JP7842459B2 - ターゲティングされた二官能性分解剤 - Google Patents

ターゲティングされた二官能性分解剤

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Description

連邦政府の後援による研究または開発に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所が授与したGM067543および米国陸軍医学研究物資司令部が授与したW81XWH-13-1-0062に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本出願は、2019年10月10日出願の米国仮特許出願第62/913,665号、2019年10月10日出願の米国仮特許出願第62/913,668号、および2019年10月10日出願の米国仮特許出願第62/913,683号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、すべてのこれらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
開示の背景
細胞中への分子の輸送を制御する機構の1つに受容体媒介エンドサイトーシスがある。このプロセスでは、細胞表面上の受容体が、細胞の外側に存在する特定のリガンド(または該特定のリガンドを含む分子)に結合する。このリガンドは小分子、代謝産物、ホルモン、タンパク質、さらにはウイルスでありうる。この結合プロセスは、形質膜の内向き出芽(陥入)を誘発することで、受容体-リガンド複合体を含む小胞を形成する。小胞はエンドソームになり、続いてリソソームと融合し、受容体はそこに結合したリガンドカーゴと共に分解され、あるいは、受容体は循環リガンドのさらなる収集のために細胞表面に再循環される。
このような受容体の1つにアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)がある。この受容体はC型レクチンであり、その主要な生物学的役割は、末端ガラクトースまたはN-アセチルガラクトサミン残基を含む糖タンパク質(アシアロ糖タンパク質)に結合し、それを内在化し、続いてそれを循環から排除することである。ASGPRは、エンドサイトーシスおよび引き続くリソソーム分解を通じて循環から標的糖タンパク質を除去する。ASGPRは、肝細胞、いくつかのヒトがん細胞株、および肝がんの表面上で高発現され、また、胆嚢および胃の腺細胞によって低発現される。これらの受容体は、循環からのIgGサブタイプおよび他の抗体アイソタイプの排除、アポトーシス細胞の除去、低密度リポタンパク質(LDL)およびカイロミクロンレムナントの排除、ならびに細胞フィブロネクチンの処分に関与することが知られている。
腫瘍壊死因子(TNF、腫瘍壊死因子αまたはTNFαとしても知られる)は、急性期全身性炎症反応に関与する細胞シグナル伝達タンパク質(サイトカイン)である。TNFは主に活性化マクロファージによって産生されるが、CD4+リンパ球、NK細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、およびニューロンなどの他の細胞型によって産生されることがある。TNFの主要な役割は免疫細胞の制御にある。TNFは内因性発熱物質であり、発熱、アポトーシス細胞死、悪液質、および炎症を誘発しうると同時に、腫瘍発生およびウイルス複製を阻害し、かつIL1およびIL6産生細胞によって敗血症に応答しうる。TNF産生の調節不全は、アルツハイマー病、がん、大うつ病、乾癬、および炎症性腸疾患(IBD)などであるがそれに限定されない疾患に関与する。
自己抗体とは、免疫系によって産生されて対象自身の1つまたは複数のタンパク質と反応する抗体のことである。時々、免疫系は、身体の1つまたは複数の正常な構成要素を「自己」と認識することをやめることで、病的な(または疾患関連の)自己抗体を産生させる。続いて、これらの自己抗体は身体自身の健康な細胞、組織、または臓器を攻撃することで、炎症および損傷を引き起こす。エリテマトーデスなどの多くの自己免疫疾患がこれらの自己抗体によって引き起こされる。
病的自己抗体は、特定の臓器を標的とすることもあれば、本質的に全身性であることもある。自己抗体は、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、非典型溶血性尿毒症症候群(HUS)、劇症型抗リン脂質抗体症候群(CAPS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害、およびシデナム舞踏病などであるがそれに限定されない多くの疾患の発生および永続化の一因となる。
疾患関連自己抗体の除去によって、症状が減少し、臨床成績が改善されることが示されている。現在のところ、抗体価を減少させるための戦略としては、患者の血漿を全血から遠心分離/濾過によって体外で分離して健康なドナーまたはアルブミンからの血漿に置き換える、血漿交換療法; および抗体をドナーのヒト血漿からプールして患者に静脈内注射する、静脈内免疫グロブリン療法(IVIG)が挙げられる。これらのアプローチには限界および欠点がある。血漿交換療法の課題としては高費用、不便さ、ならびに、相当な健康リスクならびに合併症(例えば脳卒中、低血圧、感染症、および低カルシウム血症)が挙げられる。同様に、IVIGには費用、長い応答時間、および副作用(例えばアレルギー)を含むいくつかの欠点がある。
対象において特定の疾患および/または障害を処置する、寛解させる、かつ/または予防するためにTNFの阻害、除去、および/または分解を可能にする新規の化合物および方法が当技術分野において求められている。対象において特定の疾患および/または障害を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために特定の細胞外タンパク質の阻害、除去、および/または分解を可能にする新規の化合物および方法が当技術分野において求められている。対象において特定の疾患および/または障害を媒介する特定の自己抗体の阻害、除去、および/または分解を可能にする新規の化合物および方法が当技術分野において求められている。本開示はこれらの要求に対処するものである。
開示の簡単な概要
本開示は、式(I)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する:
[タンパク質バインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (I)
式中、タンパク質バインダー、CON、リンカー、CRBM、k'、h、i、h'、およびj'は本明細書の他の箇所に定義されている。
本開示はさらに、式(II)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する:
[TNFバインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (II)
式中、TNFバインダー、CON、リンカー、CRBM、k'、h、i、h'、およびj'は本明細書の他の箇所に定義されている。
本開示はさらに、式(III)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する:
[AATM]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (III)
式中、AATM、CON、リンカー、CRBM、k'、h、i、h'、およびj'は本明細書の他の箇所に定義されている。
本開示はさらに、本明細書において想定される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
本開示はさらに、対象において疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において想定される少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。
図面は、本出願の様々な態様を一般的に、例示として、但し限定としてではなく示す。
本明細書において使用される場合、「REAG」という用語は、-CON、-リンカー、-CON-リンカー、-リンカー-CON、-CON-リンカー-CON、-CRBM、-CON-CRBM、-リンカー-CRBM、-CON-リンカー-CRBM、-リンカー-CON-CRBM、および/または-CON-リンカー-CON-CRBMを含む任意の試薬を意味する。特定の態様では、REAGは、TNFバインダーを本開示の化合物、またはその断片、その誘導体、もしくはその中間体に組み込むように、該TNFバインダー基と反応する。特定の態様では、REAGは、タンパク質バインダーを本開示の化合物、またはその断片、その誘導体、もしくはその中間体に組み込むように、該タンパク質バインダー基と反応する。特定の態様では、REAGは、AATMを本開示の化合物、またはその断片、その誘導体、もしくはその中間体に組み込むように、該AATM基と反応する。特定の態様では、記号
は、REAGおよび/またはタンパク質バインダーおよび/またはAATMが共有結合しうる非限定的な位置を示す。
葉酸受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース受容体バインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 マンノース-6-リン酸受容体バインダーを含むポリマー化合物の非限定的な調製を示す。 ASGPRBM中のR1基および/またはR3基の非限定的な例を示す。 ASGPRBM中のR2基の非限定的な例を示す。 本開示の化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 本開示の化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 式(2a)などであるがそれに限定されない本開示の特定の化合物を調製するために有用な中間体の非限定的な合成を示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 図24A～図24Bは、ASGPRBM基の非限定的な合成を示す。 図24Aの説明を参照のこと。 図25A～図25Dは、特定のASGPRBM基の非限定的な合成を示す。この例は非限定的なCbz保護基を開示するが、当業者に公知である任意の他の適切な保護基を使用して合成を行ってもよい。各中間体および/または最終生成物中の保護基を適宜脱保護することができる。 図25Aの説明を参照のこと。 図25Aの説明を参照のこと。 図25Aの説明を参照のこと。 図26A～図26Lは、特定のASGPRBM基の非限定的な合成を示す。この例は非限定的なCbz保護基を開示するが、当業者に公知である任意の他の適切な保護基を使用して合成を行ってもよい。各中間体および/または最終生成物中の保護基を適宜脱保護することができる。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図26Aの説明を参照のこと。 図27A～図27Oは、特定のASGPRBM基の非限定的な合成を示す。この例は非限定的なCbz保護基を開示するが、当業者に公知である任意の他の適切な保護基を使用して合成を行ってもよい。各中間体および/または最終生成物中の保護基を適宜脱保護することができる。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図27Aの説明を参照のこと。 図28A～図28Bは、PCSK9バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図28Aの説明を参照のこと。 PCSK9バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 PCSK9バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 PCSK9バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 VEGFバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 VEGFバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 TGF-βバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 TGF-βバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 TSP-1バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図37A～図38Bは、可溶性uPARバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図37Aの説明を参照のこと。 図38A～図38Bは、PSMAバインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図38Aの説明を参照のこと。 図39A～図39Bは、IL-2バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図39Aの説明を参照のこと。 図40A～図40Bは、GP120バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 図40Aの説明を参照のこと。 GP120バインダーを含む本開示の非限定的な化合物およびその調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 MIFバインダーを含む本開示の化合物の非限定的な調製を示す。 図51A～図51Bは、非限定的なPCSK9リガンドおよびその例示的な合成を示す。 図51Aの説明を参照のこと。 図52A～図52Bは、非限定的なPCSK9リガンドおよびその例示的な合成を示す。 図52Aの説明を参照のこと。 図53A～図53Bは、非限定的なPCSK9リガンドおよびその例示的な合成を示す。 非限定的なPCSK9リガンドおよびその例示的な合成を示す。 図55A～図55Nは、MIFバインダーを非限定的なタンパク質バインダーとして使用する、特定のASGPRBM基および/または本開示の化合物の非限定的な合成を示す。各中間体および/または最終生成物中の任意の保護基を適宜脱保護することができる。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図55Aの説明を参照のこと。 図56A～図56Oは、MIFバインダーを非限定的なタンパク質バインダーとして使用する、特定のASGPRBM基および/または本開示の化合物の非限定的な合成を示す。各中間体および/または最終生成物中の任意の保護基を適宜脱保護することができる。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図56Aの説明を参照のこと。 図57A～図57Mは、本開示の範囲内であると想定されるTNFバインダーの非限定的な合成、および式(2b)などであるがそれに限定されない本開示の化合物を生成するためのそれとREAGとのカップリングを示す。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 図57Aの説明を参照のこと。 非限定的な態様においてRがR3bを表す、式(2b)の特定の化合物を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 図70A～図70Cは、式(2b)の化合物(R3を示す)または式(2c)の化合物(R2を示す)を調製するために使用可能な特定の中間体の非限定的な合成を示す。 図70Aの説明を参照のこと。 図70Aの説明を参照のこと。 式(2c)などであるがそれに限定されない本開示の特定の化合物の非限定的な合成を示す。 式(2c)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2c)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。 式(2c)の化合物の非限定的な合成を示す。 GalNAc-NH2の構造を示す。 ヒトIgG/IgE/IgMの分解に照準を当てた二官能性分子であるインドール-GN3の非限定的な合成を示す。 ヒトIgGの選択的分解に照準を当てた二官能性分子であるAMD-GN3の非限定的な合成を示す。 ヒトIgGの選択的分解に照準を当てた二官能性分子であるFcIII-GN3の非限定的な合成を示す。 図79A～図79Bは、DNP-GN3が媒介するマウス血清中での抗DNP IgGの切断を実証するインビボデータを示す。図79A: 二官能性分子DNP-GN3がマウス血清中で注射された抗DNP IgG抗体の分解を誘導しうる一方で、陰性対照分子または媒体対照がこの効果を示さなかったことを示す、マウス実験。紫色矢印: マウスに抗DNP IgG抗体を腹腔内注射した; 緑色矢印: マウスにPBS(媒体)、DNP-(OH)3(陰性対照)、またはDNP-GN3を腹腔内注射した。図79B: DNP-GN3の構造。 本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。 本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。 DNP-OH3の合成を示す。 図86A～図86Cは、DNP-GN3が三元複合体の形成を媒介することを示す。図86A: DNP-GN3は肝細胞とα-DNP抗体との間の三元複合体の形成を媒介する。図86B: DNP-GN3が媒介する三元複合体形成がASGPRまたはα-DNP抗体の競合的バインダーによって阻害される。図86C: DNP-GN3が媒介する三元複合体形成が既報のASGPR結合タンパク質アシアロフェチュインおよびアシアロオロソムコイドによって阻害される。 図87A～図87Bは、α-DNP抗体のエンドサイトーシスがα-DNP抗体およびDNP-GN3の両方の濃度に依存することを示す。図87A: 6時間後のα-DNP抗体のエンドサイトーシス。図87B: 12時間後のα-DNP抗体のエンドサイトーシス。 DNP-GN3が媒介するエンドサイトーシスがASGPRまたはα-DNP抗体の競合的バインダーによって減少することを示す。対照を灰色とし、DNP-GN3の予定の作用様式を阻害すると予想される化合物を青色とし、阻害すると予想されない化合物を赤色とする。データを4回の実験にわたる9回の反復試験の平均値±SDとして示す。統計的有意差をKruskall-Wallace検定および各阻害剤群と無阻害剤群との間の事後比較によって確定した(*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001、「n.s」P＞0.9999)。 DNP-GN3が媒介するα-DNP抗体の取り込みをクラスリン依存性エンドサイトーシス阻害剤が減少させることを示す。データを4回の実験にわたる9回の反復試験の平均値±SDとして示す。統計を図88に概説するように行った。 細胞中でのα-DNP抗体由来蛍光の蓄積がα-DNP抗体およびDNP-GN3の存在に依存することを示す。 図91A～図91Bは、エンドサイトーシスされたα-DNP抗体が12時間後にリソソームに輸送されることを示す。図91A: エンドサイトーシスされたα-DNP抗体は初期エンドソームマーカーEEA1と共存しない。図91B: エンドサイトーシスされたα-DNP抗体は細胞中の後期エンドソームおよびリソソームタンパク質LAMP2と共存しない。 図92A～図92Bは、α-DNP抗体由来タンパク質断片の蓄積試験を示す。図92A: α-DNP抗体由来タンパク質断片は経時的に細胞溶解液に蓄積される。図92B: 細胞上清はα-DNP抗体の断片を経時的に蓄積しない。 図93A～図93Cは、DNP-GN3およびDNP-OH3がすべての試験濃度でマウスに対する毒性を示さないことを示す。図93A: DNP-GN3またはDNP-OH3での処置後のマウスの体重。統計的有意差をT検定によって分析した。図93B: 処置マウス中のアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)のレベル。破線は正常範囲を表す。図93C: 処置マウス中のアラニントランスアミナーゼ(ALT)のレベル。破線は正常範囲を表す。 DNP-GN3での反復処置後にα-DNP抗体の血清レベルがより速やかに減少することを示す。血清抗体レベルをELISAアッセイを使用して測定した。各実験群は3匹のマウスを含むものとした。α-DNP抗体のインビボ枯渇を包含する実験における統計的有意差を、反復測定二元配置分散分析、および各処置群とPBS群との間の単純効果の事後比較のためのチューキー検定によって評価した。 α-DNP抗体の血清レベルの有意な減少が、DNP-GN3での処置後には観察されるが、DNP-OH3での処置後には観察されないことを示す。各実験群は少なくとも5匹のマウスを含むものとした。 DNP-GN3の単回投与によってα-DNP抗体の血清レベルの減少が媒介されることを示す。各実験群は少なくとも8匹のマウスを含むものとした。統計的有意差を反復測定二元配置分散分析、および各処置群とPBS群との間の単純効果の事後比較のためのチューキー検定によって評価した。 DNP-GN3での処置によって血清からのポリクローナルα-DNP抗体の枯渇が促進されることを示す。PBS処置群は2匹のマウスを含むものとし、一方、DNP-GN3群は3匹のマウスを含むものとした。 α-DNP抗体とHepG2細胞との結合がDNP-AF3の濃度に依存することを示す。エラーバーは3回の生物学的反復試験のSDを表す。 DNP-AF3が媒介する抗体とHepG2細胞との結合が漸増濃度のα-DNP抗体結合対照DNP-OH3によって阻害されることを示す。エラーバーは3回の生物学的反復試験の標準偏差を表す。 DNP-AF3が媒介するα-DNP抗体とHepG2細胞との結合が漸増濃度のASGPR結合対照単糖AFによって阻害されることを示す。エラーバーは3回の生物学的反復試験の標準偏差を表す。 DNP-AF3が媒介するα-DNP抗体とHepG2細胞との結合が漸増濃度のASGPR結合タンパク質ASORによって阻害されるが、ORMによっては阻害されないことを示す。エラーバーは3回の生物学的反復試験の標準偏差を表す。 DNP-AF3が媒介するα-DNP抗体とHepG2細胞との結合が漸増濃度のASGPR結合タンパク質ASFまたはタンパク質フェチュインによって阻害されないことを示す。データ点は各濃度での1回のフローサイトメトリー実験を表す。データは、三元複合体形成100%および0%に関する内部対照がこのアッセイに含まれなかったことから、細胞集団の平均蛍光強度として表される。 図103A～図103Cは、α-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスがα-DNP抗体およびDNP-AF3の両方の濃度に依存することを示す。各データ点は個々の生物実験を表す。図103A: 6時間後のα-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシス。 図103A～図103Cは、α-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスがα-DNP抗体およびDNP-AF3の両方の濃度に依存することを示す。各データ点は個々の生物実験を表す。図103B: 12時間後のα-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシス。 図103A～図103Cは、α-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスがα-DNP抗体およびDNP-AF3の両方の濃度に依存することを示す。各データ点は個々の生物実験を表す。図103C: 24時間後のα-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシス。 α-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスにより生じる細胞内蛍光が経時的に増加することを示す。α-DNP抗体は濃度100nMで存在した。各データ点は個々の生物実験を表す。 HepG2細胞による抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスがASGPRおよびα-DNP抗体の両方の競合的バインダーによって阻害されることを示す。抗体は濃度100nMで存在し、DNP-AF3は濃度40nMで存在した。エラーバーは3回の生物学的反復試験の標準偏差を表す。有意性を、無添加対照に対する多重比較を行う一元配置分散分析を使用して分析した。P値は以下の通りである: ASOR p=0.0040(**); ORM p=.8879(n.s.); ASF p=0.0032(**); フェチュインp=0.7709(n.s.); DNP-OH3 p=0.0073(**); GalNAc p=0.0054(**); AF p=0.0069(**)。 HepG2細胞による抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスがクラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤およびグローバルエンドサイトーシス阻害剤によって阻害されることを示す。抗体は濃度100nMで存在し、DNP-AF3は濃度40nMで存在した。各データ点は個々の生物実験を表す。黒色バーは対照条件を表し、赤色は代謝毒を表し、緑色は食作用およびマクロ飲作用の阻害剤を表し、青色はカベオリン依存性エンドサイトーシス阻害剤を表し、灰色はクラスリン依存性エンドサイトーシス阻害剤を表す。有意性を、無添加対照に対する多重比較を行う一元配置分散分析を使用して分析した。P値は以下の通りである: NaN3/DOG p=0.0001(****); CytD p=0.0710(n.s.); EIPA p=0.9994(n.s.); アミロライドp=0.4812(n.s.); ニスタチンp=0.9997(n.s.); インドメタシンp=0.6682(n.s.); ゲニステインp=0.8406(n.s.); NH4Cl p=0.0001(****); モネンシンp=0.0001(****); プリマキンp=0.0001(****); クロロキンp=0.0001(****); バフィロマイシンp=0.0001(****) エンドサイトーシスされたα-DNP抗体がHepG2細胞内の斑点に経時的に蓄積されることを示す。抗体は濃度100nMで存在し、DNP-AF3は濃度40nMで存在した。斑点の数および暗さは経時的に増加する。 DNP-AF3およびα-DNP抗体の両方がHepG2細胞内のフルオロフォア含有斑点の観察に必要であることを示す。DNP-AF3またはα-DNP抗体の非存在下では、斑点は観察されない。 エンドサイトーシスされたα-DNP抗体により生じる蛍光シグナルが初期エンドソームタンパク質EEA1と共存しないことを示す。 エンドサイトーシスされたα-DNP抗体により生じる蛍光シグナルが後期エンドソームおよびリソソームタンパク質LAMP2と共存することを示す。 細胞培養上清から収集された試料中のα-DNP抗体タンパク質断片の直接蛍光可視化を示す。α-DNP抗体は濃度100nMで存在し、DNP-AF3は濃度40nMで存在した。 細胞培養溶解液から収集された試料中のα-DNP抗体の直接蛍光可視化を示す。細胞溶解液中でのα-DNP抗体の低蓄積が、DNP-AF3で処理されなかった試料中で観察された。対照的に、DNP-AF3処理細胞はα-DNP抗体由来Alexa 488シグナルの時間依存的増加を示した。 α-DNP抗体断片により生じる蛍光の強度のレシオメトリー可視化を示す。デンシトメトリーをPhotoshop画像解析を使用して行った。 細胞溶解液中の異なる分子量のタンパク質により生じる蛍光の強度が経時的に変化することを示す。エラーバーは3回の生物学的反復試験のSDを表す。 細胞培養液中の比較的低分子量のAlexa 488修飾タンパク質断片の蓄積のレシオメトリー表示を示す。12時間の時点で、25kDaでのバンドは50kDaでのバンドよりも明るくなる。エラーバーは3回の生物学的反復試験のSDを表す。 エンドサイトーシスされたα-DNP抗体の分解に対する異なるプロテアーゼ阻害剤の効果を示す。比率が低いほど分解が多く、一方、比率が高いほど分解が少ない。データ点は1回の生物学的反復試験を表す。 HepG2細胞中のエンドサイトーシスされたα-DNP抗体の分解に対するプロテアーゼ阻害剤の効果を示す。比率が低いほど分解が多い。エラーバーは3回の生物学的反復試験のSDを表す。 HepG2細胞中のエンドサイトーシスされたα-DNP抗体の分解に対する選択されたプロテアーゼ阻害剤の効果を示す。比率が低いほど分解が多い。エラーバーは3回の生物学的反復試験のSDを表す。有意性を、無プロテアーゼ阻害剤対照に対する多重比較を行う一元配置分散分析を使用して分析した。P値は以下の通りである: ロイペプチンp=.0504(n.s.); E64 p=.0461(*); ペプスタチンp=.9419(n.s.); アンチパインp=.0252(*); ALLN 100 p=.0418(*); ALLN 10 p=.0267(*)。 図119A～図119Bは、二官能性分子MIF-GN3の合成を示す。 図119Aの説明を参照のこと。 MIF阻害剤3wの合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-PEG2-GN3の合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-PEG4-GN3の合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-NVS-PEG3の合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-AF1の合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-AF2の合成を示す。 MIF結合二官能性分子MIF-AF3の合成を示す。 マウスMIFの酵素活性の阻害に関して解析された小分子の構造を示す。 図128A～図128Bは、細胞培養上清からのMIF枯渇試験を示す。図128A: 二官能性MIF結合分子は細胞培養上清からのヒトMIFの枯渇を媒介する。図128B: MIF阻害剤3wは細胞培養上清からのMIFの枯渇を媒介しない。 最適化されたASGPR結合モチーフを有する二官能性MIF結合分子が細胞培養上清からMIFを枯渇させることを示す。エラーバーは9回の生物学的反復試験の標準偏差を表す。ヒトMIFタンパク質は濃度100nMで存在した。 MIF-GN3が蛍光標識ヒトMIFタンパク質のエンドサイトーシスを媒介することを示す。各データ点は3回の生物学的反復試験の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。 MIF-GN3が広範囲の標的タンパク質濃度にわたって蛍光標識MIFタンパク質の取り込みを媒介することを示す。各値は1回の生物学的反復試験を表す。 HepG2細胞によるMIF-GN3媒介MIFエンドサイトーシスがクラスリン媒介阻害剤によって阻害されることを示す。抗体は濃度100nMで存在し、MIF-GN3は濃度200nMで存在した。各データ点は個々の生物実験を表す。黒色バーは対照条件を表し、赤色は代謝毒を表し、緑色は食作用およびマクロ飲作用の阻害剤を表し、青色はカベオリン依存性エンドサイトーシス阻害剤を表し、灰色はクラスリン依存性エンドサイトーシス阻害剤を表す。値は3回の生物学的反復試験の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。統計的有意差をKruskall-Wallace検定および各阻害剤群と無阻害剤群との間の事後比較によって確定した(*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001、「n.s」P＞0.9999)。 MIF-GN3および外因性MIFで処理された細胞が細胞中でMIF斑点を蓄積させることを示す。MIFシグナルはLAMP2との強力な共存を示すが、EEA1との強力な共存は示さない。MIFは濃度100nMで存在し、MIF-GN3は濃度200nMで存在した。 MIF-GN3で処理された細胞が、処理4時間後のマウスにおいて循環からのヒトMIFのより速やかなクリアランスを示したことを示す。各データ点は、各群中の3匹のマウスの平均値およびSDを表す。4時間時点のT検定分析は有意差を示さなかった(p=.1525)。 MIF-GN3で処理された細胞がマウスにおいて循環からのヒトMIFのより速やかなクリアランスを示したことを示す。各データ点は2つ(MIF腹腔内PBS群)または3つ(すべての他の群)の血清試料読取値の平均値を表す。 MIF-GN3で処置されたマウスが早い時点で循環からのヒトMIFの速やかなクリアランスを示すことを示す。各データ点は、4匹または5匹のマウスから採取された血清中のMIFの濃度の平均値を表す。統計的有意差を反復測定二元配置分散分析、および各処置群とPBS群との間の単純効果の事後比較のためのチューキー検定によって評価した。 MIF-GN3でのマウスの処置によってマウスMIFの血清レベルが減少しなかったことを示す。各点は10個の血清試料の平均値を表し、エラーバーはSDである。0時間の時点の直後に、動物はMIF-GN3の単回投与を受けた。 MIF-GN3およびα-MIF抗体の投与によって、マウスにおいてPC3ヒト前立腺がん細胞の増殖が鈍化することを示す。各群は5匹のマウスで構成される(例外は4匹を有するDNP-GN3群)。 MIF-GN3およびα-MIF抗体の投与によって、PC3前立腺がん細胞が注射されたマウスにおいて循環ヒトMIFタンパク質レベルが減少することを示す。各群は5匹のマウスで構成される(例外は4匹を有するDNP-GN3群)。 MIF-GN3およびα-MIF抗体の投与によって、ヒト前立腺がんPC3細胞が注射されたマウスの生存率が高まることを示す。各群は5匹のマウスで構成される(例外は4匹を有するDNP-GN3群)。 二官能性分子FcIII-BCN-GN3の合成を示す。 FcIII-GN3が一連の濃度にわたってヒトIgGのエンドサイトーシスを媒介することを示す。ヒトIgGで処理されたが化合物では処理されなかった細胞の集団の蛍光をこれらの試料から差し引くことで、細胞自己蛍光および小分子非媒介エンドサイトーシスを明らかにする。各データ点は3回の生物学的反復試験の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。 FcIII-BCN-GN3が経時的に一連の濃度にわたってIgGのエンドサイトーシスを媒介することを示す。各データ点は1回の生物学的反復試験を表す。 細胞内ヒトIgG由来蛍光がFcIII-GN3の存在下で増加することを示す。IgGは濃度100nMで存在し、FcIII-GN3は濃度200nMで存在した。 FcIII-GN3がヒトIgGのリソソーム輸送を媒介することを示す。IgGは濃度100nMで存在し、FcIII-GN3は濃度200nMで存在した。青色のチャネルはヘキスト核染色を表す。 図146A～図146Bは、TNFに結合する二官能性分子の断片を示す。図146A: TNFバインダー。図146B: 式(II)の分子の-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j'断片の合成。 図146Aの説明を参照のこと。 図147A～図147Bは、図159AのTNFバインダーの特性評価を示す。図147A: TNFバインダーの質量スペクトル。図147B: TNFバインダーのHPLC精製。 図147Aの説明を参照のこと。
開示の詳細な説明
一局面では、本開示は、対象において細胞外タンパク質(または「タンパク質」、非限定的な例では、細胞膜に結合または埋め込み可能な循環タンパク質および/または細胞表面タンパク質でありうる)の分解を促進および/または強化するために使用可能な二官能性化合物を提供する。特定の態様では、本開示において想定される疾患および/または障害の処置または管理には、対象における細胞外タンパク質の分解、除去、および/または濃度減少が必要である。したがって、特定の態様では、対象への本開示の化合物の投与によって、細胞外タンパク質が除去され、かつ/または細胞外タンパク質の循環濃度が減少し、したがって対象において疾患および/または障害が処置される、寛解する、かつ/または予防される。いくつかの態様では、細胞外タンパク質はTNFを含む。いくつかの態様では、細胞外タンパク質はTNFである。
特定の態様では、本開示の化合物は、細胞外タンパク質に結合する基を含む。他の態様では、本開示の化合物は、細胞受容体に結合する別の基(小分子などであるがそれに限定されない)をさらに含み、それによる結合によって本化合物(および/または細胞外タンパク質-化合物複合体)のエンドサイトーシスが生じる。受容体バインダーおよび細胞外タンパク質バインダーは、ポリエチレングリコール(PEG)、調整可能な長さを有する本明細書に記載の任意の他のリンカー、または本明細書に記載され、かつ本明細書においてCONと呼ばれる1個または複数の接続分子を含む他のリンカーなどの、リンカーによって連結されうる。細胞外タンパク質-化合物複合体がエンドサイトーシスを経るとき、細胞外タンパク質は最終的に分解され、本化合物は分解されうるか、または細胞の外側に再循環されうる。いくつかの態様では、細胞外タンパク質はTNFであり、本開示の化合物はTNFバインダーである。
別の局面では、本開示は、関心対象の特定の自己抗体の分解を促進または強化するために使用可能な二官能性化合物を提供する。特定の態様では、自己抗体は対象において疾患および/または障害を媒介するものであり、疾患および/または障害の処置または管理には、対象における自己抗体の分解、除去、または濃度減少が必要である。したがって、特定の態様では、対象への本開示の化合物の投与によって、自己抗体が除去され、かつ/または自己抗体の循環濃度が減少し、したがって対象において疾患および/または障害が処置される、寛解する、または予防される。
特定の態様では、本開示の化合物は、細胞受容体に結合する別の基(小分子などであるがそれに限定されない)を含み、それによる結合によって本化合物(および/または細胞外タンパク質-化合物複合体)のエンドサイトーシスが生じる。さらに、特定の態様では、本開示の化合物は、関心対象の自己抗体に結合しうる、小分子、ペプチド、および/または核酸アプタマーなどであるがそれに限定されない、自己抗体リガンドなどであるがそれに限定されない、自己抗体ターゲティング部分(AATM)を含む。受容体バインダーおよびAATMは、ポリエチレングリコール(PEG)、調整可能な長さを有する本明細書に記載の任意の他のリンカー、または本明細書に記載され、かつ本明細書においてCONと呼ばれる1個または複数の接続分子を含む他のリンカーなどの、リンカーによって連結されうる。自己抗体-化合物複合体がエンドサイトーシスを経るとき、自己抗体は最終的に分解され、本化合物は分解されうるか、または細胞の外側に再循環されうる。
理論に拘束されることは望ましくないが、関心対象の特定の自己抗体の分解を促進または強化するために使用可能な本開示の二官能性化合物は、対象から自己抗体を除去する既存の方法に比べて明らかな利点を示す。AATMは二官能性化合物に特異性を与える。ATMを使用することで、自己抗体の特定の集団を標的とすることができる。本明細書の他の箇所に示すように、抗DNP IgGをモデル自己抗体として含む本開示の化合物は、マウスに注射された抗DNP IgGの分解をうまく誘導した。
本開示は、自己抗体により引き起こされる疾患において、血漿交換療法と同様の目標を実現するための分子アプローチを実現する。血漿交換療法とは異なり、本技術は様々な医療専門家が容易に実行することができる(輸血医療の専門家に限らず)。本アプローチが、合成アプローチに由来する小分子に基づくことから、本開示によって高価な機器および材料ならびに複雑な製造実務の必要性が回避される。本アプローチは、血漿交換療法およびIVIGに比べて費用対効果が高く、安全で、患者が利用しやすい。
さらに、本開示は、さらなる合併症をもたらすおそれがある体外手順に比べて侵襲性が低くかつ安全性が高い投与経路を実現する。本明細書に記載の化合物はモジュラー式で汎用性がある。リンカーのいずれかの端部のターゲティングモチーフ(CRBMおよびAATM)は、関心対象の様々な自己抗体に高い特異性で結合するように修飾可能である。さらに、本化合物の規定の組成によって、より単純でかつ一貫した製造実務が可能になり、バッチ間変動性が減少する。AATMが予測通り自己抗体に結合するという事実によって、処置成績、薬物間相互作用、およびありうる副作用の予測が可能になる。
特定の態様では、受容体は肝細胞アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)である。その場合、結合部分は本明細書においてASGPR結合部分またはASGPRBMと呼ばれる。本開示は、この受容体には限定されず、むしろ、本明細書に記載の他の受容体または当技術分野において公知である任意の他のエンドサイトーシス受容体の使用を想定する。
さらに、本開示は、肝細胞中で行われる分解に限定されない。むしろ、本開示は、体内の非肝細胞が特定の分解受容体を提示することを想定するものであり、該受容体は本開示の範囲内であると想定される。
一局面では、本開示の化合物は細胞外タンパク質および/または自己抗体に結合し、肝臓を通じてそれを体内の循環(および身体)から除去する。いくつかの態様では、細胞外タンパク質は細胞外TNFである。したがって、本開示の化合物はタンパク質および/または自己抗体を分解するために身体それ自体の機構を利用する。理論に限定されることは望ましくないが、本開示の化合物は、ASGPRなどであるがそれに限定されない、肝細胞などであるがそれに限定されない特定の細胞に位置する特定の受容体に結合する。この結合によって、リソソーム内タンパク質分解によるタンパク質標的の分解が誘発される。この機構の結果として、細胞外タンパク質標的および/または細胞外自己抗体の循環レベルが低下する。いくつかの態様では、細胞外タンパク質標的はTNFである。結果として、対応する疾患症状が、本化合物が投与された対象において減弱され、かつ/または該患者から消失する。
ASPGRは、露出した非還元D-ガラクトース(Gal)またはN-アセチルガラクトサミン(GalNac)を末端基として有する脱シアル化糖タンパク質を排除する機能を有する。ASGPRは肝細胞1個当たり約500,000個のレベルで発現され、身体の他の場所には最小限しか存在しない。ASGPRによる標的糖タンパク質の内在化は約3分間の半減期を示す。本明細書において特許請求される二官能性化合物は、本化合物の細胞外タンパク質バインダー部分を通じて細胞外タンパク質に選択的に結合し、それによりタンパク質複合体を形成する。このタンパク質複合体が肝臓に到達する際に、分子のアシアロ糖タンパク質受容体結合部分(ASGPRBM)はASGPRを通じて肝細胞のリソソーム内経路に係合する。エンドソーム結合ASPGRは細胞外タンパク質リガンドをpH 5.4で放出し、リガンドは肝細胞によって循環から除去される。しかし、ASPGRは依然として再循環に利用可能であり、リソソーム分解から免れて再循環エンドソーム中に出芽する。実際、細胞株によっては、ASPGRは再循環速度約15～20分で最大約200回再循環可能である。ASPGRは、おそらくは直径約70nmに達する、非常に大雑把なリガンドサイズ要件を示す。これとは対照的に、IgM五量体は直径約20nmであり、したがってASPGRのリガンドサイズ要件に適合する。
2019年4月8日に出願(および2019年10月17日にWO 2019/199634として公開)の国際特許出願番号PCT/US2019/026260、および2019年4月8日に出願(および2019年10月17日にWO 2019/199621として公開)の国際特許出願番号PCT/US2019/026239の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示に従って、従来の化学合成法および薬学的製剤化法、ならびに当技術分野の技能の範囲内である薬理学、分子生物学、微生物学、および組換えDNAの技術を使用することができる。これらの技術は周知であり、文献中で別途十分に説明される。
ここで、開示される主題の特定の態様に詳細に言及する。これら態様の例の一部は添付図面に示される。開示される主題を番号付きの請求項との関連で説明するが、例示される当該の主題が特許請求の範囲を開示される当該の主題に限定するようには意図されていないことが理解されよう。
本文献全体を通じて、範囲という形で表される値は、範囲の限界値として明示的に記載される数値を含むだけではなく、該範囲内に包含されるすべての個々の数値または部分範囲も、あたかも各数値および部分範囲が明示的に記載されるかのように含むように、柔軟に解釈されるべきである。例えば、「約0.1%～約5%」または「約0.1%～5%」という範囲は、約0.1%～約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば1%、2%、3%、および4%)ならびに部分範囲(例えば0.1%～0.5%、1.1%～2.2%、3.3%～4.4%)も含むものと解釈されるべきである。別途指示がない限り、「約X～Y」という記載は「約X～約Y」と同じ意味を有する。同様に、別途指示がない限り、「約X、Y、または約Z」という記載は「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。
本明細書に記載の方法では、時間順序または操作順序が明示的に記載されている場合を除き、行為を任意の順序で行うことができる。さらに、特定の行為が別々に行われなければならないと請求項の明示的な文言に記載されていない限り、それらを同時に行うことができる。例えば、Xを行うという請求項記載の行為およびYを行うという請求項記載の行為を1つの操作内で同時に行うことができ、結果的なプロセスは請求項記載のプロセスの字義通りの範囲内である。
定義
本明細書において使用される「約」という用語は、記載される値または記載される範囲限界値の例えば10%以内、5%以内、または1%以内での値または範囲の変動率を可能にしうるものであり、記載される正確な値または範囲を含む。
本文献では、文脈上別途明らかな指示がない限り、「1つの（a）」、「1つの（an）」、または「その（the）」という用語は1つまたは2つ以上を含むように使用される。別途指示がない限り、「または」という用語は、非排他的な「または」を意味するように使用される。「AおよびBのうちの少なくとも1つ」または「AもしくはBのうちの少なくとも1つ」という記載は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。さらに、本明細書において使用され、かつ他の箇所で定義されていない語句または用語は、記述のみを目的としており、限定を目的としていないものと理解されるべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
生物、組織、細胞、またはその成分の文脈で使用される場合の「異常な」という用語は、少なくとも1つの観察可能または検出可能な特徴(例えば年齢、処置、時刻など)が、「正常な」(予想される)各特徴を示す生物、組織、細胞、またはその成分と異なる、生物、組織、細胞、またはその成分を意味する。1つの細胞型または組織型において正常なまたは予想される特徴は、異なる細胞型または組織型において異常であることがある。
本明細書において使用される「アシル」という用語は、カルボニル炭素原子を通じて結合する、カルボニル部分を含む基を意味する。カルボニル炭素原子は、「ホルミル」基を形成する水素に結合するか、またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基などの一部でありうる別の炭素原子に結合する。アシル基は、カルボニル基に結合した0個～約12個、0個～約20個、または0個～約40個のさらなる炭素原子を含みうる。アシル基は、本明細書における意味の範囲内の二重結合または三重結合を含みうる。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、本明細書における意味の範囲内のヘテロ原子を含んでもよい。ニコチノイル基(ピリジル-3-カルボニル)は本明細書における意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としてはアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、基は「ハロアシル」基と呼ばれる。一例はトリフルオロアセチル基である。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、1個～40個の炭素原子、1個～約20個の炭素原子、1個～12個の炭素、またはいくつかの態様では1個～8個の炭素原子を有する、直鎖および分岐アルキル基、ならびにシクロアルキル基を意味する。直鎖アルキル基の例としては1～8個の炭素原子を有する基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、およびn-オクチル基が挙げられる。分岐アルキル基の例としてはイソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および2,2-ジメチルプロピル基が挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、n-アルキル基、イソアルキル基、およびアンテイソアルキル(anteisoalkyl)基、ならびに他の分岐鎖形態のアルキルを包含する。代表的な置換アルキル基は本明細書に列挙されるいずれかの基、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で1回または複数回置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合が2個の炭素原子の間に存在すること以外は本明細書に定義の通りである、直鎖および分岐鎖ならびに環状アルキル基を意味する。したがって、アルケニル基は2個～40個の炭素原子、または2個～約20個の炭素原子、または2個～12個の炭素原子、またはいくつかの態様では2個～8個の炭素原子を有する。例としては特にビニル、-CH=C=CCH2、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、本明細書に定義のシクロアルキル基を含むアルキル基に接続された酸素原子を意味する。直鎖アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるがそれに限定されない。分岐アルコキシの例としてはイソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられるがそれに限定されない。環状アルコキシの例としてはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるがそれに限定されない。アルコキシ基は、酸素原子に結合した約1個～約12個、約1個～約20個、または約1個～約40個の炭素原子を含むことができ、二重結合または三重結合をさらに含むことができ、ヘテロ原子も含むことができる。例えば、アリルオキシ基またはメトキシエトキシ基も本明細書における意味の範囲内のアルコキシ基であり、構造の2個の隣接する原子がそれで置換されるという文脈ではメチレンジオキシ基もそうである。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の三重結合が2個の炭素原子の間に存在すること以外は本明細書に定義の通りである、直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。したがって、アルキニル基は2個～40個の炭素原子、2個～約20個の炭素原子、または2個～12個の炭素、またはいくつかの態様では2個～8個の炭素原子を有する。例としては特に-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、および-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アミン」という用語は、各基が独立してH、またはアルキル、アリールなどの非Hでありうる式N(基)3を例えば有する第一級、第二級、および第三級アミンを意味する。アミンとしてはR-NH2、例えばアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン; 各Rが独立して選択されるR2NH、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど; ならびに各Rが独立して選択されるR3N、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどが挙げられるがそれに限定されない。「アミン」という用語は、本明細書において使用されるアンモニウムイオンも含む。
「アミノ酸配列バリアント」という用語は、天然配列ポリペプチドとはある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味する。通常、アミノ酸配列バリアントは天然ポリペプチドに対して少なくとも約70%の相同性、少なくとも約80%の相同性、少なくとも約90%の相同性、または少なくとも約95%の相同性を示す。アミノ酸配列バリアントは天然アミノ酸配列のアミノ酸配列内の特定の位置において置換、欠失、および/または挿入を示す。
本明細書において使用される「アミノ基」という用語は、各Rが独立して選択される形態-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +の置換基、および、プロトン化され得ない-NR3 +を除く各形態のプロトン化形態を意味する。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物をアミンと見なすことができる。本明細書における意味の範囲内の「アミノ基」は第一級、第二級、第三級、または第四級アミノ基でありうる。「アルキルアミノ」基はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびトリアルキルアミノ基を含む。
本明細書において使用される「アミノアルキル」という用語は、本明細書に定義のアルキル基に接続されたアミンを意味する。アミン基は、アルキル鎖内の任意の好適な位置において、例えばアルキル鎖の末端またはアルキル鎖内の任意の場所において出現しうる。
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、アルキル基の水素結合または炭素結合が本明細書に定義のアリール基への結合で置き換えられた、本明細書に定義のアルキル基を意味する。代表的なアラルキル基としてはベンジル基およびフェニルエチル基、ならびに4-エチル-インダニルなどの縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基が挙げられる。アラルケニル基とは、アルキル基の水素結合または炭素結合が本明細書に定義のアリール基への結合で置き換えられた、本明細書に定義のアルケニル基のことである。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、環中にヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素基を意味する。したがって、アリール基としてはフェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、アリール基は、基の環部分に約6個～約14個の炭素を含む。アリール基は置換されていなくてもよく、本明細書に定義のように置換されていてもよい。代表的な置換アリール基は、フェニル環の2位、3位、4位、5位、もしくは6位のうちいずれか1つもしくは複数において置換されたフェニル基、またはその2位～8位のうちいずれか1つもしくは複数において置換されたナフチル基などであるがそれに限定されない、一置換のまたは2回以上置換された基でありうる。
本明細書において使用される「抗体」という用語は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。抗体は、天然供給源または組換え供給源に由来するインタクト免疫グロブリンでありうるし、インタクト免疫グロブリンの免疫反応性部分でありうる。通常、抗体は免疫グロブリン分子の四量体である。本開示における抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Fv、Fab、およびF(ab)2、ならびに単鎖抗体およびヒト化抗体を例えば含む種々の形態で存在しうる(Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426)。
「抗体断片」という用語は、インタクト抗体の一部分を意味し、インタクト抗体の抗原決定可変領域を意味する。抗体断片の例としてはFab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、およびFv断片、線形抗体、scFv抗体、シングルドメイン抗体、例えばsdAb(VLまたはVH)、例えばラクダ抗体(Riechmann, 1999, J. Immunol. Meth. 231:25-38)、標的に対して十分な親和性を示すVLドメインまたはVHドメインで構成されるラクダVHHドメイン、ならびにヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される2個のFab断片を含む二価の断片などの抗体断片から形成される多重特異性抗体、ならびに抗体の単離された相補性決定領域(CDR)または他のエピトープ結合断片が挙げられるがそれに限定されない。抗原結合断片はシングルドメイン抗体、マキシ抗体、ミニ抗体、ナノ抗体、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、v-NAR、およびbis-scFvに組み込まれてもよい(例えばHollinger & Hudson, 2005, Nature Biotech. 23:1126-1136を参照)。抗原結合断片は、フィブロネクチンIII型(Fn3)などのポリペプチドに基づく足場にグラフトされてもよい(米国特許第6,703,199号、フィブロネクチンポリペプチドミニ抗体が記載されている)。抗体断片はヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の一部分も含む。
本明細書において使用される「抗原」または「Ag」という用語は、免疫応答を誘発する分子として定義される。この免疫応答は抗体産生もしくは特定の免疫担当細胞の活性化、またはその両方を包含しうる。当業者は、実質的にすべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の巨大分子が抗原の役割を果たしうることを理解するであろう。さらに、抗原は組換えDNAまたはゲノムDNAに由来しうる。当業者は、免疫応答を誘発するタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のDNAが、したがって本明細書において使用される用語である「抗原」をコードするということを理解するであろう。さらに、当業者は、抗原が遺伝子の全長ヌクレオチド配列によってのみコードされるわけでは必ずしもないことを理解するであろう。本開示が2個以上の遺伝子の部分ヌクレオチド配列の使用を含むがそれに限定されないこと、および、これらのヌクレオチド配列が所望の免疫応答を誘発するように様々な組み合わせで構成されることは自明である。さらに、当業者は、抗原が「遺伝子」によってコードされるわけでは必ずしもないことを理解するであろう。抗原が合成的に生成されてもよく、生体試料から誘導されてもよいことは自明である。この生体試料としては組織試料、腫瘍試料、細胞、または生体液を挙げることができるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アプタマー」とは、別の分子に特異的に結合しうる小分子を意味する。通常、アプタマーはポリヌクレオチドまたはペプチドに基づく分子である。ポリヌクレオチドアプタマーは、DNA分子またはRNA分子であり、通常は、有機分子および無機分子のうちペプチド、タンパク質、薬物、ビタミンなどの特定の標的分子に対する適切な結合親和性および特異性を示すように設計された高度に特異的な三次元高次構造をとる数本の核酸鎖を含む。これらのポリヌクレオチドアプタマーは、試験管内進化法の使用を通じてランダム配列の巨大な集団から選択可能である。通常、ペプチドアプタマーは、特定のリガンドに結合するタンパク質足場に結合した約10個～約20個のアミノ酸のループである。ペプチドアプタマーは、酵母ツーハイブリッドシステムなどの方法を使用して同定およびコンビナトリアルライブラリーから単離可能である。
本明細書において使用される場合、「アシアロ糖タンパク質受容体結合部分」または「ASGPRBM」という用語は、肝細胞などであるがそれに限定されない細胞の表面上の少なくとも1個の肝細胞アシアロ糖タンパク質受容体に結合可能な基を意味する。ASGPRBM、およびそれが結合した任意のさらなる部分が、肝細胞の表面上の受容体に結合したとき、ASGPRBMを含む分子は食作用機構によって肝細胞に取り込まれ、そこで分子はリソソーム分解を通じて少なくとも部分的に分解される。
本明細書において使用される場合、「C6～10-C6～10ビアリール」という用語は、単結合を通じて別のC6～10アリール部分に共有結合したC6～10アリール部分を意味する。C6～10アリール部分は、本明細書に記載の任意の好適なアリール基でありうる。C6～10-C6～10ビアリールの非限定的な例としてはビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。
本明細書において使用される「コード配列」という用語は、mRNAおよび/もしくはポリペプチドまたはその断片を産生するために転写および/または翻訳可能な、核酸もしくはその補体の配列、またはその一部を意味する。コード配列は、成熟mRNAが得られるように細胞の生化学機構によって互いに接合される、ゲノムDNAまたは未成熟一次RNA転写物中のエキソンを含む。アンチセンス鎖は当該核酸の補体であり、コード配列はそこから推定可能である。対照的に、本明細書において使用される「非コード配列」という用語は、アミノ酸にインビボで翻訳されないか、またはtRNAがアミノ酸を配置するかもしくは配置しようとするようには相互作用しない、核酸もしくはその補体の配列、またはその一部を意味する。非コード配列としては、ゲノムDNAまたは未成熟一次RNA転写物中のイントロン配列と、プロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子関連配列との両方を含む。
本明細書において使用される場合、「相補的」または「相補性」という用語は、塩基対則により関連づけられるポリヌクレオチド(すなわちヌクレオチド配列)に関して使用される。例えば、配列「A-G-T」は配列「T-C-A」に相補的である。相補性は「部分的」であってもよく、この場合、核酸の一部の塩基のみが塩基対則に従って整合している。あるいは、核酸間に「完全」または「全面的」な相補性が存在してもよい。核酸鎖間の相補性の程度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率および強度に対する著しい影響を示す。これは増幅反応、および核酸間の結合に依存する検出方法において特に重要である。
