JP7828274B2 - 眼疾患を治療するための方法 - Google Patents

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照によってこれによって援用される配列表を含有する。２０２０年７月２８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、名称がＰＡＴ０５８６８９＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズが８ＫＢである。

本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストにより眼疾患を治療するための方法に関する。特に、本発明は、現在承認されている治療レジメンよりも頻繁ではない投薬で、糖尿病性網膜症及び増殖性糖尿病性網膜症などの新生血管眼疾患を治療することに関する。

真性糖尿病（ＤＭ）は、先進国において最も多い内分泌疾患であり、有病率の推定値は、世界人口の２～５％の間の範囲にわたる。糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、糖尿病を有する患者において多い微小血管合併症であり、視力（ＶＡ）に影響を及ぼして弱らせ、最終的に失明に至らせ得る。

ＤＲは、糖尿病を有する人が視力を喪失する最も多い原因であり、働いている年齢の成人における視覚障害及び失明の主要な原因である。ＤＲは、高い血糖値が網膜における血管に対して損傷を引き起こす場合に生じる。これらの血管は、膨張して、漏れることがある又はこれらの血管は、閉鎖して、血液が通過するのを止めてしまうことがある。時には、異常な新たな血管が、網膜で成長することもある。糖尿病性網膜症は、非増殖性糖尿病性網膜症（ｎＰＤＲ）及び疾患のより進行した形態である増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の両方を含む。ＤＭＥは、ＤＲの症状として頻繁に発現し（Ｒｉｏｒｄａｎ－Ｅｖａ，２００４，Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）．２００４，１８：１１６１－８）、ＤＲを有する患者における視力障害の主な原因となる。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、ＤＲのあらゆるステージで生じ得るが、糖尿病性黄斑浮腫は、重度のｎＰＤＲ及びＰＤＲの後に現れることが多い。

現在、医療提供者は、軽度から中等度のｎＰＤＲを積極的にモニターし、重度のｎＰＤＲ及びＰＤＲのための治療を控えている。ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）もＥＹＬＥＡ（登録商標）も、最近、米国においてＤＲの承認を得た。ＤＲを治療するために、ＥＹＬＥＡ（登録商標）について推奨される用量は、２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を５回の注射について４週間毎に投与し、その後、８週間毎に１回注射するというものである。ＤＲを治療するために、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）について推奨される用量は、１ヵ月につき１回の０．３ｍｇ（０．０５ｍＬ）の投与である。２つの薬剤がＤＲを治療するために承認されているが、現在の標準治療は、汎網膜光凝固（ＰＲＰ）、レーザーである。そのような治療の選択肢があるにもかかわらず、注射頻度を低下させ、より良好な解剖学的反応をもたらし、侵襲的なレーザー療法を回避する治療の必要性が残っている。

本発明は、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するために治療用ＶＥＧＦアンタゴニストを投与するための方法を提供する。ある態様において、本発明は、ＰＤＲを治療するための方法であって、導入期において６週間隔（ｑ６ｗ）でＶＥＧＦアンタゴニストの少なくとも２回の個別用量を、その後、維持期において追加用量を、哺乳動物に投与することを含み、維持期において投与される用量は、少なくとも６週間は離す、方法を提供する。ある態様において、維持期における用量は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）以上、投与される。ある態様において、投薬頻度は、疾患活動性評価の結果に基づいて、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、調整される。一態様において、維持期の間、いつでも（例えば、最初の治療用量から測定して４８週目の後に）、治療間隔は、１回につき６週間、最高２４週間まで、糖尿病の活動性の評価に基づく治療提供者の判断で、延長されてもよい。別の態様において、維持期における投薬頻度は、疾患活動性が任意の予定された治療来院時に検出される場合、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）から６週間毎に１回（ｑ６ｗ）まで投薬間隔を減少させることによって、調整することができる。

本発明はまた、患者において、眼疾患、特に新生血管眼疾患、より詳細には糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法において使用するためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、ＶＥＧＦアンタゴニストは、導入期において最初に提供され、この間に、患者は、６週間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別用量を受け、次いで、ＶＥＧＦアンタゴニストは、維持期において提供され、この間に、患者は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）、ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を受ける、ＶＥＧＦアンタゴニストも提供する。一態様において、投薬頻度は、疾患活動性が予定された治療来院時に検出されない場合、１回につき６週間、２４週間毎に１回（ｑ２４ｗ）まで投薬間隔を増加させることによって、延長することができる。別の態様において、投薬頻度は、疾患活動性が予定された治療来院時に検出される場合、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）から６週間毎に１回（ｑ６ｗ）まで投薬間隔を減少させることによって、調整することができる。

本発明はまた、ＤＲを治療するための方法であって、導入期において６週間隔（ｑ６ｗ）でＶＥＧＦアンタゴニストの少なくとも２回の個別用量を、その後、維持期において追加用量を、哺乳動物に投与することを含み、維持期において投与される用量は、少なくとも６週間は離す、方法も提供する。ある態様において、維持期における用量は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）以上、投与される。ある態様において、投薬頻度は、疾患活動性評価の結果に基づいて、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、調整される。一態様において、維持期の間、いつでも（例えば、最初の治療用量から測定して４８週目の後に）、治療間隔は、１回につき６週間、最高２４週間まで、糖尿病の活動性の評価に基づく治療提供者の判断で、延長されてもよい。別の態様において、維持期における投薬頻度は、疾患活動性が任意の予定された治療来院時に検出される場合、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）から６週間毎に１回（ｑ６ｗ）まで投薬間隔を減少させることによって、調整することができる。別の態様において、患者はまた、黄斑浮腫（例えば糖尿病性黄斑浮腫）も有する。

本発明は、患者において、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）から非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）への進行を予防するための方法であって、導入期において６週間隔（ｑ６ｗ）でＶＥＧＦアンタゴニストの少なくとも２回の個別用量を、その後、維持期において追加用量を、哺乳動物に投与することを含み、維持期において投与される用量は、少なくとも６週間は離す、方法をさらに提供する。ある態様において、維持期における用量は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）以上、投与される。ある態様において、投薬頻度は、疾患活動性評価の結果に基づいて、例えば、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用して、調整される。一態様において、維持期の間、いつでも（例えば、最初の治療用量から測定して４８週目の後に）、治療間隔は、１回につき６週間、最高２４週間まで、糖尿病の活動性の評価に基づく治療提供者の判断で、延長されてもよい。別の態様において、維持期における投薬頻度は、疾患活動性が任意の予定された治療来院時に検出される場合、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）から６週間毎に１回（ｑ６ｗ）まで投薬間隔を減少させることによって、調整することができる。ある態様において、患者は、初めに、ＮＰＤＲについて治療される。他の態様において、患者は、初めに、ＤＲについて治療される。

本発明はまた、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む薬剤容器及びＤＲ、ＮＰＤＲ、又はＰＤＲと診断された患者を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストを使用するための指示書を含み、ＶＥＧＦアンタゴニストの３回の用量は、６週間隔（ｑ６ｗ）で投与され、この最後の１回の後に、１２週間隔（ｑ１２ｗ）のＶＥＧＦアンタゴニストの追加の個別用量が続く、キットも提供する。一態様において、キットは、１回以上の６ｍｇの用量のブロルシズマブを含み、各用量は、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用バイアルにおいて又は６ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジにおいて提供される。別の態様において、指示書は、ＰＤＲ疾患活動性が治療される眼において観察される場合、ｑ１２ｗの投薬間隔を６週間毎に１回に調整するようさらに指示する。別の態様では、指示書は、ＰＤＲ疾患活動性が治療される眼において観察されない場合、ｑ１２ｗの投薬間隔を２４週間毎に１回に延長するようさらに指示する。さらに別の態様において、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニストが、任意のｑ１２ｗの用量の前又は後に疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的結果に基づく治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）の判断で、必要に応じて、すなわち臨機応変に（ＰＲＮ）投与されるようさらに指示する。

ある態様では、本発明の方法において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。特定の態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）又はＦａｂ断片である。特に、抗ＶＥＧＦ抗体は、ブロルシズマブである。

