JP7717160B2 - 新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents

新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびこれを有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物

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Description

本発明は、新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩、これを有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物および神経変性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物に関する。
神経変性疾患（Neurodegenerative Disease）は、神経細胞の機能の減少または消失によって、運動調節能力、認知機能、知覚機能、感覚機能および自律神経の機能異常を引き起こす疾患であり、代表的な例としては、痴呆、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease：ＡＤ）、パーキンソン病（Parkinson's disease；ＰＤ）および記憶障害などがある。
神経変性疾患の主な原因の一つは、活性酸素種（Reactive oxygen species：ＲＯＳ）の生成による神経細胞の酸化的ストレスである。酸化的ストレス（oxidative stress）は、生体内抗酸化／酸化システムの不均衡と定義される現象であり、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積によって生じることが知られている。このような酸化的ストレスは、脂質過酸化、細胞内ＤＮＡ損傷などを起こしてアポトーシス（apoptosis）および神経細胞死滅を引き起こす。
特に、脳は、酸素飽和度が高く、酸化ストレスに直接的なターゲットになる多価不飽和脂肪酸や金属イオンが豊富であり、脳の神経伝達物質（meurotransmitters）は、自己酸化が行われることもあり、活性酸素種（ＲＯＳ）による酸化ストレスを受ける場合、不飽和脂肪酸の含量が減少する代わりに神経毒性を引き起こす酸化生成物が増加することから酸化ストレスに非常に脆い臓器であり、酸化ストレスに対する抗酸化および回復能力が制限的である。
活性酸素種（ＲＯＳ）は、化学的に反応性があるラジカルおよび酸化能力を含む非－ラジカル種であり、超過酸化物陰イオンラジカル（superoxide ion radical、・Ｏ２ －）、ペルヒドロキシルラジカル（perhydroxyl radical、（ＨＯ２・）、ヒドロキシルラジカル（hydroxyl radical、・ＯＨ）、一重項酸素（singlet oxygen、１Ｏ２）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、アルコキシラジカル（・ＯＲ）、ヒドロペルオキシルラジカル（hydroperoxyl radical、・ＯＯＲ）などがある。
活性酸素種（ＲＯＳ）のうち、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、生きている有機体のミトコンドリアから主に発生する様々な酸化反応（例：酸化酵素、脱水素酵素および過酸化酵素）の最も一般的な生成物である。副生成物自体を超える過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、シグナル伝達物質であるとともに、毒性分子として発生している。ミトコンドリア呼吸中に超過酸化物不均化酵素（ＳＯＤ；superoxide dismutase）は、超過酸化物陰イオンラジカル（・Ｏ２－）を過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と酸素（Ｏ２）で触媒化する。
過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のさらに他の供給源は、酸素（Ｏ２）を超過酸化物陰イオンラジカル（・Ｏ２－）で触媒化して、結果的に過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成するＮＡＤＰＨ酸化酵素（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase）である。また、キサンチン酸化酵素（Xanthine oxidase）は、ヒポキサンチン酸化過程（hypoxanthine oxidization）で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の生成を担当し、モノアミン酸化酵素（Monoamine oxidase：ＭＡＯ）ファミリーは、モノアミン（例：dopamine and noradrenaline）とポリアミン（例：Nacetylputrescine）を酸化させて過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成する。その他にも、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成する様々な方法が存在する。
適切な量の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、外部シグナルによって特定の部位で一時的に生成される低濃度の活性酸素により細胞の成長、死滅とともに免疫などの細胞機能を調節することができ、生きている有機体において非常に重要であるが、細胞が調節することができないほどの多量の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、細胞内で毒性物質として作用し得る。すなわち、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、健康に有益なだけでなく、有害でもある。
適当な水準の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）では、転写因子、プロテインキナーゼおよび成長因子を含む細胞シグナル伝逹分子（ＣＳＭ；cell signaling molecule）として作用する。しかし、中間水準の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）では、ＤＮＡ、脂質およびタンパク質に損傷を負わせる。塩基の分解、一本鎖または二本鎖ＤＮＡの破損、タンパク質との交差結合およびプリンまたはピリミジン変形を含むＤＮＡ変形は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）による損傷によるものである。過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、膜脂質二重層を破壊し、脂質過酸化により順に組織安定性に影響を及ぼし、断片化したタンパク質、タンパク質の交差結合およびアミノ酸酸化も過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）によって発生する。
