotinamide. However, with respect to minocycline, which is a type of tetracycline antibiotic, there have been no studies on the stabilization of minocycline. On the other hand, in recent years,
When using minocycline, there is a growing demand for its stabilization. In view of these circumstances, the present inventors have conducted extensive studies on stabilizing the incorporation of minocycline into pharmaceutical compositions. As a result, we learned that minocycline is stabilized by using a polyhydric alcohol containing a magnesium compound as a base, and that this is a specific effect seen only in minocycline among tetracycline antibiotics. It was about to be completed. Summary of the Invention The present invention provides a non-aqueous topical composition stably containing minocycline, which is characterized in that minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended into a base consisting of a polyhydric alcohol containing a magnesium compound. It is something that provides something. The present invention is characterized in that a water-soluble polymer compound may be further added to the base, if desired, and the base is in the form of a water-soluble non-aqueous paste. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The magnesium compound used may be any pharmaceutically acceptable compound, such as magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium carbonate, magnesium gluconate, etc., with magnesium chloride being particularly preferred. In general, good stability of minocycline can be achieved by blending the magnesium compound in an amount of 0.5 to 10% (weight %, same hereinafter), preferably 1 to 5%, based on the entire composition. Examples of polyhydric alcohols include glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, 1,5-pentanediol,
1,3-butylene glycol and the like are used alone or in combination to stabilize minocycline,
Glycerin is particularly preferred. The minocycline to be blended may be either free or a pharmaceutically acceptable acid addition salt such as hydrochloride, sulfate, trichloroacetate, etc. From the viewpoint of medicinal efficacy, it is generally used as free minocycline in the composition. It is added up to about 15% of the total amount, usually about 0.1 to 5%. The composition of the present invention is basically a viscous liquid or paste composition in which minocycline is blended with a mixture of a magnesium compound and a polyhydric alcohol. The composition of the present invention can be manufactured according to conventional formulation techniques, for example, by dissolving the magnesium compound in a polyhydric alcohol and then adding minocycline or a salt thereof to obtain the desired composition. If necessary, heating may be performed.
Furthermore, if desired, a water-soluble polymer compound,
Components such as plasticizers and surfactants that do not impair the stabilization of minocycline may be added. In particular, water-soluble polymer compounds such as sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl alcohol, carrageenan, locust bean gum, guar gum, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, xanthan gum, tragacanth gum, starch, and succinoglucan are mixed with polyhydric alcohols. By adding it at a rate of about 0.2 to 3% to form a water-soluble, non-aqueous paste composition, the stability of minocycline is further improved and administration becomes easier. In the composition of the present invention, the stability of each component of the base used has been sufficiently confirmed, and the scope of its application is not particularly limited. For example, it can be applied externally to the skin to treat acne, etc. To,
In addition, it can be used locally for the treatment of infectious periodontal diseases by intraoral application. Examples Next, the present invention will be explained in more detail with reference to examples. Example 1 Ingredients % Minocycline 0.1 Magnesium chloride 0.5 Glycerin 99.4 Magnesium chloride was dispersed and dissolved in glycerin, and minocycline was mixed thereto to obtain a desired composition. Example 2 Ingredients % Minocycline hydrochloride 3.0 Magnesium chloride 5.0 Glycerin 92.0 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1. Example 3 Ingredients % Minocycline 1.0 Magnesium acetate 1.0 Ethylene glycol 98.0 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1. Example 4 Ingredients % Minocycline hydrochloride 5.0 Magnesium sulfate 2.5 Propylene glycol 97.5 A desired composition was obtained in the same manner as in Example 1. Example 5 Ingredients % Minocycline hydrochloride 5.0 Magnesium chloride 5.0 Glycerin 89.0 Hydroxyethylcellulose 1.0 Hydroxyethylcellulose and magnesium chloride were dispersed in glycerin and dissolved by heating to 100°C. After dissolving, the mixture was cooled to 50°C, minocycline hydrochloride was added, and mixed uniformly to obtain a desired composition. This composition is particularly suitable for intraoral application as a therapeutic agent for periodontal diseases. Minocycline stabilization test Various minocycline hydrochloride and tetracycline hydrochloride combination compositions with the formulations shown in Table 1 below were prepared and stored at 40°C, and the potency of their antibiotics after 1 month and 3 months. was measured according to the Japanese Antibiotic Standard Explanation (1982 edition), and the residual titer rate (%) was calculated with respect to the initial titer. The results are shown in Table 1.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
第１表に示すごとく、多価アルコールとマグネ
シウム化合物の組合せが、しかも、ミノサイクリ
ンのみを特異的に安定化している。
また、第１表の組成物No.１〜３について、調整
直後と、40℃で３ケ月保存後のミノサイクリンお
よびその主たる分解生成物である４−エピミノサ
イクリン含量を高速液体クロマトグラフイー〔J.
Chromato.Sci.、16、（1978）、P93〜101〕で測定
した。結果を第２表に示す。なお、第２表中の各
数値は配合量に対する相対割合（％）を示す。な
お、標準は塩酸塩として換算した。[Table] As shown in Table 1, the combination of polyhydric alcohol and magnesium compound specifically stabilizes only minocycline. In addition, for Compositions No. 1 to 3 in Table 1, the contents of minocycline and its main decomposition product, 4-epimocycline, were measured by high-performance liquid chromatography [J.
