JP7842734B2 - 抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置および防止におけるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体およびその使用 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置および／または防止における使用のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体化合物に関する。

発明の背景
心毒性、腎毒性、神経毒性、血液毒性または肝毒性などの薬物誘発毒性は、前臨床および臨床開発における化合物の重要なリコール原因である。

注目すべきは、過去４０年の間に薬物のほぼ１０％、例えばロフェコキシブ、テガセロド、およびシブトラミンなどが、心血管の安全性懸念により世界各地の臨床市場からリコールされており、医薬品の開発の前臨床相における心毒性を明らかにするための多大な努力にもかかわらず、主に心毒性メカニズムの充分な知識の不足から、心毒性は引き続き、安全性懸念を招いている。

全ての治療薬クラスが予期されなかった毒性を有するが、毒性は、薬物またはその代謝産物の長期蓄積後に限って明白となり得るため、神経薬／精神病治療薬、および抗がん化学療法剤などの長期間投与される薬物により誘発される毒性は、重大な問題になる。

特に、一般的に心不全に進行し得る心筋機能不全の形態である薬物誘発心毒性は、一部の一般的な伝統的抗悪性腫瘍薬、例えばアントラサイクリン類、シクロホスファミド、フルオロウラシル（５－ＦＵ）およびタキサン類、ならびに生物学的モノクローナル抗体などのより新規の薬物、例えばトラスツズマブ、ベバシズマブおよびニボルマブ；チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブおよびニロチニブ；抗レトロウイルス薬、例えばジドブジン；抗糖尿病薬、例えばロシグリタゾン；ならびにアルコール、コカイン、メタンフェタミン、エクスタシーおよび合成カンナビノイドなどの一部の快楽麻薬の重大な有害作用を表す。

現在、がんは、３人に１人より多くの人が生涯のうちに罹患することが示されており、心血管疾患と共にがんは、先進国における二大主要死因である。がん薬物療法の改善のおかげで、現在のがんの１０年全生存率は、最も一般的な２０の悪性腫瘍で５０％に上り、長期がんサバイバーの３３％が心疾患で死亡すると推定される。

アントラサイクリン類誘発心毒性および特にドキソルビシン（ＤＯＸ）により誘発される心筋症は、腫瘍処置の極めて重篤な有害作用と見なされる。

ドキソルビシンは、成体および小児の両方のがんの処置に最も広く用いられる薬物の１つである。ＤＯＸ誘発心毒性は、無症候性の心電図（ＥＣＧ）変化から左室駆出率の低下を特徴とする非代償性心筋症に及ぶ複数の形態で出現する。その臨床症状に従って、これらの心毒性イベントは、３つの型：（１）処置の間または処置の直後に起こる、急性；（２）化学療法処置への暴露後１年以内に起こる、早発型慢性進行性心毒性；および（３）処置終了後１年以上経て起こる、遅発型慢性進行性心毒性、に分類され得る。

多くの試験は、ドキソルビシン誘発心毒性の病理生理学およびメカニズムを探究してきたが、厳密なメカニズムは依然として不明であり、多因子性の可能性がある。

ミトコンドリアの損傷および明白なＲＯＳ生成が、心毒性の主因であると考えられている。しかし、ＤＯＸ心筋症を処置するためのＲＯＳ阻害剤の使用は成功しておらず、現在、確立されたＤＯＸ心筋症を処置するために利用できる有効な治療はない。

今日まで、アントラサイクリンに基づく化学療法の間の標準的な管理は、処置前の心機能評価、治療中の潜在的心毒性のモニタリング、および化学療法が完了した後の長期経過観察を含む。

ドキソルビシンに代わるエピルビシンの使用；抗酸化剤および鉄キレート剤のデクスラゾキサン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ベータブロッカー、ラノラジン、メトホルミンおよびヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤の併用；ケルセチン、Ｑ１０コエンザイム、ピロロキノリンキノン、ビタミンＥ、およびカルニチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤の使用を含む一部のプロトコルが、ドキソルビシン／薬物誘発心毒性を軽減または処置するために提案されている。

しかし、これらの薬物の有効性は、患者および観察される臨床症状に応じて様々であり、心機能について観察された有益な効果が何年かにわたり持続されるかどうかを評価するために、さらなる試験を行う必要がある。

それゆえ、薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性の有効かつ安全な予防的および／または治療的処置が、緊急に必要とされている。

したがって本発明の目的は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発心毒性の処置および／または防止における使用のための式００１のニコチンアミドモノヌクレオチドおよびその誘導体を提供することにより、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の安全な予防的および／または治療的処置を提供することである。

驚くべきことに本出願者は、本発明によるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体が抗悪性腫瘍薬誘発心毒性、特にドキソルビシン誘発心毒性を処置および／または防止するための強力な薬剤であり、忍容性が良好であることを見出した。

概要
したがって本発明は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され、ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ_９Ｒ_１０および
から選択され；ここで、
Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、ＯＨ、ＯＲ_１１、ＮＲ_１３Ｒ_１４、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール－（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールおよびＮＨＣＲ_αＲ_α’Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２から選択され；ここで
－ Ｒ_１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、置換（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＳＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール（ここでｍは、１～８から選択される整数である）および－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ならびに内部もしくは外部対イオンから選択され；
－ Ｒ_１２は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールから選択され；ここで前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され；
－ Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールから選択され；
－ Ｒ_αおよびＲ_α’は、独立して、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルおよびタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖から選択され；ここで前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される基によって場合により置換されているか;または
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結合するリン原子と共に、６員環を形成し、ここで－Ｒ_９－Ｒ_１０－は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し、ここでＲは、水素、（Ｃ_５～Ｃ_６）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールから選択され；前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され;
Ｘ’は、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され;
Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され；ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル，（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_８’は、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ_１５’Ｒ_１６’、ＮＨ－ＮＨＲ_１５’、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され、Ｒ_１５’およびＲ_１６’は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－ＣＨＲ_ＡＡ’ＣＯ_２Ｈから選択され、ここでＲ_ＡＡ’は、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｙ’は、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
ｎは、１～３から選択される整数であり；
は、結合点を表し；
は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表し；
Ｒ_８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＨ－ＮＨＲ_１５、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール－ＣＨＲ_ＡＡＣＯ_２Ｈから選択され；ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
は、Ｙに応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表し、
好ましくは毒性が、心毒性、腎毒性、神経毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、聴器毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性から選択され；より好ましくは毒性は、心毒性、腎毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

一実施形態によれば、Ｘは、酸素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_１およびＲ_６は、同一であり、水素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_３およびＲ_４は、同一であり、水素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_５は、同一であり、ＯＨを表す。

一実施形態によれば、Ｙは、ＣＨおよびＣＨ_２から選択される。

一実施形態によれば、Ｒ_７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０および
（ここで、
Ｒ_９およびＲ_１０は、本明細書の上記の通りであり；
Ｘ’は、酸素であり；
Ｒ_１’およびＲ_６’はそれぞれ、水素を表し；
Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、およびＲ_５’は、独立して、水素およびＯＨから選択され；
Ｒ_８’は、ＮＨ_２であり；
Ｙ’は、ＣＨおよびＣＨ_２から選択され；
ｎは、２であり；
は、結合点を表し；
は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す）
から選択される。

一実施形態によれば、Ｒ_８は、ＮＨ_２である。

一実施形態によれば、本発明による使用のための化合物は、化合物００１～０１４、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される：

一実施形態によれば、毒性は、アントラサイクリン類、アルキル化剤、タキサン類、代謝拮抗薬、生体応答調整剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびその混合物から選択される抗悪性腫瘍薬により誘発される。

一実施形態によれば、毒性は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびバルルビシンから選択されるアントラサイクリンにより誘発される。

一実施形態によれば、毒性は、ドキソルビシンにより誘発される。

一実施形態によれば、毒性は、心不全、左室不全、心筋虚血、心筋梗塞、ＱＴ延長、トルサード・ド・ポワント、不整脈、心膜炎、心筋炎、徐脈、高血圧および血栓塞栓症から選択される心毒性である。

本発明はまた、本発明による使用のための少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む、毒性の処置における使用のための医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、使用のための医薬組成物は、本明細書の上記の使用のための少なくとも１種の化合物に加え、天然抽出物；抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される少なくとも１種の活性成分を含む。

定義
以下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を含む出願全体を通して用いられた用語に関するものである。

本発明の化合物を記載する際、用いられる用語は、他に示されない限り、以下の定義に従って解釈すべきである。

他に示されない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かう隣接する官能基の名前を挙げ、その後に官能基の末端部分の名前を挙げることによりなされる。例えば置換基「アリールアルキル」は、基－（アリール）－（アルキル）を指す。

本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する：

単独での、または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（式中、ｎは、１以上の数である）で示されるヒドロカルビルラジカルを指す。一般に本発明のアルキル基は、炭素原子を１～１２個、好ましくは炭素原子を１～１０個、好ましくは炭素原子を１～８個、より好ましくは炭素原子を１～６個、さらにより好ましくは炭素原子を１～２個含む。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよい。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチル、ペンチルおよびその異性体（例えば、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル）、ヘキシルおよびその異性体（例えば、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル）、ヘプチルおよびその異性体（例えば、ｎ－ヘプチル、イソ－ヘプチル）、オクチルおよびその異性体（例えば、ｎ－オクチル、イソ－オクチル）、ノニルおよびその異性体（例えば、ｎ－ノニル、イソ－ノニル）、デシルおよびその異性体（例えば、ｎ－デシル、イソ－デシル）、ウンデシルおよびその異性体、ドデシルおよびその異性体が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルが挙げられる。飽和分枝状アルキルとしては、ｉ－プロピル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、３，３－ジエチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃｘ－Ｃｙ－アルキルは、炭素原子をｘ～ｙ個含むアルキル基を指す。

接尾辞「エン」（「アルキレン」）が、アルキル基と合わせて用いられる場合、これは、他の基の結合点として２つの単結合を有する本明細書に定義されたアルキル基を意味するものとする。用語「アルキレン」は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、および１，２－ジメチルエチレンを包含する。

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を指す。適切なアルケニル基は、２～１２個の間の炭素原子、好ましくは２～８の間の炭素原子、さらにより好ましくは２～６個の間の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニルおよびその異性体、２－ヘキセニルおよびその異性体、２，４－ペンタジエニルおよびその異性体等である。

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、一価不飽和ヒドロカルビル基のクラスを指し、不飽和は、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合の存在から生じる。アルキニル基は、典型的に、および好ましくは、アルケニル基に関して上記のものと同数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、２－ペンチニルおよびその異性体、２－ヘキシニルおよびその異性体等である。

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、任意の基－Ｏ－アルキルを指し、ここでアルキルは、上記で定義された通りである。適切なアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｎ－ペントキシが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アミノ酸」は、アルファアミノ化カルボン酸を指し、即ちカルボン酸官能基と、カルボン酸基のアルファ位のアミン官能基と、を含む分子、例えばタンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸を指す。