変化する過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水準を制御するために、様々な抗酸化システムが確立されている。カタラーゼ（Catalase；ＣＡＴ）、グルタチオン過酸化酵素（glutathione peroxidase；ＧＰｘ）および西洋ワサビペルオキシダーゼ（horseradish peroxidase；ＨＲＰ）は、公知の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）分解酵素である。ＣＡＴは、ヘム補助因子（heme cofactor）を含有し、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を損傷しない水と酸素に分解する強い抗酸化酵素の一つである。ＧＰｘは、セレン補助因子酵素であり、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）分解は、グルタチオン（glutathione；ＧＳＨ）酸化を伴う。また、ＨＲＰは、ヘムを補助因子として含んでおり、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を水と酸素で還元させるカタラーゼ様活性（catalase－like activity）を示す。このようなすべての抗酸化システムは、生理学的条件で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水準の同等性を維持する。
しかし、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水準のバランスは、たまに病理学的条件で崩壊しており、これは、病理学と密接な関連がある。一般的に、神経変性疾患、腫瘍および自家免疫疾患で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の均衡は過剰な水準に崩れる。例えば、アミロイド－ベータ（amyloid－beta）蓄積は、ＭＡＯ－Ｂ（monoamine oxidase B）および反応性星状膠細胞（reactive astrocyte）の増殖を誘導する。
したがって、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）による酸化ストレスを予防する薬物が、治療標的として浮上している。しかし、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）による損傷を予防するための効果的な薬物標的はまだ決定されていない。
したがって、本発明者らは、神経変性疾患に対する予防または治療効果を有する新規化合物を見出すために鋭意研究を重ねたところ、活性酸素種の一つである過酸化水素の水準がミトコンドリア呼吸のような内因性酸化反応によって副生成された場合に比べて、神経変性疾患、特に、アルツハイマー病などの病理学的状態で相当高いという点に着目し、様々な活性酸素種の一つである過酸化水素に対して消去作用をする新規化合物を開発しようとした。結果、特定の構造を有するアミノ芳香族化合物がヒドロキシルラジカルではなく、過酸化水素のみを除去することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、血中過酸化水素捕捉剤として有用な新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、本発明の新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、本発明の新規なアミノ芳香族化合物またはその食品学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
上記目的を達成するために、
本発明の一側面は、下記化学式１で表されるアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１中、
Ａｒは、Ｃ６－Ｃ２０アリレンであり、前記Ａｒのアリレンは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシおよびヒドロキシから選択される一つ以上でさらに置換されてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルまたはハロＣ１－Ｃ１０アルコキシであり、
ｎは、１または２の整数であり、
ただし、Ｒ３がハロゲンである場合、ｎは、１の整数である。
また、本発明の他の側面は、前記化学式１で表されるアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明の他の側面は、前記化学式１で表されるアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、活性酸素の一種である過酸化水素を除去する捕捉剤（scavenger）として作用する。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）である過酸化水素を消去させることで、Ｈ２Ｏ２によって引き起こされる酸化的ストレスによる細胞死滅を抑制する。
すなわち、本発明によるアミノ芳香族化合物は、ヘム（heme）を有している酵素とともに作用し、Ｈ２Ｏ２濃度を下げることから、過剰にＨ２Ｏ２の濃度を下げるものではなく、生体内で必要な水準の適正な濃度になるように過生成された過酸化水素を除去する。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、低分子（small molecule）の血中過酸化水素捕捉剤であり、血液脳関門（blood－brain barrier；ＢＢＢ）透過性が非常に高く脳に直接的に作用して、脳疾患の治療に優れた効果を示すことができる。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、過酸化水素消去活性を示し、過酸化水素によって誘導された細胞死滅を改善することで、認知および記憶障害を改善することができる抗酸化特性を示す。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、体内に存在するヘム－含有過酸化酵素（heme－containing peroxidase）、ヘモグロビン（Ｈｂ）の存在下で、過酸化水素を分解させて、血中過酸化水素水準を下げ、結果的に神経変性疾患の発病を抑制するか治療することができる。
したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は、有害な過酸化水素による損傷を抑制することで、神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物および神経変性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物の有効成分として使用可能である。