本明細書において使用される場合、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、患者または対象への化合物の投与を促進する。静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
本明細書において使用される場合、「保存的変動」または「保存的置換」という用語は、アミノ酸残基を別の生物学的に同様の残基に置き換えることを意味する。保存的変動または保存的置換はペプチド鎖の形状をおそらく変化させない。保存的変動または保存的置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、もしくはメチオニンなどの1個の疎水性残基を別の疎水性残基に置き換えること、または1個の極性残基を別の極性残基に置き換えること、例えばアルギニンをリジンに置き換えること、グルタミン酸をアスパラギン酸に置き換えること、もしくはグルタミンをアスパラギンに置き換えることが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基などであるがそれに限定されない環状アルキル基を意味する。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3個から約8～12個までの環員を有することができ、一方、他の態様では、環炭素原子の数は3から4、5、6、または7までの範囲である。さらに、シクロアルキル基としてはノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル(camphenyl)基、イソカンフェニル(isocamphenyl)基、およびカレニル(carenyl)基などであるがそれに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるがそれに限定されない縮合環、などが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書に定義の直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、2,2-、2,3-、2,4-、2,5-、もしくは2,6-二置換シクロヘキシル基または一置換、二置換、もしくは三置換ノルボルニル基もしくはシクロヘプチル基などであるがそれに限定されない、一置換のまたは2回以上置換された基であることができ、これらは例えばアミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で置換されていてもよい。単独のまたは組み合わせでの「シクロアルケニル」という用語は環状アルケニル基を意味する。
「疾患」とは、動物が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態のことである。
対照的に、動物における「障害」とは、動物が恒常性を維持可能であるが、動物の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は動物の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
疾患もしくは障害の症状の重症度、該症状を患者が経験する頻度、またはその両方が減少する場合に、疾患または障害は「寛解する」。
本明細書において使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」という用語は、無毒であるが所望の生物学的結果を得るために十分な剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化でありうる。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者が日常的実験を使用して確定可能である。
本明細書において使用される場合、「有効性」という用語は、アッセイ内で実現される最大効果(Emax)を意味する。
「コードする」とは、遺伝子、cDNA、またはmRNAなどのポリヌクレオチドにおけるヌクレオチドの特定の配列の、生物学的プロセスにおいて他のポリマーおよび巨大分子の合成用の鋳型の役割を果たし、規定のヌクレオチド配列(すなわちrRNA、tRNA、およびmRNA)または規定のアミノ酸配列、ならびに結果としてそれから得られる生物特性を有するという、固有の特性を意味する。したがって、遺伝子がタンパク質をコードするのは、細胞または他の生体系中で該遺伝子に対応するmRNAの転写および翻訳によって該タンパク質が産生される場合である。そのヌクレオチド配列がmRNA配列と同一であって通常は配列表に示されるコード鎖と、遺伝子またはcDNAの転写用の鋳型として使用される非コード鎖との両方を、該遺伝子またはcDNAのタンパク質または他の産物をコードすると呼ぶことができる。
本明細書において使用される、核酸に適用される場合、「断片」という用語は、より大きな核酸の部分配列を意味する。核酸の「断片」は、長さが少なくともヌクレオチド約15個; 例えば少なくともヌクレオチド約50個～ヌクレオチド約100個; 少なくともヌクレオチド約100個～約500個; 少なくともヌクレオチド約500個～約1000個; 少なくともヌクレオチド約1000個～ヌクレオチド約1500個; ヌクレオチド約1500個～ヌクレオチド約2500個; またはヌクレオチド約2500個(およびそれらの間の任意の整数値)でありうる。本明細書において使用される場合、タンパク質またはペプチドに適用される「断片」という用語は、より大きなタンパク質またはペプチドの部分配列を意味する。タンパク質またはペプチドの「断片」は長さが少なくともアミノ酸約20個; 例えば長さが少なくともアミノ酸約50個; 長さが少なくともアミノ酸約100個; 長さが少なくともアミノ酸約200個; 長さが少なくともアミノ酸約300個; または長さが少なくともアミノ酸約400個(およびそれらの間の任意の整数値)でありうる。
本明細書において使用される場合、「GN3」という用語は下記の基を意味する。
本明細書において使用される、それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」基という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用される「ハロアルキル」基という用語は、モノ-ハロアルキル基、すべてのハロ原子が同じでも異なっていてもよいポリ-ハロアルキル基、およびすべての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子で置き換えられたペル-ハロアルキル基を含む。ハロアルキルの例としてはトリフルオロメチル、1,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、1,3-ジブロモ-3,3-ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチルなどが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、そのうち1個または複数がN、O、およびSなどであるがそれに限定されないヘテロ原子である5個以上の環員を含む芳香環化合物を意味し、例えばヘテロアリール環は5個から約8～12個までの環員を有しうる。ヘテロアリール基とは、芳香族電子構造を有する種々のヘテロシクリル基のことである。C2-ヘテロアリールと呼ばれるヘテロアリール基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。同様に、C4-ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子を有する5員環、2個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としてはピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、本明細書において説明される基で置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアリール基は、本明細書に列挙される基などの基で1回または複数回置換されていてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例としてはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、チオフェニル(2-チエニル、3-チエニル)、フリル(2-フリル、3-フリル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(2-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[b]チオフェニル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾール(1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(1-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン(5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル)などが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素結合または炭素結合が本明細書に定義のヘテロアリール基への結合で置き換えられた、本明細書に定義のアルキル基を意味する。
本明細書において使用される場合、「C6～10-5～6員ヘテロビアリール」という用語は、単結合を通じて5または6員ヘテロアリール部分に共有結合したC6～10アリール部分を意味する。C6～10アリール部分および5～6員ヘテロアリール部分は、本明細書に記載の任意の好適なアリール基およびヘテロアリール基でありうる。C6～10-5～6員ヘテロビアリールの非限定的な例としては以下：
が挙げられる。C6～10-5～6員ヘテロビアリールが置換基として(例えば「R」基として)列挙される場合、C6～10-5～6員ヘテロビアリールはC6～10部分を通じて分子の残りに結合している。
本明細書において使用される場合、「5～6員-C6～10ヘテロビアリール」という用語は、5～6員-C6～10ヘテロビアリールが置換基として(例えば「R」基として)列挙される場合、5～6員-C6～10ヘテロビアリールが5～6員ヘテロアリール部分を通じて分子の残りに結合しているということを除けば、C6～10-5～6員ヘテロビアリールと同じである。
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、そのうち1個または複数がN、O、およびSなどであるがそれに限定されないヘテロ原子である3個以上の環員を含む芳香環および非芳香環化合物を意味する。したがって、ヘテロシクリルはシクロヘテロアルキル、またはヘテロアリール、または多環式であれば、それらの任意の組み合わせでありうる。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は3個～約20個の環員を含み、一方、他の同様の基は3個～約15個の環員を有する。C2-ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。同様に、C4-ヘテロシクリルは、1個のヘテロ原子を有する5員環、2個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。炭素原子の数およびヘテロ原子の数は環原子の総数に等しい。ヘテロシクリル環は1個または複数の二重結合を含んでもよい。ヘテロアリール環はヘテロシクリル基の一態様である。「ヘテロシクリル基」という語句は、縮合芳香族基および非芳香族基を含む種を含む縮合環種を含む。例えば、ジオキソラニル環およびベンゾジオキソラニル環系(メチレンジオキシフェニル環系)はいずれも、本明細書における意味の範囲内にあるヘテロシクリル基である。この語句は、キヌクリジルなどであるがそれに限定されない、ヘテロ原子を含む多環系も含む。ヘテロシクリル基は置換されていなくてもよく、本明細書において説明のように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基としてはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が挙げられるがそれに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換のまたは2回以上置換されているピペリジニル基またはキノリニル基などであるがそれに限定されない基であることができ、これらは本明細書に列挙される基などの基で2-、3-、4-、5-もしくは6-置換または二置換されている。
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書に定義のアルキル基の水素結合または炭素結合が本明細書に定義のヘテロシクリル基への結合で置き換えられた、本明細書に定義のアルキル基を意味する。代表的なヘテロシクリルアルキル基としてはフラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、およびインドール-2-イルプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「～から独立して選択される」という用語は、文脈上明らかに別途指示されない限り、言及される基が同じ基、異なる基、またはそれらの混合物であることを意味する。したがって、この定義に基づけば、「X1、X2、およびX3は希ガスより独立して選択される」という語句は、例えば、X1、X2、およびX3がすべて同じであるというシナリオ、X1、X2、およびX3がすべて異なるというシナリオ、X1およびX2が同じであるがX3が異なるというシナリオ、および他の類似した順列のシナリオを含むであろう。
本明細書において使用される「免疫グロブリン」または「Ig」という用語は、抗体として機能するタンパク質のクラスとして定義される。B細胞により発現される抗体はBCR(B細胞受容体)または抗原受容体と呼ばれることがある。このタンパク質のクラスに含まれる5つのメンバーはIgA、IgG、IgM、IgD、およびIgEである。IgAは、身体分泌物、例えば唾液、涙、母乳、胃腸分泌物、ならびに気道および泌尿生殖器の粘液分泌物に存在する一次抗体である。IgGは最も一般的な循環抗体である。IgMは、大部分の対象における一次免疫応答において産生される主要な免疫グロブリンである。IgMは凝集、補体結合、および他の抗体応答において最も効率的な免疫グロブリンであり、細菌およびウイルスに対する防御において重要である。IgDは、公知の抗体機能を有さない免疫グロブリンであるが、抗原受容体の役割を果たしうる。IgEは、アレルゲンに対する曝露時にマスト細胞および好塩基球からのメディエーターの放出を引き起こすことで即時型過敏症を媒介する免疫グロブリンである。
「単離された」とは、自然状態から変化したかまたは除去されたことを意味する。例えば、生きている動物に自然に存在する核酸またはポリペプチドは「単離されていない」が、自然状態の共存物質から部分的または完全に分離された同じ核酸またはポリペプチドは「単離されている」。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在してもよく、非天然環境、例えば宿主細胞に存在してもよい。
本明細書において使用される「調節する」という用語は、処置もしくは化合物の非存在下の対象におけるmRNA、ポリペプチド、もしくは応答の活性および/もしくはレベルとの比較での、ならびに/または他の点では同一だが未処置である対象におけるmRNA、ポリペプチド、もしくは応答の活性および/もしくはレベルとの比較での、対象におけるmRNA、ポリペプチド、もしくは応答の活性および/もしくはレベルの検出可能な増加もしくは減少を媒介することを意味する。この用語は、天然シグナルもしくは天然応答を活性化し、それを阻害し、かつ/または他のやり方でそれに影響を与えることで、対象、好ましくはヒトにおいて有益な治療応答を媒介することを包含する。
本明細書において使用される「一価の」という用語は、置換された分子に置換基が単結合によって接続されることを意味する。置換基が一価、例えばFまたはClである場合、置換基は、単結合によって、それが置換している原子に結合している。
本明細書において使用される「有機基」という用語は、任意の炭素含有官能基を意味する。例としてはアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基などの酸素含有基; カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基; アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基などの硫黄含有基; ならびに他のヘテロ原子含有基を挙げることができる。有機基の非限定的な例としてはOR、OOR、OC(O)N(R)2、CN、CF3、OCF3、R、C(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0～2N(R)C(O)R、(CH2)0～2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(=NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、C(=NOR)R、および置換または非置換(C1～C100)ヒドロカルビルが挙げられ、ここでRは水素(他の炭素原子を含む例において)または炭素系部分であることができ、炭素系部分は置換されていても置換されていなくてもよい。
「患者」、「対象」、または「個体」という用語は、本明細書において互換的に使用され、本明細書に記載の方法が許容される任意の動物、またはインビトロであれインサイチューであれその細胞を意味する。非限定的な態様では、患者、対象、または個体はヒトである。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれる組成物の任意の成分との有害な相互作用を起こすことなく、個体に投与可能である。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸または無機塩基、有機酸または有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製される投与化合物の塩や、その溶媒和物、水和物、またはクラスレートを意味する。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸(硫酸塩および硫酸水素塩を含む)、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩や、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書に記載の化合物がその所期の機能を実行することができるようにそれを患者内でまたは患者に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、これらの化合物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本明細書に記載の化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、患者に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載の化合物の活性と適合性があって、患者に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本明細書に記載の方法または化合物で使用される薬学的組成物に含まれうる他の追加の成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書において使用される場合、「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合を通じて連結される、アミノ酸残基、関連天然構造変異体、およびその合成非天然類似体で構成されるポリマーを意味する。合成ポリペプチドは、例えば自動ポリペプチド合成機を使用して合成することができる。通常、本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は大きいポリペプチドを意味する。本明細書において使用される場合、「ペプチド」という用語は短いポリペプチドを意味する。本明細書においては、ポリペプチド配列を表すために通常の表示法が使用される。すなわち、ポリペプチド配列の左端がアミノ末端であり、ポリペプチド配列の右端がカルボキシル末端である。
本明細書において使用される場合、「効力」という用語は、最大応答の半分(ED50)を生成するために必要な用量を意味する。
本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、関心対象の細胞外タンパク質を意味する。
本明細書において使用される場合、「REAG」という用語は、-CON、-リンカー、-CON-リンカー、-リンカー-CON、-CON-リンカー-CON、-CRBM、-CON-CRBM、-リンカー-CRBM、-CON-リンカー-CRBM、-リンカー-CON-CRBM、および/または-CON-リンカー-CON-CRBMを含む任意の試薬を意味する。特定の態様において、REAGは、TNFバインダーを本開示の化合物、またはその断片、その誘導体、もしくはその中間体に組み込むようにTNFバインダー基と反応する。
本明細書において使用される「室温」という用語は約15℃～28℃の温度を意味する。
抗体に関して本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、特定の抗原を認識するが実質的に試料中の他の分子を認識しないかまたはそれに結合しない、抗体を意味する。例えば、1つの種に由来する抗原に特異的に結合する抗体は、1つまたは複数の種に由来する該抗原にも結合しうる。しかし、この異種間反応性それ自体によって、抗体が特異的であるという分類が変化するわけではない。別の例では、抗原に特異的に結合する抗体は、該抗原の異なる対立遺伝子形態にも結合しうる。しかし、この交差反応性それ自体によって、抗体が特異的であるという分類が変化するわけではない。いくつかの場合では、「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、抗体、タンパク質、またはペプチドと第2の化学種との相互作用に関して、相互作用が化学種上の特定の構造(例えば抗原決定基またはエピトープ)の存在に依存すること、例えば、抗体がタンパク質全般よりもむしろ特定のタンパク質構造を認識しかつそれに結合することを意味するように使用されうる。抗体がエピトープ「A」に特異的である場合、エピトープA(または遊離した未標識のA)を含む分子が、標識済みの「A」および該抗体を含む反応に存在することで、抗体に対する標識済みのAの結合量が減少する。
本明細書において使用される「溶媒」という用語は、固体、液体、または気体を溶解させうる液体を意味する。溶媒の非限定的な例としてはシリコーン、有機化合物、水、アルコール、イオン性液体、および超臨界流体がある。
本明細書において使用される「標準温度」および「標準圧力」という用語は20℃および101kPaを意味する。
本明細書において使用される「実質的に」という用語は、「～の大部分(a majority of)」または「大部分は(mostly)」を、少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、99.99%、または少なくとも約99.999%以上、または100%と同様に意味する。本明細書において使用される「実質的に含まない」という用語は、全く有さないこと、または些少な量で有することを意味しうるものであり、したがって、存在する材料の量は、該材料を含む組成物の材料特性に影響せず、したがって、該材料は該組成物の約0重量%～約5重量%、または約0重量%～約1重量%、または約5重量%以下、または約4.5重量%未満、約4.5重量%と同等、もしくは約4.5重量%超、または4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01、もしくは約0.001重量%以下である。「実質的に含まない」という用語は、些少な量で有することを意味しうるものであり、したがって、材料は組成物の約0重量%～約5重量%、または約0重量%～約1重量%、または約5重量%以下、または約4.5重量%未満、約4.5重量%と同等、もしくは約4.5重量%超、または4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01、もしくは約0.001重量%以下、または約0重量%である。
本明細書に定義の分子または有機基に関して本明細書において使用される「置換された」という用語は、そこに含まれる1個または複数の水素原子が1個または複数の非水素原子で置き換えられた状態を意味する。本明細書において使用される「官能基」または「置換基」という用語は、分子または有機基上で置換を行いうるかまたは置換を行う基を意味する。置換基または官能基の例としてはハロゲン(例えばF、Cl、Br、およびI); ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基の中の酸素原子; チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基の中の硫黄原子; アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、N-オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子; ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子が挙げられるがそれに限定されない。置換された炭素原子(または他の原子)に結合可能な置換基の非限定的な例としてはF、Cl、Br、I、OR、OC(O)N(R)2、CN、NO、NO2、ONO2、アジド、CF3、OCF3、R、O(オキソ)、S(チオノ)、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0～2N(R)C(O)R、(CH2)0～2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(=NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、およびC(=NOR)Rが挙げられ、ここでRは水素または炭素系部分であることができ、例えばRは水素、(C1～C100)ヒドロカルビル、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることができ、あるいは、窒素原子または複数の隣接する窒素原子に結合した2個のR基は、1個または複数の該窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書において使用される「合成抗体」という用語は、組換えDNA技術を使用して生成される抗体、例えば本明細書に記載のバクテリオファージによって発現される抗体を意味する。この用語は、抗体をコードし抗体タンパク質を発現するDNA分子の合成によって、または該抗体を特定するアミノ酸配列の合成によって生成された抗体も意味すると解釈されるべきであり、ここでDNAまたはアミノ酸配列は、当技術分野において利用可能および周知であるDNAおよびアミノ酸配列合成技術を使用して得られたものとする。
「治療的」処置とは、病態の徴候を示す対象に、該徴候を減少させるかまたは除去する目的で実行される処置のことである。
本明細書において使用される「チオアルキル」という用語は、本明細書に定義のアルキル基に接続された硫黄原子を意味する。チオアルキル中のアルキル基は直鎖状または分岐状でありうる。直鎖チオアルキル基の例としてはチオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されない。分岐アルコキシの例としてはイソチオプロピル、sec-チオブチル、tert-チオブチル、イソチオペンチル、イソチオヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されない。硫黄原子は、アルキル鎖内の任意の好適な位置において、例えばアルキル鎖の末端またはアルキル鎖内の任意の場所において出現しうる。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
本明細書において使用される場合、「野生型」という用語は、天然供給源から単離された遺伝子または遺伝子産物を意味する。野生型遺伝子とは、集団中に最も高頻度で観察され、したがって、遺伝子の「正常」または「野生型」の形態を任意に意図する、遺伝子のことである。対照的に、「修飾された」または「変異体」という用語は、野生型の遺伝子または遺伝子産物との比較で配列および/または機能特性の修正(すなわち特徴の変化)を示す、遺伝子または遺伝子産物を意味する。天然変異体が単離可能であることに留意されたい。天然変異体は、それらが野生型の遺伝子または遺伝子産物との比較で(核酸配列の変化を含む)特徴の変化を示すという事実によって同定される。
「自己免疫疾患」という用語は、身体組織がそれ自体の免疫系によって攻撃される際に生じる疾患または疾病を意味する。自己免疫疾患の例としては、例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、関節リウマチ、若年性(1型)糖尿病、多発性筋炎、強皮症、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、および肺線維症がとりわけ挙げられる。
本開示の化合物および薬学的組成物で処置可能な自己免疫疾患のより完全なリストはアジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群(APS)1型、2型、および3型、自己免疫性膵炎(AIP)、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、Ord甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫性腸症、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、自己リン脂質症候群(APlS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬物誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、AgG4関連疾患、若年性関節炎、ライム病(慢性)、混合性結合組織病(MCTD)、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織病(UCTD)、皮膚筋炎、線維筋痛症、筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗NMDA受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ型脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症症候群、多発性硬化症、パターンII、Oshtoran症候群、小児自己免疫性連鎖球菌関連性精神神経障害(PANDAS)、進行性炎症性ニューロパチー、レストレスレッグス症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患(AIED)、メニエール病、ベーチェット病、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、巨細胞性動脈炎、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、IgA腎症、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、結節性多発動脈炎(PAN)、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、POEMS症候群、レイノー症候群、原発性免疫不全症、および壊疽性膿皮症を特に含む。
本明細書全体を通じて、「がん」または「新形成」という用語は、がん性または悪性新生物、すなわち、多くの場合で正常組織よりも急速に細胞増殖により成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後でも成長し続ける異常組織の形成および増殖を生じさせる、病理過程を意味するように使用される。悪性新生物は、構造的組織化および正常組織との機能的協調の部分的なまたは完全な欠如を示すものであり、大部分が周囲組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、除去の試みの後におそらく再発し、適切に処置されなければおそらく患者の死亡を引き起こす。本明細書において使用される場合、新形成という用語は、すべてのがん性疾患状態を記述するために使用されるものであり、悪性の血行性腫瘍、腹水腫瘍、および固形腫瘍に関連する病理プロセスを包括または包含する。新生物は、対象または宿主の組織中の細胞中の形態的不規則性、および、同じ種類の組織における正常な増殖に比べて病的な、対象の組織中の細胞の増殖を含むがそれに限定されない。さらに、新生物は、浸潤性または非浸潤性である良性腫瘍および悪性腫瘍(例えば結腸腫瘍)を含む。悪性新生物(がん)と良性新生物とは、前者がより大きな程度の退形成、または細胞の分化および配向の喪失を示し、かつ浸潤性および転移性を示すという点で区別される。本開示の標的細胞がそれに由来しうる新生物または新形成の例としては、がん(例えば扁平上皮がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん)、特に膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; 肉腫、特にユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、および滑膜肉腫; 中枢神経系腫瘍(例えば神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫); 生殖系列腫瘍(例えば腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、および黒色腫); 混合型新形成、特に癌肉腫およびホジキン病; ならびに混合起源腫瘍、例えばウィルムス腫瘍および奇形がんが挙げられるがそれに限定されない(Beers and Berkow (eds.), The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 973-74, 976, 986, 988, 991)。すべてのこれらの新生物は本開示の化合物を使用して処置可能である。
本開示の化合物で処置される代表的な一般的ながんとしては、例えば前立腺がん、転移性前立腺がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝がん、膵がん、肺がん、乳がん、子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、腎がん、脳/CNSがん、頭頸部がん、咽頭がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、ヘアリーセル白血病、口/咽頭がん、食道がん、喉頭がん、腎がん、およびリンパ腫が特に挙げられ、これらは本開示の1つまたは複数の化合物で処置可能である。本化合物の活性が理由で、本開示はあらゆる組織中の実質的にあらゆるがんを処置することに一般的に適用可能であり、したがって、本開示の化合物、組成物、および方法は、がんの処置に、ならびにがんの発生および/または既存のがんの転移の可能性を減少させることに一般的に適用可能である。
本開示の特定の局面では、処置されるがんは転移性がん、再発がん、または薬物耐性がんであり、特に薬物耐性がんを含む。これとは別に、転移性がんは、疾患後期のがん患者の実質的にすべての組織に見ることができ、通常、転移性がんはリンパ系/リンパ節(リンパ腫)、骨、肺、膀胱組織、腎組織、肝組織、および脳(脳がん/脳腫瘍)を含む実質的にあらゆる組織に見られる。したがって、本開示は、病因にかかわらず、あらゆる組織中のあらゆるがんに一般的に適用可能であり、それを処置するために使用可能である。
「抗がん剤」または「追加の抗がん剤」という用語は、がんの処置のために本開示の化合物との組み合わせで使用可能な、本開示のキメラ化合物以外の化合物を意味する。本開示の1つまたは複数のキメラ化合物との組み合わせで同時投与することができる例示的な抗がん剤としては、例えば代謝拮抗剤、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、アルキル化剤、ならびに微小管阻害剤(例えばタキソール)が特に挙げられる。本開示における使用のための例示的な抗がん化合物としてはエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン(batabulin)、オファツムマブ(Arzerra)、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン(tesmilifene)、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ニューラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ(seliciclib); PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリルj-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1～2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ(Ionafarnib)、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック(gleevac)、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット(neovastat)、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン(vitaxin)、ドロロキシフェン、イドキシフェン(idoxyfene)、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ(bortezimib)、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ(モノクローナル抗体)およびアービタックス、クレモホールフリーパクリタキセル、エポチロンB(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ(Edwina-asparaginase)、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント(netupitant)、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファ、ベムラフェニブを特に挙げることができ、免疫療法剤、例えば、インドキシモド(Indoximod)(NLG-8187)、ナボキシモド(Navoximod)(GDC-0919)、およびNLG802などのIDO阻害剤(インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤)、ニボルマブ、デュルバルマブ、およびアテゾリズマブを例えば含むPDL1阻害剤(プログラム死リガンド1阻害剤)、ペムブロリズマブ(Merck)などのPD1阻害剤、ならびにイピリムマブおよびトレメリムマブを含むCTLA-4阻害剤(細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4/表面抗原分類152阻害剤)を特に含む。
がんの処置において、抗がん剤に加えて、いくつかの他の剤を本開示のキメラ化合物と同時投与することができる。これらとしては、がん組織もしくはその増殖を阻害する上で何らかの有効性を示したか、またはがんの処置において他のやり方で有用である、有効作用物質、ミネラル、ビタミン、および栄養サプリメントが挙げられる。例えば、がんを処置するために、食事性セレン、ビタミンE、リコピン、大豆食品、クルクミン(ターメリック)、ビタミンD、緑茶、ω3脂肪酸、およびβ-シトステロールを含むフィトエストロゲンのうち1つまたは複数を、本化合物との組み合わせで利用することができる。
「炎症性疾患」という用語は、疾患または疾病の主要な徴候として、急性だが多くの場合慢性になる炎症を伴う、疾患または疾病を記述するために使用される。炎症性疾患としては神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病; 他の運動失調を例えば含む)、炎症を引き起こす易感染性免疫応答疾患(例えばT細胞成熟、B細胞恒常性、およびT細胞恒常性の調節不全、損傷性炎症への対抗)、クローン病を含む炎症性腸疾患、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患/COPD、肺線維症、嚢胞性線維症、シェーグレン病を例えば含む、慢性炎症性疾患; 高血糖障害、脂質代謝 膵島の機能および/または構造に影響を与える糖尿病(I型およびII型)、膵β細胞死、ならびに、重症インスリン抵抗性、高インスリン血症、インスリン抵抗性糖尿病(例えばメンデンホール症候群、ウェルナー症候群、妖精症、および脂肪萎縮性糖尿病)、ならびに脂質異常症(例えば肥満対象が発現する高脂血症、低密度リポタンパク質(LDL)高値、高密度リポタンパク質(HDL)低値、トリグリセリド高値、およびメタボリックシンドローム)を含む関連高血糖障害、肝疾患、腎疾患(プラーク中のアポトーシス、糸球体疾患)、心血管疾患(梗塞、虚血、脳卒中、圧負荷、および再灌流中の合併症を特に含む)、筋変性および筋萎縮症、軽度炎症、痛風、珪肺症、アテローム性動脈硬化症、ならびに、脳卒中、加齢性認知症、および孤発性アルツハイマー病を含む心徴候および神経徴候(中枢と末梢との両方)、ならびにうつ病を含む精神医学的状態などの関連状態、脳卒中および脊髄損傷、動脈硬化症が特に挙げられる。これらの疾患では、MIF高値がしばしば観察されることから、これらの疾患状態および/または状態は本開示の化合物および/または薬学的組成物を使用する治療に応答する。本明細書に記載の特定の自己免疫疾患と炎症性疾患との間に何らかの重複が存在することに留意されたい。
本開示全体を通じて、本開示の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本開示の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、および該範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびに該範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
化合物
一局面では、本開示は、式(I)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する。
[タンパク質バインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (I)
特定の態様では、本化合物は式(Ia)、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を含む。
[タンパク質バインダー]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM] (Ia)
(I)および/または(Ia)中、タンパク質バインダーは、関心対象の細胞外タンパク質(「タンパク質」)に結合する、小分子および/またはペプチドなどであるがそれに限定されない分子である。特定の態様では、疾患および/または障害の処置または管理には、対象における細胞外タンパク質の分解、除去、および/または濃度減少が必要である。特定の態様では、(I)および/または(Ia)内の細胞外タンパク質バインダーは、細胞外タンパク質バインダーそれ自体に比べて同一の親和性または実質的に同様の親和性で、対象の血漿中の循環細胞外タンパク質に結合可能である。
(I)および/または(Ia)中、CRBMは、対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる(I)または(Ia)の結合によって、(I)および/もしくは(Ia)ならびに/または細胞外タンパク質のエンドサイトーシスおよび分解が生じる。特定の態様では、CRBMはASGPRBMであり、これは対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1個のアシアロ糖タンパク質受容体に結合する細胞受容体結合部分である。
(I)および/または(Ia)中、各CONは独立して結合、またはタンパク質バインダーをCRBMに、タンパク質バインダーをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基である。
(I)および/または(Ia)中、リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基である。特定の態様では、リンカーの価数は1～10である。特定の態様では、リンカーの価数は1～5である。特定の態様では、リンカーの価数は1、2、または3である。特定の態様では、リンカーは1個または複数のCRBMおよび/またはタンパク質バインダー基に、場合によってはCONを通じて共有結合的に連結し、ここでリンカーはそれ自体1個または複数のCON基を含んでもよい。
特定の態様では、k'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1、2、または3である。
特定の態様では、jは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、jは1、2、または3である。
特定の態様では、hは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、hは1、2、または3である。
特定の態様では、h'は0～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1、2、または3である。
特定の態様では、iは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、iは1、2、または3である。
特定の態様では、h、h'、およびiのうちの少なくとも1つは少なくとも1である。
特定の態様では、k'、j'、h、h'、およびiはそれぞれ独立して1、2、または3である。
特定の態様では、k'は1であり、j'は1、2、または3である。
別の局面では、本開示は、式(II)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する。
[TNFバインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (II)
特定の態様では、本化合物は式(IIa)、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を含む。
[TNFバインダー]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM]' (IIa)
(II)および/または(IIa)中、TNFバインダーは、TNFに結合する、小分子および/またはペプチドなどであるがそれに限定されない分子である。特定の態様では、疾患および/または障害の処置または管理には、対象におけるTNFの分解、除去、および/または濃度減少が必要である。特定の態様では、(II)および/または(IIa)内のTNFバインダーは、TNFバインダーそれ自体に比べて同一の親和性または実質的に同様の親和性で、対象の血漿中の循環TNFに結合可能である。
(II)および/または(IIa)中、CRBMは、対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる(II)および/または(IIa)の結合によって(II)および/もしくは(IIa)ならびに/またはTNFのエンドサイトーシスおよび分解が生じる。特定の態様では、CRBMはASGPRBMであり、これは対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1個のアシアロ糖タンパク質受容体に結合する細胞受容体結合部分である。
(II)および/または(IIa)中、各CONは独立して結合、またはTNFバインダーをCRBMに、TNFバインダーをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基である。
(II)および/または(IIa)中、リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基である。特定の態様では、リンカーの価数は1～10である。特定の態様では、リンカーの価数は1～5である。特定の態様では、リンカーの価数は1、2、または3である。特定の態様では、リンカーは1個または複数のCRBMおよび/またはTNFバインダー基に、場合によってはCONを通じて共有結合的に連結し、ここでリンカーはそれ自体1個または複数のCON基を含んでもよい。
特定の態様では、k'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1、2、または3である。
特定の態様では、jは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、jは1、2、または3である。
特定の態様では、hは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、hは1、2、または3である。
特定の態様では、h'は0～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1、2、または3である。
特定の態様では、iは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、iは1、2、または3である。
特定の態様では、h、h'、およびiのうちの少なくとも1つは少なくとも1である。
特定の態様では、k'、j'、h、h'、およびiはそれぞれ独立して1、2、または3である。
特定の態様では、k'は1であり、j'は1、2、または3である。
さらに別の局面では、本開示は、式(III)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を提供する。
[AATM]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (III)
特定の態様では、本化合物は式(IIIa)、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物を含む。
[AATM]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM]' (IIIa)
(III)または(IIIa)中、AATMは自己抗体のリガンドである。該リガンドは例えば小分子、ペプチド、および/または核酸アプタマーでありうる。特定の態様では、自己抗体は対象において疾患および/または障害を媒介するものであり、疾患および/または障害の処置または管理には、対象における自己抗体の分解、除去、または濃度減少が必要である。特定の態様では、(III)または(IIIa)内のAATMは、AATMそれ自体に比べて同一の親和性または実質的に同様の親和性で、対象の血漿中の自己抗体に結合可能である。
(III)または(IIIa)中、CRBMは、対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる結合によって(III)および/もしくは(IIIa)ならびに/または自己抗体のエンドサイトーシスおよび分解が生じる。特定の態様では、CRBMはASGPRBMであり、これは対象中の肝細胞または他の分解性細胞の表面上の少なくとも1個のアシアロ糖タンパク質受容体に結合する細胞受容体結合部分である。
(III)または(IIIa)中、各CONは独立して結合、またはAATMをCRBMに、AATMをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基である。
(III)または(IIIa)中、リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基である。特定の態様では、リンカーの価数は1～10である。特定の態様では、リンカーの価数は1～5である。特定の態様では、リンカーの価数は1、2、または3である。特定の態様では、リンカーは1個または複数のCRBMおよび/またはAATM基に、場合によってはCONを通じて共有結合的に連結し、ここでリンカーはそれ自体1個または複数のCON基を含んでもよい。
特定の態様では、k'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、k'は1、2、または3である。
特定の態様では、jは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、jは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、jは1、2、または3である。
特定の態様では、hは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、hは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、hは1、2、または3である。
特定の態様では、h'は0～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～15の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～10の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～5の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1～3の範囲の整数である。特定の態様では、h'は1、2、または3である。
特定の態様では、iは0～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～15の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～10の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～5の範囲の整数である。特定の態様では、iは1～3の範囲の整数である。特定の態様では、iは1、2、または3である。
特定の態様では、h、h'、およびiのうちの少なくとも1つは少なくとも1である。
特定の態様では、k'、j'、h、h'、およびiはそれぞれ独立して1、2、または3である。
特定の態様では、k'は1であり、j'は1、2、または3である。
CRBM
葉酸受容体
特定の態様では、CRBMは、葉酸、または葉酸受容体に結合可能なその任意の断片もしくは誘導体である。葉酸受容体は、葉酸および還元葉酸誘導体に結合し、細胞の内側へのテトラヒドロ葉酸の送達を媒介し、次にテトラヒドロ葉酸は、モノグルタミン酸型のみが細胞膜を横断して輸送されうることから、モノグルタミン酸型からポリグルタミン酸型(例えば5-メチルテトラヒドロ葉酸)に変換される。このファミリーに由来するヒトタンパク質としては葉酸受容体1(成人)、葉酸受容体2(胎児)、および葉酸受容体γが挙げられる。
特定の態様では、葉酸CRBMはメトトレキサートまたはその生物活性断片：
を含む。
特定の態様では、葉酸CRBMはペメトレキセドまたはその生物活性断片：
を含む。
特定の態様では、図1に示されるように、葉酸CRBMはそのカルボン酸の1つを通じて本開示の化合物に組み込まれうる。他の態様では、葉酸について図1に示されるように、葉酸CRBMはN-ヒドロキシスクシンアミジル(NHS)活性化葉酸を使用して本開示の化合物に組み込まれうる(同様の化学作用がメトトレキサートおよびペメトレキセドに当てはまる)。
マンノース受容体
特定の態様では、CRBMは、マンノース受容体に結合する基である。特定の態様では、CRBMは下記の基を含む。
特定の態様では、マンノース受容体CRBMは、下記試薬(適切な保護基で保護されていてもよい)のうち1つを使用して本開示の化合物(REAGなどであるがそれに限定されない)に結合しうる:
式中、XはSまたはOであり、Rは、
からなる群より選択され、「n」の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
特定の態様では、マンノース受容体CRBMはポリマー分子の一部である。この分子は、1個または複数の独立して選択されるマンノース受容体CRBMをポリマー鎖の一部として含みうる。特定の態様では、CRBMは、本明細書の他の箇所に記載のCRBM試薬を使用してポリマー分子に組み込まれうる。
マンノース-6-リン酸(M6P)受容体
特定の態様では、CRBMは、マンノース-6-リン酸(M6P)受容体に結合する基である。特定の態様では、CRBMは下記の基を含む:
式中、XはOまたはSであり、R1は以下からなる群より選択される。
特定の態様では、CRBMは、下記試薬(適切な保護基で保護されていてもよい)のうち1つを使用して本開示の化合物(REAGなどであるがそれに限定されない)に結合しうる:
式中、XおよびR1は本明細書の他の箇所に定義の通りであり、R2は、
からなる群より選択され、「n」の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
特定の態様では、M6P受容体CRBMはポリマー分子の一部である。この分子は、1個または複数の独立して選択されるM6P受容体CRBMをポリマー鎖の一部として含みうる。特定の態様では、CRBMは、本明細書の他の箇所に記載のCRBM試薬を使用してポリマー分子に組み込まれうる。図2～図9は、例示的なマンノース受容体バインダーおよびそれらの調製を示す。
特定の態様では、M6P受容体CRBMは以下のうち1つである(Yamaguchi, et al., 2016, J. Am. Chem. Soc. 138(38):12472-12485)。
特定の態様では、M6P受容体CRBMは以下のうち1つである(Platenburgに帰属するUS 2011/0110960)。
低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)受容体
特定の態様では、CRBMは、下記アミノ酸配列のうち1つを含むLRP1[低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1; α-2-マクログロブリン受容体(A2MR)、アポリポタンパク質E受容体(APOER)、または表面抗原分類91(CD91)としても知られる]結合基である。
低密度リポタンパク質受容体(LDLR)
特定の態様では、CRBMは、下記アミノ酸配列のうち1つを含むLDLR(低密度リポタンパク質受容体)結合基である。
FcγRI受容体
特定の態様では、CRBMは、下記アミノ酸配列のうち1つを含むFcγRI結合基である。
トランスフェリン受容体
特定の態様では、CRBMは、下記アミノ酸配列のうち1つを含むトランスフェリン受容体結合基である。
マクロファージスカベンジャー受容体
特定の態様では、CRBMは、下記アミノ酸配列のうち1つを含むマクロファージスカベンジャー受容体結合部分である。
本明細書において使用されるPenはペニシラミンであり、Thzはチアゾリジン-4-カルボン酸であり、Sarはサルコシンであり、Pipはピペコリン酸であり、Nleuはノルロイシンであり、NMeLeuはN-メチルロイシンである。
Gタンパク質共役型受容体
特定の態様では、CRBMはGタンパク質共役型受容体(GPCR)結合部分である。特定の態様では、結合部分はGPCRに結合し、受容体の内在化を誘導する。特定の態様では、受容体はCXCR7である(例えばNalawansha, et al., 2019, ACS Cent. Sci. 5(6):1079-1084を参照)。特定の態様では、結合部分は
を含み、式中、各Rは独立してHまたはC1～C6アルキルである。特定の態様では、CRBMは、下記試薬(適切な保護基で保護されていてもよい)のうち1つを使用して本開示の化合物(REAGなどであるがそれに限定されない)に結合しうる:
式中、少なくとも1つのRはREAGであり、残りのRは独立してHまたはC1～C6アルキルである。
アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)
本開示はASGPR結合部分(ASGPRBM)の使用を想定する。
特定の態様では、ASGPRBM基は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるHuang, et al., 2017, Bioconjugate Chem. 28:283-295に記載の任意の基である。
特定の態様では、ASGPRBM基は下記構造:
を含み、
式中、Xは原子1～4個の長さのリンカーであり、かつ、
Xが原子1個の長さのリンカーである場合、XはO、S、N(RN1)、またはC(RN1)(RN1)であり、
Xが原子2個の長さのリンカーである場合、Xの1個以下の原子はO、S、またはN(RN1)であり、
Xが原子3個または4個の長さのリンカーである場合、Xの2個以下の原子は独立してO、S、またはN(RN1)である
ように、O、S、N(RN1)、またはC(RN1)(RN1)基を含む。
特定の態様では、RN1の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルである。
特定の態様では、Xが原子2個の長さである場合、ASGPRBM中のXは-O-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-、-S-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-である。
特定の態様では、Xが原子3個の長さである場合、ASGPRBM中のXは-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-、-O-C(RN1)(RN1)-O-、-O-C(RN1)(RN1)-S-、-O-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-S、-S-C(RN1)(RN1)-S-、-S-C(RN1)(RN1)-O-、-S-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)である。