本明細書で用いられる用語「アリール」は、典型的には原子を５～１２個、好ましくは６～１０個含有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環（即ち、フェニル）または互いに縮合された（例えば、ナフチル）もしくは共有結合で連結された多環芳香族環を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香族環は、場合により１～２個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのどれか）を含んでいてもよい。アリールはまた、本明細書に挙げられた炭素環系の部分水素化誘導体を包含すると意図される。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニル、ビフェニレニル、５－または６－テトラリニル、ナフタレン－１－または－２－イル、４－、５－、６－または７－インデニル、１－、２－、３－、４－または５－アセナフチレニル、３－、４－または５－アセナフテニル、１－または２－ペンタレニル、４－または５－インダニル、５－、６－、７－または８－テトラヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，４－ジヒドロナフチル、１－、２－、３－、４－または５－ピレニルを含む。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、即ち、１または２個の環状構造を有する一価飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは単環式または二環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環内に炭素原子を３個以上含んでいてもよく、概して、本発明によれば３～１０個、より好ましくは３～８個の炭素原子、さらにより好ましくは３～６個の炭素原子を含んでいてもよい。シクロヘキシル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されず、シクロプロピルが、特に好ましい。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。

単独の、または別の基の一部としての用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子が上記で定義されたハロゲンで置き換えられた、上記で定義された意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、クロロメチル、１－ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル等等が挙げられる。Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ－ハロアルキルは、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むハロアルキル基である。好ましいハロアルキル基は、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。

用語「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が酸素、窒素および硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置き換えられた、上記で定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアルキル基において、ヘテロ原子は、アルキル鎖に沿って炭素原子のみに連結され、即ち各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって任意の他のヘテロ原子から隔てられている。しかし窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により第四級化されていてもよい。ヘテロアルキルは、炭素原子のみを通して別の基または分子に結合され、即ち、結合原子は、ヘテロアルキル基に含まれるヘテロ原子から選択されない。

アリール基内の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられる場合、得られた環は、本明細書ではヘテロアリール環と称される。

単独の、または別の基の一部としての、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、非限定的に、炭素原子５～１２個の芳香族環または典型的には原子を５～６個含有する互いに縮合された、もしくは共有結合で連結された環を１～２個含有する環系を指し；その少なくとも１つは芳香族であり、これらの環の１つまたは複数の中の１つまたは複数の炭素原子は、酸素、窒素および／または硫黄原子により置き換えられ、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により第四級化されていてもよい。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合されていてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な例としては、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２－ｂ］フラニル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３－ｄ］［ｌ，３］チアゾリル、チエノ［２，３－ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［ｌ，５－ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、２，１－ベンゾイソオキサゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、２，１－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３－ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３－ベンゾチアジアゾリル、２，１，３－ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジニル、６－オキソ－ピリダジン－ｌ（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－ｌ（２Ｈ）－イル、６－オキソ－ピリダジン－ｌ（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－ｌ（２Ｈ）－イル、１，３－ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。

シクロアルキル基の中の少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられる場合、得られた環は、本明細書では「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と称される。

単独の、または別の基の一部としての、本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、少なくとも１つの炭素原子含有環の中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族の全飽和または部分飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または合計３～１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２、３または４個有していてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により第四級化されていてもよい。複素環基の炭素原子のいずれかが、オキソにより置換されていてもよい（例えば、ピペリドン、ピロリジノン）。複素環基は、原子価が許容される限り、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。多環式複素環の環は、１つまたは複数のスピロ原子を通して縮合、架橋、および／または接合されていてもよい。非限定的な例示の複素環基としては、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２－イミダゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２－オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン－１－イル、テトラヒドロイソキノリン－２－イル、テトラヒドロイソキノリン－３－イル、テトラヒドロイソキノリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イルスルホキシド、チオモルホリン－４－イルスルホン、１，３－ジオキソラニル、１，４－オキサチアニル、１Ｈ－ピロリジニル、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチオフェニル、Ｎ－ホルミルピペラジニル、およびモルホリン－４－イルが挙げられる。

用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数の水素原子が－ＯＨ部分で置き換えられた、上記で定義された意味を有するアルキルラジカルを指す。

用語「チオ－アルキル」は、１つまたは複数の水素原子が－ＳＨ部分で置き換えられた、上記で定義された意味を有するアルキルラジカルを指す。

本明細書で用いられる用語「非タンパク質構成アミノ酸」は、自然にコード化されない、または生存する生物体の遺伝子コードで見出されないアミノ酸を指す。非タンパク質構成アミノ酸の非限定的な例は、オルニチン、シトルリン、アルギニノスクシナート、ホモセリン、ホモシステイン、システインスルフィン酸、２－アミノムコン酸、δ－アミノレブリン酸、β－アラニン、シスタチオニン、γ－アミノ酪酸塩、ＤＯＰＡ、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｄ－セリン、イボテン酸、α－アミノ酪酸塩、２－アミノイソ酪酸塩、Ｄ－ロイシン、Ｄ－バリン、Ｄ－アラニンまたはＤ－グルタミン酸塩である。

本明細書で用いられる用語「タンパク質構成アミノ酸」は、生物体内でリボソームによるメッセンジャーＲＮＡの翻訳の間にタンパク質に組み込まれるアミノ酸、即ち、アラニン（ＡＬＡ）アルギニン（ＡＲＧ）、アスパラギン（ＡＳＮ）、アスパラギン酸塩（ＡＳＰ）、システイン（ＣＹＳ）、グルタミン酸塩（グルタミン酸）（ＧＬＵ）、グルタミン（ＧＬＮ）、グリシン（ＧＬＹ）、ヒスチジン（ＨＩＳ）、イソロイシン（ＩＬＥ）、ロイシン（ＬＥＵ）、リシン（ＬＹＳ）、メチオニン（ＭＥＴ）、フェニルアラニン（ＰＨＥ）、プロリン（ＰＲＯ）、ピロリシン（ＰＹＬ）、セレノシステイン（ＳＥＬ）、セリン（ＳＥＲ）、トレオニン（ＴＨＲ）、トリプトファン（ＴＲＰ）、チロシン（ＴＹＲ）またはバリン（ＶＡＬ）を指す。

本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、そのインビボ生体内変換産物が活性薬物であるエステルなどの、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的利用性の増加を特徴とし、インビボで活性化合物へと容易に代謝される。本発明の目的に適したプロドラッグとしては、ホスホロアミダート、ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ、（Ｓ）－アシル－２－チオエニル（ＳＡＴＥ）、カルボン酸エステル、特にアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステル、およびジオキソレンカルボン酸エステル；アスコルビン酸エステルが挙げられる。

用語「置換基」または「置換された」は、非保護形態の反応条件下で実質的に安定している、または保護基により保護されている場合の、化合物または基の水素ラジカルが、任意の所望の基により置き換えられていることを意味する。好ましい置換基の例としては、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；アルケニル;上記で記載されたアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン;カルボキシル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;酸素（－Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式であり得るヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）、単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式アリールもしくはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（第一級、第二級、または第三級）；ＣＯ_２ＣＨ_３；ＣＯＮＨ_２；ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２；ＮＨ_２；ＳＯ_２ＮＨ_２；ＯＣＨＦ_２；ＣＦ_３；ＯＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されず； そのような部分はまた、縮合環構造または架橋、例えば－ＯＣＨ_２Ｏ－によって場合により置換されていてもよい。これらの置換基は、そのような基から選択される置換基で場合によりさらに置換されていてもよい。特定の実施形態において、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８、－ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０、ハロ、－ＯＲ_１９，シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１９、－ＮＲ_１７Ｒ_１８、－ＳＲ_１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１９、－ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８、－ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－ＮＲ_１９Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２０、－ＯＳ（Ｏ）_ｒＲ_２０、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ_１７Ｒ_１８、－Ｏ、－Ｓ、および－Ｎ－Ｒ_１９からなる群から選択される置換基を指し、ここでｒは、１または２であり；Ｒ_１７およびＲ_１８は、各存在に関して独立して、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキルであるか；またはＲ_１７およびＲ_１８は、それが結合する窒素と共に、場合により置換されたヘテロシクロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ_１９およびＲ_２０は、各存在に関して独立して、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、可溶化基を指す。

不斉炭素の結合は、本明細書において実線の三角
破線の三角
または波線
を用いて表され得る。

用語「活性成分」は、その対象への投与が、疾患または状態の１つまたは複数の症状の進行、深刻化または悪化を緩徐化または停止させる分子または物質；疾患または状態の症状を緩和する分子または物質；疾患または状態を治癒する分子または物質を指す。一実施形態によれば、治療成分は、天然または合成のどちらかの低分子である。別の実施形態によれば、治療成分は、例えばオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＤＮＡ断片、アプタマー、抗体等の生物分子である。

用語「投与」またはその変化形（例えば、「投与すること」）は、活性剤または活性成分を単独で、または薬学的に許容される組成物の一部として、その状態、症状または疾患が処置されるべき対象に提供することを意味する。

用語「薬物」は、対象に投与された場合に、対象の生理状態または心理状態の変化を引き起こす任意の物質を指す。本発明の文脈において、「薬物」は、医学使用のための薬物（「医薬品」または「活性成分」）および非医学使用のための薬物、例えば快楽麻薬（例えば、向精神薬）の両方を包含する。

「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性があり、患者に有害でないことを意味する。

用語「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」または「医薬ビヒクル」は、その中で薬学的活性成分が製剤化および／または投与され、動物、好ましくはヒトに投与された場合に有害反応、アレルギー反応または他の反応を生じない、溶媒または希釈剤として用いられる不活性媒体または担体を指す。これは、全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤、ならびに他の類似の成分を包含する。ヒト投与の場合、調製物は、ＦＤＡまたはＥＭＡなどの管理当局によって要求される滅菌性、全般的安全性および純度の基準を満たさなければならない。本発明の目的では、「薬学的に許容される賦形剤」は、全ての薬学的に許容される賦形剤、ならびに全ての薬学的に許容される担体、希釈剤、および／またはアジュバントを包含する。

用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基性塩を包含する。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。

適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、ジオラミン塩、エタノールアミン塩、グリシン塩、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、モルホリン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成されてもよい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、これらの方法の１つまたは複数により調製されてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸と反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の塩基と反応させることによる；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩不安定性保護基を除去することによる、または所望の酸を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる；および／または
（ｉｖ）適当な酸との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いることにより、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる。

これらの反応の全てが、典型的には溶液中で実行される。塩が、溶液から沈殿して、濾過により採取されてもよく、または溶媒の蒸発により回収されてもよい。塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化される、からほぼ非イオン化されない、まで様々であり得る。