過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）とＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（１０－acetyl－３，７－dihydroxyphenoxazine）との間のヘモグロビン酵素反応による過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）分析の概略イメージである。 実験例２の新規化合物の生体外（in vitro）Ｈ２Ｏ２分解分析Ｉ［（Ａ、Ｂ）１次培養された星状膠細胞（primary cultured astrocyte）で細胞透過性Ｈ２Ｏ２染料Ｈ２ＤＣＦＤＡ－ＡＭを用いたイメージングのタイムライン（timeline）と過酸化水素測定原理を示した化学反応概略図；（Ｃ）本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）の濃度による蛍光強度を示したグラフ。蛍光強度は、細胞内Ｈ２Ｏ２の量を示し、これは、対照条件によって標準化される］ 実験例２の新規化合物の生体外（in vitro）Ｈ２Ｏ２分解分析Ｉ結果［（Ａ）本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）（１０μＭ）およびピルビン酸ナトリウム（sodium pyruvate）（１０ｍＭ）によるＨ２Ｏ２分解効果を示すグラフ；（Ｂ）本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）（１００μＭ）およびピルビン酸ナトリウム（１０ｍＭ）の細胞生存率（Cell viability）テスト結果。蛍光強度は、細胞内Ｈ２Ｏ２の量を示し、これは、対照条件によって標準化される。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；ns、non－significant。］ 実験例３の本発明のアミノ芳香族化合物で処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスの記憶力損傷（記憶障害）の回復実験結果［（Ａ）薬物処理および受動回避試験（Passive avoidance test、ＰＡＴ）の概略的タイムライン；（Ｂ）本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ１２０２５（実施例２１）でそれぞれ処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスでの受動回避実験で暗室に対する滞留時間（latency）を示す棒グラフ。データは、平均±ＳＥＭで表される。対応のない両側ｔ－検定（Unpaired two－tailed t－test）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１．］ 実験例４の本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ１２０２５（実施例２１）でそれぞれ処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスの脳組織の組織染色法（immunohistochemistry、IHC）Ｉ結果を示す。 実験例５の受動回避実験（ＰＡＴ）結果を示す。 実験例６の脳組織の組織染色法（immunohistochemistry、ＩＨＣ）ＩＩ結果を示す。 実験例７の電気生理学（electrophysiology）実験結果を示す。 実験例８の新たな空間認知（novel place recognition）実験結果を示す。 実験例８の受動回避実験（ＰＡＴ）結果を示す。 実験例９の単一毒性評価（lethal dose ５０、ＬＤ５０）結果を示す。 実験例９の単一毒性評価（lethal dose ５０、ＬＤ５０）結果を示す。 実験例９の単一毒性評価（lethal dose ５０、ＬＤ５０）結果を示す。
以下、本発明の新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩について詳細に説明する。この際、使用される技術用語および科学用語において他の定義がなければ、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が通常理解している意味を有し、下記の説明で本発明の要旨を不明瞭にし得る公知の機能および構成に関する説明は省略する。
本明細書で使用されている下記の用語は、以下のように定義されるが、これは、単に例示的なものに過ぎず、本発明、出願または用途を限定するものではない。
本明細書において、用語「置換基（substituent）」、「ラジカル（radical）」、「基（group）」、「部分（moiety）」、および「断片（fragment）」は、互いに変えて使用することができる。
本明細書において、用語「ＣＡ－ＣＢ」は、「炭素数がＡ以上Ｂ以下」であるものを意味する。
本明細書において、用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなる１価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを意味する。前記アルキルは、１～１０個の炭素原子、１～７個の炭素原子または１～４個の炭素原子を有することができる。「低級アルキル」は、炭素数が１～４個である直鎖状または分岐状アルキルを意味する。一例として、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、エチルヘキシルなどを含むが、これに限定されない。
本明細書において、用語「アリレン」は、二つの水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された芳香環２価の有機ラジカルであり、各環に適切には４～７個、好ましくは５または６個の環原子を含む単環または縮合環系を含み、多数個のアリールが単結合で連結されている形態まで含む。具体的な例として、フェニレン、ナフチレン、ビフェニレン、アントリレンなどを含むが、これに限定されない。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルラジカルであり、ここで、「アルキル」は、前記定義したとおりである。具体例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシなどを含むが、これに限定されない。
本明細書において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン族元素を示し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書において、用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、それぞれ、一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシ基を意味し、ここで、アルキルおよびハロゲンは、上記で定義されたとおりである。例えば、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが挙げられ、ハロアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシなどが挙げられる。