特定の態様では、Xが原子4個の長さである場合、ASGPRBM中のXは-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-O-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-である。
特定の態様では、XはOCH2であり、RN1はHである。
特定の態様では、XはCH2Oであり、RN1はHである。
特定の態様では、ASGPRBMは下記構造:
を含む。
特定の態様では、ASGPRBMは下記構造:
を含む。
特定の態様では、R1は図10に示す基である。特定の態様では、R3は図10に示す基である。特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立して図10に示す基である。
特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立してH、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)K(ビニル)、-O(CH2)K(ビニル)、-(CH2)K(アルキニル)、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)である。
特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立してPh(CH2)K-であり、これは1～3個の独立して選択されるハロゲン; 1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル; または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルコキシで置換されていてもよい。
特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立して下記構造:
-O-(CH2)K'-CH(OH)-(CH2)K'-R7
の基であり、式中、R7は1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1～C4アルコキシ; -NRN3RN4; または-(CH2)K'-O-(CH2)K-CH2-CH=CH2である。
特定の態様では、Kは0である。特定の態様では、Kは1である。特定の態様では、Kは2である。特定の態様では、Kは3である。特定の態様では、Kは4である。
特定の態様では、K'は1である。特定の態様では、K'は2である。特定の態様では、K'は3である。特定の態様では、K'は4である。
特定の態様では、RN3の各出現は独立してHまたはC1～C3アルキルである。特定の態様では、RN3の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルである。
特定の態様では、各RN4の各出現は独立してH、C1～C3アルキル、またはPh-(CH2)K-である。特定の態様では、RN4の各出現は独立してH、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキル、またはPh-(CH2)K-である。
特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立して以下からなる群より選択される:
式中、CYCは以下からなる群:
より選択され、式中、
で記された結合は、-(CH2)Kが接続されたCYC上の部位を示す。
特定の態様では、L1は結合、-リンカー、-CON-リンカー、または-CON-リンカー-CONである。特定の態様では、L1は結合である。特定の態様では、L1は-リンカーである。特定の態様では、L1は-CON-リンカーである。特定の態様では、L1は-CON-リンカー-CONである。
特定の態様では、RCは非存在、H、1～3個の置換されていてもよいハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル、または下記構造:
の基であり、式中、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3アルキル、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3-アルコキシ、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O-(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいO-C(=O)-(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)-(C1～C4アルキル)である。
特定の態様では、RN2の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルである。
特定の態様では、RCは
である。
特定の態様では、R1およびR3はそれぞれ独立して(C3～C8飽和炭素環)-(CH2)K-であり、ここで炭素環は-L1および-RCでさらに置換されている。
特定の態様では、RNの各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルである。
特定の態様では、R2は図11に示す基である。
特定の態様では、R2は-(CH2)K-N(RN1)-C(=O)RAMである。
特定の態様では、RAMはH、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)、または-(CH2)K-NRN3RN4である。
特定の態様では、R2は
であり、式中、
RTAはH、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)である、あるいは、
RTAは、C3～C10アリール基、または1～5個の非炭素環原子を含む3～10員ヘテロアリール基であり、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキル、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(C1～C3-アルコキシ)、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O-(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)-(C1～C4アルキル)より独立して選択される1～3個の基で置換されていてもよい、あるいは、
RTAは
であり、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい1～3個のC1～C3アルキル基で置換されていてもよい、あるいは、
RTAは
であり、式中、各-(CH2)K基は、1～3個のフルオロ基または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい1～4個のC1～C3アルキル基で置換されていてもよい。
特定の態様では、ASGPRBM基は下記構造:
を含み、
式中、
RAは、1～5個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3アルキルであり;
ZAは-(CH2)IM-、-O-(CH2)IM-、-S-(CH2)IM-、-NRM-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、1～8個のエチレングリコール残基を含むPEG基、または-C(O)(CH2)IMNRM-であり;
ZBは非存在、-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、または-C(=O)(CH2)IM-NRM-であり;
RMはH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり;
IMの各出現は独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
特定の態様では、RAはメチルまたはエチルであり、いずれも1～3個のフッ素で置換されていてもよい。
特定の態様では、ZAは、1～4個のエチレングリコール残基を含むPEG基である。
特定の態様では、ASGPRBM基は以下のうち1つを含む(Mamidyala, et al., 2012, J. Am. Chem. Soc. 134:1978-1981)：
特定の態様では、ASGPRBM基は以下のうち1つを含む(Sanhueza, et al., 2017, J. Am. Chem. Soc. 139:3528-3536)：
リンカーおよびCON
特定の態様では、リンカーは、1～12個のエチレングリコール残基を有するポリエチレングリコール含有リンカーである。
特定の態様では、リンカーは下記構造:
-CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2-、-(CH2)mCH2-、-[N(Ra)-CH(Rb)(C=O)]m-
または1～100個のアルキレングリコール単位を含むポリプロピレングリコール基もしくはポリプロピレン-co-ポリエチレングリコール基を含み、
各Raは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールである、あるいはRbと一緒になってピロリジン基またはヒドロキシピロリン基を形成し;
各Rbは独立して水素、メチル、イソプロピル、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3-グアニジン、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)NH2、-(CH2)2C(=O)OH、-(CH2)イミダゾール、-(CH2)4NH2、-CH2CH2SCH3、ベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)イミダゾール、または-(CH2)フェノールからなる群より選択され;
mは1～15の範囲の整数である。
特定の態様では、リンカーは構造-[N(R'-(CH2)1～15-C(=O)]-を含み、式中、R'はH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、mは1～100の範囲の整数である。
特定の態様では、リンカーは下記構造:
-Z-D-Z'-
を含み、
式中、
ZおよびZ'はそれぞれ独立して結合、
であり;
各Rは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり;
各R2は独立してHまたはC1～C3アルキルであり;
各Yは独立して結合、O、S、またはN(R)であり;
各iは独立して0～100; 特定の態様では0～75; 特定の態様では1～60; 特定の態様では1～55; 特定の態様では1～50; 特定の態様では1～45; 特定の態様では1～40; 特定の態様では2～35; 特定の態様では3～30; 特定の態様では1～15; 特定の態様では1～10; 特定の態様では1～8; 特定の態様では1～6; 特定の態様では0、1、2、3、4、または5であり;
Dは結合、-(CH2)i-Y-C(=O)-Y-(CH2)i-、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1)]j-であるが、但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
X1はO、S、またはN(R)であり;
jは1～100; 特定の態様では1～75; 特定の態様では1～60; 特定の態様では1～55; 特定の態様では1～50; 特定の態様では1～45; 特定の態様では1～40; 特定の態様では2～35; 特定の態様では3～30; 特定の態様では1～15; 特定の態様では1～10; 特定の態様では1～8; 特定の態様では1～6; 特定の態様では1、2、3、4、または5の範囲の整数であり;
m'は1～100; 特定の態様では1～75; 特定の態様では1～60; 特定の態様では1～55; 特定の態様では1～50; 特定の態様では1～45; 特定の態様では1～40; 特定の態様では2～35; 特定の態様では3～30; 特定の態様では1～15; 特定の態様では1～10; 特定の態様では1～8; 特定の態様では1～6; 特定の態様では1、2、3、4、または5の範囲の整数であり;
nは1～100; 特定の態様では1～75; 特定の態様では1～60; 特定の態様では1～55; 特定の態様では1～50; 特定の態様では1～45; 特定の態様では1～40; 特定の態様では2～35; 特定の態様では3～30; 特定の態様では1～15; 特定の態様では1～10; 特定の態様では1～8; 特定の態様では1～6; 特定の態様では1、2、3、4、または5の範囲の整数である。
特定の態様では、リンカーは下記構造:
-CH2-(OCH2CH2)n-CH2-、-(CH2CH2O)n'CH2CH2-、または-(CH2CH2CH2O)n-
を含み、
式中、nおよびn'はそれぞれ独立して1～25; 特定の態様では1～15; 特定の態様では1～12; 特定の態様では2～11; 特定の態様では2～10; 特定の態様では2～8; 特定の態様では2～6; 特定の態様では2～5; 特定の態様では2～4; 特定の態様では2または3; 特定の態様では1、2、3、4、5、6、7、または8の範囲の整数である。
特定の態様では、リンカーは下記構造:
-PEG-CON-PEG-
を含み、
式中、各PEGは独立して、1～12個のエチレングリコール残基を含むポリエチレングリコール基であり、CONはトリアゾール基
である。
特定の態様では、CONは下記構造:
を含み、
式中、R'およびR''はそれぞれ独立してH、メチル、または結合である。
特定の態様では、CONは下記ジアミド構造:
-C(=O)-N(R1)-(CH2)n''-N(R1)C(=O)-、
-N(R1)-C(=O)(CH2)n''-C(=O)N(R1)-、または
-N(R1)-C(=O)(CH2)n''-N(R1)C(=O)-
を含み、
式中、各R1は独立してHまたはC1～C3アルキルであり、n''は独立して0～8、特定の態様では1～7、特定の態様では1、2、3、4、5、または6の整数である。
特定の態様では、CONは下記構造:
を含み、
式中、
R1a、R2a、およびR3aはそれぞれ独立してH、-(CH2)M1-、-(CH2)M2C(=O)M3(NR4)M3-(CH2)M2-、-(CH2)M2(NR4)M3C(O)M3-(CH2)M2-、または-(CH2)M2O-(CH2)M1-C(O)NR4-であるが、但し、R1a、R2a、およびR3aが同時にHであることはなく;
各M1は独立して1、2、3、または4、特定の態様では1または2であり;
各M2は独立して0、1、2、3、または4、特定の態様では0、1、または2であり;
各M3は独立して0または1であり;
各R4は独立してH、C1～C3アルキル、C1～C6アルカノール、または-C(=O)(C1～C3アルキル)であるが、但し、同じR1a、R2a、およびR3a内のM2およびM3がすべて同時に0であることはできない。
特定の態様では、CONは下記構造:
を含む。
タンパク質バインダー
関心対象のタンパク質(特定の態様では循環タンパク質である)に結合する任意のタンパク質バインダーが、本開示の式(I)および式(Ia)内で有用である。特定の非限定的な態様では、バインダーは小分子である。特定の非限定的な態様では、バインダーはペプチドおよび/またはポリペプチドである。
当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、タンパク質バインダーを式(I)および/または式(Ia)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドカップリング、エステルカップリング、求核置換、求電子置換、ラジカルカップリング、または当技術分野において公知である任意の他の合成方法を使用して、タンパク質バインダーをリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。タンパク質バインダーの結合位置は、式(I)または式(Ia)中の結合したタンパク質バインダーがなお関心対象のタンパク質に結合しうる位置とすべきである。関心対象のタンパク質に対するタンパク質バインダーの結合様式を想定し、タンパク質バインダー上の潜在的な結合部位を同定すること、ならびに/または、タンパク質バインダーをCONおよび/もしくはリンカーに結合させ、この結合が関心対象のタンパク質に対するタンパク質バインダーの結合を妨害するか否かを確認することは、当業者が予定しかつ/または当業者に公知である標準的実験法の範囲内である。
特定の態様では、タンパク質バインダーはモノクローナル抗体などであるがそれに限定されない抗体である。当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、関心対象の抗体を式(I)または式(Ia)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドまたはエステル形成化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のカルボン酸基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、アミド形成化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のアミン基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、求核置換化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のチオール基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。その場合、表面システイン残基は抗体の野生型に存在してもよく、かつ/または部位指向的変異誘発を例えば使用する変異によって導入されてもよい。本開示の範囲内で有用なリンカーおよび/またはCONは、関心対象のタンパク質に結合する抗体の能力を該リンカーの存在が著しく妨げない限り、当技術分野において公知の任意のリンカーでありうる。
特定の態様では、タンパク質バインダーはポリペプチドである。当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、関心対象のポリペプチドを式(I)または式(Ia)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドまたはエステル形成化学反応を例えば使用して、ポリペプチドをそのC末端および/またはそのN末端を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、アミドもしくはエステル形成化学反応および/または求核置換化学反応(例えばポリペプチドがチオール残基を有する場合)を例えば使用して、ポリペプチドを任意の中間残基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。ポリペプチドを標準的Fmoc-SPPSによって合成することができる。N末端またはC末端でリンカーを導入した後、官能性ハンドル(N3、アルキンなど)を導入することで、ターゲティングドメインに対する単純な連結が可能になる。
タンパク質に基づくタンパク質バインダー、例えば抗体、ポリペプチドなどを、当分野において周知である様々な方法、例えば、翻訳後修飾(PTM)を必要としないバインダーの大腸菌(E. coli)中での発現、またはPTMを必要としないバインダーの哺乳動物培養物中での発現によって合成することができる。連結用の非天然アミノ酸タグ(N3、アルキンなど)を導入した後、対応するターゲティングドメインと反応させることで、またはタンパク質の特異的タグ付けのための多くの他の周知の生体直交型反応によって、これらの結合タンパク質を二官能性タンパク質にすることができる。
当業者に理解されるように、関心対象のタンパク質を認識しかつそれに特異的に結合することができる任意のタンパク質バインダーが、本開示において有用である。本開示は、公知であるかまたはこれまで未知である任意の1種のタンパク質バインダーに限定されるように解釈されるべきではないが、これは、該タンパク質バインダーが関心対象のタンパク質に特異的に結合し、かつ関心対象のタンパク質の生物活性を防止または最小化することができることが条件である。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はCD40Lである。特定の態様では、CD40Lに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はPCSK9である。特定の態様では、PCSK9に結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、ペプチドC末端はアミド化されていてもよく、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す):
、
（ここで、X = OHまたはNH2である）。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はPCSK9である。特定の態様では、PCSK9に結合するタンパク質バインダーは、WO2018/057409に記載の任意のバインダーを含む。特定の態様では、タンパク質バインダーは以下のうちいずれかを含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はVEGFである。特定の態様では、VEGFに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、ペプチドC末端はアミド化されていてもよく、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す):
（ここで、X = OHまたはNH2である）、
。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はTGF-βである。特定の態様では、TGF-βに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、ペプチドC末端はアミド化されていてもよく、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す):
（ここで、X = OHまたはNH2である）、
。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はTSP-1である。特定の態様では、TSP-1に結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、ペプチドC末端はアミド化されていてもよく、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す):
（ここで、X = OHまたはNH2である）。
特定の態様では、関心対象のタンパク質は可溶性uPARである。特定の態様では、uPARに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質は可溶性PSMAである。特定の態様では、PSMAに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はIL-2である。特定の態様では、IL-2に結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はGP120である。特定の態様では、GP120に結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質はMIFである。特定の態様では、MIFに結合するタンパク質バインダーは以下を含む(式中、波線は、本開示の想定される化合物内のREAGに対する潜在的で非限定的な結合点を示す)。
特定の態様では、関心対象のタンパク質は、当技術分野において公知であるかまたは本明細書の他の箇所に記載されているIgAである。特定の態様では、MIFに結合するタンパク質バインダーは、以下などであるがそれに限定されない、Hatanaka, et al., 2012, J. Biol. Chem. 287:43126-43136に記載の任意のペプチドを含む。
これらのペプチドは非環状(遊離チオールとして)であってもよく、酸化チオール(ジスルフィド結合)として環化されていてもよい。さらに、本開示は、N末端および/またはC末端結合を通じてこれらのペプチドを本開示の化合物に組み込むことを想定する。
特定の態様では、IgAに結合するタンパク質バインダーは、以下などであるがそれに限定されない、Heineke, et al., 2017, Eur. J. Immunol. 47:1835-1845に記載の任意のFc-α受容体ペプチド模倣体である。
直鎖ペプチド:
環状ペプチド: CLIPS
環状ペプチド: 酸化
これらのペプチドは非環状(遊離チオールとして)であってもよく、酸化チオール(ジスルフィド結合)として環化されていてもよい。さらに、本開示は、N末端および/またはC末端結合を通じてこれらのペプチドを本開示の化合物に組み込むことを想定する。
CLIPSは、システインのチオール官能基と小さく強固な実体との反応による、直鎖ペプチドの環化を示す。このアンカーはチオールとのみ反応し、共有結合によってペプチドに結合する。本開示において想定されるCLIPSクロスリンカーの非限定的な例としては以下が挙げられる。
TNFバインダー
TNFに結合する任意のTNFバインダーが、本開示の式(II)および式(IIa)内で有用である。特定の非限定的な態様では、バインダーは小分子である。特定の非限定的な態様では、バインダーはペプチドおよび/またはポリペプチドである。
当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、TNFバインダーを式(II)および式(IIa)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドカップリング、エステルカップリング、求核置換、求電子置換、ラジカルカップリング、または当技術分野において公知である任意の他の合成方法を使用して、TNFバインダーをリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。TNFバインダーの結合位置は、式(II)および式(IIa)中の結合したTNFバインダーがなおTNFに結合しうる位置とすべきである。TNFに対するTNFバインダーの結合様式を想定し、TNFバインダー上の潜在的な結合部位を同定すること、ならびに/または、TNFバインダーをCONおよび/もしくはリンカーに結合させ、この結合がTNFに対するTNFバインダーの結合を妨害するか否かを確認することは、当業者が予定しかつ/または当業者に公知である標準的実験法の範囲内である。
特定の態様では、TNFバインダーはモノクローナル抗体などであるがそれに限定されない抗体である。当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、関心対象の抗体を式(II)および式(IIa)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドまたはエステル形成化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のカルボン酸基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、アミド形成化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のアミン基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、求核置換化学反応を例えば使用して、抗体を抗体の表面上のチオール基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。その場合、表面システイン残基は抗体の野生型に存在してもよく、かつ/または部位指向的変異誘発を例えば使用する変異によって導入されてもよい。本開示の範囲内で有用なリンカーおよび/またはCONは、TNFに結合する抗体の能力を該リンカーの存在が著しく妨げない限り、当技術分野において公知の任意のリンカーでありうる。
特定の態様では、TNFバインダーはポリペプチドである。当技術分野において公知の任意の方法および/または本明細書に記載もしくは例示の任意の技術を使用して、関心対象のポリペプチドを式(II)および式(IIa)の化合物内に組み込むことができる。例えば、アミドまたはエステル形成化学反応を例えば使用して、ポリペプチドをそのC末端および/またはそのN末端を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。例えば、アミドもしくはエステル形成化学反応および/または求核置換化学反応(例えばポリペプチドがチオール残基を有する場合)を例えば使用して、ポリペプチドを任意の中間残基を通じてリンカーおよび/またはCONに結合させることができる。ポリペプチドを標準的Fmoc-SPPSによって合成することができる。特定の態様では、ペプチドのC末端はアミド化されている。N末端またはC末端でリンカーを導入した後、官能性ハンドル(N3、アルキンなど)を導入することで、ASGPRターゲティングドメインに対する単純な連結が可能になる。非限定的な例では
である。
タンパク質に基づくTNFバインダー、例えば抗体、ポリペプチドなどを、当分野において周知である様々な方法、例えば、翻訳後修飾を必要としないバインダーの大腸菌中での発現、またはPTMを必要としないバインダーの哺乳動物培養物中での発現によって合成することができる。連結用の非天然アミノ酸タグ(N3、アルキンなど)を導入した後、対応するASGPRターゲティングドメインと反応させることで、またはタンパク質の特異的タグ付けのための多くの他の周知の生体直交型反応によって、これらの結合タンパク質を、TNF-ASGPRを標的とする二官能性タンパク質にすることができる。
当業者に理解されるように、TNFを認識しかつそれに特異的に結合することができる任意のTNFバインダーが、本開示において有用である。TNFバインダーがTNFに特異的に結合し、かつTNFの生物活性を防止または最小化することができるならば、本開示は、公知のまたは以前は知られていない任意の1種類のTNFバインダーに限定されるように解釈されるべきではない。
特定の態様では、TNFバインダーはポリペプチドSTPTRYS(SEQ ID NO:120)を含む(Guangdong Yixue 2008, 29(1):55-57)。
特定の態様では、TNFバインダーはポリペプチドCALWHWWHC(SEQ ID NO:121)またはC(T/S)WLHWWAC(SEQ ID NO:122)を含む(Diyi Daxue Xuebao 2002, 22(7):597-599)。
特定の態様では、TNFバインダーはZhu, et al., 2016, Protein Sci. 25:2066-2075に記載の任意のTbabタンパク質を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはZhang, et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 310:1181-1187に記載のポリペプチド(L/M)HEL(Y/F)(L/M)X(W/Y/F)(SEQ ID NO:123)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のポリペプチドのうち1つを含む:
(Yang, et al., 2019, FEBS Lett. 593:1292-1302)。
特定の態様では、TNFバインダーはTNFR1またはTNFR2を含む(Yang & Yang, 2013, Fenxi Huaxue/Chinese J. Anal. Chem. 41:664-669)。
特定の態様では、TNFバインダーは抗カケキシンC1および/またはC2を含む(Lian, et al., 2013, J. Am. Chem. Soc. 135:11990-11995)。
特定の態様では、TNFバインダーはアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、および/またはセルトリズマブを含む。
特定の態様では、TNFバインダーはSafarpour, et al., 2018, Iran. J. Pharm. Res. 17:743-752において同定された29.2kDa scFvを含む。
特定の態様では、TNFバインダーは
(非限定的な例では硫黄が連結したトリス-ブロモメチルメシチレンコアでありうる; Luzi, et al., 2015, Protein Eng. Des. Sel. 28:45-52)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはLofdahl, et al., 2009, N. Biotechnol. 26:251-259において同定された任意のアフィボディ(約60個のアミノ酸)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはKronqvist, et al., 2008, Protein Eng. Des. Sel. 21:247-255において同定された任意のアフィボディを含む。
特定の態様では、TNFバインダーはJonsson, et al., 2009, Biotechnol. Appl. Biochem. 54:93-103において同定された任意のアフィボディを含む。
特定の態様では、TNFバインダーはNilvebrant, et al., 2011, PLoS One 6において同定された二重特異性アルブミン/TNF結合ポリペプチドを含む。
特定の態様では、TNFバインダーはHoffmann, et al., 2012, PLoS One 7:2-11において同定されたユビキチンベースの人工結合タンパク質を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはBrunetti, et al., 2014, Molecules 19:7255-7268において同定されたHIHDDLLRYYGW直鎖ペプチド(SEQ ID NO:127)または四分岐ペプチド(SEQ ID NO:128)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはAlizadeh, et al., 2017, Eur. J. Pharm. Sci. 96:490-498において同定された任意のTNF-α結合ペプチド(P51およびP52)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはAlizadeh, et al., 2015, Adv. Pharm. Bull. 5:661-666において同定されたscFv抗体を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWO 2006/053568に記載の任意のTNF結合ペプチド(特定の態様では多価でありうるKRWSRYF(SEQ ID NO:129)などであるがそれに限定されない)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWO 2015/055597に記載の任意のTNF結合ペプチド(特定の態様では多価でありうる
などであるがそれに限定されない)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはArthritis & Rheumatism 2007, 56(4):1164-74において同定されたYCWSQYLCY(SEQ ID NO:130)を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはChirinos-Rojas, et al., 1998, J. Immunol. 161:5621-5626において同定された
を含む。
特定の態様では、TNFバインダーはYCLYQSWCY(SEQ ID NO:132)を含む。特定の態様では、TNFバインダーは還元形態である(すなわち内部ジスルフィド結合を有する)。特定の態様では、TNFバインダーは酸化形態である(すなわち内部ジスルフィド結合を有さない)。非限定的な例としては図12を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む:
(Zaka, et al., 2019, J. Biomol. Struct. Dyn. 37:2464-2476)。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む:
(Shen, et al., 2014, Eur. J. Med. Chem. 85:119-126)。非限定的な例としては図13および図14を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下を含む。
非限定的な例としては図15を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下を含む。
非限定的な例としては図16を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下を含む。
非限定的な例としては図17を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む(Saddala & Huang, 2019, J. Transl. Med. 17:1-16)。
特定の態様では、TNFバインダーはSPD-304およびその類似体を含む(He, et al., 2005, Science 310:1022-1025; Papaneophytou, et al., 2015, Medchemcomm 6:1196-1209)。
これらの化合物を調製および誘導体化するための非限定的な化学スキームを本明細書に示す。
スキーム2 試薬および条件。経路A: A1) NaBH(OAc)3/MeOHまたはDCE、AcOHによるpH調整ありまたはなし、およびA2) TMOF、NaBH3CN、またはNaBH4; 経路B: B1) CDI/THFおよびB2) i. (COCl)2、DMF/THF、ii. ピリジンまたはEt3N/THF。
試験された55個の化合物の構造(SPD304; 化合物1および54個のSPD304類似体; 化合物2a～17)。
(Mettou, et al., 2018, SLAS Discov.23:84-93)。非限定的な例としては図18を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは式(2a)の化合物を含む:
式中、
A1およびA2は独立して置換または非置換フェニル基であり、ここで置換基はF、Cl、Br、I、OH、C1～C4アルキル、少なくとも1個のOHで置換されたC1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル(CF3などであるがそれに限定されない)、C1～C4アルコキシ、C1～C4ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、ならびに、F、Cl、Br、I、OH、C1～C4アルキル、少なくとも1個のOHで置換されたC1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル(CF3などであるがそれに限定されない)、C1～C4アルコキシ、およびC1～C4ハロアルコキシのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい以下の複素環のうちの少なくとも1つを含み(点線は結合点を示す):
;
各R5は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルであり;
R1およびR2は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルであり;
X1およびX2は独立してカルボニルまたはCH2であり;
nは2、3、または4であり;
R3およびR4は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルである、あるいは、R3およびR4は一緒になってヘテロシクリル環を形成してもよい。非限定的な例としては図19を参照。
例えば、A1およびA2がそれぞれ1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドールおよび6,7-ジメチル-4H-クロメン-4-オンであり、X1およびX2がいずれもCH2である場合、R3およびR4は、ピペラジニル環などであるがそれに限定されないヘテロシクリル環を形成する。
特定の態様では、TNFバインダーは小分子IA-14069を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは
を含む(Mouhsine, et al., 2017, Sci. Rep. 7:1-10 (2017)。特定の態様では、リンカーおよび/またはConはスルホンアミドフェニル環に結合しうる。非限定的な例としては図20を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む:
(Melagraki, et al., 2017, PLoS Comput. Biol. 13:1-27)。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む:
(Melagraki, et al., 2018, Front. Pharmacol. 9:1-12)。
特定の態様では、TNFバインダーは
を含む(Ma, et al., 2014, J. Biol. Chem. 289:12457-12466)。特定の態様では、リンカーおよび/またはCONは、矢印で示されるフェニル基に結合しうる。非限定的な例としては図21を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうち1つを含む:
式中、Rは非限定的な誘導体化部位を示す(Kumar, et al., 2011, Chem. Commun. 47:5010-5012)。非限定的な例としては図22を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは
を含む(Jiajiu & Shaw, 2013, Cancer Chemother Pharmacol 72:1-7 (2013)。
特定の態様では、TNFバインダーは本明細書に示される任意のジヒドロ-ベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミドまたは類似体を含む(REAGに対する非限定的な結合点としては、分子の右手側のナフチルを含むR1または疎水性R基が挙げられる)。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうちいずれかを含む:
(Shiu-Hin Chan, 2010, Angew Chem Int Ed Engl. 49:2860-4)。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうちいずれかを含む。
特定の態様では、TNFバインダーは以下のうちいずれかを含む:
(Chen, et al., 2017, J. Chem. Inf. Model. 57:1101-1111)。
特定の態様では、TNFバインダーは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第10,266,532号に開示される任意の化合物を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第9,879,016号に開示される任意の化合物を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるWO 2008/142623に開示される任意の化合物を含む。
特定の態様では、TNFバインダーは以下を含む。
特定の態様では、リンカーおよび/またはCONはピペリジニル基を通じて本化合物に結合しうる(Blevitt, et al., 2017, J. Med. Chem. 60:3511-3517)。非限定的な例としては図23を参照。
特定の態様では、TNFバインダーは式(2b)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、幾何異性体、もしくは立体異性体を含む:
式中、
R1はH、OH、F、または置換されていてもよい(C1～C3)アルキルであり;
R2は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである; あるいは、
R1およびR2は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和炭素環、または置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和複素環を形成してもよく;
A1、A2、およびA3のうち最大2個はNであり、残りは独立してC(RA2)であり;
XはNであり、YはCであり、ここで
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-C(Rz)2-、-N(Rz1)-、または-O-である; あるいは、
Z1は-CH2-であり、Z2は-Z2a-Z2b-であり、
ここでZ2aはZ1に結合し、Z2bはC(R1)(R2)に結合し; Z2aおよびZ2bは独立して-C(Rz)2-、-C(Rz)2C(Rz)2-、-O-、または-N(Rz1)-であるが、但し、Z2aおよびZ2bのうち一方は-C(Rz)2-または-C(Rz)2C(Rz)2-である; あるいは、-Z2a-Z2b-は-N(Rz1)C(O)-または-C(O)N(Rz1)-を形成する;
あるいは、
XはCであり、YはNであるが、但し、R1は-OHでも-Fでもなく、ここで
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-C(Rz)2-である; あるいは、
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-Z2a-Z2b-であり、
ここでZ2aはZ1に結合し、Z2bはC(R1)(R2)に結合し、Z2aは-C(Rz)2-、-C(Rz)2C(Rz)2-、-O-、または-N(Rz1)であり、Z2bは-C(Rz)2-である、あるいは、-Z2a-Z2b-は-N(Rz1)C(O)-または-C(O)N(Rz1)-を形成し;
R3は-R3a-R3bであり、ここで
R3aは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R3bはH、-CF3、-CN、-C(O)OH、-N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)-置換されていてもよいヘテロシクリル、-O(Ra)、-S(O)2(C1～C3)アルキル、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-S-(C1～C3)アルキル、-S(O)2-Rc置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、-(CH2)p-置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロアリール、または-(CH2)p-置換されていてもよい飽和、不飽和、もしくは部分飽和ヘテロシクリルであるが; 但し、R2が置換されていてもよいフェニルである場合、R3bはHでもメトキシでもなく;
RaおよびRbは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、-C(O)-置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい-(CH2)p-(C3～C6)シクロアルキル、および-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
RcおよびRdは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい-(CH2)p-(C3～C6)シクロアルキル、および-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
RA2は独立してH、CF3、ハロ、または(C1～C3)アルキルであり;
Rzは独立してH、F、CF3、-OH、または(C1～C3)アルキルであり;
Rz1は独立してHまたは(C1～C3)アルキルであり;
pは独立して0、1、または2である。
特定の態様では、R2は、-OCHF2で置換されたフェニルではない。
特定の態様では、本化合物は1-(2-メチルフェニル)-7-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; 7-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-7-(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; [5-[(1RもしくはS)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-イル]-2-ピリジル]メタノール; tert-ブチル 4-[5-[(1RもしくはS)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート; (1RもしくはS)-7-[6-クロロメチル)-3-ピリジル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-7-[(6-(メチルスルホニルメチル)-3-ピリジル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-1-フェニル-7-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾールではない。
特定の態様では、本化合物は1-(2-メチルフェニル)-7-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; 7-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-7-(6-メチルスルホニル-3-ピリジル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; [5-[(1RもしくはS)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-イル]-2-ピリジル]メタノール; tert-ブチル 4-[5-[(1RもしくはS)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート; (1RもしくはS)-7-[6-クロロメチル)-3-ピリジル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-7-[(6-(メチルスルホニルメチル)-3-ピリジル]-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール; (1RもしくはS)-1-フェニル-7-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾールである。
特定の態様では、式(2a)の化合物は以下のうち1つを含む:
式中、A2はCHまたはNであり; A3はCHまたはNであり; B1はCH2またはOであり; B2はCH2またはOであり; XはCまたはNであり; YはCまたはNであり; Z1はCH2またはOであり; Z2はCH2またはOである。
特定の態様では、R3aは以下からなる群より選択される。
特定の態様では、R3bは以下からなる群より選択される。
特定の態様では、R3aまたはR3bを使用してTNFリンカーを本開示の化合物に結合させることができる。これは、本明細書に列挙されるR3aもしくはR3bに存在するかまたはそこに導入可能である任意のヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、チイル基、またはカルボン酸基を例えば使用して行うことができる。これらのいずれかの場合では、当業者に公知のように、R3aまたはR3b中のヒドロキシル基を例えば使用してエステル結合を形成することができ、R3aまたはR3b中のカルボン酸基を例えば使用してエステル結合またはアミド結合を形成することができ、R3aまたはR3b中のアミノ基を例えば使用してアミド基およびイミン基などを形成することができ、R3aまたはR3b中のアミノ基、アミド基、またはチイル基を例えば使用してアルキル化または求核置換などを通じて化学結合を形成することができる。
特定の態様では、R1はH、メチル、およびヒドロキシルからなる群より選択される。
特定の態様では、R1およびR2は一緒になって以下のうち1つを形成する。
特定の態様では、R4は以下からなる群より選択される。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
4-(3-フルオロフェニル)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(R)-1-フェニル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
(S)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(2-((1R,6S)-3,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカン-10-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-7-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-アミン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-(5-(4-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピラン[3',4':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-(5-(8-(ピリジン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
4-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン;
7-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール;
(4-フルオロ-1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
(4-フルオロ-1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-オール;
1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(5-(9-(3-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(9-(3-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(8-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-((R)-8-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-((S)-4-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(4-(3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(4-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
4-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(R)-7-(5-((R)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピラノ[3',4':4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(5-((R)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラノ[3',4':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(5-(8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-(5-(8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-1-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(5-((S)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1(5H)-オン;
(S)-1-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-4-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
(S)-2-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-3-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)オキセタン-3-オール;
(R)-1-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)シクロブタノール;
(R)-4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール;
(R)-7-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2-(5-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-2-(5-(4-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(4-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-(1,2',3,3'-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-4,1'-インデン]-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-オール;
(R)-1-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-1-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-4-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(S)-2-(5-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-2-(5-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-4-(3-フルオロフェニル)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンとエタンとの化合物(1:1);
7-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-1-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
3,3-ジフルオロ-1-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-2-(5-(4-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-2-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-7-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
1-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
4-(5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(R)-4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
4-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
2-(5-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
3,3-ジフルオロ-1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(5-(4-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
2-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
4-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(S)-7-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
4-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(S)-1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-2-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
4-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
2-(5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
N-メチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