一般に本発明の化合物の塩に関しては、薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、最も広義には、例えば本発明の化合物の単離および／または精製に用いられ得る薬学的に許容されない塩も含むことが、留意されなければならない。例えば光学活性の酸または塩基で形成された塩を使用して、式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体の分離を容易にし得るジアステレオ異性体塩を形成してもよい。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物を含み、化学量論量または化学量論量未満の１種または複数のエタノールなどの薬学的に許容される溶媒分子を含有する、分子複合体を記載するために本明細書で用いられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合の溶媒和物を指す。

用語「ヒト」は、両方の性別および任意の発達段階（即ち、新生児、幼児、若年期、青年期、成人）の対象を指す。

用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。本発明によれば、対象は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性に罹患している、および／または抗悪性腫瘍薬誘発毒性を発症し易い哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、対象は、医療を受けるために待機している、または医療を受けている、または医学手順の対象であった／対象である／対象になるであろう、または抗悪性腫瘍薬誘発毒性の発症についてモニタリングされている、「患者」、即ち哺乳動物、好ましくはヒトである。

本明細書で用いられる用語「治療有効量」（またはより簡単に「有効量」）は、処置を必要とする対象に重大な負の、または有害な副作用を引き起こさず、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の症状の１つまたは複数を防止、低減、緩和、または緩徐化することを目的とする活性剤または活性成分の量を指す。

本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、目的が、必要とする対象において薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性の症状の１つまたは複数を防止、低減、緩和、および／または緩徐化する（低下させる）ことである、治療的処置、予防的（または防止的）処置、または治療的処置と予防的（または防止的）処置の両方を指す。一実施形態において、「処置すること」または「処置」は、治療的処置を指す。別の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、予防的または防止的処置を指す。さらに別の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、予防的（または防止的）処置と治療的処置の両方を指す。

用語「毒性」は、心毒性、腎毒性、神経毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、代謝毒性、聴器毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性などの、生物への損傷をもたらす状態を指す。本発明によれば、毒性は、例えば薬物、アルコールまたは重金属などの、臓器、組織または系に及ぼす分子または物質の直接的または間接的作用により引き起こされ得る。毒性はまた、例えば少なくとも１種の疾患または障害により引き起こされ得る。

用語「心毒性」は、心不全、左室不全、心筋虚血、心筋梗塞、ＱＴ延長、トルサード・ド・ポワント、不整脈、心膜炎、心筋炎、徐脈、高血圧および血栓塞栓症などの心臓の筋肉への損傷をもたらす状態を指す。本発明によれば、心毒性は、例えば薬物、アルコールまたは重金属などの、心臓に及ぼす分子または物質の直接的または間接的作用により引き起こされ得る。心毒性は、例えば少なくとも１種の疾患または障害により引き起こされ得る。心毒性は、重度であれば、心筋症につながり得る。

詳細な説明
したがって本発明は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の使用に関し、毒性は、好ましくは心毒性、腎毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性から選択される。特に本発明は、それを必要とする対象における抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置における使用のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体に関する。

ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体
一実施形態において、本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、式（Ｉ）の化合物
であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され、ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ_９Ｒ_１０および
から選択され；ここで、
Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、ＯＨ、ＯＲ_１１、ＮＲ_１３Ｒ_１４、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール－（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールおよびＮＨＣＲ_αＲ_α’Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２から選択され；ここで
－ Ｒ_１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、置換（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＳＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール（ここでｍは、１～８から選択される整数である）および－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ならびに内部もしくは外部対イオンから選択され；
－ Ｒ_１２は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールから選択され；ここで前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され；
－ Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールから選択され；
－ Ｒ_αおよびＲ_α’は、独立して、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルおよびタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖から選択され；ここで前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される基によって場合により置換されているか;または
Ｒ_９およびＲ_１０が、それらが結合するリン原子と共に、６員環を形成し、ここで－Ｒ_９－Ｒ_１０－は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し、ここでＲは、水素、（Ｃ_５～Ｃ_６）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールから選択され；前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され;
Ｘ’は、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され;
Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され；ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル，（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_８’は、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ_１５’Ｒ_１６’、ＮＨ－ＮＨＲ_１５’、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され、Ｒ_１５’およびＲ_１６’は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－ＣＨＲ_ＡＡ’ＣＯ_２Ｈから選択され、ここでＲ_ＡＡ’は、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｙ’は、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
ｎは、１～３から選択される整数であり；
は、結合点を表し；
は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表し；
Ｒ_８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＨ－ＮＨＲ_１５、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－アリールおよび－ＣＨＲ_ＡＡＣＯ_２Ｈから選択され；ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
は、Ｙに応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態において、式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され、ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ_９Ｒ_１０および
から選択され；ここで、
Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、ＯＨ、ＯＲ_１１、ＮＨＲ_１３、ＮＲ_１３Ｒ_１４、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール－（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールおよびＮＨＣＲ_αＲ_α’Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２から選択され；ここで
－ Ｒ_１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、置換（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＳＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキルアリール（ここでｍは、１～８から選択される整数である）および－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、内部もしくは外部対イオンから選択され；
－ Ｒ_１２は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロヘテロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_１２）ヘテロアリールから選択され；ここで前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され；
－ Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールから選択され；
－ Ｒ_αおよびＲ_α’は、独立して、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルおよびタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖から選択され；ここで前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される基によって場合により置換されているか;または
Ｒ_９およびＲ_１０が、それが結合するリン原子と共に、６員環を形成し、ここで－Ｒ_９－Ｒ_１０－は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＲ－もしくは－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し、ここでＲは、水素、（Ｃ_５～Ｃ_６）アリールおよび（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールから選択され；前記アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシおよびシアノから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換され;
Ｘ’は、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ_２およびＣ＝ＣＨ_２から選択され；
Ｒ_１’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され;
Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）チオ－アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）ハロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリールおよび－Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_ＡＡＮＨ_２から選択され；ここでＲ_ＡＡは、タンパク質構成アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ_６’は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_８）チオ－アルキル，（Ｃ_１～Ｃ_８）ヘテロアルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、Ｈおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルから選択され；
Ｒ_８’は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ_１５’、ＮＲ_１５’Ｒ_１６’、ＮＨ－ＮＨＲ_１５’、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲ_１５’およびＲ_１６’は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアリールから選択され；
Ｙ’は、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
ｎは、１～３から選択される整数であり；
は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表し；
Ｒ_８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ_１５、ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＨ－ＮＨＲ_１５、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３およびハロゲンから選択され；ここでＲ_１５およびＲ_１６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアリールから選択され；
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２およびＣＣＨ_３から選択され；
は、Ｙに応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す。

本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、１種または複数の帯電した原子を含んでいてもよい。特に、リン酸基は、存在する場合に、１または複数の電荷、好ましくは１または複数の負電荷を帯びていてもよい。さらに、ニコチンアミド基のピリジン部分の窒素原子は、第四級化されている場合に、１の正電荷を帯びていてもよい。本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体内の１つまたは複数の帯電した原子の存在は、当業者が認識する条件、特にｐＨ条件に依存する。

一実施形態によれば、Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２およびＳから選択される。一実施形態において、Ｘは、酸素である。

一実施形態によれば、Ｒ_１は、水素およびＯＨから選択される。一実施形態において、Ｒ_１は、水素である。一実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨである。

一実施形態によれば、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りである。好ましい実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りである。より好ましい実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素およびＯＨから選択される。

一実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_３は、同一である。一実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であり、ＯＨを表す。一実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、同一であり、水素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_３は、異なる。好ましい実施形態において、Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_３は、ＯＨである。より好ましい実施形態において、Ｒ_２は、ＯＨであり、Ｒ_３は、水素である。

一実施形態によれば、Ｒ_４およびＲ_５は、同一である。一実施形態において、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であり、ＯＨを表す。一実施形態において、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であり、水素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_４およびＲ_５は、異なる。好ましい実施形態において、Ｒ_４は、ＯＨであり、Ｒ_５は、水素である。より好ましい実施形態において、Ｒ_４は、水素であり、Ｒ_５は、ＯＨである。

一実施形態によれば、Ｒ_３およびＲ_４は、異なる。一実施形態において、Ｒ_３は、ＯＨであり、Ｒ_４は、水素である。一実施形態において、Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ＯＨである。

一実施形態によれば、Ｒ_３およびＲ_４は、同一である。好ましい実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は、同一であり、ＯＨを表す。より好ましい実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は、同一であり、水素を表す。

一実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_５は、異なる。一実施形態において、Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_５は、ＯＨである。一実施形態において、Ｒ_２は、ＯＨであり、Ｒ_５は、水素である。

一実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_５は、同一である。好ましい実施形態において、Ｒ_２およびＲ_５は、同一であり、水素を表す。より好ましい実施形態において、Ｒ_２およびＲ_５は、同一であり、ＯＨを表す。

一実施形態によれば、Ｒ_６は、水素およびＯＨから選択される。一実施形態において、Ｒ_６は、ＯＨである。好ましい実施形態において、Ｒ_６は、水素である。

一実施形態によれば、Ｒ_１およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素およびＯＨから選択される。一実施形態によれば、Ｒ_１およびＲ_６は、両者とも水素原子である。

一実施形態によれば、Ｒ_７は、水素、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０および
から選択される。

一実施形態によれば、Ｒ_７は、水素である。

一実施形態によれば、Ｒ_７は、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０であり；ここでＲ_９およびＲ_１０は、本明細書の上記の通りである。好ましい実施形態において、Ｒ_７は、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。

一実施形態によれば、Ｒ_７は、
であり；ここでＲ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである。

好ましい実施形態によれば、Ｒ_７は、
であり；ここで、
Ｘ’は、Ｏ、ＣＨ_２およびＳから選択され、好ましくはＸ’は、Ｏであり；
Ｒ_１’は、水素およびＯＨから選択され、好ましくはＲ_１’は、水素であり；
Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りであり、好ましくはＲ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素、ヒドロキシル、およびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りであり、より好ましくはＲ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素およびＯＨから選択され；
Ｒ_６’は、水素およびＯＨから選択され、好ましくはＲ_６’は、水素であり；
Ｒ_８’は、Ｈ、ＯＲ、およびＮＲ_１５’Ｒ_１６’から選択され；ここでＲ_１５’およびＲ_１６’は、本明細書の上記の通りであり、好ましくはＲ_８’は、ＮＨＲ_１５であり；ここでＲ_１５’は、本明細書の上記の通りであり、より好ましくはＲ_８’は、ＮＨ_２であり；
Ｙ’は、ＣＨおよびＣＨ_２から選択され；
ｎは、１～３から選択される整数であり；
は、結合点を表し；
は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す。