Chromato.Sci., 16, (1978), P93-101]. The results are shown in Table 2. In addition, each numerical value in Table 2 indicates a relative proportion (%) to the blended amount. Note that the standard was converted as a hydrochloride.
【表】
第２表に示すごとく、マグネシウム化合物と多
価アルコールを併用しない組成物No.１および２で
は、40℃３ケ月の保存で、ミノサイクリンと４−
エピミノサイクリンがほぼ１：１の割合となり、
また、その総和は配合量に対して著しく減少して
おり、さらに他の分解生成物に移行したものと考
えられる。これに対し、本発明の組成物No.３では
40℃３ケ月の保存でミノサイクリン自体の減少も
ほとんどなく、他の分解生成物への移行もないと
考えられる。このように、本発明におけるマグネ
シウム化合物と多価アルコールの併用により、ミ
ノサイクリンが著しく安定化される。[Table] As shown in Table 2, compositions No. 1 and 2 that do not contain a magnesium compound and a polyhydric alcohol can be stored for 3 months at 40°C.
Epiminocycline has a ratio of approximately 1:1,
In addition, the total amount decreased significantly compared to the amount blended, and it is considered that the amount was transferred to other decomposition products. In contrast, composition No. 3 of the present invention
There is almost no decrease in minocycline itself after storage at 40°C for 3 months, and it is thought that there is no transfer to other decomposition products. As described above, minocycline is significantly stabilized by the combination of a magnesium compound and a polyhydric alcohol in the present invention.
Claims (1)
ルからなる基剤にミノサイクリンまたはその医薬
上許容される塩を配合したことを特徴とするミノ
サイクリンを安定に配合した非水系の局所投与用
組成物。 ２ マグネシウム化合物が塩化マグネシウム、酢
酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネ
シウムおよびグルコン酸マグネシウムからなる群
から選ばれ、組成物全体に対して0.5〜10重量％
配合した前記第１項の組成物。 ３ マグネシウム化合物が塩化マグネシウムであ
る前記第２項の組成物。 ４ 多価アルコールがグリセリン、エチレングリ
コール、ジエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ジプロピレングリコール、ヘキシレング
リコール、１，５−ペンタンジオール、１，３−
ブチレングリコールおよびこれらの２種以上の混
合物からなる群から選ばれる前記第１項〜第３項
いずれか１つの組成物。 ５ 多価アルコールがグリセリンである前記第４
項の組成物。 ６ 基剤に、さらに、水溶性高分子化合物を配合
した前記第１項の組成物。 ７ 水溶性高分子化合物がナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルアルコール、カラギーナン、ローカストビ
ーンガム、グアーガム、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン
ガム、トラガントガム、澱粉およびスクシノグル
カンからなる群から選ばれ、多価アルコールに対
して0.2〜３重量％の割合で配合される前記第６
項の組成物。 ８ 皮膚外用である前記第１項〜第７項いずれか
１つの組成物。 ９ 歯周疾患治療用である前記第１項〜第７項い
ずれか１つの組成物。[Scope of Claims] 1. A non-aqueous topical composition stably containing minocycline, which is characterized in that minocycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended into a base consisting of a polyhydric alcohol containing a magnesium compound. thing. 2. The magnesium compound is selected from the group consisting of magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium carbonate, and magnesium gluconate, and is present in an amount of 0.5 to 10% by weight based on the entire composition.
The composition according to item 1 above. 3. The composition of item 2 above, wherein the magnesium compound is magnesium chloride. 4 The polyhydric alcohol is glycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, 1,5-pentanediol, 1,3-
The composition according to any one of Items 1 to 3 above, selected from the group consisting of butylene glycol and mixtures of two or more thereof. 5 The fourth above, wherein the polyhydric alcohol is glycerin.
composition of the term. 6. The composition of item 1 above, which further contains a water-soluble polymer compound in the base. 7 The water-soluble polymer compound is selected from the group consisting of sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl alcohol, carrageenan, locust bean gum, guar gum, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, xanthan gum, tragacanth gum, starch, and succinoglucan, and is a polyhydric alcohol. The sixth compound is blended in a proportion of 0.2 to 3% by weight.
composition of the term. 8. The composition according to any one of Items 1 to 7 above, which is for external use on the skin. 9. The composition according to any one of Items 1 to 7 above, which is used for treating periodontal disease.
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|---|---|---|---|
| JP25387784A JPS61130228A (en) | 1984-11-29 | 1984-11-29 | Composition stably blended with minocycline |
| US06/801,812 US4701320A (en) | 1984-11-29 | 1985-11-26 | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
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| DE8585308664T DE3579126D1 (en) | 1984-11-29 | 1985-11-28 | MINOCYLIN IN A STABLE FORM FOR TREATING PERIODONTAL DISEASES. |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5010373A (en) * | 1973-05-31 | 1975-02-03 | ||
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-
1984
- 1984-11-29 JP JP25387784A patent/JPS61130228A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5010373A (en) * | 1973-05-31 | 1975-02-03 | ||
| JPS50129724A (en) * | 1974-02-19 | 1975-10-14 |
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| Publication number | Publication date |
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| JPS61130228A (en) | 1986-06-18 |
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