(S)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
4-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(S)-7-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
1-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-7-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-(5-(4-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-オール;
(S)-4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド;
N-(4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド;
2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
7-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-4-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(4-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メタノール;
(S)-4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
4-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(R)-4-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
2-(5-(1-(3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-(4-フルオロ-1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
4-(5-(9-(3-クロロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(R)-2-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(2-(1'-メチル-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(4S)-7-(2-(2-メチルモルホリノ)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-(4-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
4-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
エチル 2-[[5-[9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]アセテート;
(S)-7-(2-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)フェニル)アセトニトリル;
4-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
7-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
(S)-4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
2-((5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸;
7-(6-(エチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
4-(5-(8-(3-フルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
10-(3-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
4-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
(S)-6-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-オール;
N,N-ジメチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
N-エチル-N-メチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
7-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-7-(2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸;
7-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(1-シクロヘキシル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-(4-(メチルスルホニル)-1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
1-(1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール;
(S)-4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
2-(4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)フェノキシ)アセトニトリル;
(S)-N-(1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-3-(1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸;
4-フェニル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
7-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
N,N-ジメチル-5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリジン-2-アミン;
7-(2-メチルピリジン-4-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
(4S)-4-フェニル-7-(2-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン;
N-シクロペンチル-5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン;
7-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(4S)-7-(2-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
7-(5-エトキシピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-(m-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
7-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
エチル 2-((5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)アセテート;
(S)-3-(4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール;
9-(3-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
4-(2,5-ジフルオロフェニル)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
1-フェニル-7-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
(S)-7-(2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
10-(3-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
N-エチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
2-(3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)フェノキシ)アセトニトリル;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-10-(m-トリル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
2-((5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)酢酸;
N-シクロプロピル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
1-(4-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
7-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
9-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
8-フェニル-2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
9-(4-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン;
2-((5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)酢酸;
10-(4-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
9-(3-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
N-シクロプロピル-5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン;
9-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
N,N-ジメチル-5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-アミン;
1-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸;
7-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-(5-(6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
1-フェニル-7-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピコリノニトリル;
7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-オール;
7-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
N-(2-メトキシエチル)-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
N-メチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
4-フェニル-7-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
1-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸;
7-(5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸;
7-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-7-(2-(1'-メチル-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
10-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
4-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
10-(4-メトキシフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
7-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
1-フェニル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-10-(p-トリル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル;
(R)-2-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(2-((R)-3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-([1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
2-(5-(6-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2':1,2]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
1-フェニル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
7-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
10-(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
2-(3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)フェニル)アセトニトリル;
N-(3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド;
7-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-2-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-7-(2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
4-フェニル-7-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(4S)-7-(2-(3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-8-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン;
7-(6-イソプロポキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-メチルピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
N-メチル-3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
(S)-4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
N-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-エチル-N-メチル-3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリジン-2-アミン;
7-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
10-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
N,N-ジメチル-3-((5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-アミン;
(3R,4R)-1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3,4-ジオール;
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
10-(3-メトキシフェニル)-2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-10-オール;
7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
N,N-ジメチル-3-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンズアミド;
7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
4-フェニル-7-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
1-メチル-5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(3S,4S)-1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3,4-ジオール;
4-フェニル-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-2-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-9-イル)フェノール;
4-(5-(6-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:4,5-b']ジピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
(S)-7-(2-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
(R)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
7-(2-メチルピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
1-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸;
7-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール; または
N-(2-モルホリノエチル)-5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリジン-2-アミン。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
7-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
3,3-ジフルオロ-1-(5-((R)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-2-(5-(4-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(S)-2-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-7-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
1-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
4-(5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(R)-4-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
7-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
4-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-オン;
2-(5-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
3,3-ジフルオロ-1-(5-((S)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
7-(5-(4-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
7-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール;
2-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
4-(5-(8-(2,5-ジメチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
(S)-7-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
4-(5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
1-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-2-(5-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-(10-(2-メトキシフェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
N-メチル-4-(1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(S)-7-(5-(4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール;
2-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-2-(5-(1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
エチル 2-[[5-[9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]アセテート; または
2-((5-(9-(2-メトキシフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
(8aR)-7-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
3-((5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブタノール;
5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリミジン-2-アミン;
1-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-オール;
2'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
1-(5-(1,2',3,3'-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-4,1'-インデン]-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(8aS)-7-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2'-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
3,3-ジフルオロ-1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(4-フルオロ-1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-オール;
(S)-2-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-2-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(8aR)-7-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
3-((5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブタノール;
5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリミジン-2-アミン;
1-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-オール;
2'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
1-(5-(1,2',3,3'-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-4,1'-インデン]-7-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(8aR)-7-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2'-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
3,3-ジフルオロ-1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(4-フルオロ-1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
1-(5-(2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アゼパン-4-オール;
(R)-1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(1r,4r)-4-((4-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(1s,4s)-4-((4-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
3-((4-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロペンタノール;
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',7'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,9'-ピラノ[4',3':4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン];
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',7'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピラノ[4',3':4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン];
2'-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6'H,8'H-スピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3,2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-エトキシピリミジン-5-イル)-6',8-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3,2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン;
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',8-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2'-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
5-(6'H,8'H-スピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリミジン-2-アミン;
(8aR)-7-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-オール;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-オール;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
3-((5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロブタノール;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール;
2'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[クロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(5,5-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-2H,6'H,8'H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2H,6'H,8'H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2'-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2-(tert-ブトキシ)-1-((2S)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
2-(tert-ブトキシ)-1-((3S)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
2-(tert-ブトキシ)-1-((3R)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
2-(tert-ブトキシ)-1-((2R)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
1-((2S)-4-(5-(2H,6'H,8'H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン;
1-((3S)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-((3R)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-((2R)-4-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
2-(5-(2,3-ジヒドロ-6'H,8'H-スピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2'-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-3(2H)-オン;
2'-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-6'H,8'H-スピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-6'-オール;
2'-(1-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2H,6'H,8'H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
1-(4-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ-3-メチルブタン-1-オン;
(S)-1-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-7-(5-((S)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(1S,4r)-4-((4-((S)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
1-((S)-4-(5-((S)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-((R)-4-(5-((S)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-((R)-4-(5-((R)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-((S)-4-(5-((R)-6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン;
1-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[イソクロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(8aR)-7-(5-(6',8'-ジヒドロスピロ[イソクロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
2'-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-6',8'-ジヒドロスピロ[イソクロマン-4,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン];
2-(5-(2,3-ジヒドロ-6'H,8'H-スピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-アミン;
(S)-2-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-アミン; または
2'-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3,6',8'-テトラヒドロスピロ[インデン-1,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-3-オール。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
((R)-1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
((S)-1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)エタノール;
2-シクロプロピル-1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)エタノール;
(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール;
1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール;
1-シクロプロピル-2-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
1-((R)-2-メチル-4-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
1-((S)-2-メチル-4-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(1R,3R)-3-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロペンタンカルボニトリル;
(R)-1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(5-(8-(ピリジン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
1-((S)-2-メチル-4-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
2-ヒドロキシ-1-((R)-2-メチル-4-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(R)-7-(5-((R)-8-(3-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-((R)-4-(5-((R)-8-(3-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
(R)-7-(5-((S)-8-(3-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-7-(5-((R)-8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(S)-7-(5-((R)-8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
(R)-1-(5-(8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-ヒドロキシ-1-((R)-4-(5-((R)-8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
(R)-7-(5-((S)-8-(2-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
1-((R)-4-(5-((R)-8-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
1-((R)-4-(5-((R)-8-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
(S)-1-(5-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル 2-アミノ-3-メチルブタノエート;
(R)-1-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルリン酸二水素塩・塩酸塩;
(R)-8-フェニル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
3-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロペンタノール;
(R)-4-((4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(R)-2-(2-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
3-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(R)-2-(2-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-(2-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-((4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エタノール;
(R)-2-(2-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(1S,4s)-4-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(8R)-8-フェニル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(8R)-8-フェニル-2-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-(2-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-(2-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-メチル 4-((4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
メチル 3-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロペンタンカルボキシレート;
(R)-2-(2-ブトキシピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロリジン;
(1R,3R)-3-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロペンタンカルボニトリル;
(R)-8-フェニル-2-(2-((S)-ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(8R)-8-フェニル-2-(2-(ピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-8-フェニル-2-(2-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(8R)-2-(2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-(2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(8R)-2-(2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イルオキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
1-(5-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-1-(2-メトキシエチル)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-8-フェニル-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
4-((4-(6',8'-ジヒドロ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,9'-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン]-2'-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(R)-1-(5-(3-フルオロ-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-フェニル-7,9-ジヒドロ-6H-ピラン[4',3':4,5]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
trans-4-((4-(4-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン[2',3':4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール;
(8aS)-7-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン;
3,3-ジフルオロ-1-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン;
(1-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(4-フルオロ-1-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
(R)-8-フェニル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-メチル-1-((4-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-オール;
(R)-8-フェニル-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(1S,4s)-4-(((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロヘキサノール;
(1R,4r)-4-(((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1':22',1:2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロヘキサノール;
((1R,4r)-4-(((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メタノール;
(R)-8-フェニル-2-(1-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
メチル 2-(4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート;
1-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-1-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(R)-1-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
(S)-2-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-2-(5-(8-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
(R)-2-(5-(8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-アミン;
2-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-6H-ピリド-[3',2':4,5]イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン; または
(1R,4R)-4-((4-((R)-8-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサノール。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
2-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
9-フェニル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン;
4-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
1-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-(5-((6R,8S,9S)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-エポキシイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
1-(5-((6R,8S,9S)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-エポキシイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
2-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール;
9-フェニル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン;
1-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
4-(5-(9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-メタノイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
2-(5-((6R,8S,9S)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-エポキシイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)プロパン-2-オール; または
1-(5-((6R,8S,9S)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-6,8-エポキシイミダゾ[1,2-a:5,4-b']ジピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-オール。
米国特許第10,266,532 B2号および第9,856,253 B2号ならびに米国特許出願公開第20160304517A1号および第2018/0179198 A1号の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
特定の態様では、TNFバインダーは式(2c)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、幾何異性体、もしくは立体異性体を含む:
式中、
X、Y、およびZは独立してCR4またはNであるが;
但し、YおよびZは両方ともNであるわけではなく;
Aは-C(Rz)2-であり;
EはCH2またはOであり、GはCHである; または、EはCH2であり、GはCHまたはNであり;
R1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は-R2a-R2bであり、ここで
R2aは置換されていてもよい飽和、不飽和、もしくは部分飽和ヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2bは-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロアリール、または-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルであり; ここで
RaおよびRbは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、および-(CH2)n-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
R4は独立してH、ハロ、CF3、または(C1～C3)アルキルであり;
Rzは独立してH、ハロ、CF3、または(C1～C3)アルキルであり;
nは0または1であり;
pは0または1である。
特定の態様では、式(2c)の化合物は以下を含む:
式中、GはNまたはCHであり; ZはCHまたはCFである。
式(2c)の化合物の特定の態様では、R1は以下からなる群より選択される。
式(2c)の化合物の特定の態様では、R2は以下からなる群より選択される。
特定の態様では、R2を使用してTNFリンカーを本開示の化合物に結合させることができる。これは、本明細書に列挙されるR2に存在するかまたはそこに導入可能である任意のヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、チイル基、またはカルボン酸基を例えば使用して行うことができる。これらのいずれかの場合では、当業者に公知のように、R2中のヒドロキシル基を例えば使用してエステル結合を形成することができ、R2中のカルボン酸基を例えば使用してエステル結合またはアミド結合を形成することができ、R2中のアミノ基を例えば使用してアミド基およびイミン基などを形成することができ、R2中のアミノ基、アミド基、またはチイル基を例えば使用してアルキル化または求核置換などを通じて化学結合を形成することができる。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
1-(5-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-9-オキソ-1,2,3,9-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((((S)-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((((S)-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((((R)-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((((R)-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-6-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-6-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリダジノ[1,2-a]インダゾール-11(7H)-オン;
6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリダジノ[1,2-a]インダゾール-11(7H)-オン;
6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-ピリダジノ[1,2-a]インダゾール-11(7H)-オン;
3-(2-メトキシフェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
2-メチル-6-(6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-オキソ-1,2,3,9-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-3-フェニル-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
4-メトキシ-3-(6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-オキソ-1,2,3,9-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
2-メトキシ-3-(6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-オキソ-1,2,3,9-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-3-イル)ベンゾニトリル;
3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
2-メチル-6-(6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-9-オキソ-1,2,3,9-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-3-イル)ベンズアミド;
rac-(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
rac-(1R,9bS)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
rac-(1R,10bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-9-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-a]イソインドール-6(10bH)-オン;
(1S,9bS)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1S,9bS)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1S,9bS)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-((R)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R,9bR)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(1R)-1-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メチルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン;
(R)-6-(2-((R)-4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-6-(2-((R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-4-(2-ヒドロキシアセチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
3-(5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシフェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-7-フルオロ-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(S)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-6-(2-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルフェニル)-6-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H,9H-ピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9-オン;
(R)-6-(2-((R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
(R)-3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2-((R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン;
9b-(2-メトキシフェニル)-8-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-a]イソインドール-5(9bH)-オン; または
3-(5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシフェニル)-6-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,2-a]インダゾール-9(1H)-オン。
AATM
自己抗体に結合する任意の自己抗体ターゲティング部分(AATM)が本開示の範囲内で有用である。特定の非限定的な態様では、自己抗体は病的である。当技術分野において公知である任意の自己抗体が本開示の範囲内に想定される。
特定の態様では、AATMは、当技術分野において公知であるかまたは本明細書の他の箇所に記載されている、FcRnに結合する任意のペプチドおよび/または小分子である。
特定の態様では、AATMは、ロザノリキシズマブ(rozanolixizumab)などであるがそれに限定されないFcRnアンタゴニストを含む(例えばKiessling, et al., 2017, Sci. Transl. Med. 9:eaan1208を参照)。
特定の態様では、AATMは、エフガルチギモド(efgartigimod)などであるがそれに限定されないFcRnアンタゴニストを含む(例えばUlrichts, et al., 2018, J. Clin. Invest. 128(10):4372を参照)。
特定の態様では、AATMは2,4-ジニトロベンゼン、またはその任意の誘導体もしくは類似体(フェニル環が置換されていてもよい)を含む。
特定の態様では、AATMは以下の環状ペプチドFcIII、またはその任意の還元形態(例えばその任意の対応する遊離チオール誘導体; 例えばScience 2000, 287:1279-1283を参照)を含む。*で示される化学基は、本開示の化合物中でのリンカーまたはCONの非限定的な結合位置である。
、
(SEQ ID NO:139、C末端がアミド化された内部シスチン形態)としても表される。
特定の態様では、AATMは以下の環状ペプチドFcIII-4C(アミド)、またはその任意の還元形態(例えばその任意の対応する遊離チオール誘導体; 例えばBioconjugate Chem. 2016, 27:1569を参照)を含む。*で示される化学基は、本開示の化合物中でのリンカーまたはCONの非限定的な結合位置である。
、
(SEQ ID NO:140、C末端がアミド化された内部シスチン形態)としても表される。
特定の態様では、AATMは式(3a)または(3b)の化合物を含む:
式中、
R1の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
X2は結合、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいC1～C6ヘテロアルキルであり;