一実施形態によれば、式（Ｉ）において、
Ｒ_７は、
であり；ここで、
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｏ、ＣＨ_２およびＳから選択され、好ましくはＸおよびＸ’は、Ｏであり；
Ｒ_１およびＲ_１’は、独立して、水素およびＯＨから選択され、好ましくはＲ_１およびＲ_１’は、水素であり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルおよびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りであり、好ましくはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素、ヒドロキシル、およびＯＲから選択され；ここでＲは、本明細書の上記の通りであり、より好ましくはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、水素およびＯＨから選択され；
Ｒ_６およびＲ_６’は、独立して、水素およびＯＨから選択され、好ましくはＲ_６およびＲ_６’は、水素であり；
Ｒ_８およびＲ_８’は、独立して、Ｈ、ＯＲ、およびＮＲ_１５’Ｒ_１６’から選択され；ここでＲ_１５’およびＲ_１６’は、本明細書の上記の通りであり、好ましくはＲ_８およびＲ_８’は、ＮＨＲ_１５であり；ここでＲ_１５’は、本明細書の上記の通りであり、より好ましくはＲ_８およびＲ_８’は、ＮＨ_２であり；
ＹおよびＹ’は、独立して、ＣＨおよびＣＨ_２から選択され；
ｎは、１～３から選択される整数であり；
は、結合点を表し；
は、ＹおよびＹ’に応じて単結合または二重結合を表し；
は、Ｒ_１およびＲ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す。

一実施形態によれば、ｎは、１である。一実施形態によれば、ｎは、２である。一実施形態によれば、ｎは、３である。

一実施形態によれば、Ｒ_８は、Ｈ、ＯＲ、およびＮＲ_１５Ｒ_１６から選択され；ここでＲ_１５およびＲ_１６は、本明細書の上記の通りである。好ましい実施形態において、Ｒ_８は、ＮＨＲ_１５であり；ここでＲ_１５は、本明細書の上記の通りである。一実施形態において、Ｒ_８は、ＮＨ_２である。

一実施形態によれば、Ｙは、ＣＨまたはＣＨ_２である。一実施形態において、Ｙは、ＣＨである。一実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２である。

好ましい実施形態によれば、本発明で用いられるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、一般式（ＩＩ）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｘ、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－１）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－２）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－３）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－４）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－５）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－６）の化合物：
であって、
式中、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－７）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－８）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

別の好ましい実施形態によれば、本発明で用いられるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｘ、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－１）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－２）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－３）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－４）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－５）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－６）の化合物：
であって、
式中、Ｙ、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－７）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－８）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

別の好ましい実施形態によれば、本発明で用いられるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、一般式（ＩＶ）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－１）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－２）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－３）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－４）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－５）の化合物：
であって、
式中、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－６）の化合物：
であって、
式中、Ｙ、Ｙ’、
および
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－７）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、好ましい一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－８）の化合物：
であって、
式中、
は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記の通りである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、本発明において使用されるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、以下の表１の化合物００１～０１４、ならびにそのその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される：

一実施形態によれば、好ましいニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、化合物００１～０１４またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、より好ましいニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、化合物００１、００２、００９、０１０および０１１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、より好ましいニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、化合物００１および００２またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

別の実施形態によれば、より好ましいニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、化合物００９、０１０および０１１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

一実施形態によれば、より好ましいニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、化合物００２、０１０および０１１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

式（Ｉ）およびその部分式の化合物の全てについての言及は、その塩、溶媒和物、多成分複合体、液晶の参照についての言及を包含する。式（Ｉ）およびその部分式で示される化合物の全てについての言及は、その多形および晶癖についての言及を包含する。

式（Ｉ）およびその部分式で示される化合物の全てについての言及は、その薬学的に許容されるプロドラッグについての言及を包含する。

本発明で用いられるニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、医薬組成物の形態であり得る。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書の上記で定義されたニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む。

工程
別の態様によれば、本発明は、本明細書の上記の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。

特に式（Ｉ）の化合物は、基質Ａ～Ｅから以下に記載される通りに調製され得る。これらのスキームが限定ではないこと、および本発明の主旨および範囲を逸脱することなく変形形態が行われ得ることが、当業者に理解されよう。

一実施形態によれば、方法は、第一のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびリン酸トリアルキルの存在下での式（Ａ）の化合物の一リン酸化により、式（Ｂ）のホスホロジクロリダートを産することを含む：
（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、本明細書の上記の通りである）。

第二のステップにおいて、式（Ｂ）のホスホロジクロリダートは、加水分解されて、式（Ｃ）のリン酸塩を産する：
（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、本明細書の上記の通りである）。

代わりの実施形態において、式（Ｉ）において、Ｒ_７が、
である場合、第二のステップで得られた式（Ｃ）のリン酸塩化合物はその後、第一のステップに記載された通り得られた式（Ｂ’）：
（式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_８’、Ｘ’、Ｙ’、
および
は、本明細書の上記の通りである）のホスホロジクロリダート化合物と反応し、その後加水分解して式（Ｉ）の化合物を産する。

一実施形態によれば、式（Ａ）の化合物は、当業者に公知の様々な方法を用いて合成される。

一実施形態によれば、式（Ａ－ａ）の化合物と称される、ＹがＣＨである式（Ａ）の化合物は、式（Ｄ）のペントースを式（Ｅ）の窒素誘導体と反応させて式（Ａ－１）の化合物をもたらし、その後、選択的に脱保護されて式（Ａ－ａ）の化合物を与えることにより合成される：
（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｙ、
および
は、本明細書の上記の通りであり、Ｒは、保護基である）。

一実施形態によれば、Ｒは、当業者に公知の適当な保護基である。一実施形態において、保護基は、トリアリールメチルおよびシリルから選択される。トリアリールメチルの非限定的な例としては、トリチル、モノメトキシトチリチル、４，４’－ジメトキシトリチルおよび４，４’，４’’－トリメトキシトリチルが挙げられる。シリル基の非限定的な例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチルおよび［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられる。

一実施形態によれば、ペントースに結合された任意のヒドロキシル基が、当業者に公知の適当な保護基により保護される。

保護基の選択および交換は、当業者の責任である。保護基はまた、例えば酸（例えば、鉱酸または有機酸）、塩基またはフッ化物供給源によって、当業者に周知の方法により除去され得る。

好ましい実施形態によれば、式（Ｅ）の窒素ニコチンアミド（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）は、ルイス酸の存在下での反応により式（Ｄ）の化合物にカップリングされて、式（Ａ－１）の化合物をもたらす。ルイス酸の非限定的な例としては、ＴＭＳＯＴｆ、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２、ＴｉＣｌ_４およびＦｅＣｌ_３が挙げられる。

一実施形態によれば、本発明の方法はさらに、当業者に周知の様々な方法により式（Ａ－ａ）の化合物を還元して、ＹがＣＨ_２であり、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、
および
が、先に定義された通りである、式（Ａ－ｂ）の化合物をもたらすステップを含む。

具体的実施形態によれば、本発明は、化合物００１、００３、００５、００７および００９の化合物の調製のための方法に関する。

第一のステップにおいて、式（Ｅ－ｉ）のニコチンアミドが、ルイス酸の存在下でのカップリング反応により式（Ｄ－ｉ）のリボース四酢酸塩にカップリングされて、式（Ａ－ｌ－ｉ）の化合物をもたらす：

第二のステップにおいて、式（Ａ－１－ｉ）の化合物のアンモニア性処置が実行されて、化合物００５をもたらす：

第三のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびリン酸トリアルキルの存在下での化合物００５の一リン酸化は、式（Ｂ－ｉ）のホスホロジクロリダートをもたらす：

第四のステップにおいて、式（Ｂ－ｉ）のホスホロジクロリダートは、加水分解されて、化合物００１を産する：

あるいは第五のステップにおいて、第四のステップで得られたリン酸塩化合物００１はその後、第三のステップに記載された通り得られた式（Ｂ－ｉ）のホスホロジクロリダートと反応して、化合物００９を与える。

一実施形態によれば、化合物００５ Ａ－２を還元するステップを実行して、化合物００７をもたらす。

式００７の化合物はその後、第四のステップに記載された通り一リン酸化され、化合物００３へと加水分解される。

化合物００１、００３、００５および００７の調製のための上記方法は、式（Ｄ－ｉｉ）：
の適切な出発リボソール四酢酸塩を用いることにより化合物００２、００４、００６および００８の合成に容易に適合させることができる。

二量体化合物００９の調製のための上記方法は、対応する適切なホスホロジクロリダートおよびリン酸塩中間体を用いることにより、二量体化合物０１０～０１４の合成に容易に適合させることができる。

抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置
上述の通り、薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置にはアンメットニーズがある。したがって、本発明の目的は、薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置を、それを必要とする対象に提供することである。特に本発明は、それを必要とする対象における薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置への使用のための、本明細書の上記で定義されたニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体に関する。

薬物誘発毒性
一実施形態によれば、毒性は、抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；抗糖尿病薬；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；シクロスポリンなどの免疫抑制剤；ケトコナゾールなどの抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；エフェドリンなどのアドレナリン作動性刺激剤；カテコールアミンなどの神経修飾剤；ＮＡＩＳＤなどのＣＯＸ阻害剤、およびその混合物から選択されるクラスの少なくとも１種の薬物により引き起こされる。

「抗悪性腫瘍」または「抗悪性腫瘍薬」は、がんを処置するために用いられる薬物を指す。それはまた、化学療法剤と称され得る。

抗悪性腫瘍薬の非限定的な例としては、
－ アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびバルルビシン；
－ アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、白金配位錯体、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
－ タキサン類、例えばカバジタキセル、ドセタキセルおよびパクリタキセル；
－ トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカン；
－ 代謝拮抗薬：例えば、葉酸拮抗薬：メトトレキサート、プレメトレキセド、プララトレキサートおよびトリメトレキサート；プリン類似体：アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニン；およびピリミジン類似体：アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびトリフルリジン／チプラシル；
－ タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばアベマシクリブ、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、デュベリシブ、エナシデニブ、エンコラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、グラスデギブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イボシデニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ラロトレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ（Ｒｉｂｏｃｉｃｉｂ）、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タラゾパリブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブおよびビスモデギブ；
－ 生体応答調整剤、例えばアルデスロイキン（ＩＬ－２）、デニロイキン・ジフチトクスおよびインターフェロンガンマ；
－ ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシンおよびボリノスタット、
－ ホルモン剤、例えば抗アンドロゲン薬：アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミドおよびニルタミド；抗エストロゲン薬（アロマターゼ阻害剤を含む）：アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、レトロゾール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェン；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体：デガレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロチドおよびトリプトレリン；およびペプチドホルモン類：ランレオチド、オクトレオチドおよびパシレオチド、
－ モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ジヌツキシマズ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、オゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブ、パスドトックス、ネシツムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマアブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブ、
－ ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン；ならびに
－ 他の抗がん剤、例えばマイトマイシン、ボルテゾミブ、エストラムスチン、イキサベピロン、アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼ）、ベキサロテン、エリブリン、エベロリムス、ヒドロキシウレア、イキサベピロン、レナリドミド、ミトタン、オマセタキシン、ポマリドミド、タグラクソフスプ、テロトリスタット、テムシロリムス、サリドマイドおよびベネトクラクス、
が挙げられる。