本明細書において、用語「アミノ」は、－ＮＨ２を意味し、「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味する。
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、一つまたは二つのアルキルが置換されたアミノラジカルを意味し、具体例としては、メチルアミノ（－ＮＨＭｅ）、ジメチルアミノ（－ＮＭｅ２）、エチルアミノ（－ＮＨＥｔ）、ジエチルアミノ（－ＮＥｔ２）などを含むが、これに限定されない。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な」は、前記組成物に露出する細胞やヒトなどの個体に毒性がない特性を示し、薬学的製剤としての使用に適するものを意味し、一般的に、このような使用のために安全なものと見なされ、このような使用のために、国の管理機関によって公式的に承認されるか韓国薬局方または米国薬局方のリストにあるものを意味する。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度としてこの塩に起因した副作用が本発明の化合物自体が有する良い効能を低下させない本発明の化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、活性剤の投与および対象体による吸収に役立つ物質を意味する。
本明細書において、用語「酸化的ストレス」は、その通常の意味によって使用され、反応的な酸素種の非正常な水準を意味する。
本明細書において、用語「予防」とは、神経変性疾患の発生、拡散および再発を抑制させるか遅延させるすべての行為を意味する。
本明細書において、用語「改善」とは、治療される状態に関連するパラメータ、例えば、症状の程度を少なくとも減少させるすべての行為を意味する。
本明細書において、用語「治療」とは、神経変性疾患の症状が好転するか良好に変更するすべての行為を意味する。
本明細書において、用語「個体」とは、神経退行性疾患が発病されているか発病する可能性があるヒトを含むすべての動物を意味する。前記動物は、ヒトだけでなく、これと類似する症状の治療を要するウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、イヌ、ネコなどの哺乳動物であることができるが、これに制限されない。
本明細書において、用語「投与」は、ある適切な方法で個体に本発明の薬学的組成物を導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に逹することができる一つの経口または非経口の様々な経路を介して投与されることができる。
本明細書において、用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療するのに十分で副作用を起こさないほどの量を意味し、有効容量の水準は、患者の性別、年齢、体重、健康状態、疾病の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路、および排出の割合、治療期間、配合または同時に使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野において周知の要素に応じて当業者によって容易に決定されることができる。
本明細書において、用語「食品」とは、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種のスープ、飲料、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤、健康機能食品および健康食品などがあり、通常の意味での食品をいずれも含む。
本明細書において、用語「健康機能食品」は、健康機能食品に関する法律第６７２７号による人体に有用な機能性を有する原料や成分を使用して製造および加工した食品を意味し、「機能性」とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節するか、生理学的作用などの保健用途で有用な効果を得る目的で摂取することを意味する。
本明細書において、用語「食品学的に許容可能な塩」は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性と物性を損傷しない、化合物の剤形を意味する。
本発明は、血中過酸化水素捕捉剤として有用な下記化学式１で表される新規なアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１中、
Ａｒは、Ｃ６－Ｃ２０アリレンであり、前記Ａｒのアリレンは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシおよびヒドロキシから選択される一つ以上でさらに置換されてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルまたはハロＣ１－Ｃ１０アルコキシであり、
ｎは、１または２の整数であり、
ただし、Ｒ３がハロゲンである場合、ｎは、１の整数である。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、細胞毒性が低く、低分子（small molecule）化合物であり、活性酸素の一種である過酸化水素を除去する捕捉剤（scavenger）として作用することができる。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、ヒドロキシルラジカルを除去せず、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤でもない。本発明によるアミノ芳香族化合物は、ＲＯＳ－ＧＬＯ分析結果、内因性過酸化酵素、特に、ヘム－含有過酸化酵素（heme－containing peroxidase）、ヘモグロビン（Ｈｂ）の存在下で過酸化水素を水に分解する反応の触媒の役割を行うことを確認した。
すなわち、本発明によるアミノ芳香族化合物は、体内に存在するヘム－含有過酸化酵素、ヘモグロビン（Ｈｂ）とともに作用して過生成された過酸化水素を適正水準の濃度になるように除去することから、本発明のアミノ芳香族化合物は、有害な過酸化水素による神経細胞の死滅を抑制して、神経変性疾患の予防、改善または治療に有用に使用されることができる。また、本発明によるアミノ芳香族化合物は、血液脳関門（blood brain barrier、ＢＢＢ）を優れた効率で透過する機能を有することから、低い含量を投与して、迅速且つ速く、より効率的な治療効果を得ることができる。
本発明の一実施形態において、前記Ａｒは、Ｃ６－Ｃ１２アリレンであり、好ましくは、フェニレンまたはビフェニレンであり、前記Ａｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、アミノおよびヒドロキシから選択される一つ以上でさらに置換されることができる。