R2の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X3は結合、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいC1～C6ヘテロアルキルであり;
R3はH、R、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)OH、または-SHであり、ここでRの各出現はC1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり;
R4は多環式シクロアルキルを含むシクロアルキルであり、これはF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2からなる群より独立して置換される1～4個の基で置換されていてもよく、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
ここでAATMは、R3を通じて、または少なくとも1個のR1もしくはR2を通じて、リンカーまたはCONに連結している。
特定の態様では、AATMは以下の化合物のうち1つを含む(WO 2006/024175 A1を参照)。*で示される各化学基は、本開示の化合物中でのリンカーまたはCONの非限定的な結合位置を示す。
特定の態様では、AATMは以下の化合物を含み、ここで
で示される化学結合は、本開示の化合物中でのリンカーまたはCONの非限定的な結合位置を示す(Chemistry & Biology 18:1179-1188を参照)。
式中、
R1の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
R2の各出現は独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである。
米国特許第9,879,016 B2号および米国特許出願公開第2016/0304526 A1号の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物が、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含するということを理解すべきである。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。特定の態様では、1つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療用化合物として利用される。他の態様では、本明細書に記載の化合物は1個または複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物の立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、および/または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶化、蒸留、およびクロマトグラフィーを非限定的な例として含む任意の手段によって実現される。
本明細書に記載の方法および製剤は、本明細書に記載の任意の化合物の構造を有する化合物のN-オキシド(適切であれば)、結晶形(多形としても知られる)、溶媒和物、非晶相、および/または薬学的に許容される塩、ならびに同種の活性を示すこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物としては水、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル)またはアルコール(例えばエタノール)の溶媒和物や、酢酸エステルなどが挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形で存在する。他の態様では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形で存在する。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在しうる。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される剤を意味する。特定の態様では、インビボ投与時に、プロドラッグは本化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。他の態様では、プロドラッグは1つまたは複数の段階またはプロセスによって本化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に酵素代謝される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物の例えば芳香環部分上の部位は様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上に適切な置換基を組み込むことで、この代謝経路を減少させ、最小化し、または排除することができる。特定の態様では、芳香環の代謝反応の受けやすさを減少させるかまたは排除するために適切な置換基は、単なる例として重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に好適に含まれる同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、同位体標識化合物は薬物分布試験および/または基質組織分布試験において有用である。他の態様では、重水素などの重同位体による置換によって、代謝安定性の増大(例えばインビボ半減期の増加または所要投与量の減少)が得られる。さらに他の態様では、11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影(PET)試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料を使用して、かつFieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001)およびGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)(いずれもその開示が参照により組み入れられる)に例えば記載のように合成される。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的方法は、本明細書に示される式に見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件の使用によって修正される。
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載の手順を使用して調製される。
特定の態様では、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基などの反応性官能基が、反応に対するそれらの望ましくない関与を回避するために保護される。保護基は、一部または全部の反応性部分をブロックして、当該の基が化学反応に関与することを保護基が除去されるまで防止するために使用される。他の態様では、各保護基は異なる手段によって除去可能である。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基によって、差次的除去の必要性が満たされる。
特定の態様では、保護基は酸、塩基、還元条件(例えば水素化分解)、および/または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、また、水素化分解で除去可能なCbz基で保護されたアミノ基、および塩基不安定性のFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ反応性部分およびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、t-ブチルカルバメートなどの酸不安定性基でブロックされたアミンの存在下でメチル、エチル、およびアセチルなどであるがそれに限定されない塩基不安定性基でブロックされるか、または酸安定性かつ塩基安定性であるが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされる。
特定の態様では、カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分はベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされ、一方、酸との水素結合が可能なアミン基はFmocなどの塩基不安定性基でブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む本明細書に例示される単純エステル化合物への変換によって保護されるか、または2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化で除去可能な保護基でブロックされ、一方、同時に存在するアミノ基はフッ化物不安定性シリルカルバメートでブロックされる。
アリルブロッキング基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。というのも、前者が安定であり、引き続き金属触媒またはπ酸触媒によって除去されるためである。例えば、アリルブロッキングカルボン酸は、酸不安定性t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下でパラジウム触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体がそこに結合する樹脂である。残基が樹脂に結合する限り、その官能基はブロックされて反応しない。樹脂から放出されたときに官能基は反応に利用可能になる。
典型的に、ブロッキング基/保護基は以下より選択されうる。
他の保護基は、保護基の作製および除去に適用可能な技術の詳細な説明と併せて、その開示が参照により本明細書に組み入れられるGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
組成物
本明細書に記載の化合物を含む組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。特定の態様では、本組成物は、経口または非経口投与、例えば経皮、経粘膜(例えば舌下、舌内、頬側(経頬)、尿道(経尿道)、膣内(例えば経膣および膣周囲)、経鼻(鼻腔内)、ならびに直腸(経直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与などの投与経路向けに製剤化される。
処置方法
本開示の化合物を、自己免疫疾患（例えば非限定的にIgA腎症）、がん、炎症、および本明細書において意図される任意の他の疾患または障害などであるがそれに限定されない特定の疾患および/または障害を処置するために使用することができる。
本明細書に記載の方法は、薬学的組成物中で製剤化されていてもよい、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む。様々な態様では、薬学的組成物中に存在する治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物は、薬学的組成物中の唯一の治療的に活性な化合物である。特定の態様では、本方法は、疾患または障害を処置する追加の治療剤を対象に投与する段階をさらに含む。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することで、該対象において疾患または障害を処置する上で同様の結果を実現するために必要な、追加の治療剤の単独での用量に比べて、低用量の追加の治療剤を投与することが可能になる。例えば、特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、追加の治療用化合物の活性を強化することで、同じ効果を実現するための追加の治療用化合物の用量を低下させる。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物および前記治療剤は対象に同時投与される。他の態様では、本明細書に記載の化合物および前記治療剤は同時製剤化され、対象に同時投与される。
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
併用療法
本明細書に記載の方法の範囲内で有用な化合物を、疾患もしくは障害を処置するために有用な1つもしくは複数の追加の治療剤、ならびに/あるいは、疾患もしくは障害の症状、および/または疾患もしくは障害の処置において使用される治療剤の副作用を減少または寛解させる追加の治療剤との組み合わせで使用することができる。これらの追加の治療剤は、市販されているかまたは合成によって当業者が入手可能である化合物を含みうる。疾患または障害を処置するために有用な追加の治療剤が使用される場合、これらの追加の治療剤は疾患もしくは障害を処置するかまたはその症状を減少させることが知られている。
様々な態様では、本明細書に記載の化合物が1つまたは複数の追加の治療剤または治療用化合物と共に投与される際に、相乗効果が観察される。相乗効果は、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算可能である。上記で言及した各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価する上で役立つ対応するグラフを作成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
投与/投与量/製剤
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を対象に疾患または障害の発症の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本明細書に記載の組成物の投与は、公知の手順を使用して、患者における疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を実現するために必要な治療用化合物の有効量は、患者における疾患または障害の現状; 患者の年齢、性別、および体重; ならびに患者における疾患または障害を処置する治療用化合物の能力などの要因に従って変動しうる。最適な治療応答を実現するように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本明細書に記載の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約1から5,000mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
本明細書に記載の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
特に、選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与時間、該化合物の排出速度、処置の持続時間、該化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、体調、全身的健康、および前病歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に確定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本明細書に記載の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本明細書に記載の化合物の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを本組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを本組成物に包含させることでもたらすことができる。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1日当たり1～5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回～週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本明細書に記載の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて個体毎に異なるということは自明である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、任意の特定の投与レジームに限定されるものと解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本明細書に記載の化合物は、約1μg～約10,000mg、約20μg～約9,500mg、約40μg～約9,000mg、約75μg～約8,500mg、約150μg～約7,500mg、約200μg～約7,000mg、約350μg～約6,000mg、約500μg～約5,000mg、約750μg～約4,000mg、約1mg～約3,000mg、約10mg～約2,500mg、約20mg～約2,000mg、約25mg～約1,500mg、約30mg～約1,000mg、約40mg～約900mg、約50mg～約800mg、約60mg～約750mg、約70mg～約600mg、約80mg～約500mgの範囲内、ならびにそれらの間の任意のおよび全ての整数刻みまたは小数刻みでありうる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の用量は約1mgから約2,500mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本明細書に記載の化合物の用量は約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびにそれらの任意のおよび全ての整数刻みまたは小数刻みである。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患もしくは障害を処置するか、またはその1つもしくは複数の症状を減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物である。
製剤は、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当技術分野において公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用可能である。薬学的製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。
本明細書に記載の任意の組成物の投与経路としては経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が挙げられる。本明細書に記載の組成物において使用される化合物を、任意の好適な経路による投与用に、例えば経口または非経口投与、例えば経皮、経粘膜(例えば舌下、舌内、頬側(経頬)、尿道(経尿道)、膣内(例えば経膣および膣周囲)、経鼻(鼻腔内)、ならびに直腸(経直腸))、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与用に製剤化することができる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用の液体スプレー剤、吸入用の乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが挙げられる。本明細書に記載の製剤および組成物が、本明細書に記載されている特定の製剤および組成物に限定されないことを理解すべきである。
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、坐薬、またはカプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、これらの組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。これらの賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、見栄えを良くするために、または有効成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用製剤は、有効成分と不活性希釈剤とが混合された硬ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
経口投与では、本明細書に記載の化合物は、結合剤(例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えばコーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される、錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。経口投与用液体製剤は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。
非経口投与
非経口投与では、本明細書に記載の化合物を注射もしくは注入、例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射もしくは注入用に、またはボーラス用量での投与、および/もしくは持続注入用に製剤化することができる。懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの他の製剤化剤を含んでいてもよい、油性媒体または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤を使用することができる。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤でありうる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容される天然油、特にそれらのポリオキシエチル化物と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤は、スイス薬局方または同様のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
さらなる投与形態
本明細書に記載の化合物および組成物での使用に好適なさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号; 第6,488,962号; 第6,451,808号; 第5,972,389号; 第5,582,837号; および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本明細書に記載の化合物および組成物での使用に好適なさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号; 第20030104062号; 第20030104053号; 第20030044466号; 第20030039688号; および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本明細書に記載の化合物および組成物での使用に好適なさらなる剤形としてはPCT出願番号WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; およびWO 90/11757に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本明細書に記載の製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を付与する好適なポリマーまたは疎水性材料によって製剤化することができる。したがって、本明細書に記載の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
いくつかの場合では、使用される剤形は、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを実現する様々な割合でのそれらの組み合わせを例えば使用する、剤形中の1つまたは複数の有効成分の緩徐放出または制御放出として実現可能である。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知である好適な制御放出製剤が、本明細書に記載の薬学的組成物での使用に関して容易に選択可能である。したがって、制御放出に適応した、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレット剤などの経口投与に好適な単一の単位剤形が、本明細書に記載の組成物および剤形に包含される。
大部分の制御放出製剤は、対応する非制御製剤が実現する薬物治療に比べて薬物治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小限の原薬を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の長期化、投薬頻度の減少、および患者コンプライアンスの増大が挙げられる。さらに、制御放出製剤は、作用の発生時間、または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を与えるために使用可能であり、したがって、副作用の出現に影響を与えることができる。
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成する量の薬物を最初に放出するように、また、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定の薬物レベルを体内で維持するには、身体から代謝および排泄される薬物の量を置き換える速度で、薬物を剤形から放出しなければならない。
有効成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えばpH、温度、酵素、水、または他の生理条件もしくは化合物によって刺激可能である。「制御放出成分」という用語は、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、リポソームもしくはミクロスフェア、または有効成分の制御放出を容易にするそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない化合物として本明細書において定義される。一態様では、本明細書に記載の化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで患者に投与する。一態様では、本明細書に記載の化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで患者に投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後の何らかの遅延後に薬物の初期放出を行う薬物製剤を意味し、この遅延は約10分～約12時間の遅延を含みうるが必ずしもそうではない。
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与の直後に薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、ならびにそれらの任意のおよび全ての整数刻みまたは小数刻み以下の、任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、ならびにそれらの任意のおよび全ての整数刻みまたは小数刻み以下の、任意の期間を意味する。
投与
本明細書に記載の化合物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置される患者における疾患または障害の進行に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。
本明細書に記載の化合物の好適な用量は1日当たり約0.01mg～約5,000mg、例えば1日当たり約0.1mg～約1,000mg、例えば約1mg～約500mg、例えば約5mg～約250mgの範囲でありうる。用量は単回投与または複数回投与で、例えば1日当たり1回～4回またはそれ以上の回数で投与可能である。複数回投与を使用する場合、各投与での量は同じでも異なっていてもよい。例えば、用量1日当たり1mgを、2つの0.5mg用量として、両用量間に約12時間の間隔を空けて投与することができる。
1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。
患者の状態が改善される場合、医師の裁量によって、本明細書に記載の化合物の投与を継続することもあり、あるいは、投与される薬物の用量を一定の長さの時間にわたって一時的に減少させるかまたは一時的に中止する(すなわち「休薬日」)。休薬日の長さは2日間～1年間で任意的に変動し、単なる例としては2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、35日間、50日間、70日間、100日間、120日間、150日間、180日間、200日間、250日間、280日間、300日間、320日間、350日間、または365日間が挙げられる。休薬日中の用量減少は10%～100%を含み、単なる例としては10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%が挙げられる。
患者の状態の改善が生じたとき、必要であれば維持量を投与する。続いて、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、疾患の改善が保持されるレベルに減少させる。特定の態様では、患者は、症状および/または感染症の任意の再発に対する長期の断続的処置を必要とすることがある。
本明細書に記載の化合物を単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受ける患者用の単位剤形として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の有効物質を、場合によっては好適な薬学的担体との組み合わせで含む。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
当該の治療レジメンの毒性および治療有効性は、細胞培養液または実験動物中で任意的に確定され、LD50(集団の50%に対して致死的な用量)およびED50(集団の50%において治療上有効な用量)の確定が挙げられるがそれに限定されない。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、これはLD50とED50との間の比として表される。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおいて使用される投与量の範囲を設定することに使用してもよい。これらの化合物の投与量は、最小限の毒性を伴うED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で任意的に変動する。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。これらの等価物は、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられる。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
本明細書において値および範囲がどこに示されようとも、これらの値および範囲に包含されるすべての値および範囲は本開示の範囲内に包含されるように意図されていると理解すべきである。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。
以下の実施例は本開示の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本開示に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
実験例
ここで、本開示を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本開示はこれらの実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。
当業者であれば、さらなる説明なしで、前述の説明および以下の実施例を使用して、本開示の化合物を作製および利用すること、ならびに特許請求される方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本開示の具体的態様を示すものであり、本開示の残りを限定するものと決して解釈されるべきではない。
本実験例に示される実験において使用される材料および方法を、ここで記載する。
実施例1
特定のASGPRBM基の合成
図24A～図24B、図25A～図25C、図26A～図26L、および図27A～図27Oは、式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、または式(IIIa)の化合物中で使用可能な特定のASGPRBM基の非限定的な合成を示す。
実施例2
(2S)-2-(2'-(([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)カルバモイル)-6,6'-ビス((S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-[4,4'-ビピリジン]-2-カルボキサミド)-2-(4-((30-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-16-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-16-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-11,14,21-トリオキソ-3,6,9,18,25,28-ヘキサオキサ-12,15,22-トリアザトリアコンチル)カルバモイル)シクロヘキシル)酢酸(図28A～図28B)
N-CbzおよびO-Bz保護フェニルグリシンを塩酸および三塩化アルミニウムの存在下で一酸化炭素により処理して中間体アリールアルデヒドを得た後、これをルテニウム上で水素ガスにより還元してシクロヘキシル誘導体を得た。すべての還元アルデヒドをデス-マーチンペルヨージナンを使用して再酸化した。アミンおよびカルボン酸を、それぞれCbzClおよびObzを使用して再保護した。次にアルデヒドをジョーンズ試薬で酸化し、塩化オキサリルと反応させて塩化アシルを得て、これをカルボン酸を末端とするアミンカルボン酸と反応させた。アミン保護基およびカルボン酸保護基を水素雰囲気下でPd/Cによって除去し、t-ブタノール中で酸を使用してカルボン酸をOtBu基で保護することで中間体Aを得た。
上記とは別に、4-ブロモピリジン-2,6-ジカルボン酸を塩化オキサリルと反応させて塩化ジアシルを得た後、これをトリエチルアミンの存在下で中間体Aおよび(S)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピロリジンと反応させて化合物Bを得た。
上記とは別に、4-ブロモピリジン-2,6-ジカルボン酸を塩化オキサリルで処理し、トリエチルアミンの存在下で[1,1'-ビフェニル]-3-イルメタンアミンおよび(S)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピロリジンと反応させて化合物Cを得た。
BおよびCのクロスカップリングを高温にてDMF中でパラジウム触媒を使用して行った後、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、TFAのDCM溶液で処理してカルボン酸中間体を得た。次にこれをDMFの存在下でHBTU、DIPEA、およびH2N-GN3により処理した。ナトリウムメトキシドで脱保護して最終化合物を得た。
実施例3
N2-(1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17-ジオキソ-3,6,13-トリオキサ-9,16-ジアザオクタデカン-18-イル)-N5-(1-(1-((フラン-2-イルメチル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(図29)
4-ニトロ-1H-ピラゾールをDMF中、有機塩基の存在下でエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエートにより処理してアルキル化生成物を得た。次に、このメチルエステルを水酸化ナトリウムで脱保護し、標準的アミドカップリング条件下でフラン-2-イルメタンアミンと反応させてアミドニトロ生成物を得た後、これを還元してアミンを得た。次にこれを標準的アミドカップリング条件下で6-(メトキシカルボニル)ニコチン酸と反応させてジアミドメチルエステルを得て、これを脱保護してカルボン酸を得た。これをDMF中でHBTUおよびDIPEAを使用して活性化し、H2N-GN3と反応させた。GN3アシル基を脱保護して最終化合物を得た。
実施例4
3,3'-((2-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-2-(14-(4-(4-((4-(4-ヒドロキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-5-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)-2-メチルフェノキシ)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカンアミド)プロパン-1,3-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)プロパンアミド)(図30)
1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)エタン-1-オンを水素化ナトリウムで処理し、1-(ブロモメチル)-4-エチニルベンゼンと反応させて中間体ケトンを得て、これを水素化ナトリウムと反応させ、シュウ酸ジメチルで処理してエノール生成物を得た。次にこれを3-モルホリノプロパン-1-アミンおよびイソニコチンアルデヒドと縮合して5員環を形成した。得られたアルキンを標準的クリックカップリング条件下でN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3(アシル脱保護)と反応させて生成物を得た。
実施例5(図31)
ペプチド
を標準的Fmocプロトコルに従って合成した。ペプチドを樹脂上で5-ヘキシン酸により処理してアルキンを得て、これを試薬Lを使用して樹脂から切断した。アルキンを標準的な銅媒介条件下でN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3(OAc基をナトリウムメトキシドで脱保護)と反応させて最終二官能性分子を得た。
実施例6(図32)
ペプチド
を標準的Fmocプロトコルに従って合成した。ペプチドを樹脂上で5-ヘキシン酸により処理してアルキンを得て、これを試薬Lを使用して樹脂から切断した後、pH 8緩衝液中で終夜環化させた。アルキンを標準的な銅媒介条件下でN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3(OAc基をナトリウムメトキシドで脱保護)と反応させて最終二官能性分子を得た。
実施例7
3-((4-((1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17,20-トリオキソ-3,6,13-トリオキサ-9,16,19-トリアザドコサン-22-イル)チオ)-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1-イル)チオ)プロパン酸(図33)
ベンゾキノンを2当量の3-メルカプトプロパン酸と反応させてジカルボン酸を得た。次にこれをDMF中、有機塩基の存在下で1当量のHBTUと反応させ、H2N-GN3(ナトリウムメトキシドでアシル脱保護)で処理して二官能性分子を得た。
実施例8(図34)
ペプチドCGGDQKFRK(SEQ ID NO:137)を標準的固相プロトコルに従って樹脂上で合成し、HATU、NMM、およびDMFの存在下で5-ヘキシン酸により処理した。このアルキニルペプチドを試薬Lを使用して樹脂から切断し、標準的な銅媒介条件下でN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3(ナトリウムメトキシドでアシル脱保護)と反応させて二官能性分子を得た。
実施例9
3,3'-((2-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-2-(2-(3-(4,5,6-トリヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)プロパンアミド)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)プロパンアミド)(図35)
3-(4,5,6-トリヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)プロパン酸をDMF中、有機塩基の存在下でHBTUにより処理し、H2N-GN3(ナトリウムメトキシドでアセチル脱保護)で処理して最終化合物を得た。
実施例10(図36)
ペプチドLRLKSLIQGR(SEQ ID NO:138)を標準的固相プロトコルに従って樹脂上で合成し、HATU、NMM、およびDMFの存在下で5-ヘキシン酸により処理した。このアルキニルペプチドを試薬Lを使用して樹脂から切断し、標準的な銅媒介条件下でN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3(ナトリウムメトキシドでアシル脱保護)と反応させて二官能性分子を得た。
実施例11
4-((3-((3S)-3-((1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17,20,23-テトラオキソ-3,6,13,28,31,34-ヘキサオキサ-9,16,19,24-テトラアザヘプタトリアコンタン-37-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-6-オキソ-6H-アントラ[1,9-cd]イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ベンゼン-1,3-ジスルホネート(図37B)
ベンジル (3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバメートを標準的アミドカップリング条件下で(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸により処理した。次に、この化合物をTFAのDCM溶液で処理して一保護(monoprotected)ジアミンAを得た。
上記とは別に、ナフタレン-1,4-ジオンをDCM中で1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンにより24時間処理した後、トリエチルアミンで処理して芳香族化合物(図37A)を得た。次にこれを高温でDMF中、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下でクロロアセトアミドにより処理してアミンを得て、これを酢酸中で元素臭素により処理することで二臭素化した。この中間体を強酸中で硝酸ナトリウムにより処理し、次にアジ化ナトリウムおよび水により処理し、最後にトルエン中で還流させて環化生成物を得た。次に、この中間体を高温遮光下、DMF中、炭酸リチウムおよび酢酸銅(II)の存在下でアニリン-2,4-ジスルホン酸により処理した。
Aの処理を高温でDMF中、有機塩基の存在下で行うことでCbz保護アミンを得て、これを水素雰囲気下でPd/Cを使用して脱保護し、無水コハク酸と反応させてカルボン酸を得た。次にこれをDMF中、有機塩基の存在下でHBTUにより処理し、H2N-GN3(ナトリウムメトキシドでアセチル脱保護)と反応させて最終化合物(図37B)を得た。
実施例12
(((1S)-5-(4-(30-((1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17-ジオキソ-3,6,13-トリオキサ-9,16-ジアザオクタデカン-18-イル)アミノ)-27,30-ジオキソ-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサ-26-アザトリアコンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-カルボキシペンチル)カルバモイル)-D-グルタミン酸(図38B)
O-(2-アジドエチル)ヘプタエチレングリコールを水素化ナトリウム、続いて臭化プロパルギルで処理して中間体アルキンを得た後、これを水/THF中でトリフェニルホスフィンを使用して還元し、続いてアミンをメタノール中、有機塩基の存在下でBoc無水物によって保護してA(図38A)を得た。
上記とは別に、L-グルタミン酸ジ-tert-ブチルをトリホスゲンで処理した後、H-Lys(cbz)-Ot-Buで処理して尿素中間体を得た。次にこれをPd/C上で水素ガス雰囲気により還元して中間体アミンを得て、これを塩基の存在下でトリフリックアジドおよび銅により処理することでアジドに変換した。次に、このアジドを標準的な銅媒介環化条件下で中間体Aと反応させた後、TFAで処理してアミンBを得た。
上記とは別に、H2N-GN3(ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を使用してアセチル脱保護)をDMF中、有機塩基の存在下で無水コハク酸により処理してカルボン酸を得た後、これをDMF中、DIPEAの存在下でHBTUにより活性化し、アミンBと反応させて最終分子(図38B)を得た。
実施例13
3,3'-((2-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-2-(2-(5-((2,3-ジクロロ-4-(5-(1-(2-((R)-2-グアニジノ-4-メチルペンタンアミド)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)フェノキシ)メチル)フラン-2-カルボキサミド)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)プロパンアミド)(図39A～図39B)
tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートをメタノール中、炭酸カリウムの存在下でジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネートにより処理してアルキンアミンを得て、これをジオキサン中で酸を使用して脱保護することでアミンを得た。これを標準的カップリング条件下でN-Bocグリシンと反応させてBoc保護アミンを得て、これを上記のように脱保護し、標準的カップリング条件を使用してN-Boc-D-ロイシンとカップリングした。得られたアルキンを中間体Aとする。
上記とは別に、2,3-ジクロロフェノールを臭素のDCM溶液で2時間処理して一臭素化生成物を得た。次にこれをTIPSクロリドと反応させてシリルエーテルを得て、これをTHF中、低温で二酸化炭素を吹き込みながらn-BuLiにより処理してカルボン酸を得た。このカルボン酸をDMF/DCM中で塩化オキサリルにより処理して塩化アシルBに変換した。
上記とは別に、5-ホルミルフラン-2-カルボン酸をベンゼン/メタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールCを得た。
AおよびBの縮合を、ヨウ化銅(I)をパラジウム触媒および有機塩基の存在下で使用して行った。得られた化合物をエタノール中でメチルヒドラジンにより処理した後、THF中、低温でフッ化物により脱保護して中間体フェノールを得た。これをアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で中間体Cにより処理してエーテル生成物を得た。次に、このメチルエステルをTHF中で水酸化リチウムにより脱保護した後、ジオキサン中で酸によりBoc脱保護した。次にこれを有機塩基の存在下でN,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールにより処理した。残りのBoc基をTFA/DCMで除去した。DMF中、有機塩基の存在下でのH2N-GN3(ナトリウムメトキシドのメタノール溶液でアセチル基を除去)とのカップリングのために、カルボン酸をHBTUを使用して活性化した。アミド形成によって最終化合物を得た。
実施例14
N1-(1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17-ジオキソ-3,6,13-トリオキサ-9,16-ジアザオクタデカン-18-イル)-N4-(1-((3-(2-((R)-4-ベンゾイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)オキシ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)スクシンアミド(図40B)
ヘキサプロピレングリコールを有機塩基の存在下で塩化トシルにより処理した後、高温でアジ化ナトリウムにより処理してモノ-アジドアルコールA(図40A)を得た。
上記とは別に、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをヨウ化メチルマグネシウムで、次に塩化亜鉛(II)で、続いてClCOCOOMeで処理してメチルエステル誘導体を得た。炭酸水素カリウムで処理してメチルエステルを脱保護することでカルボン酸を得て、これをDMF中、DEPBTおよびDIPEAの存在下でのN-ベンゾイル-3-(R)-メチルピペラジンとのアミドカップリングに供した。アセトン中でmCPBAにより処理することで双性イオン性中間体を得て、これを硝酸およびTFAで処理してモノニトロ化生成物を得た。中間体Aで処理した後、PCl3と反応させてアジド誘導体(図40A)を得た。これをTHFおよび水中でトリフェニルホスフィンを使用して還元した後、有機塩基の存在下で無水コハク酸により処理してカルボン酸を得た。次にこれを、H2N-GN3とのカップリングのために上記のように活性化して、最終化合物(図40B)を得た。
実施例15
N1-(1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-15-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-15-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-10,17-ジオキソ-3,6,13-トリオキサ-9,16-ジアザオクタデカン-18-イル)-N4-((5-(3-(2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-4-メトキシ-1H-インドール-7-イル)フラン-2-イル)メチル)スクシンアミド(図41)
7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドールをTHF中で塩化オキサリルにより処理して塩化アシル中間体を得た。有機塩基の存在下でtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートにより処理した後、分子をTFAのDCM溶液で処理して第二級アミン中間体を得た。これを有機塩基の存在下でEDCおよびHOBTを使用して安息香酸とカップリングした。この臭化物をマイクロ波照射下、水およびDMF中、炭酸水素ナトリウムの存在下で(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フラン-2-イル)ボロン酸と縮合してカップリング中間体を得た後、これを脱保護し(TFAのDCM溶液)、無水コハク酸と反応させてカルボン酸を得た。カルボン酸を上記のように活性化し、H2N-GN3とアミドカップリングして最終化合物を得た。
実施例16
図42～図50はそれぞれ、MIFバインダーを含む式(I)または式(Ia)の化合物の非限定的な調製を示す。
図51A～図51B、図52A～図52B、図53A～図53B、および図54はそれぞれ、式(I)または式(Ia)の化合物中で使用可能である非限定的なPCSK9リガンド、およびその例示的な合成を示す。
実施例17
図55A～図55Nおよび図56A～図56Oは、MIFバインダーを非限定的なタンパク質バインダーとして使用する、特定のASGPRBM基および/または式(I)もしくは式(Ia)の化合物の非限定的な合成を示す。各中間体および/または最終生成物中の任意の保護基を適宜脱保護することができる。
実施例18
N1-(30-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-16-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-16-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-11,14,21-トリオキソ-3,6,9,18,25,28-ヘキサオキサ-12,15,22-トリアザトリアコンチル)-N4-(4-((E)-4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)ヒドラジニリデン)-5-オキソ-1-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)スクシンアミド(図15)
4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸をTHF中でジイミダゾリルケトンおよびマロン酸エチルマグネシウムにより処理して中間体エステルを得た後、これをHClの存在下でチオセミカルバジドにより処理し、続いて酢酸エチル/エタノール中で攪拌して中間体二環式化合物を得た。
アミンを有機塩基の存在下で塩化Fmocを使用してFmocとして再保護した。次に中間体を強酸の存在下で亜硝酸ナトリウムにより処理した後、4-クロロ-3-ニトロアニリンで処理してジアゾ化合物を得た。中間体を高温にてモレキュラーシーブの存在下で2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オンにより処理して環状生成物を得た。次に紫外光を使用して異性化を誘導した後、アミンを脱保護し、無水コハク酸と反応させてカルボン酸生成物を得た。次にこれを標準的アミドカップリング条件下でH2N-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3とカップリングし、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理して二官能性分子を得た。
実施例19
3,3'-((2-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-2-(2-(4-(5-((2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール)-6-スルホンアミド)-1H-インドール-4-イル)ベンズアミド)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)プロパンアミド)(図14)
tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシレートを低温にてアセトニトリル中でNBSにより処理して臭素化中間体を得た後、クロスカップリング条件(Pd触媒、炭酸カリウム、DMF、高温)下で(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸と反応させて化合物Aを得た。
上記とは別に、ベンゾ[cd]インドール-2(1H)-オンをクロロ硫酸で処理して一置換生成物を得た後、これをTHF中、ピリジンの存在下でAと反応させて中間体メチルエステルを得た。これを水酸化ナトリウムのMeOH/水溶液で処理することで脱保護した後、TFAのDCM溶液で処理した。次に、このカルボン酸を標準的カップリング条件下でNHSと反応させてNHSエステルを得て、これをGN3と反応させ、ナトリウムメトキシドで処理して二官能性分子を得た。
実施例20
3,3'-((2-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-2-(2-(2-(N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(2,3-ジメチルフェニル)スルファモイル)ベンズアミド)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)プロパンアミド)(図16)
ピペラジンを高温にてTHF中で臭化ベンジルにより処理してモノアルキル化中間体Aを得た。上記とは別に、メチル 2-(クロロスルホニル)ベンゾエートおよび2,3-ジメチルアニリンをTHF中でピリジンにより処理してスルホンアミド中間体を得た。次にこれをDMF中で水素化ナトリウムにより処理した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチルで処理してアルキル化ジエステル生成物を得た。このt-ブチルエステルをTFAのDCM溶液で脱保護した後、標準的アミドカップリング条件下で中間体Aと反応させてモノエステル中間体を得た。次に、この中間体を水酸化ナトリウムの水/メタノール溶液を使用して脱保護した後、DMF中でEDCI、HOBt、およびDIPEAを使用してH2N-GN3と反応させた。続いてO-アシル基をナトリウムメトキシドのメタノール溶液で脱保護して最終化合物を得た。
実施例21
N1-(30-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-16-(14-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-16-(14-(((3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-オキソ-2,9,12-トリオキサ-6-アザテトラデシル)-11,14,21-トリオキソ-3,6,9,18,25,28-ヘキサオキサ-12,15,22-トリアザトリアコンチル)-N4-(3-(((6,7-ジメチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)メチル)(2-(メチル((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-3-イル)メチル)アミノ)エチル)アミノ)プロピル)スクシンアミド(図17)
1H-インドールを高温でDMF中、ヨウ化銅(I)および炭酸セシウムの存在下で1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させて縮合生成物を得た。次にこれを高温にてDMFおよびDCE中でPOCl3と反応させてアルデヒドを得た。次にN1-(3-アジドプロピル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミンをこのアルデヒドおよび6,7-ジメチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-カルバルデヒドと反応させてジアミン(dimine)を得て、これをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元した。次に、このアジドを水およびTHF中でトリフェニルホスフィンを使用して還元し、有機塩基の存在下で無水コハク酸と反応させてカルボン酸を得た。次にこれをDMF中でHBTUおよびDIPEAにより処理した後、H2N-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3を加えた。OAc基をナトリウムメトキシドで脱保護して最終化合物を得た。
実施例22(図12)
ペプチドYCWSQYLCY(SEQ ID NO:132)を一般的な固相合成プロトコルに従ってリンクアミド樹脂上で合成した後、DMF中、HATUおよびNMMの存在下で5-ヘキシン酸により処理してアルキン生成物を得て、これを試薬Lを使用して樹脂から切断し、pH 8緩衝液中で終夜環化させた。このアルキンをクリックケミストリー条件下で既述のN3-(CH2CH2O)3CH2C(=O)NH-GN3と反応させて最終化合物を得た。
実施例23
図58は、非限定的な態様においてRがR3bを表す、式(2b)の特定の化合物を示す。図59～図69は、式(2b)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。
図70A～図70Cは、式(2b)の化合物(R3を示す)または式(2c)の化合物(R2を示す)を調製するために使用可能な特定の中間体の非限定的な合成を示す。
図71は、式(2c)などであるがそれに限定されない本開示の特定の化合物の非限定的な合成を示す。図72および図73は、式(2c)の化合物を調製するために使用可能な中間体の非限定的な合成を示す。図74は、式(2c)の化合物の非限定的な合成を示す。
実施例24
自己抗体分解剤としての二官能性化合物
図75はGalNAc-NH2の構造を示す。
図76は、ヒトIgG/IgE/IgMの分解に照準を当てた二官能性分子であるインドール-GN3の非限定的な合成を示す。
図77は、ヒトIgGの選択的分解に照準を当てた二官能性分子であるAMD-GN3の非限定的な合成を示す。
図78は、ヒトIgGの選択的分解に照準を当てた二官能性分子であるFcIII-GN3の非限定的な合成を示す。
図79A～図79Bは、DNP-GN3が媒介するマウス血清中での抗DNP IgGの切断を実証するインビボデータを示す。図79A: 二官能性分子DNP-GN3がマウス血清中で注射された抗DNP IgG抗体の分解を誘導しうる一方で、陰性対照分子または媒体対照がこの効果を示さなかったことを示す、マウス実験。紫色矢印: マウスに抗DNP IgG抗体を腹腔内注射した; 緑色矢印: マウスにPBS(媒体)、DNP-(OH)3(陰性対照)、またはDNP-GN3を腹腔内注射した。図79B: DNP-GN3の構造。
図80～図84は、本開示の特定の二官能性化合物の非限定的な合成を示す。図81は、
ペプチド(C-C環化されていてもよい)を含む二官能性化合物の合成を示す。図82は、
ペプチド(C-C環化されていてもよい)を含む二官能性化合物の合成を示す。
実施例25
陰性対照α-DNP抗体結合化合物DNP-OH3(図85)の合成