抗うつ薬の非限定的な例としては、
－ 三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミン；
－ 四環系抗うつ薬、例えばアモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、およびセプチリン；
－ 選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；
－ セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばデスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプランおよびベンラファキシン；
－ セロトニン調節剤および刺激剤、例えばビラゾドンおよびボルチオキセチン
－ セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤、例えばネファゾドンおよびトラゾドン；
－ ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、レボキセチン、テニロキサジン、およびビロキサジン；
－ ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害剤、例えばブプロピオン；
－ モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばイソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン、
が挙げられる。

抗レトロウイルス薬の非限定的な例としては、ジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が挙げられる。

抗高血圧剤の非限定的な例としては、
－ ニフェジピンなどのジヒドロピリジン；ベラパミルなどのフェニルエチルアミン；およびジルリチアゼムなどのベンゾチアゼピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｚｅｐｉｎｅ）から選択されるクラスのカルシウムチャネルブロッカー；
－ イソプロテレノールなどのベータアドレノセプターアンタゴニスト、
が挙げられる。

ＣＮＳ刺激剤の非限定的な例としては、メチルフェニデート、アンフェタミンおよびメタンフェタミンが挙げられる。

好ましい実施形態によれば、薬物誘発毒性は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性である。

したがって本発明は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置における使用のための本明細書の上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体に関する。

一実施形態によれば、毒性は、アントラサイクリン薬、アルキル化剤、タキサン類、代謝拮抗薬、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびその混合物から選択される少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬により引き起こされる。一実施形態によれば、抗悪性腫瘍薬誘発毒性は、アントラサイクリン類、アルキル化剤、タキサン類、代謝拮抗薬、生体応答調整剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにその混合物から選択される少なくとも１種の薬物により引き起こされる。

好ましい実施形態によれば、抗悪性腫瘍薬誘発毒性は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびバルルビシンから選択される少なくとも１種の薬剤により引き起こされるアントラサイクリン誘発毒性である。

より好ましい実施形態によれば、抗悪性腫瘍薬誘発毒性は、ドキソルビシンにより引き起こされるアントラサイクリン誘発毒性である。

したがって一実施形態によれば、上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置における使用のためである。好ましい実施形態によれば、上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、アントラサイクリン誘発毒性の処置における使用のためである。より好ましい実施形態によれば、上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、ドキソルビシン誘発毒性の処置における使用のためである。

一実施形態によれば、本明細書の上記の毒性は、急性毒性である。一実施形態によれば、本明細書の上記の毒性は、慢性毒性である。

一実施形態によれば、本明細書の上記の毒性は、心毒性、腎毒性、神経毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、代謝毒性、聴器毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性から選択される。一実施形態によれば、本明細書の上記の毒性は、心毒性、腎毒性、血液毒性、肝毒性、リンパ毒性、胃腸毒性、皮膚毒性、代謝毒性、生殖毒性、骨毒性、遺伝子毒性、および膀胱毒性から選択される。

一実施形態において、毒性は、神経毒性でない。一実施形態において、毒性は、聴器毒性でない。

好ましい実施形態によれば、毒性は、心毒性である。

一実施形態によれば、心毒性は、心不全、左室不全、心筋虚血、心筋梗塞、低カリウム血症、ＱＴ延長、トルサード・ド・ポワント、不整脈、心膜炎、心筋炎、徐脈、高血圧および血栓塞栓症から選択される。

一実施形態によれば、心毒性は、不整脈でない。

本発明はまた、本明細書の上記の本発明の使用のための少なくとも１種の化合物と、本明細書の上記の毒性の処置における使用のための少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。

処置を必要とする対象
好ましくは治療的および／または防止的処置を必要とする対象は、温血動物、より好ましくはヒトである。一実施形態によれば、対象は、雄性である。一実施形態によれば、対象は、雌性である。

一実施形態によれば、対象は、成体、即ち年齢１８歳を超えている。一実施形態によれば、対象は、小児、即ち１８歳未満である。一実施形態によれば、対象は、幼児、即ち、１か月齢を超えて２歳未満である。一実施形態によれば、対象は、新生児、即ち生後１か月齢未満である。

好ましい実施形態によれば、対象は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５歳を超えている。一実施形態において、対象は、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５歳を超えている。

別の好ましい実施形態によれば、対象は、２０、１５、１０または５歳未満である。一実施形態において、対象は、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３または２歳未満である。

一実施形態によれば、対象は、対象がそれを必要とする状態の処置のために、上記の毒性を誘発し易い薬物を投与されている、または投与される予定である。特に対象は、上記の抗悪性腫瘍薬を投与されている、または投与される予定である。

一実施形態によれば、対象は、１００ｍｇ／ｍ^２を超える、２００ｍｇ／ｍ^２を超える、３００ｍｇ／ｍ^２を超える、４００ｍｇ／ｍ^２を超える、５００ｍｇ／ｍ^２を超える、６００ｍｇ／ｍ^２を超える、７００ｍｇ／ｍ^２を超える、８００ｍｇ／ｍ^２を超える、９００ｍｇ／ｍ^２を超える、または１０００ｍｇ／ｍ^２を超える累積用量、好ましくは年間累積用量の、上記の毒性を誘発し易い少なくとも１種の薬物を投与されている、または投与される予定である。一実施形態において、必要とする対象は、４００ｍｇ／ｍ^２を超える、５００ｍｇ／ｍ^２を超える、６００ｍｇ／ｍ^２を超える、７００ｍｇ／ｍ^２を超える、８００ｍｇ／ｍ^２を超える、９００ｍｇ／ｍ^２を超える、または１０００ｍｇ／ｍ^２を超える累積用量の上記の少なくとも１種の薬物の処置を受けている。

一実施形態によれば、対象は、いかなる基礎となる病態にも罹患していない。

一実施形態によれば、対象は、上記の毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、上記の少なくとも１種の薬物により引き起こされる毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬により引き起こされる毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種のアントラサイクリン薬により引き起こされる毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、ドキソルビシンにより引き起こされる毒性を発症するリスクがある。

一実施形態によれば、対象は、心毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、上記の少なくとも１種の薬物により引き起こされる心毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬により引き起こされる心毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種のアントラサイクリン薬により引き起こされる心毒性を発症するリスクがある。一実施形態によれば、対象は、ドキソルビシンにより引き起こされる心毒性を発症するリスクがある。

一実施形態によれば、対象は、毒性、特に薬物誘発毒性を発症するリスクの増加をもたらし得る少なくとも１つの危険因子、即ち、既存の疾患、状態、習慣または行動を有する。

一実施形態によれば、対象は、活性化学療法、併用放射線療法、または心臓放射線照射、併用処置、冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステントなどの過去の処置、過去の左室機能不全、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全または心血管合併症、遺伝的素因、自己免疫疾患または状態、心血管疾患または状態、能動喫煙、慢性受動喫煙（環境暴露喫煙とも称される）、アルコール依存症、薬物依存、肥満（ＢＭＩ＞３５）、嚢胞性線維症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、腎不全、免疫不全、免疫抑制、がんのための免疫療法または抗体処置、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への活動性感染、妊婦、特に重大な心疾患（先天性または後天性のどちらか）を有する妊婦、肺高血圧、運動不足、４歳未満の患者、６５歳を超える患者から選択される少なくとも１つの危険因子を呈する。

一実施形態によれば、対象は、上記の毒性を発症している。一実施形態によれば、対象は、上記の少なくとも１種の薬物により誘発された毒性を発症している。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬により引き起こされる毒性を発症している。一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種のアントラサイクリン薬により引き起こされる毒性を発症している。一実施形態によれば、対象は、ドキソルビシンにより引き起こされる毒性を発症している。

一実施形態によれば、対象は、少なくとも１種の合併症、即ち毒性と共存する疾患または状態に罹患している。

一実施形態によれば、対象は、高血圧、冠動脈疾患、心房細動、糖尿病、慢性腎不全、脳血管疾患、貧血および肥満から選択される少なくとも１種の合併症を呈する。

一実施形態によれば、本発明による治療的および／または防止的処置を必要とする対象は、医療従事者により診断される。例えば心毒性は、心電図を含む医療環境で日常的に実行される、収縮機能の全体的または部分的減少を同定することを目的とする任意の検査により診断され、即ち、１０％より大きく５０％未満の値への左室駆出率の低下が、一般に心毒性を定義するための決定閾値として用いられる。

あるいは心毒性の重症度は、以下の通り３つの連続するＥＣＧから得られた平均安静補正ＱＴ間隔の測定に基づいて評価されてもよい：
－ ３３０ｍｓ未満のＱＴｃ＝ＱＴ極短縮（ｖｅｒｙ ｓｈｏｒｔ ＱＴ）；
－ ３３０ｍｓ～３７０ｍの間のＱＴｃ＝ＱＴ短縮；
－ ３７０ｍｓ～４００ｍｓの間のＱＴｃ＝正常ＱＴ；
－ ４００ｍｓ～４６０ｍｓの間のＱＴｃ＝ＱＴ延長の可能性；
－ ４６０ｍｓ～４７０ｍｓの間のＱＴｃ＝ＱＴ延長；および
－ ４７０ｍｓを超えるＱＴｃ＝ＱＴ極延長（ｖｅｒｙ ｌｏｎｇ ＱＴ）。

一実施形態によれば、対象は、３３０ｍｓ未満のＱＴを呈する。一実施形態において、対象は、３３０ｍｓ～３７０ｍの間のＱＴｃを呈する。一実施形態において、対象は、４００ｍｓ～４６０ｍｓの間のＱＴｃを呈する。一実施形態において、対象は、４６０ｍｓ～４７０ｍｓの間のＱＴｃを呈する。一実施形態において、対象は、４７０ｍｓを超えるＱＴｃを呈する。

その臨床症状に従って、心毒性イベントは、３つの型に分類され得る：
（１）急性心毒性、即ち、処置の間または直後に起こり、化学療法処置を中止した場合に１週間以内に再発し得る心収縮の抑制を特徴とする；
（２）早発性慢性進行性心毒性、即ち、化学療法処置の完了後１年以内の収縮期または拡張期心室機能不全を特徴とする；
（３）後発性慢性進行性心毒性、即ち、化学療法処置の完了後１年より長い潜伏期間の後の心機能不全を特徴とする。

一実施形態によれば、対象は、急性心毒性に罹患している。一実施形態によれば、対象は、早発性慢性進行性心毒性に罹患している。一実施形態によれば、対象は、後発性慢性進行性心毒性に罹患している。

治療効果
一実施形態によれば、上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の使用は、薬物誘発毒性、特に抗悪性腫瘍薬誘発毒性、より具体的には抗悪性腫瘍薬誘発心毒性の症状の１つまたは複数を防止、低減、緩和、および／または緩徐化する（低下させる）。