本発明の一実施形態において、前記Ａｒは、フェニレンであり、前記フェニレンの１番と４番位置にそれぞれ窒素原子が導入されることが好ましい。
本発明の一実施形態によるアミノ芳香族化合物は、具体的には、下記化学式２または３で表されることができる。
本発明の一実施形態によるアミノ芳香族化合物は、具体的には、下記化学式２または３で表されることができる。
［化学式２］
［化学式３］
前記化学式２および３中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ７アルキルであり、
Ｈａｌは、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ７アルコキシまたはハロＣ１－Ｃ７アルキルであり、
Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、アミノまたはヒドロキシであり、
ａは、０～４の整数であり、
ｎは、１または２の整数である。
好ましくは、本発明の一実施形態による化学式２および３中、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、ａは、０の整数であり、ｎは、１または２の整数であることができる。
一実施形態による化学式２は、下記化学式４で表されることができる。
［化学式４］
化学式４中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｈａｌは、ハロゲンである。
具体的には、前記化学式４中、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲンであることができる。
具体的には、前記化学式４中、前記Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲンであることができる。
具体的には、前記化学式４中、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素であり、Ｈａｌは、ハロゲンであることができる。
一実施形態による化学式３は、下記化学式５で表されることができる。
［化学式５］
化学式５中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ｎは、１または２の整数である。
具体的には、前記化学式５中、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、ｎは、１または２の整数である。
具体的には、前記化学式５中、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、ｎは、１または２の整数である。
具体的には、前記化学式５中、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素であり、Ｒ３は、ハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、ｎは、１または２の整数である。
本明細書に記載の任意の化合物中、ハロゲンまたはハロは、フッ素であることができる。
一実施形態による前記アミノ芳香族化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか一つであることができ、これに限定されるものではない。
本発明の一実施形態によるアミノ芳香族化合物の製造方法は、当業界において公知の方法を用いるか、適切に変更して行われ得ることは、当業者にとって自明である。また、本発明の一実施形態による化学式１の製造方法での反応時間は、反応物質、溶媒の種類および溶媒の量に応じて変化することができ、一例として、ＴＬＣなどを介して出発物質が完全に消耗することを確認した後、反応を完結する。反応が完結すると、減圧下で溶媒を蒸溜させた後、カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により目的物を分離精製することができる。一例として、アリレンジアミン化合物とフェニルアルキルブロミド化合物を反応させて製造されることができ、さらに詳細な内容は、下記実施例で説明される。
［反応式１］
（前記反応式１中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前記化学式１と同一である。）
本発明は、前記アミノ芳香族化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これより製造されることができる可能なプロドラッグ、水和物および溶媒和物をすべて含む。
すなわち、本発明のアミノ芳香族化合物は、生体内吸収を増進させるか、溶解度を増加させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物および薬学的に許容可能な塩の形態にして使用することができ、前記のプロドラッグ、水和物、溶媒和物および薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲に属する。
本発明のアミノ芳香族化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において通常の方法によって製造された塩であり、その製造方法は、当業者にとって公知のものである。具体的には、前記薬学的に許容可能な塩は、薬理学的または生理学的に許容される下記遊離酸（free acid）および塩基から誘導された塩を含むが、これに制限されない。
薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シユウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などの有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、アイオダイド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベラート、セバケート、フマレート、マレアート、ブタン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タータラート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンデレートなどを含む。
酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば、本発明のアミノ芳香族化合物をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの水混和性有機溶媒に溶解し、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸溜した後、乾燥させて有機溶媒下で結晶化して製造することができる。
また、塩基を使用して、薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、本発明のアミノ芳香族化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液の中に溶解し、非溶解アミノ芳香族化合物塩を濾過した後、ろ液を蒸発、乾燥して得られる。ここで、金属塩としては、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが、製薬上適するが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例：硝酸銀）と反応させて得ることができる。