本開示の非限定的な実施形態は、以下の実施形態において記載される。
１．患者において増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法であって、
ａ）６週間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別用量を患者に投与すること及び
ｂ）１２週間毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回以上の追加用量を患者に投与することを含み、最初の追加用量は、ステップａ）の３回目の個別用量の１２週間後に投与される、方法。
２．ｑ１２ｗの用量毎に、投与の前又は後に、ＰＤＲ疾患活動性について患者を評価することをさらに含む、実施形態１の方法。
３．疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、実施形態２の方法。
４．ＰＤＲ疾患活動性の悪化が、ｑ１２ｗの用量の後に確認される場合、患者は、ｑ６ｗレジメンに切り替えられ、追加用量は、１２週間毎に１回の代わりに、６週間毎に１回投与される、実施形態２又は３の方法。
５．ＰＤＲ疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態４の方法。
６．ｑ１２ｗの間、いつでも、治療間隔は、疾患活動性が、以前の疾患活動性評価に比べて安定している又は改善している場合、１８週間（ｑ１８ｗ）又は２４週間（ｑ２４ｗ）まで延長される、実施形態２又は３の方法。
７．患者は、ヒトである、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．ＶＥＧＦアンタゴニストの服用量は、３ｍｇ又は６ｍｇである、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
１１．糖尿病性網膜症（ＤＲ）又は増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法であって、導入期において６週間隔で３回の個別用量を、その後、維持期において１２週間毎に（ｑ１２ｗレジメン）追加用量を、抗ＶＥＧＦ抗体であるＶＥＧＦアンタゴニストの約３ｍｇ又は約６ｍｇについて、患者に投与することを含み、任意選択で、ＤＲ患者はまた、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫など）も有する、方法。
１２．ｑ１２ｗの用量毎に、投与の前又は後に、患者のＤＲ又はＰＤＲ疾患活動性を評価することをさらに含む、実施形態１１の方法。
１３．疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、実施形態１２の方法。
１４．維持期の間、いつでも、投薬間隔は、疾患活動性が、以前の疾患活動性評価に比べて改善している又は安定している場合、２４週間（ｑ２４ｗ）まで延長される、実施形態１２又は１３の方法。
１５．ＰＤＲ疾患活動性の悪化が、ｑ１２ｗの用量の後に確認される場合、患者は、ｑ６ｗレジメンに切り替えられ、追加用量は、１２週間毎に１回の代わりに、６週間毎に１回投与される、実施形態１１～１３の方法。
１６．ＰＤＲ疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態１５の方法。
１７．患者は、ヒトである、実施形態１１～１６のいずれか１つの方法。
１８．抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態１１～１７のいずれか１つの方法。
１９．ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、実施形態１１～１８のいずれか１つの方法。
２０．患者において、糖尿病性網膜症（ＤＲ）又は増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法において使用するためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、ＶＥＧＦアンタゴニストは、
ａ）６週間隔で３回の個別用量で及び
ｂ）その後、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）、追加用量として
患者に投与される、ＶＥＧＦアンタゴニスト。
２１．方法は、ｑ１２ｗの用量毎に、投与の前又は後に、ＤＲ又はＰＤＲ疾患活動性について患者を評価することをさらに含む、実施形態２０による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２２．疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、実施形態２１による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２３．疾患活動性の悪化が、ｑ１２ｗの用量の後に確認される場合、患者は、ｑ６ｗレジメンに切り替えられ、追加用量は、１２週間毎に１回の代わりに、６週間毎に１回投与される、実施形態２１又は２２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２４．疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加（２ステップ以上の増加など）、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態２３による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２５．維持期の間、いつでも、投薬間隔は、疾患活動性が、以前の疾患活動性評価に比べて改善している又は安定している場合、２４週間（ｑ２４ｗ）まで延長される、実施形態２０～２２のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２６．患者は、ヒトである、実施形態２０～２５のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２７．抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態２０～２６のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２８．ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、実施形態２０～２７のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
２９．ＶＥＧＦアンタゴニストの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇである、実施形態２０～２８のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３０．患者において、糖尿病性網膜症（ＤＲ）又は増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法において使用するためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、ＶＥＧＦアンタゴニストは、導入期において最初に提供され、この間に、患者は、６週間隔で、ＶＥＧＦアンタゴニストの約３ｍｇ又は約６ｍｇの３回の個別用量を受け、次いで、ＶＥＧＦアンタゴニストは、維持期において提供され、この間に、患者は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）、ＶＥＧＦアンタゴニストの追加の約３ｍｇ又は約６ｍｇの用量を受ける、ＶＥＧＦアンタゴニスト。
３１．方法は、ｑ１２ｗの用量毎に、投与の前又は後に、ＤＲ又はＰＤＲ疾患活動性について患者を評価することをさらに含む、実施形態３０による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３２．疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、実施形態３１による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３３．疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加（２ステップ以上の増加など）、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態３１又は３２による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３４．ＰＤＲ疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態３３による使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３５．維持期の間、いつでも、投薬間隔は、疾患活動性が、以前の疾患活動性評価に比べて改善している又は安定している場合、２４週間（ｑ２４ｗ）まで延長される、実施形態３０～３２のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３６．患者は、ヒトである、実施形態３０～３５のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３７．抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、実施形態３０～３６のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３８．ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、実施形態３０～３７のいずれか１つによる使用のためのＶＥＧＦアンタゴニスト。
３９．ａ）ＶＥＧＦアンタゴニストを含む薬剤容器及び
ｂ）ＤＲ又はＰＤＲと診断された患者を治療するためにＶＥＧＦアンタゴニストを使用するための指示書を含み、ＶＥＧＦアンタゴニストの３回の用量は、６週間隔（ｑ６ｗ）で投与され、この最後の１回の後に、１２週間隔（ｑ１２ｗ）のＶＥＧＦアンタゴニストの追加の個別用量が続く、キット。
４０．（ａ）各用量が、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用バイアルにおいて若しくは６ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジにおいて提供される１回以上の６ｍｇの用量のブロルシズマブ又は
ｂ）各用量が、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、３ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用バイアルにおいて若しくは３ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジにおいて提供される１回以上の３ｍｇの用量のブロルシズマブ
を含む、実施形態３９のキット。
４１．指示書は、ＤＲ又はＰＤＲ疾患活動性が治療される眼において観察される場合、ｑ１２ｗの投薬間隔を６週間毎に１回に調整するようさらに指示する、実施形態３９又は４０のキット。
４２．指示書は、疾患活動性が治療される眼において観察されない場合、ｑ１２ｗの投薬間隔を、１回につき６週間、２４週間毎に１回まで延長するようさらに指示する、実施形態３９又は４０のキット。
４３．指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニストが、任意のｑ１２ｗの用量の前又は後に疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的結果に基づく治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）の判断で、必要に応じて、すなわち臨機応変に（ＰＲＮ）投与されるようさらに指示する、実施形態３９又は４０のキット。
４４．患者において、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）から非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）への進行を予防するための方法であって、
ａ）６週間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別用量を患者に投与すること及び
ｂ）その後、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）、ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を患者に投与することを含む、方法。
４５．ｑ１２ｗの用量毎に、投与の前又は後に、疾患活動性について患者を評価することをさらに含む、実施形態４４の方法。
４６．疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、実施形態４５の方法。
４７．疾患活動性の悪化が、ｑ１２ｗの用量の後に確認される場合、患者は、ｑ６ｗレジメンに切り替えられ、追加用量は、１２週間毎に１回の代わりに、６週間毎に１回投与される、実施形態４５又は４６の方法。
４８．疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加（２ステップ以上の増加など）、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、実施形態４７の方法。
４９．最初の用量が投与された後の４８週目に、ｑ１２ｗの治療間隔は、１回につき６週間、最高２４週間（ｑ２４ｗ）まで延長される、実施形態４５～４６のいずれか１つの方法。
５０．患者は、ヒトである、実施形態４４～４９のいずれか１つの方法。
５１．抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む、実施形態４４～５０のいずれか１つの方法。
５２．ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、実施形態４４～５１のいずれか１つの方法。
５３．ＶＥＧＦアンタゴニストの用量は、約３ｍｇ～約６ｍｇである、実施形態４４～５２のいずれか１つの方法。

本発明の特定の好ましい実施形態は、ある好ましい実施形態についての以下のより詳細な説明及び請求項から明らかになるであろう。

定義
以下の定義及び説明は、以下の実施例においてはっきりと明確に変更されない限り又は意味の適用によっていかなる解釈をも理解しがたいもの若しくは本質的に理解しがたいものにしてしまわない限り、いかなる今後の解釈をも統制することを意味し、意図するものである。用語の解釈によって、用語を理解しがたいもの又は本質的に理解しがたいものにしてしまう場合、定義は、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ又はＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅｄ．Ａｎｔｈｏｎｙ Ｓｍｉｔｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００４）などのような当業者らに知られている辞書から採用されるべきである。

本明細書において使用されるように、パーセンテージはすべて、特に指定のない限り、重量パーセンテージである。

本明細書において使用されるように且つ別段の指示がない限り、用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、「１つの（ｏｎｅ）」、「少なくとも１つの」、又は「１つ又はそれ以上の」を意味するように理解される。文脈によって他に要求されない限り、本明細書において使用される単数の用語は、複数のものを含み、複数の用語は、単数形の語を含むものとする。

本明細書の全体にわたって引用されるいずれの特許、特許出願、及び参考文献の内容も、それらの全体が参照によってこれによって援用される。

用語「ＶＥＧＦ」は、Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１３０６（１９８９）及びＨｏｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．５：１８０６（１９９１）によって記載されるように１６５アミノ酸血管内皮細胞増殖因子並びに関連する１２１、１８９、及び２０６アミノ酸血管内皮細胞増殖因子を、それらの増殖因子の天然に存在する対立遺伝子形態及びプロセシングされた形態と共に指す。