一実施形態によれば、上記の使用のための化合物は、対象が上記の少なくとも１種の薬物により誘発された毒性を経験するリスクを少なくとも１％～１０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも１１％～２０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも２１％～３０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも３１％～４０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも４１％～５０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも５１％～６０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも６１％～７０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも７１％～８０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも８１％～９０％低減する。一実施形態において、上記の使用のための化合物は、毒性のリスクを少なくとも９１％～１００％低減する。

投与方法
本明細書の上記の本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内注射もしくは輸液、皮下注射、または埋込み）により、吸入スプレーにより、鼻腔、直腸、舌下、または局所投与経路により投与されてもよく、各投与経路に適当な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤中に、単独で、または共に製剤化されてもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなど温血動物の処置に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用にとって有効である。本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位剤形中で提示されてもよく、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。方法は全て、１種または複数の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ十分に会合させ、その後、必要に応じて生成物を所望の製剤へと成形することにより、調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、工程または疾患の状態に所望の影響を生じるのに充分な量で含まれる。本明細書で用いられる用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に得られた任意の生成物を包含する。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよい。

経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬学的に洗練されていて口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギニン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、消化管内の崩壊および吸収を遅延させる公知の技術によりコーティングされていて、それにより、より長い期間にわたり持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を、使用してもよい。それらは、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガムであり、分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、エチル、またはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有してもよい、油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中に、または流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることにより配合されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。上記の甘味料などの甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されてもよい。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存剤と混和された活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で言及されたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味、香味および着色剤もまた、存在してもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化されてもよい。そのような製剤はまた、粘滑薬、保存剤および香味剤および着色剤を含有してもよい。

医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に言及されたその適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該技術分野の知識に従って製剤化されてもよい。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口投与で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。中でも、用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒として従来から用いられる。この目的で合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性の不揮発油が、用いられてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において利用される。本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体になり、それゆえ直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液などが、用いられる（本出願の目的では、局所適用としては、口洗液およびうがい薬が挙げられるであろう）。

投与レジメン
毒性、好ましくは心毒性の処置において、本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体のための適当な投与レベルは一般に、単一または複数の用量で投与され得る、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であろう。好ましくは投与レベルは、約０．１～約３５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内において、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５または５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与では、組成物は、投与量を処置される患者の症状に合わせて調整するために、好ましくは１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。

一実施形態によれば、それを必要とする対象は、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇまたは５０００ｍｇ／ｋｇを超える累積用量、好ましくは年間累積用量の上記の少なくとも１種のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の処置を受ける。一実施形態において、それを必要とする対象は、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇまたは５０００ｍｇ／ｋｇを超える累積用量、好ましくは年間累積用量の上記の少なくとも１種のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の処置を受ける。

ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、１～４回／日、好ましくは１回／日、２回／日または３回／日のレジメンで投与されてもよい。しかし、任意の特定の患者への具体的用量レベルおよび投与頻度は、様々であってよく、用いられる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の持続、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与様式および回数、排泄回数、薬物併用、特定の状態の重症度、ならびに宿主が受けている治療をを含む種々の要因に依存するであろう。

単剤療法／併用療法
本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、治療的および／または防止的処置を必要とする対象において単剤療法または併用療法で用いられてもよい。したがって第一の実施形態によれば、本発明の使用のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、任意の他の活性成分を含まずに対象に投与される。第二の実施形態によれば、本発明の使用のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体は、少なくとも１種の他の活性成分と併用して対象に投与される。

一実施形態において、化合物は、他の活性成分と連続して、同時に、および／または別個に対象に投与される。

一実施形態において、他の活性成分は、天然抽出物；抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される。

一実施形態において、他の活性成分は、抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される。

一実施形態において、他の活性成分は、カワラタケ、ヤマブシタケ、マイタケ、マリアアザミ、アーティチョーク、ターメリック、タンポポ、ナガバギシギシ、ビートルートおよびショウガなどの種からの、例えば糖タンパク質抽出物；ベツリンなどの五環式トリテルペン、ベツリン酸などの五環式トリテルペン代謝産物、トランスピロイン、ロセノラクトン、セスキテルペン、エリナシンを含有するテルペノイド抽出物；フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、ビオフラボノイドもしくはイソフラボノイド（ｉｓｏｌｆａｖｏｎｏｉｄｓ）を含有するフラボノイド抽出物；ＰＳＰ、ＰＳＫ、ＣＶＧ、ＨＰＢ－３、Ｈ６ＰＣ２０を含有する多糖抽出物；またはヘリセリンおよびヘリセノンなどの多環芳香族分子などの天然抽出物である。

一実施形態によれば、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも別の活性成分を含む。一実施形態によれば、本発明の使用のための医薬組成物は、本発明の使用のための少なくとも１種の化合物に加え、少なくとも１種の追加の活性成分、例えば天然抽出物；抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される活性成分を含む。

一実施形態によれば、医薬組成物はさらに、天然抽出物から選択される少なくとも１種の別の活性成分を含む。天然抽出物の非限定的な例は、カワラタケ、ヤマブシタケ、マイタケ、マリアアザミ、アーティチョーク、ターメリック、タンポポ、ナガバギシギシ、ビートルートおよびショウガなどの種からの、糖タンパク質抽出物；ベツリンなどの五環式トリテルペン、ベツリン酸などの五環式トリテルペン代謝産物、トランスピロイン、ロセノラクトン、セスキテルペン、エリナシンを含有するテルペノイド抽出物；フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール、ビオフラボノイドもしくはイソフラボノイドを含有するフラボノイド抽出物；ＰＳＰ、ＰＳＫ、ＣＶＧ、ＨＰＢ－３、Ｈ６ＰＣ２０を含有する多糖抽出物；またはヘリセリンおよびヘリセノンなどの多環芳香族分子である。

部品キット
本発明の別の目的は、本明細書の上記の本発明のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体を含む第一の部品と、別の活性成分、例えば天然抽出物；抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される活性成分を含む第二の部品と、を含む部品キットである。

一実施形態において、本発明の部品キットは、化合物００１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の部品と、別の活性成分、例えば本明細書の上記の活性成分を含む第二の部品と、を含む。

処置の方法
本発明はまた、本明細書の上記の抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置における、本明細書の上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体またはその医薬組成物の使用に関する。

本発明はまた、本明細書の上記の抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置のための医薬の製造における、本明細書の上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体の使用に関する。

本発明は、それを必要とする対象における本明細書の上記の抗悪性腫瘍薬誘発毒性の処置のための方法であって、本明細書の上記のニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体またはその医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。

処置を含む、および含まないＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル誘導の５日後のマウスの生存率を示すヒストグラムである。＃＃ｐ＜０．０１：フィッシャーの検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。￡ｐ＜０．０５、￡￡ｐ＜０．０１：フィッシャーの検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスとＮＭＮ類似体処置のＤｏｘマウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）の注射前（淡灰色の記号）および注射の５日後（暗灰色の記号）の、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処置したマウスの体重変化を示す。￡￡￡ｐ＜０．００１：二元配置分散分析の後のボンフェローニ事後検定によるＤｏｘ注射前とＤｏｘ注射の５日後の体重の比較。 以下の通り計算された体重（ＢＷ）増加を示すヒストグラムである：Ｄｏｘ（２０ｍｇ／ｋｇ）を注射した、および注射していない、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルによって処置したマウスの、殺処分日のＢＷマイナス注射前ＢＷである。^＊＊＊ｐ＜０．００１：マン－ホイットニー検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。＄＄ｐ＜０．０１、＄＄＄ｐ＜０．００１ 一元配置分散分析の後の事後ダンネット検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスとＮＭＮ類似体処置のＤｏｘマウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の左室（ＬＶ）拡張末期容積（図３Ａ）および収縮末期容積（図３Ｂ）および駆出率（図３Ｃ）を示すヒストグラムである。^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１：マン－ホイットニー検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。＄ｐ＜０．０５、＄＄＄ｐ＜０．００１：クラスカル－ウォリス検定の後の事後ダン検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスとＮＭＮ類似体処置のＤｏｘマウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後のＬＶ拡張末期および収縮末期径（それぞれ図４Ａおよび４Ｂ）、内径短縮率（図４Ｃ）および心拍数（図４Ｄ）を示すヒストグラムである。^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１：ｔ検定またはマン－ホイットニー検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。＄＄＄ｐ＜０．００１：一元配置分散分析の後の事後ダンネット検定またはクラスカル－ウォリス検定の後の事後ダン検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスとＮＭＮ類似体（１８０ｍｇ／ｋｇ）処置のＤｏｘマウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の収縮期および拡張期のＬＶ前壁厚（それぞれ図５Ａおよび５Ｂ）ならびに収縮期および拡張期のＬＶ後壁厚（それぞれ図５Ｃおよび５Ｄ）を示すヒストグラムである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１：マン－ホイットニー検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の心臓重量（図６Ａ）および脛骨長に対して正規化した心重量（図６Ｂ）を示すヒストグラムである。^＊＊＊ｐ＜０．００１：ｔ検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較。 生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後のマウス血漿中のＬＤＨ濃度（Ｕ／Ｌ、図７Ａ）およびＬＤＨ（倍率変化、図７Ｂ）を示すヒストグラムである。^＊＊ｐ＜０．０１：マン－ホイットニー検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスと対照マウスとの比較；＄ｐ＜０．０５：クラスカル－ウォリス検定によるビヒクル処置のＤｏｘマウスとＮＭＮ類似体（１８０ｍｇ／ｋｇ）処置のＤｏｘマウスとの比較。

本発明はさらに、以下の実施例により例示される。

実施例１：本発明の化合物の合成
材料と方法
全ての材料を、販売元から得て、さらに精製されずに使用した。薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｋからのシリカゲル６０Ｆ２５４のＴＬＣプラスチックシート（層厚０．２ｍｍ）で実施した。カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュ、ＡＳＴＭ、Ｍｅｒｋ）で行った。融点は、デジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ８１０３）で決定し、修正しないままであるか、またはＫｏｆｌｅｒベンチ型ＷＭＥ（Ｗａｇｎｅｒ ＆ Ｍｕｎｚ）で決定した。ＩＲ、^１Ｈ、^１９Ｆおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、全ての化合物の構造を確認した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴ－ＩＲ分光計で記録し、ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＣＮ、Ｄ_２ＯまたはＤＭＳＯ－ｄ_６を用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００、Ａｄｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００およびＡｄｖａｎｃｅ ＤＲＸ ５００分光計により、^１Ｈスペクトルに関して、^１３Ｃスペクトルに関しては７５または１００ＭＨｚで、ならびに^１９Ｆスペクトルに関して２８２または３７７ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、間接的に（ｉ）^１Ｈに関してＣＨＣｌ_３（δ７．２７）および（ｉｉ）^１３Ｃに関してＣＤＣｌ_３（δ７７．２）のシグナル、ならびに直接的に（ｉｉｉ）^１９ＦではＣＦＣｌ_３（内部標準）（δ０）のシグナルに対する百万分率で表した。化学シフトは、ｐｐｍで与えられ、ピーク多重度は、以下の通り称される：ｓ＝一重線、ｂｒ ｄ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線）。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｓｅｎｔｒａｌ ｄ’ａｎａｌｙｓｅ ｄｅ Ｓｏｌａｉｚｅ」（Ｃｅｎｔｒｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ）から得て、エレクトロスプレーＴＯＦイオン化（ＥＳＩ－ＴＯＦ）を利用してＷａｔｅｒｓ分光計で記録した。