トリカルボン酸と3当量の市販のヒドロキシアミン2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エタノールとの間のHBTU媒介アミド結合形成によりDNP-OH3の合成を開始して、Cbz保護中間体を得る。中間体を還元してアミンを得て、これをカルボン酸とのHBTU媒介クロスカップリングに供して最終化合物DNP-OH3を形成する。
実施例26
DNP-GN3はα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介する
DNP-GN3が懸濁液中の不死化ヒトHepG2肝細胞の表面上で蛍光標識α-DNP抗体とASGPRとの間の三元複合体の形成を媒介することができたか否かを調査した。蛍光標識抗体と細胞との結合の程度はDNP-GN3濃度に依存することがわかった。濃度7.4nMおよび0.12μMで最大半量蛍光結合が誘発された(図86A)。DNP-GN3濃度に対する釣鐘状の応答が観察されたことは、三元複合体が形成される系において一般に観察されるプロゾーン効果と一致している。
細胞結合蛍光は、ASGPRまたはα-DNP抗体に競合的に結合する試薬により阻害されることがわかった。細胞蛍光は漸増濃度のDNP-OH3(IC50 = 36nM)およびGalNAc(GN)単糖(IC50 = 0.20mM)の両方により減少した(図86B)。ASGPRに特異的に結合するタンパク質もDNP-GN3媒介細胞蛍光を減少させた(図86C)。血清タンパク質であるフェチュインおよびオロソムコイド(ORM)は、それらが脱シアル化されてそれぞれアシアロフェチュイン(ASF、Ki報告値 = 17nM)およびアシアロオロソムコイド(ASOR、Ki報告値 = 1.7nM)を産生した後にのみ、ASGPRに結合する。ASF(IC50 = 65nM)およびASOR(IC50 = 17nM)がいずれも細胞蛍光を減少させた一方、フェチュインおよびORMは減少させなかった。これらのデータは総合的に、DNP-GN3が肝細胞表面上でα-DNP抗体とASGPRとの間の三元複合体の形成を媒介することを示唆している。
次に、DNP-GN3が蛍光標識α-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介するか否かを調査した。接着HepG2細胞の細胞内蛍光がDNP-GN3およびα-DNP抗体の両方の濃度に依存したこと(図87A)、ならびに細胞内蛍光が経時的に増加したこと(図87B)が観察された。
DNP-GN3が媒介する細胞内蛍光の観察された増加は、三元複合体形成に干渉することが既に示された試薬により阻害可能であった(図88)。高濃度で、ASOR、ASF、GalNAc、およびDNP-OH3はα-DNP抗体のDNP-GN3媒介エンドサイトーシスを有意に減少させた。対照的に、ASGPRに強力には結合しないタンパク質ORMまたはフェチュインで細胞が処理された際には、α-DNP抗体のエンドサイトーシスの減少は観察されなかった。これらのデータは、DNP-GN3がASGPRに係合することで抗体取り込みを媒介するモデルと一致している。
抗体取り込みの細胞機構を調査するために、細胞をいくつかのエンドサイトーシス経路に関する化学的阻害剤で処理した(図89)。グローバルエンドサイトーシス阻害剤であるアジ化ナトリウムおよび2-デオキシグルコース(DOG)による併用処理によって細胞内蛍光が有意に減少した。蛍光は、クラスリン依存エンドサイトーシスをエンドソーム形成を妨害することで阻害する試薬(ショ糖)ならびに/または酸性化を妨害することで阻害する試薬(バフィロマイシン、クロロキン、およびモネンシン)によっても有意に減少した。対照的に、カベオラ媒介エンドサイトーシス阻害剤(ニスタチン)ならびにマクロ飲作用および食作用阻害剤(サイトカラシンD、5-(N-エチル-N-イソプロピル)アミロライド(EIPA)、およびアミロライド)は細胞蛍光を有意には減少させなかった。これらの実験において観察された阻害パターンは、クラスリンに依存するが他のエンドサイトーシス経路には依存しないエンドサイトーシス機構と一致している。ASGPRが媒介するエンドサイトーシスがクラスリンに依存することを以前の報告が示したことを考慮すれば(Oka, J. et al., Journal of Biological Chemistry, 1989, 264:12016-12024; Schwartz, A. L. et al., The Journal of cell biology, 1984, 98:732-738)、このデータは、抗体のDNP-GN3媒介エンドサイトーシスにおけるASGPRの関与をさらに裏付けるものである。
実施例27
DNP-GN3はα-DNP抗体の分解を媒介する
DNP-GN3がα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介することを実証した後、エンドサイトーシスされた蛍光標識α-DNP抗体の細胞内局在を調査した。細胞内抗体由来蛍光の蓄積がDNP-GN3およびα-DNP抗体の両方の存在に依存することがわかった(図90)。
12時間後、細胞中でエンドサイトーシスされたα-DNP抗体と初期エンドソームマーカーEEA1との共存は観察されなかった(図91A)。対照的に、α-DNP抗体とリソソーム膜タンパク質LAMP2との強力な共存が観察された(図91B)。これらの顕微鏡データは総合的に、リソソームへの輸送が本実験の時間尺度(12時間)で速やかであること、およびエンドサイトーシスされた抗体の大部分が成熟エンドサイトーシス区画に存在したことを示唆している。
さらに、Alexa Fluor 488に向けられる抗体によるウエスタンブロッティングを使用することで、エンドサイトーシスされた蛍光標識α-DNP抗体がインビトロで分解されるか否かを確定した。DNP-GN3およびα-DNP抗体の両方で処理されたHepG2細胞からの溶解液は、時間依存的およびDNP-GN3依存的にフルオロフォアを蓄積させることがわかった(図92A)。2時間のインキュベーション後、細胞溶解液中でAlexa Fluor 488から生じるシグナルは全長抗体にのみ関連していた。6時間後、37～50kDaの比較的低分子量のフルオロフォア結合タンパク質断片が出現し始めた。24時間後、分子量25～37kDaを有するさらなるタンパク質断片が観察された。これらのフルオロフォア結合タンパク質断片はα-DNP抗体のリソソームタンパク質分解により生じる分解産物であると考えられる。このことは、エンドサイトーシスされたα-DNP抗体がHepG2細胞中で分解されることを総合的に示している。さらに、細胞培養上清中に分解産物は観察されなかった(図92B)。このことは、抗体分解がHepG2細胞中またはHepG2細胞上で行われることを示唆している。α-DNP抗体由来蛍光とリソソームとの共存を示す上記免疫蛍光試験と併せて、これらの試験は、α-DNP抗体の分解がリソソームプロテアーゼにより媒介されることを裏付けている。さらに、リソソーム分解は、ASGPRに依存する機構と一致している。
実施例28
DNP-GN3はインビボでα-DNP抗体の枯渇を媒介する
DNP-GN3がインビトロでα-DNP抗体の分解を媒介することを実証した後、インビボでのMoDE-A(アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)を通じた細胞外タンパク質の分子分解剤)技術の生存率を評価した。ヌードマウスにおいて腹腔内投与による1mpk DNP-GN3の単回投与がバイオアベイラビリティを示すことがわかり、最大血清中濃度には1時間後に到達し、血清中半減期の測定値は0.67時間であった。DNP-GN3は用量100mpkまで十分に忍容され、対照群と処置群との間に体重または血清肝臓酵素レベルの有意差はなかった(図93A～図93C)。これらの結果は、DNP-GN3がさらに詳細なインビボ試験に適していることを裏付けた。
DNP-GN3による処置は、インビボでヌードマウスにおいて血清からのモノクローナルマウスIgG2 α-DNP抗体の枯渇を促進することがわかった(図94)。α-DNP抗体200μgの初回投与後、1mpk DNP-GN3の毎日および毎日2回の注射はいずれも、抗体レベルを21日間にわたってPBS処置に比べて有意に減少させた。抗体500μgの初回投与後、DNP-GN3での毎日の処置によって抗体レベルがやはり有意に減少した。このことは、DNP-GN3がインビボで一連の標的タンパク質濃度にわたって有効であることを示している。
α-DNP抗体に結合するがASGPRには結合しない陰性対照化合物DNP-OH3での処置後に、血清からの抗体枯渇の促進は観察されなかった(図95)。意外にも、100mpk DNP-OH3の単回投与によって、抗体クリアランスが、PBS対照に比べてわずかだが統計上有意に減少した。これは、DNP-OH3 PEG鎖による抗体の流体力学半径の増加の結果であると仮定され、これは、インビボでのその半減期を増加させうる。関連する現象がペグ化タンパク質において広範に観察されており、様々な治療モダリティの半減期を増加させるために利用されている。
DNP-GN3の単回投与は、α-DNP抗体枯渇を媒介する上で、毎日の投与に比べて有効性が低いが、やはり有効であることがわかった(図96)。1mpkまたは10mpkのDNP-GN3での処置が最も有効であることがわかった。単回投与の24時間後にα-DNP抗体のそれぞれ52%および34%が血清から枯渇し、これに対して媒体対象では24%が枯渇した。100mpkのDNP-GN3の単回投与後にもやはり有意な枯渇が観察された。したがって、DNP-GN3が、血清からのモノクローナル抗体の枯渇を媒介することができ、かつ広範な標的タンパク質濃度および投与レジメンにわたって機能すると結論付けられた。
DNP-GN3は、DNP-キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)で免疫されたマウスから採取された血清からポリクローナルα-DNP抗体を枯渇させる上で有効であることもわかった(図97)。DNP-GN3での毎日の処置後に、各時点で血清からポリクローナルα-DNP抗体がPBS対照に比べて有意に多く除去された。したがって、小分子DNP-GN3は機能がモノクローナルマウス抗体にのみ制限されず、むしろ、マウスにおいて循環からポリクローナルα-DNP抗体を除去する上でも有効である。
実施例29
DNP-AF3はα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介する
三価GalNAcモチーフを利用することでASGPRに結合するDNP-GN3がインビトロおよびインビボの両方で標的タンパク質のエンドサイトーシスおよび分解を媒介する上で有効であることを実証した後、実験をDNP-AF3によって行った。DNP-AF3は、比較的高親和性のASGPRリガンドの三価提示を利用することで当該受容体に係合する。
第一に、α-DNP抗体と細胞との結合に対するDNP-AF3濃度の効果を確定した(図98)。これらの実験では、一定量のα-DNP抗体および細胞を様々な濃度のDNP-AF3と共にインキュベートした。細胞集団の平均蛍光強度をフローサイトメトリーを使用して測定した。バックグラウンド細胞蛍光、および抗体と細胞とのDNP-AF3非媒介性の結合を明らかにするために、α-DNP抗体で処理されたがDNP-AF3では処理されなかった細胞の試料の平均蛍光強度を各データ点から差し引いた。
最大三元複合体形成がDNP-AF3濃度19.5nMおよび39.1nMで観察された。DNP-AF3でのこれらの観察結果は、最大三元複合体形成を濃度20nMおよび40nMで示したDNP-GN3での処理と同様の傾向を示した。細胞蛍光の減少も高いDNP-AF3濃度で観察された。これは三元複合体形成と一致している。これらのデータに基づいて、DNP-AF3がα-DNP抗体とHepG2細胞との結合を媒介すると結論付けた。
次に、漸増濃度のα-DNP抗体の競合的バインダーが三元複合体形成を阻害するか否かを調査した。DNP-AF3濃度40nMでは、同じ実験群内の反復実験間で、変動性が最小限である安定した三元複合体形成が観察された。しかし、HepG2細胞および/または化合物の調製物が異なれば、異なる独立した反復実験間での細胞集団の平均蛍光強度も様々であった。したがって、競合試験では、細胞集団の平均蛍光強度よりもむしろ、三元複合体形成の阻害を報告した。100%三元複合体形成を40nM DNP-AF3および100nM α-DNP抗体の両方で処理された細胞集団の蛍光に対して補正し、一方、0%三元複合体形成をDNP-AF3のない細胞とα-DNP抗体との混合物に対して補正する。
競合的α-DNP抗体結合分子DNP-OH3は三元複合体形成を濃度依存的に阻害した(図99)。三元複合体形成の阻害に対するS字状の濃度依存性が観察され、IC50計算値は40.6nMであった。DNP-OH3およびDNP-AF3が同じα-DNP抗体モチーフを共有することから、これら2つの化合物が等濃度である際に、三元複合体形成の最大半量阻害という観察結果が予想されよう。実際、DNP-OH3が、DNP-AF3とほぼ同等の濃度で、三元複合体形成全体の約半分を阻害することが観察された。
次に、ASGPRタンパク質の競合的バインダーが三元複合体形成に影響したか否かを確定した。小分子AFは、GalNAcよりも強力にASGPRに結合する合成糖模倣体である。DNP-AF3は、ASGPRに強力に結合するように3個のAF糖を一緒に連結させる。単糖AFは高濃度で抗体と細胞との結合を阻害可能であり、IC50観察値は1.45μMであった(図100)。これらのデータはHepG2細胞の表面上でのα-DNP抗体とASGPRとの間の三元複合体形成と一致している。
また、ASGPRに選択的に結合すると報告されたタンパク質が、DNP-AF3が媒介する三元複合体形成に影響するか否かを調査した(図101)。血清タンパク質ORMは三元複合体形成に影響しなかった。対照的に、脱シアル化ORM(ASOR)は高濃度で三元複合体形成を減少させた。高いASOR濃度で三元複合体の完全な阻害を示したDNP-GN3で観察されたパターンとは対照的に、100%の三元複合体形成阻害には到達しなかった。この観察結果の1つのありうる理由は、ASORが、ASGPRに対する結合をめぐってDNP-AF3と有効に競合するほど高い濃度で存在することができないというものである。タンパク質の溶解限度が理由で濃度0.1mg/mL(約2.38μM)にしか到達しなかった。既報に基づけば、AF3分子(40nMで存在)がASORおよびDNP-GN3のいずれよりも強力にASGPRに結合すると予想される。したがって、DNP-AF3とASGPRとの結合を有効に阻害するASORタンパク質濃度に到達することが可能ではないことがある。
DNP-GN3での観察結果とは対照的に、アシアロ糖タンパク質ASFは、DNP-AF3が媒介する三元複合体形成を阻害しなかった(図102)。ASORは、ASFよりも約10倍低いKdでASGPRに結合する。本実験において使用されるDNP-AF3濃度では、ASFは、α-DNP抗体と細胞との結合に有意に影響するほど高い濃度で存在しないことがある。
HepG2細胞表面上に存在するASGPRと蛍光標識α-DNP抗体との間の三元複合体の形成をDNP-AF3が媒介することができることを確定した後、この三元複合体の形成によりα-DNP抗体のエンドサイトーシスが生じたか否かを調査した。蛍光標識α-DNP抗体およびDNP-AF3の両方と共に37℃で所与の量の時間にわたってインキュベートされた細胞の細胞内蛍光を調査した。次に細胞を洗浄し、トリプシンでプレートから除去し、フローサイトメトリーに供した。トリプシン処理によってASGPRおよび表面結合α-DNP抗体が細胞から切断されると予想されることから、これらのアッセイにおいて観察される細胞蛍光は、内在化抗体からのみ生じると予想される。
HepG2細胞の細胞内蛍光はα-DNP抗体およびDNP-AF3の両方の濃度に依存した(図103A)。細胞内蛍光の最大蓄積がα-DNP抗体濃度100nMで観察された。それよりも高い抗体濃度は、DNP-AF3の非存在下であっても抗体のエンドサイトーシスを大幅に増加させたことから、使用されなかった(データは示さず)。標的タンパク質が濃度100nMで存在した際に、40nM DNP-AF3によってα-DNP抗体の最大エンドサイトーシスが生じた。これは、α-DNP抗体と細胞との結合を媒介する上で40nM DNP-AF3が最も有効であることを実証した三元複合体形成データと一致している。さらに、エンドサイトーシスはDNP-AF3濃度に対する釣鐘状の依存性を示し、DNP-AF3のマイクロモルレベルにおいて、本発明者らはバックグラウンド近傍レベルのエンドサイトーシスを観察した。これらのデータは、三元複合体の形成がエンドサイトーシスと直接相関することを裏付けている。より低いα-DNP抗体レベル(10nM)では、最大エンドサイトーシスが濃度8nMのDNP-AF3で観察された。これは、標的タンパク質の濃度が低くなるほど、最大三元複合体形成を媒介するために必要なアダプター分子の濃度が低下すると予測する、三元複合体モデリングと一致している。DNP-AF3の存在下でのα-DNP抗体の取り込みの強化が、1nMと低いα-DNP抗体の濃度で観察された。対照的に、二官能性分子DNP-GN3は、標的タンパク質が濃度1nMで存在した際に、α-DNP抗体の取り込みを媒介する上で有効ではなかった。6時間の時点で観察された傾向を反映した、細胞内蛍光の時間依存的増加(図103Aおよび図103B)も観察された。これらのデータは総合的に、DNP-AF3が広範な濃度にわたってα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介すること、および該分子がエンドサイトーシスを媒介する上でDNP-GN3よりも有効であることを示している。
あるいは、これらのデータをプロットすることで、α-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスの時間依存性を実証することもできる(図104)。濃度5μMのDNP-AF3はバックグラウンド近傍レベルのエンドサイトーシスを経時的に生じさせる。DNP-AF3は8nMおよび200nMの両方の濃度でα-DNP抗体のエンドサイトーシスを経時的に媒介する。しかし、濃度40nMにおいて、最も強力なα-DNP抗体の経時的エンドサイトーシスが観察された。
次に、三元複合体形成を阻害する試薬が、DNP-AF3が媒介するエンドサイトーシスを阻害するか否かを確定した。抗体と細胞との非特異的な結合を明らかにするために、α-DNP抗体で処理されたがDNP-AF3では処理されなかった細胞のアリコートの平均蛍光強度を各読取値から差し引いた。競合的エンドサイトーシス阻害剤の非存在下では、細胞集団は平均蛍光約1.31e6を示した。2.38μM(0.1mg/mL)ASORの存在下では、細胞集団の蛍光は4.66e5に減少した(図105)。このASOR濃度では、三元複合体形成は約70%減少する。三元複合体がこのASOR濃度では完全には阻害されないことから、生産的エンドサイトーシス事象がなお行われていると予想される。
上記で説明したように、アシアロ糖タンパク質ASFは、試験したいずれのタンパク質濃度でも、三元複合体形成を阻害する上で有効ではなかった。該タンパク質は三元複合体形成を減少させる上で有効ではなかったが、濃度2.07μMのASFで細胞を処理した後にエンドサイトーシスの有意な減少が観察された。血清タンパク質ORMおよびフェチュインは蛍光抗体のエンドサイトーシスに有意には影響しなかった。ASGPRに結合する公知のタンパク質がα-DNP抗体のDNP-AF3媒介エンドサイトーシスを阻害することを実証する、これらのデータに基づいて、DNP-AF3がASGPRによってエンドサイトーシスを媒介すると結論付けた。
細胞蛍光は、α-DNP抗体の競合的バインダーであるDNP-OH3によってバックグラウンド近傍レベルまで減少した。DNP-OH3を、三元複合体実験において観察されたIC50よりも15.6倍高い濃度で使用した。単糖も細胞蛍光を減少させた。AF単糖は、三元複合体実験におけるIC50観察値よりも約3桁高い1.25mMで存在する場合、細胞蛍光をバックグラウンドレベルまで減少させた。ASGPRに対する親和性がより低いGalNAc単糖も、濃度1.25mMで細胞蛍光を有意に減少させた。これらのデータに基づいて、三元複合体形成が抗体のエンドサイトーシスに必要であり、また、三元複合体の形成を阻害する試薬が抗体のエンドサイトーシスも阻害すると結論付けた。
次に、特定のエンドサイトーシス経路に関する阻害剤がα-DNP抗体のエンドサイトーシスを阻害したか否かを確定した(図106)。α-DNP抗体およびDNP-AF3の両方と共にインキュベートされた際に、細胞集団の平均蛍光強度は9.31e6であると観察された。DNP-AF3の非存在下では、細胞集団の平均蛍光強度は1.53e5まで減少した。これは、抗体取り込みを媒介する上でのDNP-AF3に対する強力な依存性を裏付けている。細胞を代謝毒である2-デオキシグルコース(DOG)およびアジ化ナトリウムで処理した際に、細胞集団の蛍光の有意な減少が観察された。これは、DNP-GN3を使用して収集されたデータ、およびアジ化ナトリウムでの処理がASGPR再循環を阻害するという既報と一致している。これらの阻害剤が取り込みの完全な抑制を引き起こさないことの1つのありうる理由は、ここでの濃度が、ATPが媒介するエンドサイトーシスおよび受容体再循環を完全には阻害しないというものである。また、DNP-AF3がα-DNP抗体取り込みのATP非依存的機構を誘導するということがありうる。
いくつかのマクロ飲作用および食作用阻害剤によって、抗体のエンドサイトーシスが有意に阻害された。サイトカラシンD(CytD)での処理によって細胞集団の蛍光強度が非有意的に減少した。このことの1つのありうる理由は、CytDが細胞全体を通じたエンドソームの輸送を担うプロセスを阻害し、また、当該ネットワークの妨害によってASGPR再循環が減少する可能性があるというものである。細胞蛍光の減少は、マクロ飲作用阻害剤アミロライドでは見られたが、近縁の化合物EIPAでは見られなかった。また、これらのアッセイにおいて試験されたいくつかの阻害剤が、所定の経路に対して特異的ではなく、むしろ、いくつかの異なるエンドサイトーシス経路に対して効果を示すということがありうる。カベオリン依存性エンドサイトーシス阻害剤であるニスタチン、インドメタシン、およびゲニステインでの処理は、細胞集団の蛍光を有意には減少させなかった。対照的に、すべての試験されたクラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤は、抗体のエンドサイトーシスを無阻害細胞に比べて有意に減少させた。これらの阻害剤は、エンドソームおよびリソソームを中和するか、またはリソソーム内区画を酸性化するプロトンポンプを阻害する、弱塩基である。これらのデータに基づいて、DNP-AF3がASGPR標的化と一致してα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介すると結論付けた。DNP-AF3が媒介するエンドサイトーシスの一部分はクラスリン非依存性経路を通じて生じうる。
実施例30
DNP-AF3はα-DNP抗体の分解を媒介する
エンドサイトーシスされたα-DNP抗体の細胞内局在を調査するために、共存実験を、異なる細胞質区画のマーカーに向けられる抗体を使用して行った。エンドサイトーシスされたAlexa 568標識α-DNP抗体を含む斑点が細胞に経時的に蓄積されることがわかった。α-DNP抗体およびDNP-AF3との1時間のインキュベーション後に明瞭な斑点が存在した(図107)。本実験の24時間の期間にわたって、斑点の存在量および明るさが徐々に増加した。さらなる細胞実験のために、12時間の時点を分析に使用した。さらに、Alexa 568蛍光チャネルにおいて生じる細胞内蛍光がAlexa Fluor 568標識α-DNP抗体およびDNP-AF3の両方の存在に依存したか否かを確定した。細胞を各試薬と共にまたは各試薬なしで12時間インキュベートした後、固定し、画像化した。α-DNP抗体およびDNP-AF3の両方で処理された細胞中でのみ、細胞内の明るいAlexa-568斑点が観察された(図108)。
次に、エンドサイトーシスされたα-DNP抗体に由来する蛍光が細胞中で初期または後期エンドソームと共存したか否かを調査した。エンドサイトーシスされたα-DNP抗体が、初期エンドソームタンパク質EEA1を認識する抗体と強力には共存しなかったことがわかった。このことは、エンドサイトーシスされた抗体が初期エンドソームに蓄積されないことを示している(図109)。対照的に、α-DNP抗体由来蛍光は、後期エンドソームおよびリソソームの膜に存在するタンパク質LAMP2と強力に共存した(図110)。これらの観察結果に基づいて、α-DNP抗体が細胞中の後期エンドソームおよびリソソームに輸送され、12時間の時点で大部分の抗体が細胞中の成熟エンドサイトーシス区画に存在すると結論付けた。DNP-AF3がα-DNP抗体のエンドサイトーシスを媒介すること、および抗体由来蛍光が細胞中で後期エンドソームマーカーLAMP2と共存することを確定した後、エンドサイトーシスされたα-DNP抗体が細胞中で分解されるか否かを確定した。これを行うために、細胞をAlexa-568標識α-DNP抗体およびDNP-AF3で所与の量の時間にわたって処理した後、プロテアーゼ阻害剤の存在下で溶解させた。いくつかの異なる可視化方法およびポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)条件を調査したところ、成功のレベルは様々であった。
第一に、還元条件を使用してPAGEゲルによって抗体分解を可視化した。これらの条件下では、分子量50kDaおよび25kDaを有する細胞培養上清中の強力なバンドが観察された(図111)。理論に拘束されることは望ましくないが、これらのバンドは、それぞれα-DNP抗体の重鎖および軽鎖に対応すると仮定された。細胞上清中で観察されたα-DNP抗体のレベルは、DNP-AF3の存在下または非存在下で経時的に変化しなかった。分子量約25kDaおよび50kDaで予想されるバンドに加えて、フルオロフォア結合タンパク質断片が分子量約75kDaで観察された。正体は調査しなかったが、これらのタンパク質バンドは、α-DNP抗体の凝集形態、または市販の抗体ストック溶液に低レベルで存在する混在タンパク質を表す可能性がある。さらに、ローディング色素フロントの至近に蛍光シグナルが観察された。1つの可能性は、これらのバンドが、市販の抗体溶液に存在する加水分解Alexa 488フルオロフォアであるというものである。DNP-AF3の存在も、試料を収集した時間も、これらのバンドの明るさを50kDaおよび25kDaに存在するバンドに比べて変化させなかった。
細胞培養液中での抗体の蓄積は、時間およびDNP-AF3の存在の両方に対する依存性を示した(図112)。DNP-AF3の非存在下では、少量のα-DNP抗体が細胞によりエンドサイトーシスされた。これは、DNP-AF3の非存在下であっても低レベルのα-DNP抗体取り込みが存在することを示すフローデータと一致している。このバックグラウンドα-DNP抗体取り込みは、α-DNP抗体の非特異的エンドサイトーシスに起因するか、またはα-DNP抗体のエンドサイトーシスおよび細胞中での蓄積を媒介する細胞表面受容体(例えばFcRN)に対するα-DNP抗体の結合によるものでありうる。DNP-AF3の存在下で、2時間の時点で強力な抗体取り込みが観察され、細胞内蛍光の量はさらに先の各時点で増加した。50kDaおよび25kDaで予想されるバンドに加えて、わずかに50kDaのバンドから生じるシグナルが観察され、これは細胞上清中でも観察された。このタンパク質断片に加えて、色素フロントの近傍を移動した低分子量蛍光シグナルが再度観察された。
細胞培養液中では、細胞上清中では観察されなかった2個のフルオロフォア結合タンパク質断片が観察された。1個目はゲルのウェル中に見られた。これは細胞溶解液中のα-DNP抗体の分子量が高い方の凝集物を表すと仮定される。さらに、6時間のインキュベーション後にDNP-AF3で処理された細胞の溶解液に見られた10kDa未満の蛍光バンドが観察された。このバンドが細胞溶解液中でのみ、かつDNP-AF3で処理された細胞中でのみ強力に観察されることから、これはα-DNP抗体のリソソームタンパク質分解に由来する分子量が低い方のタンパク質断片であると仮定された。
細胞溶解液中のα-DNP抗体の量の増加が観察されたことに加えて、各タンパク質断片の存在量の他のタンパク質断片に対する変化も観察された。細胞上清試料中では、重鎖の明るさはすべての条件下で軽鎖よりも約3倍明るかった(図113)。しかし、DNP-AF3処理細胞の溶解液中では、2時間の時点で重鎖および軽鎖は明るさがほぼ同等であったが、分子量25kDaを有するタンパク質により生じるフルオロフォアシグナルの強度は経時的に増加する。24時間の時点で、50kDa断片により生じる蛍光の強度の25kDa断片に対する比率は0.58であり、一方、該細胞の上清では3.15である。このデータを考慮して、50kDaバンドが経時的に分子量各25kDaの2個のより小さな断片にタンパク質分解されると仮定された。これらの断片は、25kDa軽鎖と重複しており、該分子量での蛍光を50kDaに比べて増加させる。さらに、一方または両方の抗体鎖がタンパク質分解されることで、細胞溶解液中で観察される比較的低分子量のバンド(10kDa未満)が生成されると仮定された。α-DNP抗体でのみ処理された細胞の培養液中では、重鎖はすべての時点で軽鎖とほぼ同等の明るさであった。これは、エンドサイトーシスされた50kDa重鎖のタンパク質分解の基礎レベルが低いことが理由であると仮定された。
個々のタンパク質バンドの強度の変化が多くの細胞溶解液にわたって観察された。分子量50kDaのタンパク質に関連する蛍光の強度は6時間までの時点で増加し、その後に該タンパク質の蛍光の漸減が観察された(図114)。対照的に、分子量25kDaのタンパク質断片の強度はすべての時点にわたって増加した。10kDa未満でのバンドは、DNP-AF3およびα-DNP抗体の両方によるインキュベーションの約12時間後、バックグラウンドレベルに比べて認識可能になり、24時間の時点では、細胞培養液に存在する2番目に明るいバンドとなった。これらのデータは総合的に、α-DNP抗体が経時的にエンドサイトーシスされ、α-DNP抗体由来蛍光が比較的低分子量の断片に経時的に関連することを示している。
これらの観察結果は、エンドサイトーシスされた抗体のリソソームプロテアーゼによるタンパク質分解が理由であると仮定された。例えば、分子量25kDaを有するタンパク質断片の蓄積は、重鎖抗体タンパク質のタンパク質分解が理由であると仮定された。また、10kDa未満で観察された断片は、50kDaバンドおよび25kDaバンドの両方のタンパク質分解産物であると仮定された。分子量50kDaのタンパク質に関連して観察された蛍光シグナルの強度を分子量25kDaのタンパク質で割ったレシオメトリー表示を図115に示す。
25kDaおよび10kDa未満の両方の蛍光標識タンパク質断片の蓄積は、いくつかのプロテアーゼ阻害剤を加えることで阻害された。50kDaのバンド強度を25kDaの強度で割ったレシオメトリー比較をα-DNP抗体分解の尺度として使用した。エンドサイトーシスされたα-DNP抗体が細胞中で分解される際に、この比率は減少する。データをこのように解析することで、プロテアーゼ阻害剤が有効であったか否かを確定するためにα-DNP抗体のエンドサイトーシスを制御する必要がなくなった。細胞溶解液に存在するタンパク質断片のみを使用して各レシオメトリー測定値を生成する。
プロテアーゼ阻害剤の非存在下で、50kDa鎖由来シグナルと25kDa鎖由来シグナルとの比率の一般的な減少が観察され、6時間、12時間、および24時間の時点でそれぞれ1.28、1.02、および.74の比率が観察された(図116)。α-DNP抗体分解を阻害するプロテアーゼ阻害剤は、50kDaでの蛍光強度の蓄積および25kDaでの蛍光強度の減少を引き起こすと予想される。したがって、有効な阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤で処理されなかった細胞で観察された比率よりも大きな強度比を示すであろう。いくつかの阻害剤はα-DNP抗体分解を減少させる上で活性があることがわかった。
プロテアーゼ阻害剤であるロイペプチンは20μMおよび80μMの両方でα-DNP抗体分解を阻害する上で有効であった。ロイペプチンは、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの両方の活性部位残基と共有結合を形成するアルデヒド含有トリペプチドであり、タンパク質のリソソーム分解を阻害するためにHepG2細胞中で既に使用されている実績がある。E64は、システインプロテアーゼの共有結合的阻害剤であり、タンパク質分解を阻害するためにHepG2細胞中で有効に使用されているtrans-エポキシスクシニル基を含む。ロイペプチンおよびアンチパインとは異なり、E64はパパイン、アクチニダーゼ(actinidase)、ならびにカテプシンB、H、およびLなどのシステインプロテアーゼに特異的である。50μMおよび10μMの両方の濃度のE64が、抗DNP抗体分解を減少させる上で有効であった。ペプスタチンは、HepG2細胞中でタンパク質分解を阻害することが既に示されているアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である。ペプスタチンはいずれの時点でも抗体分解を減少させる上で有効ではなかった。24時間後、濃度5μMのペプスタチンが細胞に対する毒性を示した。アンチパインは、プロテアーゼ活性部位求核残基と共有結合を形成することでシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの両方を阻害するオリゴペプチドである。アンチパインは50μMおよび100μMの両方でα-DNP抗体分解を阻害する上で有効であった。アプロチニンは、セリンプロテアーゼを阻害する58-merタンパク質であり、HepG2細胞中でタンパク質分解を阻害するために使用されている実績がある。アプロチニンは濃度400nMまたは800nMではα-DNP抗体分解を阻害する上で有効ではなかった。このタンパク質は細胞透過性であると報告されているが、それがタンパク質性であるということは、それがリソソーム中の他のタンパク質により分解されること、またはアプロチニンがリソソームよりもむしろサイトゾルに局在することを意味しうる。ベスタチンはロイシンアミノペプチダーゼおよびアミノペプチダーゼNなどのアミノプロテアーゼの阻害剤である。これらのプロテアーゼはタンパク質鎖から1個のN末端アミノ酸を切断することを担う。ベスタチンは、いずれの試験濃度でもα-DNP分解を阻害する上で有効ではなかった。ベスタチンが、タンパク質からの1個のアミノ酸のみの除去を触媒するプロテアーゼを阻害することから、いずれの分解阻害も、蛍光標識タンパク質断片の移動を変化させるほど有意ではないことがある。フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)は、セリンプロテアーゼを共有結合的に阻害する小分子であり、HepG2細胞中で有効に使用されている。PMSFは濃度100μMまたは500μMではα-DNP抗体分解を阻害する上で有効ではなかった。PMSFは、水溶液中で非常に不安定であり、かつ溶解性が低いと報告されており、したがって、この阻害剤は、溶液中で不活性化されていたか、または細胞培養上清中で非常に低濃度であった可能性がある。4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩(AEBSF)は、PMSFと構造が類似しているが、比較的低いpH値での安定性がPMSFよりも高いと報告されている。スルホニルクロリド基はプロテアーゼの活性部位求核残基と反応する。AEBSFは、10μMではα-DNP抗体分解を減少させる上で有効ではなかった。100μMでは、AEBSFは細胞に対する毒性を示した。カルパイン阻害剤I(Ac-LLnL-CHO、ALLN)はセリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの両方を共有結合的に阻害する。ALLNはロイペプチンに類似しているが、疎水性がそれよりも高いことから、細胞透過性がそれよりも高い可能性がある。10μMでは、ALLNは抗DNP抗体分解を阻害する上で活性がなかった。しかし、100μMでは、ALLNは12時間の時点で強力な阻害を示した。24時間の時点で、100μM ALLNは細胞に対して毒性を示すことが観察された。
α-DNP抗体分解を減少させるプロテアーゼ阻害剤に関する初期スクリーニングを行った後、1つの時点(12時間)を今後の試験のために選定した。24時間の時点は選択されなかった。というのも、その時点では、大部分の細胞溶解液が、有効なプロテアーゼ阻害剤の存在下であっても、低分子量タンパク質断片のより大幅な増加を示したからである。これはおそらく、プロテアーゼ阻害剤が加水分解されたかまたは他のやり方で溶液中で不活性化されたことが理由である。この観察結果は、細胞に存在する共有結合的に阻害されたプロテアーゼを補うためにプロテアーゼがさらに産生されたことも理由でありうる。
次に、プロテアーゼ阻害剤によるα-DNP抗体分解の阻害が再現可能であったか否かを試験した。各プロテアーゼ阻害剤濃度をHepG2細胞中で三つ組で試験した(図117)。ロイペプチン、E64、およびアンチパインは、スクリーニング結果と一致して、すべての試験濃度でα-DNP抗体分解を阻害することが示された。予想通り、ペプスタチン、アプロチニン、ベスタチン、PMSF、およびAEBSFはα-DNP抗体分解を有意には阻害しなかった。ALLNは本アッセイにおいて100μMおよび10μMの両方で抗DNP抗体分解を阻害する上で有効なようであったが、観察された分解阻害は反復実験間で大きく異なった。いずれのALLN濃度でも、12時間の時点で細胞の形態または接着状態の目視での差は観察されなかった。
これらのデータに基づいて、α-DNP抗体分解の最も強固な阻害を示した5つの条件のみを使用して、本実験をさらに反復した。濃度15μMのペプスタチンを陰性対照として含めた。予想通り、80μMロイペプチン、50mM E64、100mMアンチパイン、ならびに10μMおよび100μMの両方のALLNが細胞中でα-DNP抗体の分解を阻害した一方で、ペプスタチンは阻害しなかった(図118)。80μMロイペプチンで処理された細胞中で観察された分解阻害は有意ではなかった(p=.0504)。
実施例31
MIF-GN3(図123A～図123B)の合成
第一に、カルボン酸末端MIF阻害剤34を合成した(図119A)。2-クロロキノリン-6-オールとブロモ酪酸エチルとを弱塩基の存在下で反応させてエチルエステル30を得た後、これを薗頭カップリング条件に供してTMS保護アルキン31を生成した。脱保護によりアルキン32を得た後、これをクリック反応に供してトリアリールMIF阻害剤33を生成した。水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸34を得た。トリ-GalNAc ASGPRリガンド74とのEDC媒介アミド結合形成を通じて最終二官能性分子MIF-GN3(76)を形成した(図119B)。HPLC精製後、化合物76を収率13%で回収した。
実施例32
MIF阻害剤3w(図124)の合成
タンパク質枯渇実験における陰性対照化合物としての使用のために、MIFの酵素活性の阻害剤を合成した。カルボン酸34を合成するための上記の手順の適応を通じてモルホリン末端MIF阻害剤3w(105)を合成した。合成初期に化合物101の末端塩化物の求核置換を通じてモルホリン基を導入した(図120)。化合物105を酵素阻害アッセイならびにインビトロおよびインビボ疾患状態有効性アッセイの両方において使用した。
実施例33
MIF-PEG2-GN3(図125)およびMIF-PEG4-GN3(図126)の合成
トリ-GalNAcターゲティングモチーフとMIF結合部分との間に追加のPEGスペーサーが存在するMIF-GN3(76)二官能性分子のバージョンを合成した。MIF阻害剤34を延長PEGリンカーで修飾した後、トリ-GalNAc分子75に結合させることで、MIF-PEG2-GN3(図121)およびMIF-PEG4-GN3(図122)を合成した。
実施例34
MIF-NVS-PEG3-GN3(図127)の合成
二官能性分子MIF-GN3中で利用されるMIF阻害剤とは構造的に似ていないMIF阻害剤を組み込むことで、MIFに結合する二官能性分子を合成した。銅媒介トリアゾール形成を通じてアジド末端MIF阻害剤をトリ-GalNAcモチーフに結合させることで最終化合物MIF-NVS-PEG3-GN3(図123)を得た。
実施例35
MIF-AF1(図128)、MIF-AF2(図129)、およびMIF-AF3(図130)の合成
MIFを分解するための高親和性ASGPRリガンド15が組み込まれた分子を合成した。さらに、MIFタンパク質を分解するこれらの分子の能力に対する糖の価数の影響を調査した。既に説明した手順の適応を通じて二官能性分子MIF-AF1(39、糖15の一価提示、図124)、MIF-AF2(43、二価提示、図125)、およびMIF-AF3(47、三価提示、図126)を合成した。
実施例36
MIFの酵素活性の報告された阻害剤はマウスMIFに対して活性がある
MIFの酵素活性の数多くの阻害剤が報告されているが、これらの小分子はヒトMIFタンパク質に対してしかアッセイされていない。したがって、報告されたMIF阻害剤が、マウスMIFにより行われるトートメラーゼ反応を阻害する上でも有効であるか否かを試験した。ヒトおよびマウスの両方のMIFを阻害することがわかった阻害剤から、両方の種に由来するMIFタンパク質を分解する能力を有する二官能性分子を合成することができることが仮定された。MIFの一次配列は、げっ歯類および哺乳動物を横断して高度に保存され、種の間での配列保存率は90%を超える。
報告された阻害剤がマウスMIFに結合するか否かを確定するために、酵素活性アッセイを行うことで、マウスMIFの酵素活性に対するこれらの小分子の影響を測定した。ヒトMIFおよびマウスMIFはいずれもD-ドパクロムの互変異性反応を媒介することがわかった。アッセイしたすべての市販の調製物では、同じ濃度で存在する場合、マウスMIFは互変異性反応をヒトMIFよりもゆっくりと実行した。使用したアッセイ条件下では、ヒトMIFタンパク質はその基質の互変異性反応を10分未満で完了させた。対照的に、マウスMIFアッセイは完了に到達するのに最大20分を要した。ヒトMIF対マウスMIFの相対触媒作用速度は調査されていない。マウスMIFで酵素反応速度の減少が観察されたことの1つのありうる理由は、タンパク質の非効率的な翻訳後プロセシングである可能性がある。タンパク質の酵素活性には、ヒトMIFおよびマウスMIFの両方からのN末端メチオニン残基の翻訳後切断が必要である。多くの場合、組換え調製物では、この修飾は行われていない。マウスMIFタンパク質がヒトMIFタンパク質と同程度に翻訳後修飾されていなければ、酵素活性を示すタンパク質の割合は遙かに小さくなると予想されよう。これはトートメラーゼ率の減少が観察されたことと一致しているであろう。いくつかのMIF阻害剤をマウスMIFのトートメラーゼ活性を阻害する能力についてアッセイした(図127)。
実施例37
二官能性分子はヒトMIFのエンドサイトーシスを媒介する
ヒトにおける循環MIFレベルの推定値は健康患者での1ng/mL(80pM)未満から特定の疾患状態での300ng/mL(24nM)まで広範囲にわたる。マウスにおける循環MIFのレベルは60～140ng/mLの範囲である。
細胞培養液からのヒトMIFの枯渇を媒介する二官能性MIF結合分子の能力を調査した。これらのアッセイでは、ヒトMIFは濃度100nMで存在するものとし、サンドイッチELISAアッセイを利用することで、細胞培養上清に残留するヒトMIFの濃度を測定した。近縁の二官能性分子MIF-GN3、MIF-PEG2-GN3、およびMIF-PEG4-GN3、ならびに構造的に類似しない分子MIF-NVS-PEG3-GN3を使用した。24時間のインキュベーション後、試験したすべての二官能性分子が、細胞培養上清からのヒトMIFの枯渇を媒介する上で有効であった(図128A)。各二官能性分子の最も有効な濃度は400および2000nMであることがわかった。合成が容易であり、本実験において有効性があることから、MIF-GN3をさらなる試験に使用した。次に、MIF阻害剤3wが細胞培養上清からのMIF枯渇を媒介するか否かを調査した。3wは、MIFのエンドサイトーシスおよび分解を媒介するためにASGPRに係合することがないことから、標的タンパク質の分解を媒介するとは予想されない。細胞を3wで処理した際に、24時間後に外因性MIFタンパク質の枯渇は観察されなかった(図128B)。対照的に、3wと同じMIF結合モチーフを共有する二官能性分子MIF-PEG2-GN3は、一連の濃度にわたってMIF枯渇を媒介した。これらのデータから、上清からのMIFの枯渇を媒介するには、分子はMIFおよびASGPRの両方に係合しなければならないと結論付けた。
最適化されたASGPR結合モチーフを含む二官能性分子も、細胞培養上清からのMIF枯渇を媒介することが可能である(図129)。1個のASGPR結合糖のみを含むMIF結合分子MIF-AF1は、いずれの試験濃度でも上清からのMIFの枯渇を媒介する上で有効ではなかった。これは、該化合物のASGPRに対する親和性が低い(μM範囲)と予測されることが理由であると仮定される。それは、1個の糖残基のみを提示することから、この分子のASGPRに対する親和性はアビディティー効果によって強化されない。対照的に、二価ASGPR結合分子MIF-AF2は濃度40nM、200nM、および1μMで細胞培養上清からMIFを枯渇させる上で有効であった。濃度200nMまたは1μMで、MIF-AF2は48時間後に細胞培養上清からのMIFのほぼ100%の枯渇を媒介した。同様の結果が三価ASGPR結合分子MIF-AF3で観察された。最適化された合成ASGPRリガンドを利用するこれらの分子とは対照的に、GalNAcに基づく分子MIF-GN3は濃度1μMおよび200nMで48時間後に上清からのMIFのそれぞれ67.0%および56.0%の除去しか媒介しなかった。これらのデータに基づいて、最適化されたASGPR結合糖を利用する二官能性分子が、上清からの標的タンパク質の枯渇を媒介する上でより有効でありうると結論付けた。MIF-AF3化合物は、有効性が観察されたことに加えて、予備アッセイにおいて触媒活性のエビデンスを示す。濃度40nM(分子4.0pmol)で、MIF-AF3は、細胞培養上清に存在するMIFの83.2%、またはヒトMIFタンパク質8.32pmolの除去を媒介する。したがって、本実験の条件下でMIF-AF3が2.08モル当量のMIFタンパク質の枯渇を媒介すると結論付けた。
MIF結合二官能性分子が細胞培養上清からのMIFの枯渇を媒介することができることを実証した後、エンドサイトーシスされたMIFタンパク質が細胞に蓄積されるか否かを確定した。ヒトMIFタンパク質を、Alexa 488 NHSエステルで蛍光標識した後、様々なレベルのMIF-GN3の存在下でHepG2細胞と共にインキュベートした。細胞内蛍光の増加が漸増濃度のMIF-GN3で観察され、本発明者らが調査した最高濃度(1.0μM)で最大蛍光が観察された(図130)。DNP-GN3とは対照的に、より高い濃度でのMIF-GN3媒介MIFタンパク質取り込みでは、プロゾーン効果は観察されなかった。
広範囲の標的タンパク質濃度にわたってMIFエンドサイトーシスを媒介するMIF-GN3の能力を評価した。MIFタンパク質濃度100nMでは、いくつかの異なるMIF-GN3濃度がMIF結合フルオロフォアの強固な取り込みを媒介することがわかった(図131)。MIF-GN3が濃度5.00μMで存在した場合、それよりも低い濃度に比べてMIFの取り込みがわずかに減少したことが観察された。高濃度でのエンドサイトーシスのこの減少は、三元複合体形成において観察されたフック効果と一致している。MIFタンパク質の有効な取り込みは濃度10nMでも観察された。200nM MIF-GN3で処理された細胞は、二官能性分子で処理されなかった細胞に比べて4倍蛍光性が高いことがわかった。さらに、濃度1nMで、いくつかのMIF-GN3濃度は細胞集団の平均蛍光強度のわずかな増加を媒介可能であった。これらのデータに基づいて、MIF-GN3が広範な標的タンパク質濃度にわたってMIFタンパク質のエンドサイトーシスを媒介すると結論付けた。
次に、様々なエンドサイトーシス経路に関する阻害剤を利用することで、MIF-GN3がASGPRと一致するやり方でMIFエンドサイトーシスを媒介するか否かを確定した(図132)。細胞を代謝毒であるアジ化ナトリウムおよび2-デオキシグルコースと共にインキュベートした際に、細胞集団の平均蛍光強度は有意に減少した(p=.0001)。このことは、MIF-GN3が、ATPおよび細胞代謝に依存してMIFタンパク質のエンドサイトーシスを媒介することを示している。食作用およびマクロ飲作用阻害剤であるアミロライドは細胞蛍光に有意には影響しなかった。対照的に、近縁の分子EIPAは取り込みを有意に阻害した(p=.0199、*)。これらの経路の第3の阻害剤であるサイトカラシンDは、これらの条件下で細胞に対する毒性を示したため、分析から除外された。カベオリン依存性エンドサイトーシス阻害剤であるニスタチンおよびインドメタシンは細胞内蛍光レベルを減少させなかった。カベオリン媒介エンドサイトーシスの第3の阻害剤であるゲネステインは、試験濃度で細胞に対する毒性を示した。これらの毒性は、α-DNP抗体を標的タンパク質として利用した同様の実験では観察されなかった。この毒性強化の1つのありうる理由は、HepG2細胞が、MIFに結合しかつMIFオリテウブ(oriteub)による刺激下で様々な阻害剤に対して該細胞を感作させる、細胞表面タンパク質を有しうるというものである。クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤である塩化アンモニウム、モネンシン、クロロキン、ショ糖、およびバフィロマイシンの存在下でバックグラウンド近傍レベルの細胞内蛍光が観察された(全条件でp=.0001、****)。
実施例38
エンドサイトーシスされたMIFタンパク質は後期エンドソームに輸送される
エンドサイトーシスされたMIFタンパク質の細胞内局在を調査するために、共存試験をHepG2細胞中で行った。12時間のMIF-GN媒介エンドサイトーシス後、MIF由来蛍光を示すいくつかの斑点が各細胞に存在した。これらの斑点の位置は、初期エンドソームにのみ存在するタンパク質EEA1を検出する抗体の位置とは重複しなかった(図133)。対照的に、本試験は、MIFタンパク質と後期エンドソームおよびリソソームに存在するタンパク質LAMP2とのほぼ完全な共存を示した。これらのデータに基づいて、エンドサイトーシスされたMIFがリソソームに輸送されて、そこでリソソームプロテアーゼと接触しうると結論付けた。
実施例39
MIF-GN3はマウスにおいて血清からのヒトMIFタンパク質の枯渇を媒介する
マウスにおいて血清からの注射ヒトMIFの枯渇を媒介するMIF-GN3の能力を試験した。第一に、二官能性分子の薬物動態を調査した。雄ヌードマウスにおける1mpk MIF-GN3の単回投与後、血清中半減期.43時間が観察され、15分後の最大血漿中濃度は586.87ng/mLであった。
インビボヒトMIF枯渇実験を行うことで、MIF-GN3がマウスにおいて血清からの注射された組換えヒトMIFの枯渇を媒介しうるか否かを確定した。マウスにヒトMIFタンパク質5μgを注射した。また、本実験では、マウスの1つの群に1回量10mpkのMIF-GN3をヒトMIFタンパク質と共に注射した。4時間後、PBS処置マウスにおける血清中のヒトMIFの平均レベルが1.76ng/mLであったことが観察された(図134)。しかし、10mpk MIF-GN3で処置されたマウスでは、血清中のヒトMIFの濃度は0.68ng/mLであった。最初の注射の1日後、ヒトMIFレベルは両条件でバックグラウンドレベルに到達した。マウスのこれら2つの群におけるMIFの血清レベル間の差は有意ではないことがわかった。血清中でのヒトMIFの半減期が短いことから、早い時点でヒトMIFレベルを調査するほど情報的に有用でありうると仮定された。
次に、MIF-GN3が4時間よりも早い時点でMIFクリアランスを強化することができたか否かを確定するために、実験を行った。マウスに組換えヒトMIFおよび10mpk MIF-GN3を腹腔内経路または静脈内経路によって同時注射した。PBS対照群では、ヒトMIFをPBSと共に注射した。MIF-GN3の非存在下では、30分後に循環中のヒトMIFレベルが急上昇したことが観察された(図135)。しかし、MIF-GN3の存在下では、MIFタンパク質のレベルは30分の時点で低いままであり、その濃度の急上昇は観察されなかった。2時間の時点で、循環中のヒトMIFのレベルはバックグラウンドレベルまで減少した。30分の時点で、腹腔内(p=.0212、*)および静脈内(p=.0455、*)によるMIF-GN3での処置はいずれも、血清からのヒトMIFタンパク質の有意な枯渇を示した。さらなる実験において、MIFタンパク質阻害剤(3w)が血清からのタンパク質の枯渇を媒介可能であるか否かを確定した。血清からのα-DNP抗体の枯渇を媒介する二官能性分子も陰性対照としてアッセイした。これらの分子はいずれも、ヒトMIFタンパク質とASGPRとの間の三元複合体の形成を媒介するとは予想されなかった。ヒトMIFを3wまたはDNP-GN3と共に注射した際に、血清中ヒトMIF濃度のPBS対照に比べて有意な減少は観察されなかった(図136)。対照的に、1mpkのMIF-GN3での処置によって、40分(p=.0001、****)および60分(p=.0002、***)の両方の時点で血清中のヒトMIFレベルが有意に減少した。10mpkのMIF-GN3での処理によっても血清中のヒトMIFの濃度が有意に減少した(40分、p=.0001、****; 60分、p=.0005、***)。
1mpkまたは10mpk MIF-GN3が注射されたマウスが注射を受けたことを確認するために、また、MIF-GN3処置マウスにおいて観察されたMIF濃度の安定性が注射の誤りの結果ではなかったことを確認するために、本実験ではα-DNP抗体200μgをMIFタンパク質と同時注射した。α-DNP抗体のレベルはいずれの二官能性分子での処置によっても有意には変化しなかった(すべての場合および時点においてp＞.0702)。したがって、二官能性分子MIF-GN3がMIF標的タンパク質の枯渇を媒介する一方で、対照分子3wおよびDNP-GN3は媒介しない。次に、インビボで内因性マウスMIFの枯渇を媒介するMIF-GN3の能力に関する調査を行った。マウスをPBSまたは10mpk MIF-GN3で処置した。MIF-GN3で処置されたマウスにおいては、マウスMIF濃度の有意な減少は観察されなかった(図137)。この知見の1つのありうる理由は、MIFタンパク質が速やかに合成可能であり、MIF-GN3が媒介する分解のいずれの増加も、血清中のタンパク質のレベルに影響するほどの規模ではない可能性があるというものである。
実施例40
MIF-GN3はインビボでヒト前立腺腫瘍PC3細胞の増殖を鈍化させることができる
治療的に関連性のある疾患モデルにおいてMIFの枯渇を媒介するMIF-GN3の能力を調査した。ヒト前立腺がんPC3細胞株が、ヒトMIF相同体の存在下で増殖が速やかになり、MIFが枯渇する条件で増殖が減少することが実証された。二官能性分子MIF-GN3が血清から十分なヒトMIFを枯渇させることでPC3腫瘍の増殖を鈍化させることができるか否かを確定するために、実験を行った。マウスにPC3細胞のアリコートを注射し、得られた腫瘍のサイズおよび血清中のヒトMIFのレベルを5週間にわたってモニタリングした。PC3注射により生じる腫瘍サイズが実験の過程にわたって徐々に増加することが観察された。最初のPC3細胞注射の5週間後に、1匹目のマウスが最大腫瘍サイズ(1000mm2)に到達し、屠殺された(図138)。PBS、DNP-GN3、MIF阻害剤3w、および10mpk MIF-GN3での処置によって、マウスにおいて腫瘍増殖が減少しないことがわかった。しかし、用量1mpkのMIF-GN3でのマウスの処置によって腫瘍増殖が遅延した。サイトカインの増殖促進性シグナル伝達を中和することが予想されたα-MIF抗体で処置されたマウスにおいても、腫瘍増殖の遅延が観察された。1mpk MIF-GN3およびα-MIF抗体で処置されたマウスにおいて腫瘍増殖の遅延が観察されたことに加えて、これらのマウスの血清中ではヒトMIFタンパク質のレベルの減少も観察された(図139)。MIF-GN3が媒介するヒトMIFレベルの減少は、MIF-GN3が循環MIFタンパク質の枯渇および分解を媒介する作用機構と一致している。α-MIF抗体がヒトMIFのレベルを減少させるとは必ずしも予想されないであろうが、該抗体が、ELISAにより確定されるそのシグナルを遮蔽するようにMIF中和を媒介するということはありうる。あるいは、α-MIF抗体は何らかのエンドサイトーシス機構によってヒトMIFの枯渇または分解を媒介することもある。別のありうる理由は、PC3細胞の増殖が遥かに遅くなることでヒトMIFを活発に分泌する細胞の数が少なくなるほど早い時点で、α-MIF抗体が活性ヒトMIFの血清レベルを減少させるというものである。腫瘍量が1000mm3に到達したときにマウスを屠殺した。最初のPC3細胞注射の8週間後に、1mpk MIF-GN3で処置されたマウスは生存率80%を示し、これに対し、α-MIF抗体処置群では生存率60%であった(図140)。同じ時点で、いずれの他の群においても、生存したマウスは25%未満であった。これらのデータに基づいて、用量1mpkのMIF-GN3がマウスにおいて血清からのヒトMIFの枯渇を媒介することができ、ヒトMIFの枯渇によってインビボでPC3腫瘍細胞の増殖が鈍化すると結論付けた。
実施例41
二官能性分子FcIII-GN3(図141)の合成
二官能性分子FcIII-BCN-GN3をFcIII-GN3(図78)とほぼ同じように合成した。固相ペプチド合成を行ってアジド末端FcIIIペプチド145を合成した。上記とは別に、アミン75と市販のNHS BCN分子とを反応させることでビシクロノニン(BCN)アルキン末端トリ-GalNAcモチーフを生成した。粗生成物を精製せずに使用した。化合物145および146をジメチルホルムアミド中で一緒に混合して最終化合物FcIII-BCN-GN3(147)を生成した。
実施例42
FcIII-GN3はヒトIgGのエンドサイトーシスおよびリソソーム輸送を媒介する
HepG2細胞によるIgG取り込みを媒介する二官能性分子FcIII-GN3の能力を調査した。細胞をAlexa 488標識ヒトIgGと共にインキュベートし、様々なレベルのFcIII-GN3で処理した。FcIII-GN3の2つの形態、すなわち還元直鎖形態および酸化環化形態の両方を調査した。FcIIIの還元形態はヒトIgGに強力には結合しないことが既に報告されている(R. L. Dias et al., Journal of the American Chemical Society, 2006, 128:2726-2732)。抗体のエンドサイトーシスがFcIII-GN3濃度に依存したことが観察され、最大IgG取り込みが濃度200nMで観察された(図142)。さらに、三元複合体形成と一致するフック効果が観察された。FcIII-GN3の還元形態は、環化形態よりも小さい程度ではあるが、やはりヒトIgGエンドサイトーシスを誘導することがわかった。この観察結果の1つのありうる理由は、本実験の時間尺度(6時間)にわたって、ジスルフィドの酸化が空気酸化によって細胞培養液中で行われるというものである。したがって、少量の直鎖FcIII-GN3を酸化して環化形態にすることができる。この還元化合物は、これらの条件下でヒトIgGエンドサイトーシスを媒介することを担う作用物質でありうる。FcIII-GN3の生成において合成上の困難がありうることから、連結トリアゾール基の構造のみがFcIII-GN3と異なるFcIII-BCN-GN3の生物活性も調査した。FcIII-BCN-GN3は一連の濃度および時間にわたってIgGエンドサイトーシスを媒介する上で有効であることがわかった(図143)。1μM FcIII-BCN-GN3が最も有効な濃度であり、濃度5μMおよび200nMがこれに続いた。これらの用量傾向は、三元複合体が形成される系において観察される濃度依存的フック効果と一致している。これらのインビトロデータに基づけば、FcIII-GN3またはFcIII-BCN-GN3はさらなる試験において実行可能である。
エンドサイトーシスされたヒトIgGの細胞内局在を調査するために、蛍光共存試験を行った。細胞を蛍光標識ヒトIgGおよびFcIII-GN3の両方と共にインキュベートした。ヒトIgGの非存在下では、Alexa 568チャネル中で生じるバックグラウンド蛍光は観察されなかった(図144)。FcIII-GN3の非存在下で、但し蛍光標識ヒトIgGの存在下では、おそらくは非特異的な抗体取り込みが理由で、いくつかの蛍光斑点が細胞中で観察された。この観察結果の1つのありうる理由は、試験されたヒトIgGの濃度(100nM)において、HepG2細胞の表面上のFcRNが低レベルのヒトIgGのエンドサイトーシスを媒介しうるというものである(R. J. Ober et al., International immunology, 2001, 13:1551-1559)。ヒトIgGおよびFcIII-GN3の両方で処理された細胞中では、IgGエンドサイトーシスにより生じる細胞中の蛍光斑点の増加が観察された。エンドサイトーシスされたIgGが初期または後期エンドソームに輸送されるか否かを確定するために、共存実験を行った。初期エンドソームマーカーであるタンパク質EEA1との重複は観察されなかった(図145)。対照的に、後期エンドソームおよびリソソームタンパク質LAMP2では強力な共存が観察された。これらのデータに基づいて、FcIII-GN3がエンドサイトーシスされたIgGのリソソーム輸送を媒介すると結論付けた。
実施例43
TNFバインダーおよび-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j'断片(図146A～図146B)の合成
TNFバインダーの合成(図146A): 1mlの70%(v/v)20mM NH4HCO3 pH 8および30%(v/v)ACN中の粗ペプチド(1mM)をTBMB(1.2mM)と室温で1時間反応させた。反応生成物を、C18カラム、ならびにACNおよび0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液で構成される移動相による流量2ml分-1での勾配溶離を使用する逆相HPLCで精製した。精製ペプチドを凍結乾燥させ、DMSO、または50mM Tris-Cl pH 7.8、150mM NaClの測定用緩衝液に溶解させた。TNFα二量体のKdは5.2nMであると報告されている(Luzi, S. et al., Protein Engineering, Design & Selection, 2015, 28:45-52)。図147A～図147BはTNFバインダーの特性評価を示す。
図146Bは、式(II)の-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j'断片の合成を示す。-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j'断片のアルキンとTNFバインダー上のインドール環との反応を通じて、この断片をTNFバインダーに結合させることができる。
番号付きの態様
以下の番号付きの態様が示されるが、その番号付けは重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。