用語「ＶＥＧＦ受容体」又は「ＶＥＧＦｒ」は、ＶＥＧＦに対する細胞受容体、通常、血管内皮細胞上に見つけられる細胞表面受容体及びｈＶＥＧＦに結合する能力を保持するその変異体を指す。ＶＥＧＦ受容体の１つの例は、チロシンキナーゼファミリーにおける膜貫通受容体であるｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｆｌｔ）である。ＤｅＶｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８９（１９９２）；Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：５１９（１９９０）。ｆｌｔ受容体は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを含む。細胞外ドメインは、ＶＥＧＦの結合に関与するのに対して、細胞内ドメインは、シグナル伝達に関与する。ＶＥＧＦ受容体の別の例は、ｆｌｋ－１受容体である（ＫＤＲとも呼ばれる）。Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：９０２６（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６：１６７７（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８７：１５７９（１９９２）。ｆｌｔ受容体へのＶＥＧＦの結合は、２０５，０００ダルトン及び３００，０００ダルトンの見かけ上の分子量を有する、少なくとも２つの高分子量複合体の形成をもたらす。３００，０００ダルトンの複合体は、ＶＥＧＦの単一分子に結合した２つの受容分子を含む二量体であると考えられる。

本明細書において使用されるように、「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、インビボにおいてＶＥＧＦ活性を減らす又は阻害することができる化合物を指す。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体に結合することができる又はＶＥＧＦタンパク質がＶＥＧＦ受容体に結合するのを妨げることができる。ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、１つ若しくはそれ以上のＶＥＧＦタンパク質又は１つ若しくはそれ以上のＶＥＧＦ受容体に特異的に結合することができる小分子、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片、融合タンパク質（アフリベルセプト又は他のそのような可溶性のデコイ受容体など）、アプタマー、アンチセンス核酸分子、干渉ＲＮＡ、受容体タンパク質、及びその他同種のものとすることができる。いくつかのＶＥＧＦアンタゴニストは、国際公開第２００６／０４７３２５号パンフレットにおいて記載される。

好ましい実施形態において、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体（ブロルシズマブ若しくはラニビズマブ若しくはベバシズマブ又はファリシマブなどの二重特異性抗体など）或いは可溶性ＶＥＧＦ受容体（アフリベルセプトなど）である。

本明細書において使用される用語「抗体」は、抗体全体及びその任意の抗原結合断片（すなわち「抗原結合性部分」、「抗原結合ポリペプチド」、若しくは「イムノバインダー（ｉｍｍｕｎｏｂｉｎｄｅｒ）」）又はその単鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互につながれた少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質又はその抗原結合部分を含む。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈと本明細書において略される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３から構成される。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌと本明細書において略される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬから構成される。Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域が点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。それぞれのＶ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから成り立っている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は宿主因子への免疫グロブリンの結合を媒介してもよい。

用語「単鎖抗体」、「単鎖Ｆｖ」、又は「ｓｃＦｖ」は、リンカーによってつながれた抗体重鎖可変ドメイン（又は領域；Ｖ_Ｈ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（又は領域；Ｖ_Ｌ）を含む分子を指すことが意図される。そのようなｓｃＦｖ分子は、一般的な構造を有することができる：ＮＨ_２－Ｖ_Ｌ－リンカー－Ｖ_Ｈ－ＣＯＯＨ又はＮＨ_２－Ｖ_Ｈ－リンカー－Ｖ_Ｌ－ＣＯＯＨ。

抗体の「抗原結合性部分」（又は単に「抗体部分」）という用語は、抗原（例えばＶＥＧＦ）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ又はそれ以上の断片を指す。抗体の抗原結合性の機能は、完全長抗体の断片によって実行することができることが示された。抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例は、（ｉ）Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ’）_２断片；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶ_Ｌ及びＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）Ｖ_Ｈドメインからなる単一ドメイン若しくはｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）又は（ｖｉｉ）合成リンカーによって任意選択で接合されてよい２つ若しくはそれ以上の単離されたＣＤＲの組み合わせを含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらが単一タンパク質鎖として作製されるのを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接合させることができ、Ｖ_Ｌ領域及びＶ_Ｈ領域がペアになって一価の分子を形成する（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい）。そのような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含されるように意図される。これらの抗体断片は、当業者らに知られている従来の技術を使用して得られ、断片は、インタクト抗体と同じように実用性についてスクリーニングされる。抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技術によって又はインタクト免疫グロブリンの酵素的若しくは化学的切断によって産生することができる。抗体は、様々なアイソタイプのもの、例えばＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４サブタイプ）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、又はＩｇＭ抗体とすることができる。

本明細書において使用されるように、「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物、家畜、及び伴侶動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳動物として分類される任意の動物を含む。

本発明の方法を使用して治療することができる「眼疾患」又は「新生血管眼疾患」は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）及び非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ））、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）、並びに後区新血管新生を含むが、これらに限定されない眼血管新生に関連する状態、疾患、又は障害を含む。好ましい実施形態において、疾患は、ＰＤＲである。他の好ましい実施形態において、疾患は、ＮＰＤＲである。

本明細書において使用されるように、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びに霊長動物、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及び雌ウシを含むが、これらに限定されない非ヒト哺乳動物を指す。好ましくは、対象又は患者は、ヒトである。

治療レジメン
一態様において、本発明は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）、及び増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を有する患者を治療するための方法であって、本明細書において記載されるように導入期及び維持期を含む治療スケジュールでＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、ＮＰＤＲからＰＤＲへの進行を予防するための方法であって、本明細書において記載されるように導入期及び維持期を含む治療スケジュールでＶＥＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を提供する。

ある実施形態において、患者は、少なくとも１８歳である並びに真正糖尿病（ＤＭ）１又は２型及びＨｂＡ１ｃ≦１２％と診断されている。他の実施形態において、患者は、治療提供者によって評価されるＰＤＲを有する及びＢＣＶＡ≧ＥＴＤＲＳ文字数３４（スネレン視力表（Ｓｎｅｌｌｅｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）２０／２００）を有する。患者は、例えば標準的な又は広視野カラー眼底写真（Ｃｏｌｏｒ Ｆｕｎｄｕｓ Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｓ）（ＣＦＰ）、任意選択で蛍光眼底血管造影（ＦＡ）を使用して、治療提供者によってＰＤＲと診断される。他の実施形態において、患者は、汎網膜光凝固（ＰＲＰ）レーザー治療を受けたことがない。

ある実施形態において、導入期は、６週間隔で（ｑ６ｗ）、例えば０日目に、６週目に、及び１２週目に投与される少なくとも２回の個別用量からなる。ある実施形態において、維持期は、ＶＥＧＦアンタゴニストが、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗ）投与される投薬レジメンにより開始される及び投薬間隔は、用量が投与される前に行われる疾患活動性評価に依存して、プラス又はマイナス６週間で調整される。一実施形態において、疾患活動性が、ｑ１２ｗの用量を投与する前に観察される場合、患者は、計画通り、ｑ１２ｗの用量を受け、次の用量を６週間後に受け、したがって、疾患活動性が観察されなくなるまで、ｑ６ｗ投薬レジメンに置かれるであろう。疾患活動性が観察されなくなった場合、投薬レジメンは、調整され、ｑ１２ｗスケジュールに戻されるであろう。別の実施形態において、維持期の間、いつでも、疾患活動性が観察されなければ、治療間隔は、６週間、ｑ１８ｗまで及びその後さらに６週間、２４週間間隔（ｑ２４ｗ）まで延長されてもよい。疾患活動性がｑ２４ｗ投薬レジメンの患者において観察される場合、治療間隔は、調整され、ｑ１８ｗ又はｑ１２ｗ投薬レジメンに戻されてもよい。

一態様において、本発明は、哺乳動物において、ＰＤＲを含む新生血管眼疾患を治療するための方法であって、少なくとも２年間、様々な間隔で、哺乳動物に、複数回の用量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば抗ＶＥＧＦ抗体又はその断片）を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、用量は、２回又は３回の６週間隔で投与され、「導入期」、その後、「維持期」の間、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、又は２４週間隔で追加用量が投与される。疾患活動性評価は、維持期の間に、少なくとも、すべてのさらなる予定された投与時に行われる。疾患活動性が本明細書において記載されるように確認されたら、治療レジメンは、１２週間毎から６週間毎（すなわちｑ６ｗ）に変更され得る。本発明は、６週間隔を使用すべき時及び１２週間隔を継続すべき時を決定するための疾患活動性評価に基づく、本発明者らによって確立された特定の判定基準を提供する。いくつかの症例では、患者は、しばらくの間、１２週間隔のレジメンを受け、次いで６週間隔に切り替えられ、次いで１２週間隔に切り替えて戻される。したがって、患者は、１つの間隔のレジメンを続けなくてもよく、本明細書において記載される判定基準に従う評価に依存して行ったり来たりしてもよい。