一般的実験手順
ステップ１：式（Ａ－ｌ－ｉ）の化合物の合成
式（Ｄ－ｉ）の化合物（１．０当量）を、ジクロロメタンに溶解する。式（Ｅ－ｉ）のニコチンアミド（１．５当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．５５当量）を、室温で添加する。反応混合物を、加熱還流し、反応が完了するまで撹拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を濃縮乾固して四酢酸塩（Ａ－ｌ－ｉ）を与える。

ステップ２：化合物００５の合成
四酢酸塩（Ａ－ｌ－ｉ）をメタノールに溶解し、－１０℃に冷却する。－１０℃のメタノール（３．０当量）中の４．６Ｍアンモニアを添加し、反応が完了するまで、混合物をこの温度で撹拌する。Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ（Ｈ＋）樹脂を、ｐＨ６～７になるまで添加する。反応混合物を０℃に加熱し、濾過する。樹脂を、メタノールとアセトニトリルの混合物で洗浄する。濾液を濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルに溶解し、濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルに溶解され、化合物００５の溶液を与える。

ステップ３：式（Ｂ－ｉ）の化合物の合成
アセトニトリル中の粗化合物００５の溶液を、リン酸トリメチル（１０．０当量）で希釈する。アセトニトリルを真空下で蒸留し、混合物を－１０℃に冷却する。オキシ塩化リン（４．０当量）を１０℃で添加し、反応が完了するまで、混合物を１０℃で撹拌する。

ステップ４および５：化合物００１および００９の合成
先のステップ３で得られた混合物を、アセトニトリルと水の５０／５０混合物の添加後のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの添加により、加水分解する。混合物を濾過し、固体を水に溶解する。水溶液を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、ジクロロメタンで抽出する。水相を濃縮乾固し、化合物００１と化合物００９の粗製の混合物を与える。

化合物００１および００９を、水で溶出するＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８での精製により分離する。化合物００１を含む画分を濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製する。化合物００９を含有する画分を、濃縮乾固する。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール/水での勾配）により精製する。純粋な画分をひとまとめにし、濃縮する。残渣を凍結乾燥して、化合物００９をベージュ色固体として生成する。

化合物００９の特徴づけ：^３１Ｐ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ，参照８５％Ｈ_３ＰＯ_４：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝－１１．７２；^１Ｈ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ，参照ＴＭＳ：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝４．２０（ｄｄｄ，Ｊ_Ｈ－Ｈ＝１１．９，３．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４，３５（ｄｄｄ，Ｊ_Ｈ－Ｈ＝１１．９，３．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝５，０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，ＪＨ－Ｈ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ_Ｈ－Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＲＭＮ：δ （ｐｐｍ，参照ＴＭＳ：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝６４．８４（ＣＨ_２），７０．７３（ＣＨ），７７．５２（ＣＨ），８７．１１（ＣＨ），９９．８８（ＣＨ），１２８．６５（ＣＨ），１３３．８９（Ｃｑ），１３９．８４（ＣＨ），１４２．５４（ＣＨ），１４６．０４（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

化合物０１０の合成
オキシ塩化リン（３．０当量）を、－５℃でリン酸トリメチル（２０．０当量）に添加する。β－ＮＲクロリド（β－ＮＭＮ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．０当量）を、－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０当量）を－１０／０℃で滴加し、混合物を２～３時間撹拌する。α－ＮＭＮ（化合物００２）（１．０当量）をその後、－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃での水（５容量）の滴加により実施し、混合物を１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。その後、反応混合物をジクロロメタン（６×１０容量）で抽出し、水相をギ酸塩形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ樹脂（ＰＯＣｌ_３から生じたＨＣｌを中和するための理論量）を通した溶出により中和する。その後、溶離液を４５／５０℃で真空濃縮し、αβ－ジＮＭＮ（化合物０１０）を含有する粗製物を与える。１００～２００メッシュＨ^＋形態のＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８樹脂を通した水での溶出により、一部の不純物の除去が可能になる。化合物０１０を含有する画分をひとまとめにし、４５～５０℃で真空濃縮する。その後、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液で溶出するＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相での分取クロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分をひとまとめにし、Ｈ^＋形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ樹脂（Ｎａ^＋をＨ^＋により完全に交換するのに必要となる量）により水で溶出し、その後、酢酸形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ樹脂（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－を酢酸塩により完全に交換するのに必要となる量）で溶出する。溶離液を真空濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物０１０を白色固体として生成する。

^３１Ｐ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ、参照８５％Ｈ_３ＰＯ_４：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝－１１．８７，－１１．６９，－１１．４６，－１１．２９；^１Ｈ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ、参照ＴＭＳ： Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ，参照ＴＭＳ：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝６４．８３，６４．８７（ＣＨ_２），６５．３０，６５．３５（ＣＨ_２），７０．６５（ＣＨ），７０．７４（ＣＨ），７１．９２（ＣＨ），７７．５１（ＣＨ），８７．０３，８７．１０（ＣＨ），８７．１９，８７．２６（ＣＨ），９６．５７（ＣＨ），９９．８３（ＣＨ），１２６．８９（ＣＨ），
１２８．５４（ＣＨ），１３２．４４（Ｃｑ），１３３．８１（Ｃｑ），１３９．８５（ＣＨ），１４０．９２（ＣＨ），１４２．５０（ＣＨ），１４３．４９（ＣＨ），１４５．０６（ＣＨ），１４５．９７（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ），１６５．８８（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

式０１１の化合物の合成
オキシ塩化リン（３．０当量）を、－５℃でリン酸トリメチル（２０．０当量）に添加する。α－ＮＲクロリド（１．０当量）を－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０当量）を－１０／０℃で滴加し、混合物を２～３時間撹拌する。α－ＮＭＮ（化合物００２）（１．０当量）をその後、－５℃で滴加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃での水（５容量）の滴加により実施し、混合物を１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。その後、反応混合物をジクロロメタン（６×１０容量）で抽出し、水相をギ酸塩形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ樹脂（ＰＯＣｌ_３から生じたＨＣｌを中和するための理論量）を通した溶出により中和する。その後、溶離液を４５／５０℃で真空濃縮し、αα－ジＮＭＮ（化合物０１１）を含有する粗製物を与える。１００～２００メッシュＨ^＋形態のＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８樹脂を通した水での溶出により、一部の不純物の除去が可能になる。化合物０１１を含有する画分をひとまとめにし、４５～５０℃で真空濃縮する。その後、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液で溶出するＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相での分取クロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分をひとまとめにし、Ｈ^＋形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ樹脂（Ｎａ^＋をＨ^＋により完全に交換するのに必要となる量）により水で溶出し、その後、酢酸形態のＰｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ樹脂（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－を酢酸塩により完全に交換するのに必要となる量）で溶出する。溶離液を真空濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物０１１を白色固体として生成する。

^３１Ｐ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ、参照８５％Ｈ_３ＰＯ_４：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝－１１．４０；^１Ｈ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ、参照ＴＭＳ：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＲＭＮ：δ（ｐｐｍ、参照ＴＭＳ：Ｄ_２Ｏ中で０ｐｐｍ）＝６５．３７（ＣＨ_２），７０．７０（ＣＨ），７１．９５（ＣＨ），８７．３０（ＣＨ），９６．６２（ＣＨ），１２６．９１（ＣＨ），１３２．４５（Ｃｑ），１４０．９４（ＣＨ），１４３．５２（ＣＨ），１４５．０７（ＣＨ），１６５．９０（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．７（Ｍニコチンアミド＋Ｈ）＋，６５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２：ドキソルビシン誘発心毒性のモデルにおける本発明の化合物の評価
本試験の目的は、ドキソルビシンにより誘発された心毒性の進行における１８０ｍｇ／ｋｇの化合物００１、０１０および０１１のｉ．ｐ．投与の効果を評価することであった。

I.材料と方法
材料
動物：到着時８週齢の雄性マウス７６匹を、フランスのＬｅ Ｇｅｎｅｓｔ Ｓｔ Ｉｓｌｅ， ５３９４１ Ｓｔ ＢｅｒｔｈｅｖｉｎにあるＪａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓから得た。各動物を、電子チップで同定した。各ケージを、番号づけした。動物の番号／ケージおよびケージ数に基づいて、動物を群の名称およびマウス番号を含む特有の番号に割り付けた。実験動物を飼育するケージを同定するために用いられたマッチングカードは、以下の情報を含んだ：実験の名称、実験の数およびケージ番号

化合物：化合物００１、０１０および０１１は、実施例１に従って製造するか、または購入し、使用まで＋４℃で貯蔵した。ビヒクルは、生理的緩衝液であった。

方法
１．製剤の調製
化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）の粉末を、ビヒクルに溶解した（溶液は、室温で最大１日間使用する）。各投与のための新鮮な試料を、週末（溶液を、土曜日に調製し、土曜日および日曜日に使用した）以外に毎日調製した。

２．ドキソルビシン誘発心毒性
心毒性を、２０ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン（ＤＯＸ）の単回腹腔内注射により誘発した。ドキソルビシンを２ｍｇ／ｍＬで調製し、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであった。

死亡率を、実験の全期間にわたり追跡調査した。

３．実験群
群の説明：
群１：ビヒクル（ｉ．ｐ．）
群２：ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ）
群３：ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化合物００１ １８０ｍｇ／ｋｇ
群４：ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化合物０１０ １８０ｍｇ／ｋｇ
群５：ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化合物０１１ １８０ｍｇ／ｋｇ

群の配分
各群は、マウス１４～２４匹を含む。

非臨床試験のための規制に記載される通り、試験および対照動物群を、同一条件下で維持した。意図される試験期間は、１１日であった。

４．ドキソルビシンによる誘発
Ｄ０にマウスに、腹腔内経路によりＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。

５．処置
化合物００１、０１０および０１１による処置を、ＤＯＸ注射の５日前からＤ５～Ｄ０に１日１回開始した。

マウスを、ＤＯＸ注射の３０分前に、化合物００１、０１０および０１１によってｉ．ｐ．処置した。

マウスを、実験期間（Ｄ０～Ｄ５）に１日１回化合物００１、０１０および０１１によってｉ．ｐ．処置した。最後の注射を行った２４時間後に、殺処分した。

６．体重、生存率および臨床検査
体重を、登録時およびＤ５に評価した。

生存率を、実験終了（Ｄ５）まで毎日記録した。

７．血液および尿の採取
後眼窩血液採取を、登録時ならびにＤＯＸ誘発後１および５日目に実施して、バイオマーカー（特にＬＤＨ）を評価した。

８．臓器の採取
Ｄ５に、心臓および脛骨を採取した。

９．心電図検査による心機能の評価
心電図検査（ＥＣＧ）を、非侵襲性二次元心電図検査（ＶＦ１６－５プローブ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｃｕｓｏｎ ＮＸ３ Ｅｌｉｔｅ）を用いて、麻酔（イソフルラン１．５～２％）を受けた動物においてドキソルビシン注射の５日後に実施した。腰の体毛を除去した後、心臓の多数の画像を、傍胸骨長軸および単軸像の両方で得る。