好ましくは、本発明の一実施形態によるアミノ芳香族化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であることができる。
すなわち、本発明の一実施形態によるアミノ芳香族化合物は、下記構造から選択される塩酸塩形態の化合物であることができる。
本発明のアミノ芳香族化合物の水和物は、非共有分子間力（non－covalent intermolecular force）によって結合した化学量論的（stoichiometric）または非化学量論的（non－stoichiometric）量の水を含む本発明のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
本発明のアミノ芳香族化合物の溶媒和物は、非共有分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。使用可能な溶媒としては、揮発性であり、非毒性である溶媒がある。
本発明のアミノ芳香族化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し、本発明の化合物を有効成分として提供するプロドラッグの形態で投与されることができる。プロドラッグは、母化合物の物理的および／または薬物動態学的プロファイルを変更および／または改善するために使用されることができ、母化合物がプロドラッグを形成するように誘導されることができる適する基または置換体を含む場合に形成されることができる。
例えば、ある化合物（プロドラッグ（prodrug））が体内で分離して本発明のアミノ芳香族化合物またはその塩を生成する場合、そのような化合物も本発明の範疇に含まれる。本明細書で使用され、他に指摘されなかった場合、用語「プロドラッグ（prodrug）」は、活性化合物、特に、本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化し、生物学条件（生体外または生体内）の下で他の反応が可能な本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解可能な（biohydrolyzable）アミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート（carbamates）、生加水分解可能な炭酸塩、生加水分解可能なウレイド（ureides）、および生加水分解可能なリン酸塩類似体のような生加水分解可能な部分を含む、生加水分解されて本発明の化合物を生成する化合物を含むが、このような具体的態様に限定されるものではない。好ましくは、カルボキシ基官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシリックエステルは、通常、分子に存在するカルボン酸の一部分をエステル化することで形成される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery ６thed．（Donald J．Abrahamed．，２００１，Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H．Bundgaard ed．，１９８５，Harwood Academic Publishers Gmfh）に記載のものなどのように、周知の方法を使用して容易に製造されることができる。
本発明は、前記化学式１のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む過酸化水素捕捉剤を提供する。
また、本発明は、前記化学式１のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記神経変性疾患（neurodegenerative disease）は、対象体の神経系の機能が損傷した運動調節能力、認知機能、知覚機能、感覚機能および自律神経の機能異常を意味する疾患または病態であり、「退行性脳疾患」と同一の意味である。具体的には、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、ルー・ゲーリック病（ＡＬＳ）、外傷後ストレス障害（trauma）、多発性硬化症（ＭＳ）、大脳虚血疾患および筋萎縮性側索硬化症などに例示されることができる。
本発明によるアミノ芳香族化合物は、体内に存在するヘム－含有過酸化酵素（heme－containing peroxidase）、血液内ヘモグロビン（Ｈｂ）の存在下で過生成された過酸化水素を分解して血中過酸化水素水準を適正水準に下げて、結果的に神経変性疾患の発病を抑制または治療することができる。
また、本発明によるアミノ芳香族化合物は、低分子の血中過酸化水素捕捉剤であり、血液脳関門（blood－brain barrier；BBB）透過性が非常に高くて脳に直接的に作用し、脳疾患の治療に優れた効果を示すことができる。したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は、神経変性疾患の予防または治療に有効に使用されることができる。
一実施形態による薬学的組成物は、前記有効成分以外に、通常の無毒性薬剤学的に許容可能な担体および／または賦形剤をさらに含んで薬学的分野において通常の製剤、すなわち、経口投与製剤または非経口投与製剤に剤形化されることができる。また、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤をさらに含むことができる。
前記薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、未晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートまたは鉱物油などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物は、使用目的に応じて、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など、様々な形態に剤形化して使用することができ、経口投与するか、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む様々な経路を介して投与されることができる。
また、本発明の薬学的組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。