一実施形態では、疾患活動性が複数回の連続した治療来院の時に検出されない場合、治療提供者は、さらに１～２４週間、治療を延長することができる。例えば、患者が１２週間毎に治療されている場合、治療提供者は、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４週間毎まで治療を延長してもよい；又は患者が６週間毎に治療されている場合、治療提供者は、７、８、９、１０、１１、若しくは１２週間毎まで治療を延長してもよい。疾患活動性が任意の治療来院時に確認される場合、治療スケジュールは、調整して、１２週間又は６週間の治療レジメンに戻されてもよい。本明細書において使用されるように、「疾患活動性」は、本明細書において提供される判定基準に基づく眼疾患の悪化を指す。

一実施形態では、本発明は、眼疾患、詳細には眼新生血管疾患、より詳細にはＰＤＲを治療するための方法であって、以下のスケジュールに従ってその必要のある哺乳動物にＶＥＧＦアンタゴニストを投与すること含む方法を提供する：
６週（すなわち「ｑ６」又は「ｑ６ｗ」）間隔（例えば０日目、６週目、１２週目）で投与される３用量の「導入期」及び
１２週（すなわち「ｑ１２」又は「ｑ１２ｗ」）間隔で投与される追加用量の「維持期」。

ある実施形態では、「維持期」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４週間の間隔での追加用量とすることができ、本明細書において記載されるように疾患活動性評価に基づいて、本明細書において記載されるように調整することができる。

ある実施形態において、「導入期」は、ｑ６ｗ間隔で投与される２、３、４、５、又は６回の用量とすることができる。他の実施形態において、「導入期は、４週間毎に１回（ｑ４ｗ間隔）投与される２、３、４、５、又は６回の用量とすることができる。

ある実施形態において、疾患活動性評価（「ＤＡＡ」）は、すべての予定された治療来院時に行われる。一実施形態において、患者は、治療提供者によって決定される疾患活動性の存在、例えば、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加（ＤＲ疾患活動性について２ステップ以上の増加など）、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症に基づいて、ｑ６ｗ又はｑ１２ｗ投薬レジメンに再び割り当てられる。

評価の週に、患者は、例えば６週又は１２週又は２４週間隔のレジメンを現在受けているものとすることができる。したがって、評価によって、患者が現在の間隔を続けるか又は異なる間隔に切り替えるかどうかを決定することができる。

ある実施形態において、本発明の方法において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブであり、硝子体内注射として１、２、３、４、５、又は６ｍｇ（例えば６ｍｇ／０．０５ｍＬ）の用量で投与される。

本明細書において記載される評価は、好ましくは、視覚機能、網膜の構造、及び漏出に対するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばブロルシズマブ）の活性を評価するために１つ以上の以下の検査を含む。
・４メートルでのＥＴＤＲＳのようなチャートによる最高矯正視力
・７フィールドステレオカラー眼底撮影（ＣＦＰ）に基づくＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア
・光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、標準的な若しくは広視野蛍光眼底血管造影（ＦＡ）、ＯＣＴ血管造影、及び／又は広視野ＣＦＰ／ＦＡによる解剖学的網膜判定
・視野測定によって評価される周辺視野
・コントラスト感度

視力は、屈折検査（ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｒｅｆｒａｃｔｉｏｎ）から決定される完全矯正値（ｂｅｓｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を使用して評価することができる（ＢＣＶＡ）。ＢＣＶＡ測定値は、例えば、ＥＴＤＲＳのような視力検査チャートを使用して、座位で測ることができる。

光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、カラー眼底撮影、及び蛍光眼底血管造影は、当業者らに知られている方法に従って評価することができる。

疾患活動性を評価するためのさらなる判定基準は、中心領域網膜厚（ＣＳＴ）の変化を含むが、これに限定されない。ＣＳＴは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）から内境界膜（ＩＬＭ）まで両方を含めて測定される、中心窩を中心とした１ｍｍの円形のエリアの平均の厚みである。ＣＳＴは、例えば、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用して測定することができる。

上記の検査を実行するための手段は、当業者らによってよく理解されており、一般的に使用されている。

疾患活動性は、ＢＣＶＡの臨床的に重大な改善、中心領域網膜厚（ＣＳＴ）の低下、体液蓄積（例えば網膜滲出液（ｒｅｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ））の低下、及び／又は糖尿病性網膜症の重症度の減少について評価される。疾患活動性が悪化している場合（例えば、患者のベースライン時の記録と比較した又は任意の前の評価と比較した、ＢＣＶＡによって測定される文字の低下、ＣＳＴの増加、体液蓄積の増加、及び又は糖尿病性網膜症の重症度の増加）、より頻繁な投薬間隔が、それ以降処方される。疾患活動性の改善が観察される場合、それほど頻繁でない投薬間隔が、処方される。疾患活動性の悪化も改善もない（すなわち患者の疾患が安定している）場合、投薬間隔は、維持される又は延長される（それほど頻繁でない）。眼中で測定される体液は、網膜内滲出液（ｉｎｔｒａｒｅｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）及び／又は網膜下液とすることができる。

疾患活動性のステータスの評価は、例えば、検眼鏡検査、標準的な若しくは広視野カラー眼底撮影及び／又は標準的な若しくは広視野蛍光眼底血管造影（ＦＡ）及び／又はＯＣＴ血管造影、ＢＣＶＡ、７フィールドステレオカラー眼底撮影（ＣＦＰ）に基づくＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による解剖学的網膜判定、視野測定によって評価される周辺視野、並びに／或いはコントラスト感度に基づく、糖尿病性網膜症の重症度（例えば網膜新生血管）における急激な変化（例えば、ベースライン時の評価などの前の評価と比較した測定値の減少）に基づくものとすることができる。その後、指導は、例えば、前の評価と比較した疾患活動性によるＢＣＶＡ後退に基づくものとすることができる。治療している臨床医が、視力判定基準以外のものを含むことができる臨床的な見解に基づいて決定を下すことができることが理解されたい。疾患活動性評価は、視力及び解剖学的判定基準の両方を含むことができる。ある実施形態において、疾患活動性は、以下のものが観察される場合に、評価される：任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加（ＤＲ疾患活動性について２ステップ以上の増加など）、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症。

一実施形態において、患者の疾患ステータスを確立するための疾患活動性の評価は、ベースライン（０週目；最初の治療）時に行われる。治療レジメンの間の疾患活動性の評価（ＤＡＡ）は、評価をしている人（例えば治療提供者）の判断であり、患者のベースライン時の（０週目の）疾患ステータスを基準とした視覚及び解剖学的及び形態学的及び臨床パラメーターにおける変化に基づく。

ある他の実施形態において、維持期の間、ＶＥＧＦアンタゴニストは、疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的結果に基づく治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）の判断で、必要に応じて、すなわち臨機応変に（ＰＲＮ）投与される。

抗ＶＥＧＦアンタゴニスト
ある実施形態では、本発明の方法において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、詳細には、全内容が参照によってこれによって援用される国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレットにおいて記載される抗ＶＥＧＦ抗体である。

一実施形態では、本発明の方法において使用される抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号１において記載される配列を有する可変重鎖及び配列番号２において記載される配列を有する可変軽鎖を含む。
ＶＨ：配列番号１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＴＡＳＧＦＳＬＴＤＹＹＹＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＤＰＤＤＤＰＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＨＮＳＧＷＧＬＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ：配列番号２
ＥＩＶＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＩＩＴＣＱＡＳＥＩＩＨＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＡＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＹＬＡＳＴＮＧＡＮＦＧＱＧＴＫＬＴＶＬＧ

別の実施形態では、本発明の方法において使用される抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号３において記載される配列を含む。

好ましい実施形態において、本発明の方法（例えば、ＤＲ若しくはＰＤＲを治療するための又はｎＰＤＲからＰＤＲへの進行を予防するための方法）において使用される抗ＶＥＧＦ抗体は、ブロルシズマブ（配列番号３の配列を含む）である。ブロルシズマブの配列は、配列番号４において記載される。発現ベクター中の開始コドンに由来するメチオニンは、以下の通り、翻訳後に切断されなかった場合、最終タンパク質中に存在する。

別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗ＶＥＧＦ抗体は、以下の通り、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３）並びに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）を含む。

ブロルシズマブは、約２６ｋＤａの分子量を有する、ＶＥＧＦのヒト化単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体断片阻害剤である。ＲＴＨ２５８は、ＶＥＧＦ－Ａの阻害剤であり、ＶＥＧＦ－Ａ分子の受容体結合部位に結合することによって作用し、それによって、内皮細胞の表面上のその受容体ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２とのＶＥＧＦ－Ａの相互作用を予防する。ＶＥＧＦ経路を通してのシグナル伝達のレベルの増加は、病的な眼脈管形成及び網膜浮腫に関連する。ＶＥＧＦ経路の阻害は、ｎＡＭＤを有する患者において、新生血管病変の増殖を阻害すること及び網膜浮腫を消散させることが示された。