態様１は、以下を提供する：
式(I)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物:
[タンパク質バインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (I)
式中、
タンパク質バインダーは、細胞外タンパク質に結合する分子であり;
CRBMは、対象中の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる(I)の結合によって細胞外タンパク質のエンドサイトーシスおよび分解が生じ;
各CONは独立して結合、またはタンパク質バインダーをCRBMに、タンパク質バインダーをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基であり;
リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基であり;
k'は1～15の範囲の整数であり;
hは0～15の範囲の整数であり;
iは0～15の範囲の整数であり;
h'は0～15の範囲の整数であり;
jは1～15の範囲の整数である。

態様２は、以下を提供する：
式(II)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物:
[TNFバインダー]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (II)
式中、
TNFバインダーは、TNFに結合する分子であり;
CRBMは、対象中の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる(II)の結合によってTNFのエンドサイトーシスおよび分解が生じ;
各CONは独立して結合、またはTNFバインダーをCRBMに、TNFバインダーをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基であり;
リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基であり;
k'は1～15の範囲の整数であり;
hは0～15の範囲の整数であり;
iは0～15の範囲の整数であり;
h'は0～15の範囲の整数であり;
jは1～15の範囲の整数である。

態様３は、以下を提供する：
式(III)を含む化合物、またはその塩、幾何異性体、立体異性体、もしくは溶媒和物:
[AATM]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (III)
式中、
AATMは、自己抗体に結合する分子であり;
CRBMは、対象中の分解性細胞の表面上の少なくとも1つの受容体に結合する細胞受容体結合部分であり、それによる(III)の結合によって自己抗体のエンドサイトーシスおよび分解が生じ;
各CONは独立して結合、またはAATMをCRBMに、AATMをリンカーに、かつ/もしくはリンカーをCRBMに共有結合的に連結する基であり;
リンカーは、1～15の範囲の価数を有する基であり;
k'は1～15の範囲の整数であり;
hは0～15の範囲の整数であり;
iは0～15の範囲の整数であり;
h'は0～15の範囲の整数であり;
jは1～15の範囲の整数である。