経口投与剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシール剤（elixirs）などがあるが、これらの剤形は、前記有効成分以外に通常使用される充填剤、増量剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を１種以上使用することができる。崩壊剤としては、寒天、デンプン、アルギン酸またはそのナトリウム塩、無水リン酸一水素カルシウム塩などが使用されることができ、滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリエチレングリコールなどが使用されることができ、結合剤としては、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用されることができる。その他にも、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなどを希釈剤として使用することができ、場合によっては、一般的に知られている沸騰混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、甘味剤などをともに使用することができる。
非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが例示されることができる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用されることができる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（witepsol）、マクロゴ－ル、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されることができる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などの従来の添加剤が含まれることができる。注射剤に製剤化するために、本発明のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定製または緩衝剤とともに水で混合して、溶液または懸濁液に製造し、これをアンプルまたはバイアルの単位投与型に製造することができる。
本発明の薬学的組成物は、滅菌されるか、または防腐剤、安定化剤、粘増剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤をさらに含むこともでき、その他の治療的に有用な物質をさらに含むこともでき、溶解、分散、混合、顆粒化、ゲル化またはコーティングなどの通常の方法によって製剤化されることができる。
本発明のアミノ芳香族化合物の薬学的に有効な量は、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出の割合、治療期間、配合または同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野において周知の要素によって決定されることができる。具体的には、本発明の薬学的組成物において化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて変化することができ、一般的には、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、毎日または隔日投与するか１日１回～数回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減することができ、前記投与量が如何なる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の薬学的組成物は、経口または非経口投与することができ、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または腹腔注射などの非経口投与が好ましい。
本発明の薬学的組成物は、個別治療剤として投与するか他の治療剤と併用して投与されることができ、従来の治療剤と順にまたは同時に投与されることができ、単一または多重投与されることができる。上述の要素をすべて考慮して、副作用なしに最小限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定されることができる。
また、本発明は、前記アミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または前記薬学的組成物を神経変性疾患が発病しているか発病するおそれがある個体に投与するステップを含む神経変性疾患の予防または治療方法を提供する。
また、本発明は、前記アミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または前記薬学的組成物を神経変性疾患が発病しているか発病するおそれがある個体に投与するステップを含む神経変性疾患の予防または治療方法を提供する。
また、本発明は、前記アミノ芳香族化合物またはその食品学的に許容可能な塩を有効成分として含む神経変性疾患の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
前記食品学的に許容可能な塩は、本発明のアミノ芳香族化合物を塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、カプリン酸、イソブタン酸、マロン酸、コハク酸、フタル酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸と反応させて得られることができる。また、本発明の化合物を塩基と反応させ、アンモニウム塩、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアカルリ土類金属塩などの塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸塩を形成することで得られることもでき、これに制限されない。
前記健康機能食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップまたは飲料の形態で提供されることができ、前記健康機能食品は、有効成分である前記アミノ芳香族化合物以外に他の食品または食品添加物とともに使用され、通常の方法に応じて適切に使用されることができる。有効成分の混合量は、その使用目的、例えば、予防、健康または治療的処置によって好適に決定されることができる。
前記健康機能食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充鎮剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に天然果物ジュースおよび果物ジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立してまたは組み合わせて使用することができる。
また、前記健康機能食品は、食品添加物をさらに含むことができ、「食品添加物」としての適合可否は、他の規定がない限り、食品医薬品安全処が承認した食品添加物公典の総則および一般試験法などによって当該品目に関する規格および基準によって判定する。
前記「食品添加物公典」に収載された品目として、例えば、ケトン類、グリシン、クエン酸カリウム、ニコチン酸、ケイ皮酸などの化学的合成品、カキ色素、甘草抽出物、結晶セルロース、グアーガムなどの天然添加物、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム製剤、麺類添加アルカリ剤、保存料製剤、タール色素製剤などの混合製剤類が挙げられる。