医薬調製物
一態様では、本発明の方法は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬製剤の使用を含む。用語「医薬製剤」は、抗体又は抗体誘導体の生物学的活性が有効であることが明確になるのを可能にするような形態をしており、且つ製剤が投与される対象にとって有毒なさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。「薬学的に許容され得る」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる活性成分の有効用量を提供するために対象の哺乳動物に適切に投与することができる賦形剤である。

「安定した」製剤は、治療剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗体誘導体が、保存に際してその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に保持する製剤である。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技術が、当技術分野において利用可能であり、例えばＰｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）において概説される。安定性は、選択された時間、選択された温度で測定することができる。好ましくは、製剤は、少なくとも１週間、室温（約３０℃）で若しくは４０℃で安定している及び／又は少なくとも３か月～２年間、約２～８℃で安定している。さらに、製剤は、好ましくは、製剤の凍結（例えば－７０℃まで）及び解凍後に安定している。

抗体又は抗体誘導体は、それが、色及び／若しくは澄明度の外観試験に際して又はＵＶ光散乱（ＵＶ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって又はサイズ排除クロマトグラフィー若しくは他の適した当技術分野において認められている方法によって測定されるように、凝集、分解、沈殿、及び／又は変性について定められた出荷規格を満たす場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持している」。

抗体又は抗体誘導体は、所定の時間の化学的安定性が、下記に定義されるその生物学的活性をタンパク質がまだ保持していると見なされるようなものである場合、医薬製剤中で「その化学的安定性を保持している」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変化した形態を検出し且つ定量することによって評価することができる。化学的変化は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、及び／又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化法／飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して判定することができるサイズの変更（例えばクリッピング（ｃｌｉｐｐｉｎｇ））を含んでいてもよい。他のタイプの化学的変化は、例えばイオン交換クロマトグラフィーによって判定することができる電荷の変化（例えば脱アミドの結果として生じる）を含む。

抗体又は抗体誘導体は、所定の時間の抗体の生物学的活性が、例えば抗原結合アッセイにおいて決定されるように、医薬製剤が調製された時に呈した生物学的活性の約１０％の範囲内に（アッセイの誤差の範囲内に）ある場合、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持している」。抗体についての他の「生物学的活性」アッセイは、本明細書において下記に詳しく述べられる。

「等張」によって、関心のある製剤がヒト血液と同じ浸透圧を本質的に有することを意味する。等張製剤は、一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有するであろう。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷結型（ｉｃｅ－ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｔｙｐｅ）浸透圧計を使用して測定することができる。

「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質であり、糖（還元糖及び非還元糖）、糖アルコール、並びに糖酸を含む。本明細書における好ましいポリオールは、約６００ｋＤ未満の（例えば約１２０～約４００ｋＤの範囲の）分子量を有する。「還元糖」は、金属イオンを還元することができる又はタンパク質中のリシン及び他のアミノ基と共有結合反応することができるヘミアセタール基を含有する還元糖であり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を有していない非還元糖である。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖は、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースを含む。マンニトール、キシリトール、エリトリトール、トレイトール、ソルビトール、及びグリセロールは、糖アルコールの例である。糖酸に関して、これらは、Ｌ－グルコナート及びその金属塩を含む。製剤が凍解安定性であることが所望される場合、ポリオールは、好ましくは、製剤中の抗体が不安定化されるような凍結温度（例えば－２０℃）での結晶化を起こさないポリオールである。スクロース及びトレハロースなどのような非還元糖は、本明細書において好ましいポリオールであり、トレハロースは、トレハロースの優れた溶液安定性のために、スクロースよりも好ましい。

本明細書において使用されるように、「バッファー」は、その酸塩基共役構成成分の作用によってｐＨの変化に抵抗する緩衝液を指す。本発明のバッファーは、約４．５～約８．０、好ましくは約５．５～約７の範囲にあるｐＨを有する。この範囲にｐＨをコントロールするバッファーの例は、酢酸（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸（コハク酸ナトリウムなど）、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、及び他の有機酸バッファーを含む。凍解安定性の製剤が所望される場合、バッファーは、好ましくは、リン酸ではない。

薬理学的な意味では、本発明に関して、治療剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体又は抗体誘導体の「治療有効量」は、障害の予防又は治療において抗体又は抗体誘導体が有効な治療に有効な量を指す。これは、哺乳動物を問題となっている障害にかかりやすくする病理学的な状態を含む慢性及び急性障害又は疾患を含む。

「保存剤」は、その中の細菌作用を本質的に低下させるために製剤中に含むことができる化合物であり、したがって、例えば多目的の製剤の産生を容易にする。可能性として考えられる保存剤の例は、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、及び塩化ベンゼトニウムを含む。他のタイプの保存剤は、フェノール、ブチル、及びベンジルアルコールなどのような芳香族アルコール、メチル又はプロピルパラベンなどのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、並びにｍ－クレゾールを含む。本明細書において最も好ましい保存剤は、ベンジルアルコールである。

本発明において使用される医薬組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ブロルシズマブなどのような、配列番号１の可変軽鎖配列及び配列番号２の可変重鎖配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体）を少なくとも１つの生理学的に許容され得るキャリヤ又は賦形剤と共に含む。医薬組成物は、例えば、水、バッファー（例えば中性の緩衝食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えばグルコース、マンノース、スクロース、若しくはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンなどのようなアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのようなキレート剤若しくはグルタチオン、及び／又は保存剤のうちの１つ又はそれ以上を含んでいてもよい。上記に述べられるように、他の活性成分が、本明細書において提供される医薬組成物中に含まれていてもよい（が、含まれる必要はない）。

キャリヤは、多くの場合化合物の安定性又は生物学的利用率をコントロールする目的で、患者への投与の前に、抗体又は抗体誘導体と会合させてもよい物質である。そのような製剤内での使用のためのキャリヤは、一般に生体適合性であり、また生分解性であってもよい。キャリヤは、例えば、血清アルブミン（例えばヒト又はウシ）、卵アルブミン、ペプチド、ポリリシン、並びにアミノデキストラン（ａｍｉｎｏｄｅｘｔｒａｎ）などのような多糖及びポリアミドアミン（ｐｏｌｙａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）などのような一価又は多価分子を含む。キャリヤはまた、例えばポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリアクリル酸、ラテックス、デンプン、セルロース、又はデキストランを含むビーズ及び微粒子などのような固体支持物質をも含む。キャリヤは、共有結合（直接若しくはリンカー基を介して）、非共有相互作用、又は混合を含む様々な方法で、化合物を運んでもよい。

医薬組成物は、例えば局所的、眼内、経口、経鼻、直腸、又は非経口投与を含む投与の任意の適切な方法のために製剤されてもよい。ある実施形態では、硝子体内注射などのような眼内注射に適した形態をした組成物が、好ましい。他の形態は、例えば丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤を含む。さらに他の実施形態内では、本明細書において提供される組成物は、凍結乾燥物として製剤されてもよい。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、及び腹腔内注射並びに任意の類似する注射又は注入技術を含む。

医薬組成物は、活性剤（すなわちＶＥＧＦアンタゴニスト）が、使用されるビヒクル及び濃度に依存してビヒクル中に懸濁される又は溶解される、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤として調製されてもよい。そのような組成物は、上記に言及されたものなどのような適した分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤されてもよい。用いられてもよい許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、及び等張食塩水がある。そのうえ、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として用いられてもよい。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の、刺激がない不揮発性油が用いられてもよい。そのうえ、オレイン酸などのような脂肪酸が、注射用組成物の調製において使用されてもよく、局所麻酔剤、保存剤、及び／又は緩衝剤などのようなアジュバントを、ビヒクル中に溶解することができる。

服用量
本発明の方法において使用される用量は、治療されている特定の疾患又は状態に基づく。用語「治療有効用量」は、所望の効果を実現する又は少なくとも部分的に実現するのに十分な量として定義される（例えば網膜新生血管の部分的な若しくは完全な退縮、＞１、＞２、＞３、＞４、若しくは＞５文字のＢＣＶＡの変化、又はＤＲＳＳスコア＜６１）。治療有効用量は、疾患に関連する症状又は状態において漸進的な変化さえもたらすことができれば、十分である。治療有効用量は、疾患を完全に治す必要も、症状を完全に排除する必要もない。好ましくは、治療有効用量は、疾患に既に罹患している患者において、疾患及び／又はその合併症を少なくとも部分的に阻止することができる。この使用に有効な量は、治療されている障害の重症度及び患者自身の免疫系の全身状態に依存するであろう。