以下の心機能を、ＥＣＧの間に評価した：
－ 左室（ＬＶ）収縮末期および拡張末期内径；
－ ＬＶ収縮末期および拡張末期容積
－ 内径短縮率；
－ 心拍数；ならびに
－ 拡張期および収縮期の前および後壁厚。

ＩＩ．結果と考察
１．生存率
図１は、ＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）によって誘発したマウスまたは誘発しなかったマウスの、ドキソルビシン注射の５日後の生存率％を示す。

ＤＯＸマウスを、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルによって処置した。

示された通り、ビヒクルによって処置したドキソルビシンマウスのほぼ５０％を、実験プロトコルの終了前に死亡した。

化合物００１による処置は、生存率を改善する傾向があったが（７８％の生存）、おそらく生存曲線の交差により、統計学的有意性に達しなかった。しかし、化合物０１０または０１１による処置は、非処置群（５０％の生存）と比較して生存率（それぞれ９８％および１００％の生存）を有意に改善した。

２．体重
図２Ａは、生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）の注射前（淡灰色の記号）および注射の５日後（暗灰色の記号）の、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルによって処置したマウスの体重変化を示す。

図２Ｂは、以下の通り計算した体重（ＢＷ）増加を示す：殺処分日の体重－注射前の体重。

生存していたビヒクル処置マウスは、強い体重減少（－４．２±０．５ｇ）に関連する主要な罹患の徴候を示した。ドキソルビシン投与後に観察された体重減少は、化合物００１、０１０および０１１により有意に減少した（それぞれｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．００１）。

３．心機能
３．１．左室拡張／収縮末期容積および駆出率
図３は、化合物００１、０１０および０１１による処置を含む、および含まない生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の左室（ＬＶ）拡張末期容積（図３Ａ）および収縮末期容積（図３Ｂ）および駆出率（図３Ｃ）を示す。

図３に示された通り、ドキソルビシンは、対照群と比較して、ＬＶ（左室）収縮末期容積の有意な増加を誘導したが（図３Ｂ）、拡張末期での有意差はなく（図３Ａ）、駆出率の大きな減少をもたらした（ドキソルビシンビヒクル群３８．９±１．３％と対照マウス６４．８±０．６％との比較）（図３Ｃ）。

ビヒクルを投与されたＤＯＸ誘発動物と比較して、化合物００１、０１０および０１１は、ドキソルビシンビヒクル群と比較した場合にＬＶ収縮末期容積（図３Ｂ）を低減し、化合物０１０では有意差が観察された（ｐ＜０．０５）。

駆出率は、無処置ＤＯＸ動物と比較して、化合物００１、０１０および０１１での処置後に有意に改善された（ＮＭＮによって処置したドキソルビシンマウスで５６．９±０．６％（ｐ＜０．０５）、化合物０１１によって処置したドキソルビシンマウスで５８．２±０．５％（ｐ＜０．００１）、および化合物０１０によって処置したドキソルビシンマウスで６０．０±０．６％（ｐ＜０．００１））（図３Ｃ）。

３．２．左室拡張／収縮末期径、内径短縮率、および心拍数
図４は、生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後のＬＶ拡張末期および収縮末期径（それぞれ図４Ａおよび４Ｂ）、内径短縮率（図４Ｃ）、および心拍数（図４Ｄ）を示す。

図４に示される通り、ドキソルビシン処置マウスにおいて、ＬＶ内径は、収縮期に有意に増加し（図４Ｂ）、拡張期には有意差はなく（図４Ａ）、内径短縮率の低下をもたらした（３３．５±０．４％と対照での４３．２±０．５％との比較）（図４Ｃ）。化合物００１、０１０および０１１による処置は、内径短縮率をおよそ３８％に有意に改善した（３群でｐ＜０．００１）。

その上、ドキソルビシンは、対照マウスと比較して心拍数を有意に低減した（それぞれ３６５．１±２３．９ｂｐｍと５２５．６±１９．８ｂｐｍとの比較）。化合物００１、０１０および０１１による処置は、心拍数の増加をもたらし、化合物０１０は、このパラメータを有意に改善した（４７０．１±１８．８ｂｐｍ（ｐ＜０．００１））。

３．３．収縮期および拡張期の左室前および後壁厚
図５は、生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の収縮期および拡張期のＬＶ前壁厚（それぞれ図５Ａおよび５Ｂ）ならびに収縮期および拡張期のＬＶ後壁厚（それぞれ図５Ｃおよび５Ｄ）を示す。

ドキソルビシンは、収縮期の前および後壁厚を有意に減少させたが、拡張期では減少させず、処置のいずれも有意な影響を有した。

ＤＯＸマウスの化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）による処置は、収縮期の前および後壁厚の有意でない増加をもたらした。

４．心臓重量
図６は、生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後の心臓重量（図６Ａ）および脛骨長に対して正規化した心重量（図６Ｂ）を示す。

Ｄｏｘマウスを、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルによって処置した。

図６Ａおよび６Ｂに示される通り、ドキソルビシンは、対照マウスと比較して、心重量を有意に減少させた（それぞれ１０２．３±４．６ｍｇと１２８．９±３．３ｍｇとの比較）。化合物０１０および０１１による処置は、心重量を増加させる傾向があったが、ＤＯＸビヒクルマウスと比較して有意性に達しなかった。類似の結果が、心臓重量を脛骨長に対して正規化した場合に得られた。

５．バイオマーカーの評価
図７は、生理食塩液またはＤＯＸ（２０ｍｇ／ｋｇ）注射の５日後のマウス血漿中のＬＤＨ濃度（Ｕ／Ｌ、図７Ａ）およびＬＤＨ（倍率変化、図７Ｂ）を示す。

Ｄｏｘマウスを、化合物００１、０１０および０１１（１８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルによって処置した。

血漿ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）を、ドキソルビシン注射の５日後に測定した。図７Ａおよび７Ｂに示される通り、ドキソルビシンは、対照群と比較したＬＤＨ放出の３倍を超える増加により示される通り、細胞損傷を誘発した。ＮＭＮによる処置は、ＬＤＬ放出を３５％より多く減少させたが、統計学的有意性に達しなかった。しかし、化合物０１０および０１１の両方による処置は、５０～５５％のＬＤＬレベル低減を含む有意な影響をもたらした（ｐ＜０．０５）。

ＩＩＩ．結論
総括すると、結果から、ドキソルビシンは、心筋収縮および心充満の障害を特徴とする新機能不全に加え、心臓損傷を誘発することが示された。ドキソルビシンはまた、高い死亡率および強い体重減量ももたらした。

化合物００１、０１０および０１１処置は、生存率、体重減量を有意に改善し、駆出率、内径短縮率および心拍数に及ぼす処置の効果により示される通り、心機能の低下を防止した。

Claims (9)

1. 抗悪性腫瘍薬誘発心毒性の処置における使用のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物
   またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
   （式中、
   Ｘは、Ｏであり；
   Ｒ_１は、Ｈであり；
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、Ｈおよびヒドロキシルから選択され；
   Ｒ_６は、Ｈであり；
   Ｒ_７は、Ｐ（Ｏ）Ｒ_９Ｒ_１０ および
   から選択され；ここで、
   Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、ＯＨおよびＯＲ_１１ から選択され；ここで
   － Ｒ_１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、置換（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）ハロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＳＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル、－（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_１５）アルキル－（Ｃ_５～Ｃ_１２）アリール（ここでｍは、１～８から選択される整数である）および－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ならびに内部もしくは外部対イオンから選択され；
   Ｘ’は、Ｏであり；
   Ｒ_１’は、Ｈであり;
   Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’およびＲ_５’は、独立して、Ｈおよびヒドロキシルから選択され；
   Ｒ_６’は、Ｈであり；
   Ｒ_８’は、ＮＨ _２ であり；
   Ｙ’は、ＣＨおよびＣＨ _２ から選択され；
   ｎは、２であり；
   は、結合点を表し；
   は、Ｙ’に応じて単結合または二重結合を表し；
   は、Ｒ_１’の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表し；
   Ｒ_８は、ＮＨ _２ であり；
   Ｙは、ＣＨおよびＣＨ _２ から選択され；
   は、Ｙに応じて単結合または二重結合を表し；
   は、Ｒ_１の位置に応じてアルファまたはベータアノマーを表す）
   を含む、医薬組成物。
2. Ｒ_３およびＲ_４が、同一であり、水素を表す、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
3. Ｒ_２およびＲ_５が、同一であり、ＯＨを表す、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
4. 前記化合物が、
   ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
5. 前記心毒性が、アントラサイクリン類、アルキル化剤、タキサン類、代謝拮抗薬、生体応答調整剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびその混合物から選択される抗悪性腫瘍薬により誘発される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
6. 前記心毒性が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびバルルビシンから選択されるアントラサイクリンにより誘発される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
7. 前記心毒性が、ドキソルビシンにより誘発される、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
8. 前記心毒性が、心不全、左室不全、心筋虚血、心筋梗塞、ＱＴ延長、トルサード・ド・ポワント、不整脈、心膜炎、心筋炎、徐脈、高血圧および血栓塞栓症から選択される心毒性である、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
9. 天然抽出物；抗悪性腫瘍薬；抗うつ薬；抗レトロウイルス薬；ベータブロッカー；抗糖尿病薬；利尿剤；抗高血圧剤；抗不整脈剤；ＣＮＳ刺激剤；抗マラリア薬；免疫抑制剤；抗真菌剤；サイトカイン；インターフェロン；アナボリックステロイド；アドレナリン作動性刺激剤；神経修飾剤；ＣＯＸ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；アンギオテンシン受容体ブロッカー；ラノラジン；メトホルミン；電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ阻害剤；ケルセチンの自己ナノ乳化製剤などの抗酸化剤；Ｑ１０コエンザイム；ビタミンＥ；Ｌ－カルニチン；ステロイド；シクロスポリン；ミコフェノール酸モフェチル；インフルキシマブまたはエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ薬；Ｓｒａｎｉｎｋａなどの抗ＩＬ１；Ｇｌｅｅｖｅｃなどの抗ＰＧＦ；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０；マルトール；ＰＴＥＮ修飾剤；ノビレチン；ピロロキノリンキノン；ウロリチンから選択される少なくとも１種の活性成分をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。