態様４は、以下を提供する：
リンカーの価数が1、2、または3である、態様1～3のいずれか1つの化合物。

態様５は、以下を提供する：
k'が1、2、または3である、態様1～4のいずれか1つの化合物。

態様６は、以下を提供する：
jが1、2、または3である、態様1～5のいずれか1つの化合物。

態様７は、以下を提供する：
hが1、2、または3である、態様1～6のいずれか1つの化合物。

態様８は、以下を提供する：
h'が1、2、または3である、態様1～7のいずれか1つの化合物。

態様９は、以下を提供する：
iが1、2、または3である、態様1～8のいずれか1つの化合物。

態様１０は、以下を提供する：
h、h'、およびiのうちの少なくとも1つが少なくとも1である、態様1～9のいずれか1つの化合物。

態様１１は、以下を提供する：
k'、j'、h、h'、およびiがそれぞれ独立して1、2、または3である、態様1～10のいずれか1つの化合物。

態様１２は、以下を提供する：
k'が1であり、j'が1、2、または3である、態様1～11のいずれか1つの化合物。

態様１３は、以下を提供する：
[タンパク質バインダー]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM] (Ia)である、態様1または4～12のいずれか1つの化合物。

態様１４は、以下を提供する：
[TNFバインダー]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM] (IIa)である、態様2または4～12のいずれか1つの化合物。

態様１５は、以下を提供する：
[AATM]-[CON]0～1-[リンカー]-[CON]0～1-[CRBM] (IIIa)である、態様3～12のいずれか1つの化合物。

態様１６は、以下を提供する：
分解性細胞が肝細胞を含む、態様1～15のいずれか1つの化合物。

態様１７は、以下を提供する：
CRBMが葉酸受容体バインダー、マンノース受容体バインダー、マンノース-6-リン酸(M6P)受容体バインダー、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)受容体バインダー、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)バインダー、FcγRI受容体バインダー、トランスフェリン受容体バインダー、マクロファージスカベンジャー受容体バインダー、Gタンパク質共役型受容体バインダー、またはアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)バインダーである、態様1～16のいずれか1つの化合物。

態様１８は、以下を提供する：
CRBMが以下である、態様1～17のいずれか1つの化合物:
(a) 葉酸、メトトレキサート、ペメトレキセド、またはその生物活性断片のうちの少なくとも1つを含む、葉酸受容体バインダー;
(b) 以下のうちの少なくとも1つを含むマンノース受容体バインダー:
（式中、XはSまたはOであり、Rは、
からなる群より選択され、「n」の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である）; および
以下からなる群より選択されるポリマー分子:
（式中、
mは1～100の整数であり、
r、s、t、およびoはそれぞれ独立して0～100の整数であり、ポリマー分子中のCOOHはタンパク質バインダー、TNFバインダー、またはAATMで誘導体化されている）;
(c) 以下のうちの少なくとも1つを含むマンノース-6-リン酸(M6P)受容体バインダー:
（式中、XはOまたはSであり、R1は、
からなる群より選択され、
R2は、
からなる群より選択され、「n」の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である）;
ポリマー分子:
（式中、nは1～100の整数である）;
以下より選択される化合物:
;
以下より選択される化合物:
;
(d) SEQ ID NO:1～9の少なくとも1つのアミノ酸配列を含む低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)受容体バインダー;
(e) SEQ ID NO:10～35の少なくとも1つのアミノ酸配列を含む低密度リポタンパク質受容体(LDLR)バインダー;
(f) SEQ ID NO:36～52の少なくとも1つのアミノ酸配列を含むFcγRI受容体バインダー;
(g) SEQ ID NO:53～59および74の少なくとも1つのアミノ酸配列を含むトランスフェリン受容体バインダー;
(h) SEQ ID NO:60～65の少なくとも1つのアミノ酸配列を含むマクロファージスカベンジャー受容体バインダー;
(i) 以下のうちの少なくとも1つを含むGタンパク質共役型受容体バインダー:
（式中、Rの各出現は独立してHまたはC1～C6アルキルである）;
(j) 以下を含むアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)バインダー:
（式中、
Xは原子1～4個の長さのリンカーであり、かつ、
Xが原子1個の長さのリンカーである場合、XはO、S、N(RN1)、またはC(RN1)(RN1)であり、
Xが原子2個の長さのリンカーである場合、Xの1個以下の原子はO、S、またはN(RN1)であり、
Xが原子3個または4個の長さのリンカーである場合、Xの2個以下の原子は独立してO、S、またはN(RN1)である
ように、O、S、N(RN1)、またはC(RN1)(RN1)基を含み、
ここでRN1の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり;
R1およびR3はそれぞれ独立してH、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)K(ビニル)、-O(CH2)K(ビニル)、-(CH2)K(アルキニル)、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)である; あるいは、
R1およびR3はそれぞれ独立してPh(CH2)K-であり、これは1～3個の独立して選択されるハロゲン; 1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル; または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルコキシで置換されていてもよい; あるいは、
R1およびR3はそれぞれ独立して下記構造:
-O-(CH2)K'-CH(OH)-(CH2)K'-R7
の基であり、
式中、
R7は1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1～C4アルコキシ; -NRN3RN4; または-(CH2)K'-O-(CH2)K-CH2-CH=CH2であり;
Kは0、1、2、3、または4であり;
K'は1、2、3、または4であり;
RN3の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり;
RN4の各出現は独立してH、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキル、またはPh-(CH2)K-である; あるいは、
R1およびR3はそれぞれ独立して
からなる群より選択され、式中、CYCは、
からなる群より選択され、
式中、
で記された結合は、-(CH2)Kが接続されたCYC上の部位を示し;
L1は結合、-リンカー、-CON-リンカー、または-CON-リンカー-CONであり;
RCは非存在、H、1～3個の置換されていてもよいハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル、または下記構造:
の基であり、
式中、
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3アルキル、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3-アルコキシ、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O-(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいO-C(=O)-(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)-(C1～C4アルキル)であり;
RNの各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり;
RN2の各出現は独立してH、または1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルである; あるいは、
R1およびR3はそれぞれ独立して(C3～C8飽和炭素環)-(CH2)K-であり、ここで炭素環は-L1および-RCでさらに置換されており;
R2は-(CH2)K-N(RN1)-C(=O)RAMであり、式中、
RAMはH、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)、または-(CH2)K-NRN3RN4である; あるいは、
R2は
であり、式中、
RTAはH、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C4アルキル、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-C(=O)(C1～C4アルキル)である、あるいは、
RTAは、C3～C10アリール基、または1～5個の非炭素環原子を含む3～10員ヘテロアリール基であり、アリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、CN、NRN1RN2、-(CH2)KOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KO(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンおよび/もしくは1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキル、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(C1～C3-アルコキシ)、-(CH2)KCOOH、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)O-(C1～C4アルキル)、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-OC(=O)(C1～C4アルキル)、または1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい-(CH2)KC(=O)-(C1～C4アルキル)より独立して選択される1～3個の基で置換されていてもよい、あるいは、
RTAは
であり、1～3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい1～3個のC1～C3アルキル基で置換されていてもよい、あるいは、
RTAは
であり、式中、各-(CH2)K基は、1～3個のフルオロ基または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい1～4個のC1～C3アルキル基で置換されていてもよい）。

態様１９は、以下を提供する：
Xが原子2個の長さである場合、ASGPRBM中のXが-O-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-、-S-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-である;
Xが原子3個の長さである場合、ASGPRBM中のXが-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-、-O-C(RN1)(RN1)-O-、-O-C(RN1)(RN1)-S-、-O-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-S、-S-C(RN1)(RN1)-S-、-S-C(RN1)(RN1)-O-、-S-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)である; あるいは、
Xが原子4個の長さである場合、ASGPRBM中のXが-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-O-C(RN1)(RN1)-O-C(RN1)(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-S-C(RN1)(RN1)-S-C(RN1)(RN1)-、-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-、または-C(RN1)(RN1)-N(RN1)-C(RN1)(RN1)-C(RN1)(RN1)-である、
態様18の化合物。

態様２０は、以下を提供する：
XがOCH2であり、RN1がHである、または、XがCH2Oであり、RN1がHである、態様18～19のいずれか1つの化合物。

態様２１は、以下を提供する：
ASGPRBMが下記構造:
を含む、態様18～20のいずれか1つの化合物。

態様２２は、以下を提供する：
ASGPRBM基が以下を含む、態様18～21のいずれか1つの化合物:
（式中、
RAは、1～5個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、
ZAは-(CH2)IM-、-O-(CH2)IM-、-S-(CH2)IM-、-NRM-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、1～8個のエチレングリコール残基を含むPEG基、または-C(O)(CH2)IMNRM-であり、
ZBは非存在、-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、または-C(=O)(CH2)IM-NRM-であり、
RMはH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、
IMの各出現は独立して0、1、2、3、4、5、または6である）;
（式中、R = CH3、CF3、またはCH2CF3である）;
。

態様２３は、以下を提供する：
リンカーが、1～12個のエチレングリコール残基を有するポリエチレングリコール含有リンカーである、態様1～22のいずれか1つの化合物。

態様２４は、以下を提供する：
リンカーが下記構造:
-CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2-、-(CH2)mCH2-、-[N(Ra)-CH(Rb)(C=O)]m-
または1～100個のアルキレングリコール単位を含むポリプロピレングリコール基もしくはポリプロピレン-co-ポリエチレングリコール基を含み、
各Raは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールである、あるいはRbと一緒になってピロリジン基またはヒドロキシピロリン基を形成し;
各Rbは独立して水素、メチル、イソプロピル、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3-グアニジン、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)NH2、-(CH2)2C(=O)OH、-(CH2)イミダゾール、-(CH2)4NH2、-CH2CH2SCH3、ベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)イミダゾール、または-(CH2)フェノールからなる群より選択され;
mは1～15の範囲の整数である; あるいは、
リンカーが下記構造:
-[N(R'-(CH2)1～15-C(=O)]-
（式中、R'はH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、mは1～100の範囲の整数である）
を含む; あるいは、
リンカーが下記構造:
-Z-D-Z'-
（式中、
ZおよびZ'はそれぞれ独立して結合、
であり;
各Rは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり;
各R2は独立してHまたはC1～C3アルキルであり;
各Yは独立して結合、O、S、またはN(R)であり;
各iは独立して0～100であり;
Dは結合、-(CH2)i-Y-C(=O)-Y-(CH2)i-、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1)]j-であるが、但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
X1はO、S、またはN(R)であり;
jは1～100の範囲の整数であり;
m'は1～100の範囲の整数であり;
nは1～100の範囲の整数である）
を含む; あるいは、
リンカーが下記構造:
-CH2-(OCH2CH2)n-CH2-、-(CH2CH2O)n'CH2CH2-、または-(CH2CH2CH2O)n-
（式中、各nおよびn'は独立して1～25の範囲の整数である）
を含む; あるいは、
リンカーが下記構造:
-PEG-CON-PEG-
（式中、各PEGは独立して1～12個のエチレングリコール残基を含むポリエチレングリコール基であり、CONはトリアゾール基
である）
を含む、
態様1～23のいずれか1つの化合物。

態様２５は、以下を提供する：
CONが下記構造:
（式中、R'およびR''はそれぞれ独立してH、メチル、または結合である）
を含む; あるいは、
CONが下記構造:
-C(=O)-N(R1)-(CH2)n''-N(R1)C(=O)-、
-N(R1)-C(=O)(CH2)n''-C(=O)N(R1)-、または
-N(R1)-C(=O)(CH2)n''-N(R1)C(=O)-
（式中、各R1は独立してHまたはC1～C3アルキルであり、n''は独立して0～8、特定の態様では1～7、特定の態様では1、2、3、4、5、または6の整数である）
を含む; あるいは、
CONが下記構造:
（式中、
R1a、R2a、およびR3aはそれぞれ独立してH、-(CH2)M1-、-(CH2)M2C(=O)M3(NR4)M3-(CH2)M2-、-(CH2)M2(NR4)M3C(O)M3-(CH2)M2-、または-(CH2)M2O-(CH2)M1-C(O)NR4-であるが、但し、R1a、R2a、およびR3aが同時にHであることはなく;
各M1は独立して1、2、3、または4であり;
各M2は独立して0、1、2、3、または4であり;
各M3は独立して0または1であり;
各R4は独立してH、C1～C3アルキル、C1～C6アルカノール、または-C(=O)(C1～C3アルキル)であるが、但し、同じR1a、R2a、およびR3a内のM2およびM3がすべて同時に0であることはできない）
を含む; あるいは、
CONが下記構造:
を含む、
態様1～24のいずれか1つの化合物。

態様２６は、以下を提供する：
CD40Lに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
PCSK9に結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
、
（式中、X = OHもしくはNH2である）、
;
VEGFに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
（ここで、X = OHもしくはNH2である）、
;
TGF-βに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
（ここで、X = OHもしくはNH2である）、
;
TSP-1に結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
（ここで、X = OHもしくはNH2である）;
可溶性uPARに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
可溶性PSMAに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
IL-2に結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
GP120に結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
MIFに結合するタンパク質バインダーが以下を含み:
;
IgAに結合するタンパク質バインダーが以下:
（これらの各々は非環状または環状でありうる）を含む、
態様1または4～25のいずれか1つの化合物。

態様２７は、以下を提供する：
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つのアミノ酸配列を含む:
;
あるいは、
TNFバインダーがTNFR1、TNFR2、P51、P52、抗カケキシンC1、抗カケキシンC2、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブのうちの少なくとも1つを含む;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
（式中、
A1およびA2は独立して置換または非置換フェニル基であり、ここで置換基はF、Cl、Br、I、OH、C1～C4アルキル、少なくとも1個のOHで置換されたC1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4アルコキシ、C1～C4ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、ならびに、F、Cl、Br、I、OH、C1～C4アルキル、少なくとも1個のOHで置換されたC1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4アルコキシ、およびC1～C4ハロアルコキシのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい以下の複素環のうちの少なくとも1つを含み:
(点線は結合点を示す);
各R5は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルであり;
R1およびR2は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルであり;
X1およびX2は独立してカルボニルまたはCH2であり;
nは2、3、または4であり;
R3およびR4は独立して水素または置換されていてもよいC1～C4アルキルである、あるいは、R3およびR4は一緒になってヘテロシクリル環を形成してもよい）;
あるいは、
TNFバインダーがIA-14069、
のうちの少なくとも1つを含む;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
、
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
（式中、
R1はH、OH、F、または置換されていてもよい(C1～C3)アルキルであり;
R2は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである; あるいは、
R1およびR2は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和炭素環、または置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和複素環を形成してもよく;
A1、A2、およびA3のうち最大2個はNであり、残りは独立してC(RA2)であり;
XはNであり、YはCであり、ここで
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-C(Rz)2-、-N(Rz1)-、または-O-である; あるいは、
Z1は-CH2-であり、Z2は-Z2a-Z2b-であり、
ここでZ2aはZ1に結合し、Z2bはC(R1)(R2)に結合し; Z2aおよびZ2bは独立して-C(Rz)2-、-C(Rz)2C(Rz)2-、-O-、または-N(Rz1)-であるが、但し、Z2aおよびZ2bのうち一方は-C(Rz)2-または-C(Rz)2C(Rz)2-である; あるいは、-Z2a-Z2b-は-N(Rz1)C(O)-または-C(O)N(Rz1)-を形成する;
あるいは、
XはCであり、YはNであるが、但し、R1は-OHでも-Fでもなく、ここで
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-C(Rz)2-である; あるいは、
Z1は-C(Rz)2-であり、Z2は-Z2a-Z2b-であり、
ここでZ2aはZ1に結合し、Z2bはC(R1)(R2)に結合し、Z2aは-C(Rz)2-、-C(Rz)2C(Rz)2-、-O-、または-N(Rz1)であり、Z2bは-C(Rz)2-である、あるいは、-Z2a-Z2b-は-N(Rz1)C(O)-または-C(O)N(Rz1)-を形成し;
R3は-R3a-R3bであり、ここで
R3aは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R3bはH、-CF3、-CN、-C(O)OH、-N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)-置換されていてもよいヘテロシクリル、-O(Ra)、-S(O)2(C1～C3)アルキル、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-S-(C1～C3)アルキル、-S(O)2-Rc置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、-(CH2)p-置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロアリール、または-(CH2)p-置換されていてもよい飽和、不飽和、もしくは部分飽和ヘテロシクリルであるが; 但し、R2が置換されていてもよいフェニルである場合、R3bはHでもメトキシでもなく;
RaおよびRbは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、-C(O)-置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい-(CH2)p-(C3～C6)シクロアルキル、および-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
RcおよびRdは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい-(CH2)p-(C3～C6)シクロアルキル、および-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
RA2は独立してH、CF3、ハロ、または(C1～C3)アルキルであり;
Rzは独立してH、F、CF3、-OH、または(C1～C3)アルキルであり;
Rz1は独立してHまたは(C1～C3)アルキルであり;
pは独立して0、1、または2である）;
あるいは、
TNFバインダーが以下のうちの少なくとも1つを含む:
（式中、
X、Y、およびZは独立してCR4またはNであるが; 但し、YおよびZは両方ともNであるわけではなく;
Aは-C(Rz)2-であり;
EはCH2またはOであり、GはCHである; あるいは、EはCH2であり、GはCHまたはNであり;
R1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2は-R2a-R2bであり、ここで
R2aは置換されていてもよい飽和、不飽和、もしくは部分飽和ヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2bは-N(Ra)(Rb)、-O(Ra)、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロアリール、または-(CH2)p-置換されていてもよいヘテロシクリルであり; ここで
RaおよびRbは独立してH、置換されていてもよい(C1～C5)アルキル、および-(CH2)n-置換されていてもよいヘテロシクリルより選択され;
R4は独立してH、ハロ、CF3、または(C1～C3)アルキルであり;
Rzは独立してH、ハロ、CF3、または(C1～C3)アルキルであり;
nは0または1であり;
pは0または1である）、
態様2および4～25のいずれか1つの化合物。

態様２８は、以下を提供する：
式(1a)の化合物が以下のうち1つを含み:
（式中、
A2はCHまたはNであり; A3はCHまたはNであり; B1はCH2またはOであり; B2はCH2またはOであり; XはCまたはNであり; YはCまたはNであり; Z1はCH2またはOであり; Z2はCH2またはOであり;
R3aは以下からなる群より選択され:
;
R3bは以下からなる群より選択される:
）;
あるいは、
式(2a)の化合物が以下を含む:
（式中、GはNまたはCHであり; ZはCHまたはCFであり; R1は
からなる群より選択され; R2は
からなる群より選択される）、
態様27の化合物。

態様２９は、以下を提供する：
AATMが以下のうち1つを含む、態様3～25のいずれか1つの化合物:
FcRnアンタゴニスト、
、
環状ペプチドFcIII、またはその任意の還元形態、
環状ペプチドFcIII-4C(アミド)、またはその任意の還元形態、
式(3a)または(3b)の化合物:
（式中、
R1の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
X2は結合、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいC1～C6ヘテロアルキルであり;
R2の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X3は結合、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいC1～C6ヘテロアルキルであり;
R3はH、R、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)OH、または-SHであり、ここでRの各出現はC1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり;
R4は多環式シクロアルキルを含むシクロアルキルであり、これはF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2からなる群より独立して置換される1～4個の基で置換されていてもよく、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである）;
下記式の化合物:
（式中、
R1の各出現は独立してF、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
R2の各出現は独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、R、OR、C1～C6ハロアルキル、C3～C8ハロシクロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-N(R)2、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R)2、-N(R)S(=O)2R、-N(R)C(=O)OR、-N(R)C(=O)R、および-N(R)C(=O)N(R)2であり、ここでRの各出現は独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルである）。

態様３０は、以下を提供する：
FcRnアンタゴニストがロザノリキシズマブ(rozanolixizumab)またはエフガルチギモド(efgartigimod)を含む、態様29の化合物。

態様３１は、以下を提供する：
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、態様1～30のいずれか1つの少なくとも1つの化合物とを含む、薬学的組成物。

態様３２は、以下を提供する：
疾患または障害を処置する、寛解させる、かつ/または予防する別の治療的な剤をさらに含む、態様31の薬学的組成物。

態様３３は、以下を提供する：
対象において疾患または障害を処置する、寛解させる、かつ/または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの態様1～30のいずれか1つの化合物および/または少なくとも1つの態様31～32のいずれか1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。

態様３４は、以下を提供する：
疾患または障害が自己免疫疾患、がん、または炎症を含む、態様33の方法。

態様３５は、以下を提供する：
自己免疫疾患が、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群(APS)1型、2型、および3型、自己免疫性膵炎(AIP)、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、Ord甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫性腸症、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、自己リン脂質症候群(APlS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬物誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、AgG4関連疾患、若年性関節炎、ライム病(慢性)、混合性結合組織病(MCTD)、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織病(UCTD)、皮膚筋炎、線維筋痛症、筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗NMDA受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ型脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症症候群、多発性硬化症、パターンII、Oshtoran症候群、小児自己免疫性連鎖球菌関連性精神神経障害(PANDAS)、進行性炎症性ニューロパチー、レストレスレッグス症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患(AIED)、メニエール病、ベーチェット病、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、巨細胞性動脈炎、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、IgA腎症、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、結節性多発動脈炎(PAN)、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、POEMS症候群、レイノー症候群、原発性免疫不全症、または壊疽性膿皮症を含む、態様34の方法。

態様３６は、以下を提供する：
がんが、前立腺がん、転移性前立腺がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝がん、膵がん、肺がん、乳がん、子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がん、精巣がん、膀胱がん、腎がん、脳/CNSがん、頭頸部がん、咽頭がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、ヘアリーセル白血病、口/咽頭がん、食道がん、喉頭がん、腎がん、またはリンパ腫を含む、態様34の方法。

態様３７は、以下を提供する：
炎症が、神経変性炎症性疾患、炎症を引き起こす易感染性免疫応答疾患、慢性炎症性疾患、高血糖障害、糖尿病(I型およびII型)、膵β細胞死および関連高血糖障害、肝疾患、腎疾患、心血管疾患、筋変性および筋萎縮症、軽度炎症、痛風、珪肺症、アテローム性動脈硬化症および関連状態、脳卒中および脊髄損傷、または動脈硬化症を含む、態様34の方法。

態様３８は、以下を提供する：
前記疾患または障害を処置する、寛解させる、および/または予防する少なくとも1つの追加の治療剤が対象にさらに投与される、態様33～37のいずれか1つの方法。

態様３９は、以下を提供する：
対象が哺乳動物である、態様33～38のいずれか1つの方法。

態様４０は、以下を提供する：
対象がヒトである、態様33～39のいずれか1つの方法。
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本開示を開示してきたが、当業者が、本開示の真意および範囲を逸脱することなく、本開示の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。

Claims (9)

  1. 式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
    [AATM]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (III)
    式中、
    AATMは、以下：
    からなる群より選択される自己抗体結合部分であり、式中、*は、リンカーまたはCONへの結合点を示し;
    CRBMは、下記構造:
    （式中、
    ZBは非存在、-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、または-C(=O)(CH2)IM-NRM-であり、ここでZB中のいずれのカルボニルもNHに結合し、
    RMはH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、
    IMの各出現は独立して0、1、2、3、4、5、または6である）
    を有し;
    CONは各出現において独立して以下からなる群より選択される：
    (a) 以下からなる群より選択される基：
    （式中、R''およびR'の一方は結合であり、他方はHまたはメチルである）
    (b) 下記構造の基：
    （式中、
    R1a、R2a、およびR3aはそれぞれ独立してH、-(CH2)M1-、-(CH2)M2C(=O)M3(NR4)M3-(CH2)M2-、-(CH2)M2(NR4)M3C(O)M3-(CH2)M2-、または-(CH2)M2O-(CH2)M1-C(O)NR4-であるが、但し、R1a、R2a、およびR3aが同時にHであることはなく;
    M1の各出現は独立して1、2、3、または4であり;
    M2の各出現は独立して0、1、2、3、または4であり;
    M3の各出現は独立して0または1であり; かつ
    R4の各出現は独立してH、C1～C3アルキル、C1～C6アルカノール、または-C(=O)(C1～C3アルキル)であるが、但し、同じR1a、R2a、およびR3a内のM2およびM3は同時に0であることはない）;
    リンカーは、各出現において独立して以下からなる群より選択される：
    (i) 2～12個のエチレングリコール残基を有するポリエチレングリコールリンカー、
    (ii) 1～100個のアルキレングリコール単位を含むポリプロピレングリコールまたはポリプロピレン-co-ポリエチレングリコールリンカー、
    (iii) 下記構造の基：
    -CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2-、-(CH2)mCH2-、または-[N(Ra)-CH(Rb)(C=O)]m-
    （式中、
    mの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15であり、
    Raは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり、

    Rbは独立して水素、メチル、イソプロピル、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3-グアニジン、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)NH2、-(CH2)2C(=O)OH、-(CH2)イミダゾール、-(CH2)4NH2、-CH2CH2SCH3、ベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、および-(CH2)フェノールからなる群より選択されるか、
    あるいはRaは、Raが結合している窒素原子と一緒になって、Rbと結合してピロリジン基またはヒドロキシピロリン基を形成する）;
    (iv) 下記式の基：
    （式中、
    ZおよびZ'はそれぞれ独立して、結合、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-S-、-(CH2)i-N(R)-、
    であり;
    R2の各出現は独立してHまたはC1～C3アルキルであり;
    Yの各出現は独立して結合、-O-、-S-、または-N(R)-であり;
    Dは結合、-(CH2)i-Y-C(=O)-Y-(CH2)i-、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1]j-であるが、但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
    X1の各出現は独立して-O-、-S-、または-N(R)-であり;
    Rの各出現は独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり;
    iの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    jの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    m'の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり
    nの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である）;
    (v) 下記構造の基:
    -CH2-(OCH2CH2)n-CH2-、-(CH2CH2O)n'CH2CH2-、または-(CH2CH2CH2O)n-
    （式中、
    nの各出現は独立して1～25の整数であり;
    n'は1～25の整数である）;
    (vi) 式：-PEG-[CON]-PEG-の基
    式中、
    各PEGは各出現において独立して1～12個のエチレングリコール残基であり、
    [CON]は
    である）; および
    (vii) 式：-Z-D-Z'-[CON]-Z-D-Z'-の基
    （式中、
    [CON]は、
    であり;
    式中、
    ZおよびZ'の各出現は独立して結合または-(CH2)i-O-であり;
    Dは結合、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1]j-であり;
    X1は-O-であり;
    但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
    iは2であり;
    nは2であり;
    m'の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    jの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である）;
    式(III)中のk'は1、2、または3であり;
    式(III)中のhは0、1、2、3、4、5、または6であり;
    式(III)中のiは1、2、3、4、または5であり;
    式(III)中のh'は0、1、2、3、4、5、または6であり;
    式(III)中のj'は1、2、または3であり;
    但し、式(III)中のhとh'の合計は0より大きい。
  2. 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、請求項1記載の少なくとも1つの化合物とを含む、薬学的組成物。
  3. 疾患または障害を処置する、寛解させる、かつ/または予防する別の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項2記載の薬学的組成物。
  4. 対象における自己免疫疾患を処置する、寛解させる、かつ/または予防するための薬学的組成物であって、治療有効量の少なくとも1つの式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物；
    [AATM]k'-[CON]h-[リンカー]i-[CON]h'-[CRBM]j' (III)
    式中、
    AATMは、以下：
    からなる群より選択される自己抗体結合部分であり、式中、*は、リンカーまたはCONへの結合点を示し;
    CRBMは、下記構造:
    （式中、
    ZBは非存在、-(CH2)IM-、-C(=O)-(CH2)IM-、または-C(=O)(CH2)IM-NRM-であり、ここでZB中のいずれのカルボニルもNHに結合し、
    RMはH、または1～2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキルであり、
    IMの各出現は独立して0、1、2、3、4、5、または6である）
    を有し;
    CONは各出現において独立して以下からなる群より選択される：
    (a) 以下からなる群より選択される基：
    （式中、R''およびR'の一方は結合であり、他方はHまたはメチルである）
    (b) 下記構造の基：
    （式中、
    R1a、R2a、およびR3aはそれぞれ独立してH、-(CH2)M1-、-(CH2)M2C(=O)M3(NR4)M3-(CH2)M2-、-(CH2)M2(NR4)M3C(O)M3-(CH2)M2-、または-(CH2)M2O-(CH2)M1-C(O)NR4-であるが、但し、R1a、R2a、およびR3aが同時にHであることはなく;
    M1の各出現は独立して1、2、3、または4であり;
    M2の各出現は独立して0、1、2、3、または4であり;
    M3の各出現は独立して0または1であり; かつ
    R4の各出現は独立してH、C1～C3アルキル、C1～C6アルカノール、または-C(=O)(C1～C3アルキル)であるが、但し、同じR1a、R2a、およびR3a内のM2およびM3は同時に0であることはない）;
    リンカーは、各出現において独立して以下からなる群より選択される：
    (i) 2～12個のエチレングリコール残基を有するポリエチレングリコールリンカー、
    (ii) 1～100個のアルキレングリコール単位を含むポリプロピレングリコールまたはポリプロピレン-co-ポリエチレングリコールリンカー、
    (iii) 下記構造の基：
    -CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2-、-(CH2)mCH2-、または-[N(Ra)-CH(Rb)(C=O)]m-
    （式中、
    mの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15であり、
    Raは独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり、

    Rbは独立して水素、メチル、イソプロピル、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3-グアニジン、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(=O)NH2、-(CH2)2C(=O)OH、-(CH2)イミダゾール、-(CH2)4NH2、-CH2CH2SCH3、ベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、および-(CH2)フェノールからなる群より選択されるか、
    あるいはRaは、Raが結合している窒素原子と一緒になって、Rbと結合してピロリジン基またはヒドロキシピロリン基を形成する）;
    (iv) 下記式の基：
    （式中、
    ZおよびZ'はそれぞれ独立して、結合、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-S-、-(CH2)i-N(R)-、
    であり;
    R2の各出現は独立してHまたはC1～C3アルキルであり;
    Yの各出現は独立して結合、-O-、-S-、または-N(R)-であり;
    Dは結合、-(CH2)i-Y-C(=O)-Y-(CH2)i-、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1]j-であるが、但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
    X1の各出現は独立して-O-、-S-、または-N(R)-であり;
    Rの各出現は独立してH、C1～C3アルキル、またはC1～C6アルカノールであり;
    iの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    jの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    m'の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり
    nの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である）;
    (v) 下記構造の基:
    -CH2-(OCH2CH2)n-CH2-、-(CH2CH2O)n'CH2CH2-、または-(CH2CH2CH2O)n-
    （式中、
    nの各出現は独立して1～25の整数であり;
    n'は1～25の整数である）;
    (vi) 式：-PEG-[CON]-PEG-の基
    式中、
    各PEGは各出現において独立して1～12個のエチレングリコール残基であり、
    [CON]は
    である）; および
    (vii) 式：-Z-D-Z'-[CON]-Z-D-Z'-の基
    （式中、
    [CON]は、
    であり;
    式中、
    ZおよびZ'の各出現は独立して結合または-(CH2)i-O-であり;
    Dは結合、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1]j-であり;
    X1は-O-であり;
    但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
    iは2であり;
    nは2であり;
    m'の各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    jの各出現は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である）;
    式(III)中のk'は1、2、または3であり;
    式(III)中のhは0、1、2、3、4、5、または6であり;
    式(III)中のiは1、2、3、4、または5であり;
    式(III)中のh'は0、1、2、3、4、5、または6であり;
    式(III)中のj'は1、2、または3であり;
    但し、式(III)中のhとh'の合計は0より大きい。
  5. 自己免疫疾患が、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群(APS)1型、2型、および3型、自己免疫性膵炎(AIP)、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、Ord甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫性腸症、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、自己リン脂質症候群(APlS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬物誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、AgG4関連疾患、若年性関節炎、ライム病(慢性)、混合性結合組織病(MCTD)、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織病(UCTD)、皮膚筋炎、線維筋痛症、筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗NMDA受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ型脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症症候群、多発性硬化症、パターンII、Oshtoran症候群、小児自己免疫性連鎖球菌関連性精神神経障害(PANDAS)、進行性炎症性ニューロパチー、レストレスレッグス症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患(AIED)、メニエール病、ベーチェット病、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、巨細胞性動脈炎、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、IgA腎症、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、結節性多発動脈炎(PAN)、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、POEMS症候群、レイノー症候群、原発性免疫不全症、または壊疽性膿皮症である、請求項4記載の薬学的組成物。
  6. 自己免疫疾患を処置する、寛解させる、および/または予防する少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて対象に投与される、請求項4記載の薬学的組成物。
  7. 対象が哺乳動物である、請求項4記載の薬学的組成物。
  8. 対象がヒトである、請求項4記載の薬学的組成物。
  9. リンカーが、-Z-D-Z'-[CON]-Z-D-Z'-であり、
    式中、
    [CON]が、
    であり;
    式中、
    ZおよびZ'の各出現が独立して結合または-(CH2)i-O-であり;
    Dが結合、-(CH2)m'-、または-[(CH2)n-X1]j-であり;
    X1が-O-であり;
    但し、Z、Z'、およびDがそれぞれ同時に結合であることはなく;
    iが2であり;
    nが2であり;
    m'の各出現が独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
    jの各出現が独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、
    請求項1記載の化合物。
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