投薬量は、疾患又は状態の治療において通常の技量を有する医師によって既知の服用量調整技術を使用して容易に決定することができる。本発明の方法において使用されるＶＥＧＦアンタゴニストの治療有効量は、例えば、所望の薬用量及び投与のモードを考慮に入れることによって決定される。典型的に、治療的に有効な組成物は、用量当たり０．００１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの範囲にわたる服用量で投与される。好ましくは、本発明の方法において使用される服用量は、約６０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌである（例えば、服用量は、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、又は１２０ｍｇ／ｍｌである）。好ましい実施形態において、本発明の方法（例えば、ＤＲ若しくはＰＤＲを治療する又はｎＰＤＲのＰＤＲへの進行を予防するための方法）において使用される抗ＶＥＧＦ抗体の服用量は、６０ｍｇ／ｍｌ又は１２０ｍｇ／ｍｌである。

ある実施形態において、用量は、患者の眼に直接投与される。一実施形態では、眼当たりの用量は、少なくとも約０．５ｍｇ～約６ｍｇ以下である。眼当たりの好ましい用量は、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、及び６．０ｍｇを含む。一実施形態では、眼当たりの用量は、少なくとも約３ｍｇ～約６ｍｇ以下である、特に約３ｍｇ又は約６ｍｇである。用量は、例えば３ｍｇ／５０μｌ又は６ｍｇ／５０μｌを含む５０μｌ又は１００μｌなどのような、点眼用の投与に適した様々な容量で投与することができる。２０μｌ以下、例えば約２０μｌ、約１０μｌ、又は約８．０μｌを含むより少ない容量もまた、使用することができる。ある実施形態では、２．４ｍｇ／２０μｌ、１．２ｍｇ／１０μｌ、又は１ｍｇ／８．０μｌ（例えば１ｍｇ／８．３μｌ）の用量が、上記に記載される１つ又はそれ以上の疾患及び障害を治療する又は寛解させるために、患者の眼に送達される。送達は、例えば、硝子体内注射によるものとすることができる。

本明細書において使用されるように、用語「約」は、値又はパラメーターそれ自体を含み、且つ説明するものである。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」それ自体を含み、且つ説明するものである。本明細書において使用されるように、用語「約」は、測定値に関連して使用される場合又は値、単位、定数、若しくは一連の値を修飾するために使用される場合、値又はパラメーターそれ自体を含むことに加えて±１～１０％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」は、測定値に関連して使用される場合又は値、単位、定数、若しくは一連の値を修飾するために使用される場合、±１、±２、±３、±４、±５、±６、±７、±８、±９、又は±１０％の変動を指す。

本発明の方法において使用される抗ＶＥＧＦ抗体の水性製剤は、ｐＨ緩衝液において調製される。好ましくは、そのような水性製剤のバッファーは、約４．５～約８．０、好ましくは約５．５～約７．０の範囲にある、最も好ましくは約６．７５のｐＨを有する。一実施形態では、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、約７．０～７．５若しくは約７．０～７．４、約７．０～７．３、約７．０～７．２、約７．１～７．６、約７．２～７．６、約７．３～７．６、又は約７．４～７．６である。一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、又は約７．６のｐＨを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、≧７．０のｐＨを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．２のｐＨを有する。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．４のｐＨを有する。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約７．６のｐＨを有する。この範囲内にｐＨをコントロールするバッファーの例は、酢酸（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸（コハク酸ナトリウムなど）、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、及び他の有機酸バッファーを含む。バッファー濃度は、例えばバッファー及び製剤の所望の等張性に依存して、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約５ｍＭ～約３０ｍＭとすることができる。

等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）として作用するポリオールは、水性製剤中で抗体を安定化するために使用されてもよい。好ましい実施形態では、ポリオールは、スクロース又はトレハロースなどのような非還元糖である。所望される場合、ポリオールは、製剤の所望の等張性を基準にして変動してもよい量で製剤に追加される。好ましくは、水性製剤は、等張であり、この場合、製剤におけるポリオールの適した濃度は、例えば、約１％～約１５％ｗ／ｖの範囲、好ましくは約２％～約１０％ｗ／ｖの範囲にある。しかしながら、高張又は低張の製剤もまた、適していてもよい。追加されるポリオールの量はまた、ポリオールの分子量を基準にして変化させてもよい。例えば、二糖（トレハロースなど）と比較して、より少ない量の単糖（例えばマンニトール）が、追加されてもよい。

界面活性剤もまた、水性抗体製剤に追加される。例示的な界面活性剤は、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０、８０など）又はポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）などのような非イオン界面活性剤を含む。追加される界面活性剤の量は、製剤された抗体／抗体誘導体の凝集を低下させる及び／又は製剤における粒子の形成を最小限にする及び／又は吸着を低下させるような量である。例えば、界面活性剤は、約０．００１％～約０．５％、好ましくは約０．００５％～約０．２％、最も好ましくは約０．０１％～約０．１％の量で製剤中に存在してもよい。

一実施形態では、本発明の方法において使用される水性抗体製剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムＣｌなどのような１つ又はそれ以上の保存剤が本質的にない。別の実施形態では、保存剤は、特に製剤が多用量製剤である場合、製剤中に含まれていてもよい。保存剤の濃度は、約０．１％～約２％、最も好ましくは約０．５％～約１％の範囲にあってもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（２００６）において記載されるものなどのような１つ又はそれ以上の他の薬学的に許容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤が、製剤中に含まれていてもよい、ただし、それらが製剤の所望の特徴に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤は、用いられる服用量及び濃度でレシピエントに対して無毒性であり、緩衝剤、共溶媒、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのようなキレート剤、金属複合体（例えばＺｎタンパク質複合体）、ポリエステルなどのような生分解性ポリマー、並びに／又はナトリウムなどのような塩を形成する対イオンをさらに含む。

インビボにおける投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、製剤の調製の前の又は後の、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。

一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、眼送達のための既知の方法に従って、治療を必要とする哺乳動物の眼に投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体（好ましくは、ブロルシズマブ）であり、抗体は、眼に直接投与される。患者への投与は、例えば硝子体内注射によって達成することができる。

本発明の方法におけるＶＥＧＦアンタゴニストは、単一治療として又は問題となっている状態を治療するのに有用な他の薬剤若しくは療法と共に投与することができる。

硝子体内注射用のブロルシズマブについての好ましい製剤は、約４．５％～１１％（ｗ／ｖ）のスクロース、５～２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び０．００１％～０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、製剤のｐＨは、約７．０～約７．４である。１つのそのような製剤は、５．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、７．２のｐＨ、及び６ｍｇのブロルシズマブを含む。別のそのような製剤は、６．４％（ｗ／ｖ）又は５．８％のスクロース、１２ｍＭ又は１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、７．２のｐＨ、及び３ｍｇのブロルシズマブを含む。ブロルシズマブの好ましい濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌ及び約６０ｍｇ／ｍｌである。用量は、例えば６ｍｇ／５０μＬ及び３ｍｇ／５０μＬの濃度で送達することができる。

キット
本発明はまた、ＶＥＧＦアンタゴニスト薬（例えばブロルシズマブ）を含む薬剤容器（例えばバイアル又はプレフィルドシリンジ）及びＰＤＲと診断された患者を治療するために薬剤を使用するための指示書を含むキットも提供する。一実施形態において、指示書は、薬剤が、以下の通り、必要に応じて、患者の眼に投与されるよう指示する：６週間隔で投与される約６ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニストの３回の用量、その後、１２週間毎に、追加の約６ｍｇの用量のＶＥＧＦアンタゴニスト。ある実施形態において、指示書は、最初の３回の用量を、「導入期」において投与するよう及び追加用量を、「維持期」の間に投与するよう指示する。

一実施形態において、キットは、１回以上の６ｍｇの用量のブロルシズマブを含み、各用量は、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用バイアルにおいて又は６ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジにおいて提供される。

一実施形態において、指示書は、治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）が、維持期の間に、投薬間隔を、疾患活動性が治療される眼において観察される場合、１２週間毎に１回から６週間毎に１回に調整することができるようさらに指示する。

別の実施形態において、指示書は、治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）が、疾患活動性が治療される眼において観察されない場合、投薬間隔を、維持期の間、１回につき６週間、１２週間毎に１回から２４週間毎に１回まで延長することができるようさらに指示する。

さらに別の実施形態において、指示書は、ＶＥＧＦアンタゴニストが、維持期の間、疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的結果に基づく治療提供者（例えば医師又は他の資格のある医療従事者）の判断で、必要に応じて、すなわち臨機応変に（ＰＲＮ）投与されるようさらに指示する。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。続く実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが発明者によって発見された技術を示し、したがって、その実施のための好ましいモードを構成すると見なすことができることが、当業者らによって十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者らは、本開示を考慮して、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ、同様の又は類似する結果をなお得ることができることを十分に理解するはずである。

臨床試験は、特に、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を有する患者における、汎網膜光凝固レーザー（ＰＲＰ）と比較した、ブロルシズマブの有効性及び安全性を判定するために設計した。

試験は、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を有する患者における９６週間の２群間ランダム化単盲検多施設実対照非劣性試験とする。

同意する患者は、一定の選択基準及び除外基準に基づいて患者の適格性を判定するために、スクリーニング評価を受ける。すべての選択基準を満たし且つ除外基準のいずれも満たさない対象を、１：１にランダム化する：
・ブロルシズマブ６ｍｇ：３×ｑ６ｗ導入、次いで、９０週目までｑ１２ｗ維持、任意選択で、４８週目以降から、１回につき６週間、最高２４週間まで、治療間隔を延長できる。
・ＰＲＰ：１２週目まで１～３回の初めの治療、その後、９０週目まで必要に応じて追加のＰＲＰ治療。

治療のあるなしに関係なく、試験の始めから終りまで、６週間毎に来院する。

ブロルシズマブ群：
導入期において、ブロルシズマブによる治療を６週間毎に行い、３回連続で注射する（０日目（ベースライン）、６週目、及び１２週目）。

維持期の間の治療間隔は、以下の通りとする：
・患者は、治療の最初の年に、維持期に、すなわち２４週目、３６週目、及び４８週目に、ｑ１２ｗ注射を受ける。
・維持期の間、追加の来院（例えば３０週目）が、治療投与のためではなく、疾患モニタリングのために計画される。しかしながら、前の来院時と比較して疾患が悪化している、例えば新たな又は広がりつつある網膜新生血管がある場合だけ、追加の注射が、治療提供者の判断でこれらの来院時に投与されてもよい。網膜新生血管が安定している場合、注射は投与されるべきでない。
・４８週目以降
○治療間隔は、疾患活動性についての治療提供者の評価に基づいて、前の注射来院時から、疾患が安定性しているか又は退縮しているかどうか、例えば網膜新生血管が退縮しているか又は安定しているかどうか、治療提供者の判断で、１回につき６週間、最高２４週間まで延長されてもよい。
○したがって、４８週目に、治療提供者は、治療間隔を１２週間から１８週間に延長することを選んでもよく、疾患が３６週目～４８週目の間に悪化しておらず、４２週目に注射していなかった場合、６６週目に被験眼を治療してもよい。６６週目に、治療提供者は、治療間隔を１８週間から２４週間にさらに延長することを選んでもよく、疾患が４８週目～６６週目の間に悪化しておらず、５４週目及び６０週目に注射していなかった場合、９０週目に被験眼を治療してもよい。
・疾患活動性評価に基づく治療提供者の考えで、患者がより頻繁な治療を必要とする場合、治療提供者は、ｑ１２ｗ注射に戻すよう決めてもよい。

ブロルシズマブは、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用滅菌ガラスバイアルにおいて又はプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）において提供される。

ブロルシズマブは、０日目（ベースライン）に、疾患のある眼に投与される。評価及び治療が同日中に行われる場合、治療は、以下に記載される有効性評価を完了した後に行われなければならない。

ＰＲＰ群：
ＰＲＰ群の患者は、ベースライン時に初めの治療を受ける。治療は、現地の臨床業務に従って、１２週目まで２～３回に分けられてもよい。疾患が悪化している場合、追加のＰＲＰは、現地の業務に従って、治験責任医師の判断で、被験眼において実行されてもよい。

選択基準
本試験における選択に適格な対象は、以下の判定基準のすべてを満たさなければならない：
１．同意書の署名は、本試験に参加する前に得られなければならない。
２．スクリーニング時に患者≧１８歳である。
３．適切な眼底写真及び網膜画像について参加者の協力が十分である。
４．患者は、スクリーニング時に真正糖尿病（ＤＭ）１又は２型及びＨｂＡ１ｃ≦１２％と診断されている。
５．ＤＭのための薬物療法がなされている場合、糖尿病の管理のための薬物療法は、ランダム化前の３ヵ月以内は安定していなければならず、試験の間中、医学的に許容されるものと同程度に安定して推移することが予想される。
被験眼
６．ＰＤＲは、標準的な又は広視野ＣＦＰ、ＦＡを使用して治験責任医師によって評価され、前にＰＲＰが行われた証拠がなく、治験責任医師の考えにおいて、抗ＶＥＧＦ又はＰＲＰによる治療を必要とする。
７．ＢＣＶＡ≧ＥＴＤＲＳ文字数３４（スネレン視力表２０／２００）。

除外基準
以下の判定基準のいずれかを満たす対象は、本試験における選択に適格ではない。
眼の状態
１．治験責任医師の考えで、以下の、スクリーニング又はベースライン時の被験眼において付随する状態又は眼障害：
ａ．試験薬による治療に対する機能的な若しくは構造的な反応を妨害し得る又は
ｂ．試験結果の解釈を混乱させるかもしれない又は
ｃ．視力を落とすかもしれない又は
ｄ．最初の５４週間の試験期間の間に、計画された医学的又は外科的介入を必要とする。
２．治験責任医師によって評価される、スクリーニング又はベースライン時の被験眼における中心部に及ぶ（ｃｅｎｔｅｒ－ｉｎｖｏｌｖｅｄ）糖尿病性黄斑浮腫の存在。
３．スクリーニング又はベースライン時の被験眼におけるあらゆる活動性の眼内若しくは眼周囲の感染症又は活動性の眼内炎症（例えば感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、感染性眼瞼炎、ブドウ膜炎）。
４．スクリーニング又はベースライン時の、薬物療法中の眼内圧（ＩＯＰ）＞２５ｍｍＨｇと定義される又は治験責任医師の見解に従う被験眼におけるコントロール不良の緑内障。
５．ベースライン時に被験眼において黄斑及び／若しくは視神経乳頭のクリアな可視化を妨害する又はＰＲＰ治療を妨害する中等度の又は濃厚な網膜前又は硝子体出血。
６．被験眼の後極における線維性血管増殖又は牽引性網膜剥離。
７．被験眼における虹彩若しくは前房隅角新生血管又は血管新生緑内障。
８．スクリーニング時にＢＣＶＡ＜２０／２００を有する僚眼における弱視、黒内障、又は眼障害の存在（手術によりＶＡが改善されるかもしれない状態、例えば白内障による場合を除く）。
被験眼における眼治療
９．ベースラインより前のいずれかの時点のＰＲＰ。
１０．ベースラインより前の６ヵ月以内の硝子体内抗ＶＥＧＦ治療。
１１．ベースラインより前のいずれかの時点での硝子体網膜の手術又は今後１２ヵ月以内に予測される硝子体網膜の手術の必要。
１２．ベースラインより前の３ヵ月以内の黄斑のレーザー治療。
１３．ベースラインより前のいずれかの時点でのフルオシノロンアセトニド硝子体内植込錠（例えばＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）又はＲＥＴＩＳＥＲＴ（登録商標））による治療。ベースラインより前の６ヵ月以内の他の眼内コルチコステロイド治療。
１４．後嚢の不在による無水晶体症。
１５．ベースラインより前の３ヵ月以内の眼内手術又は今後１２ヵ月以内に予想される白内障摘出術の必要。
全身状態及び治療
１６．ベースラインより前の６ヵ月の期間の間の脳卒中又は心筋梗塞。
１７．透析又は腎臓移植を必要とする末期の腎疾患。
１８．スクリーニング又はベースライン時の収縮期の値≧１８０ｍｍＨｇ又は拡張期の値≧１００ｍｍＨｇと定義されるコントロール不良の血圧。（血圧測定値の上昇がある場合、２０分後に繰り返されるべきである。繰り返しの測定値が上昇する場合、患者は試験に登録するのに適格ではない）。
１９．いずれかの時点での全身性の抗ＶＥＧＦ療法。
２０．ベースラインより前の６ヵ月の期間の間に使用された、レンズ、網膜、又は視神経に有毒であることが知られている全身性の医薬品（例えばデフェロキサミン、クロロキン／ヒドロキシクロロキン、タモキシフェン、フェノチアジン、及びエタンブトール）。
２１．治験責任医師によって評価される試験薬若しくはそれらの賦形剤のいずれかに対する又は同様のクラスの薬剤に対する過敏症或いはフルオレセイン色素に対する臨床的に重大な過敏性の病歴。
２２．局所での再発又は転移の証拠があるかどうかにかかわらず、過去５年以内の、治療済みの又は未治療の、いずれかの器官系の悪性疾患の病歴（皮膚の局所的な基底細胞癌又は子宮頸部上皮内癌以外）。
２３．治験責任医師の見解で、予定の試験来院、試験の完了、又は治験の薬の安全な投与を妨げると思われる病状の病歴（例えば、１若しくは２型真正糖尿病を除く代謝機能障害、理学的検査所見、又は臨床検査所見）。
２４．ベースラインの５半減期以内の若しくは３０日以内の／予想される薬理学的効果がベースラインに戻るまでの、どちらか長いほうの；又は必要であれば現地の規則によってより長い全身性の治験薬の使用（市販のビタミン、サプリメント、又は食物を必要とするだけの観察臨床試験は除外されない）。
他
２５．妊娠中の又は育児中の（授乳中の）女性、ここで、妊娠は、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）妊娠検査によって確認される、受胎後から妊娠期間の終了までの女性の状態と定義される。
２６．試験薬投与の間に及び治験医薬品を止めた後の２２日間の間に、非常に有効な避妊法を使用していない限り、生理学的に妊娠することが可能なすべての女性と定義される、妊娠可能な女性。

有効性（疾患活動性評価）
以下の評価は、視覚機能、糖尿病性網膜症ステータス、網膜及び血管の構造に対するブロルシズマブの効果を判定するために実行する。
・４メートルでのＥＴＤＲＳのようなチャートによる最高矯正視力
・７フィールドステレオカラー眼底撮影（ＣＦＰ）に基づくＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア
・ＳＤ－ＯＣＴ、ＦＡ、ＯＣＴ血管造影、広視野ＣＦＰ／ＦＡによる解剖学的網膜判定
・視野測定によって評価される周辺視野

すべての有効性評価は、治療のあらゆる投与の前に実行される。

視力
視力（ＶＡ）は、すべての試験来院時に被験眼において並びにスクリーニング、５４週目、及び９６週目／ＥＯＳ来院時に僚眼において、屈折検査（ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｒｅｆｒａｃｔｉｏｎ）から決定される完全矯正値（ｂｅｓｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）（ＢＣＶＡ）を使用して評価される。ＢＣＶＡ測定値は、初めに４メートルの検査距離で、ＥＴＤＲＳのような視力検査チャートを使用して、座位で測られる。屈折矯正技術及びＶＡ検査の詳細並びにトレーニング教材は、関連するマニュアルにおいて提供される。評価手順及び評価者の認証は、試験対象のあらゆる判定の前に行われる。

カラー眼底撮影及び蛍光眼底血管造影
七フィールドステレオカラー眼底撮影（ＣＦＰ）は、ベースライン、５４週目、及び９６週目に両眼において並びに１８週目及び７２週目に治療される眼において実行する。

適用可能な設備を有する現場では、任意選択の広視野（少なくとも１００度）カラー眼底撮影（ＷＦＣＦＰ）が、ベースライン、５４週目、及び９６週目に両眼において並びに１８週目及び７２週目に治療される眼において実行されるべきである。ＷＦＣＦＰ画像をベースライン時に撮らなかった場合、それらを、後日の来院時に採用するべきでない。ＷＦＣＦＰ画像は、７フィールドＣＦＰイメージに代わるものではない。

標準的な又は広視野蛍光眼底血管造影（ＦＡ）を、ベースライン、５４週目、及び９６週目の来院時に治療される眼において並びにベースライン来院時の僚眼において実行する。ＦＡは、治療提供者の判断で、他の来院時に実行されてもよい。個々の対象に使用したＦＡカメラの機種は、治療の期間、変更するべきでない。

スクリーニングの目的のために、ＦＡがベースライン来院の３日以内に実行される限り、前の定期的な判定でとったＦＡ画像が、使用されてもよい。

治療提供者は、標準の臨床業務に従って画像を判定し、治療についての決定を彼／彼女に知らせるために、ＣＦＰ、ＷＦＣＦＰ、及びＦＡ画像診断所見のいずれかを使用してもよい。

光干渉断層撮影
スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）画像を得て、ベースライン、５４週目、及び９６週目の来院時に両方の眼において並びに他のすべての来院時に治療される眼において評価する。

これらの評価は、現場で、訓練された技術者又は治療提供者によって実行され、ＢＣＶＡ評価の後及びあらゆる治療の前に実行されるべきである。治療提供者は、黄斑浮腫のステータスを評価するためにＳＤ－ＯＣＴ画像を判定する。

ＳＤ－ＯＣＴ機器のみを使用することができる（すなわちタイムドメインＯＣＴでも波長掃引型ＯＣＴでもない）。個々の対象に使用したＳＤ－ＯＣＴの機種は、治療の期間、変更するべきでない。

中心網膜厚（ＣＳＦＴ）を、ＳＤ－ＯＣＴによって測定する。判定されるＣＳＦＴは、中心窩のまわりの直径１ｍｍの範囲内の円形部の平均網膜厚である。

標準的なＳＤ－ＯＣＴ評価に加えて、可能な場合、広視野又は標準的なＯＣＴ血管造影が、治療される眼において各来院時に実行されてもよい。ＯＣＴ血管造影がベースライン時に評価されない場合、それを後日の来院時に採用するべきでない。ＯＣＴ血管造影は、疾患活動性評価の一部として網膜新生血管の判定を補うために、治療提供者によって使用されてもよい。

治療提供者は、臨床業務に従ってＯＣＴ画像を判定する。

周辺視野
治療される眼における視野検査を、自動視野測定法を使用して、ベースライン、１８週目、５４週目、７２週目、及び９６週目に実行する。視野検査は、来院時に治療がなされる場合、治療の前に実行されるべきである。認められている検査方法は、全点閾値及びＳｗｅｄｉｓｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｉｎｇ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（ＳＩＴＡ）スタンダード方式によるハンフリー２４－２、３０－２、及び６０－４とする。

本発明及び本発明の実施形態を詳細に説明した。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書において記載されるあらゆるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されない。本発明の精神及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、及び変更を、開示される構成要素に対してなすことができる。したがって、当業者は、本明細書において記載される実施形態と同じ機能を実質的に実行する又は同じ結果を実質的に実現する後からの修飾、置換、及び／又は変更が、本発明のそのような関係のある実施形態に従って活用されてもよいことを本開示から容易に認識するであろう。したがって、以下の請求項は、本明細書において開示されるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び／又はステップに対する修飾、置換、及び変更をそれらの範囲内に包含することが意図される。請求項は、記載される順序又は要素に限定されるとして、そういった趣旨の指定のない限り解釈されるべきではない。形態及び詳細における様々な変更が、添付される請求項の範囲から逸脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。

Claims (15)

1. 患者において、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための方法において使用するための、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物であって、
   前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３または配列番号４の配列からなり、かつ、導入期において最初に提供され、この間に、前記患者は、６週間隔で、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの約６ｍｇの３回の個別用量を受け、次いで、前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、維持期において提供され、この間に、前記患者は、１２週間毎に１回（ｑ１２ｗレジメン）、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加の約６ｍｇの用量を受ける、前記医薬組成物。
2. 前記方法は、１２週間の用量毎に、投与の前又は後に、ＰＤＲ疾患活動性について前記患者を評価することをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 疾患活動性は、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコア、網膜新生血管ステータス、及び周辺視野の確認に基づいて評価される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 疾患活動性の悪化が、１２週間の用量の後に確認される場合、患者は、６週間毎に１回（ｑ６ｗレジメン）に切り替えられ、追加用量は、１２週間毎に１回の代わりに、６週間毎に１回投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
5. 疾患活動性の悪化は、任意の前の評価と比較した、新たな若しくは悪化している網膜新生血管、網膜新生血管の再灌流、ＥＴＤＲＳ ＤＲＳＳスコアの増加、周辺視野の損失、及び／又は視力に影響を及ぼす合併症の発症である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記維持期の間、いつでも、投薬間隔は、疾患活動性が、以前の疾患活動性評価に比べて改善している又は安定している場合、２４週間まで延長される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記患者は、ヒトである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、ブロルシズマブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストの各用量は、５０μＬの硝子体内注射として投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. ａ）配列番号３または配列番号４の配列からなるＶＥＧＦアンタゴニストを含む薬剤容器及び
    ｂ）増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）と診断された患者を治療するために前記ＶＥＧＦアンタゴニストを使用するための指示書を含み、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの約６ｍｇの３回の用量は、６週間隔で投与され、この最後の１回の後に、１２週間隔の前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加の約６ｍｇの個別用量が続く、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を治療するための、キット。
12. （ａ）各用量は、０．０５ｍＬの容量を投与する場合に、６ｍｇの用量を送達するのに十分なブロルシズマブを含有する単回使用バイアルにおいて若しくは６ｍｇのブロルシズマブを含有するプレフィルドシリンジにおいて提供される１回以上の６ｍｇの用量のブロルシズマブを含む、請求項１１に記載のキット。
13. 前記指示書は、ＰＤＲ疾患活動性が治療される眼において観察される場合、１２週間の投薬間隔を６週間毎に１回に調整するようさらに指示する、請求項１１又は１２に記載のキット。
14. 前記指示書は、疾患活動性が治療される眼において観察されない場合、１２週間の投薬間隔を、１回につき６週間、２４週間毎に１回まで延長するようさらに指示する、請求項１１又は１２に記載のキット。
15. 前記指示書は、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、任意の１２週間の用量の前又は後に疾患活動性を決定するための視覚的及び／又は解剖学的結果に基づく治療提供者の判断で、必要に応じて投与されるようさらに指示する、請求項１１又は１２に記載のキット。