前記健康機能食品組成物に含有された前記アミノ芳香族化合物は、前記薬学的組成物の有効容量に準じて使用することができるが、健康および衛生を目的とするかまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記範囲以下であることができ、有効成分は、安全性の面で何らの問題がないため、前記範囲以上の量でも使用可能であることは言うまでもない。
前記健康機能食品組成物は、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤などの様々な剤形に剤形化することができる。
以下、好ましい実施例を参照して、本発明をより詳細に説明する。ただし、これは、本発明の例示として提示されるものであって、如何なる意味でもこれによって本発明の権利範囲が限定されるものではなく、本発明の権利範囲は、後述する請求の範囲によって定義されるだけである。
［製造例１］ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノフェニル）（メチル）カルバメートの製造
Ｎ－メチル－４－ニトロアニリンの製造
フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン（３．４１ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した後、この溶液を２４時間還流させた。次に、常温に冷却させ、減圧して溶媒を除去した。残余物をエチルアセテートと塩水を介して有機層を分離し、洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させた後、減圧下で、エチルアセテートを除去して、標題化合物９１３．３ｍｇ（８４．６％）を黄色の固体として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, 2H, J = 9.28), 7.31 (d, 1H, J = 4.28), 6.61 (d, 2H, J = 9.36), 2.80 (d, 2H, J = 5.00), 2.33 (s, 1H)
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－ニトロフェニル）カルバメートの製造
テトラヒドロフランにＮ－メチル－４－ニトロアニリン（８００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．７２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３２．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶解した後、この溶液を１２時間還流させた。次に、常温に冷却させ、減圧して溶媒を除去した。残余物をエチルアセテートと塩水を介して有機層を分離し、洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムウルを介して乾燥させた後、減圧下で、エチルアセテートを除去して、標題化合物１．２９ｇ（９７．３％）を黄色のオイルとして得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, 2H, J = 9.20), 7.60 (d, 2H, J = 9.16), 3.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノフェニル）（メチル）カルバメートの製造
蒸溜水（１２ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶媒にｔｅｒｔ－ブチルメチル（ニトロフェニル）カルバメート（１．２９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を溶解した後、鉄粉（１．３６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．８０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で３時間撹拌した。次に、常温に冷却させ、セライト濾過を行った。濾過後、減圧して溶媒を除去した。残余物をエチルアセテートと塩水を介して有機層を分離し、洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムウルを介して乾燥させた後、減圧下で、エチルアセテートを除去して、標題化合物８９０ｍｇ（７８．１％）を黄色の固体として得た。
400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.86 (d, 2H, J = 8.52), 6.50 (d, 2H, J = 8.60), 5.01 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
実施例Ｉ：アミノ芳香族化合物の製造
ｐ－フェニレンジアミン化合物（ａ、１．２当量）を溶解したアセトニトリル溶液に炭酸カリウム（３．０当量）とヨウ化カリウム（０．１当量）およびフェニルアルキルブロミド化合物（ｂ、１．０当量）を入れた後、この混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。次に、常温に冷却させ、エチルアセテートを介して希釈、塩水で洗浄した。残った有機層をＮａ２ＳＯ４を介して乾燥させた後、減圧して溶媒を除去した。残留物をカラムを介して精製して化合物Ｐ１を得た。精製された化合物Ｐ１をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した後、４．０Ｍ塩化水素溶液を入れた。次に、４８時間常温で撹拌し、生成された沈殿物をフィルタして、塩酸塩形態の化合物Ｐ２を得た。
前記の方法を用いて、下記表１の様々なアミノ芳香族化合物を製造した。






［実験例］
１次培養された星状膠細胞（primary cultured astrocyte）
生まれ当日から生まれ３日目のＣ５７ＢＬ／６マウスから１次皮質星状膠細胞（Primary cortical astrocyte）を製造した。大脳皮質を付着性脳脊髄膜（adherent meninges）なしに解剖し、切り刻み、倍散（trituration）によって単一細胞懸濁液に解離した。細胞を２５ｍＭのブドウ糖、１０％熱－不活性化したウマ血清、１０％熱－不活性化ＦＣＳ（fetal calf serum）、２ｍＭのグルタミンおよび１，０００Ｕ／ｍｌペニシリン－ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium）（Invitrogen）で成長させた。培養は、加湿された５％ＣＯ２インキュベータで３７℃に維持された。培養３日目に細胞を繰り返したピペッティングで激しく洗浄し、培地を入れ替えて残骸物およびその他の浮遊細胞類型を除去した。
［実験例１］体内存在酵素による過酸化水素消去能の評価
提示された酵素と本発明のアミノ芳香族化合物による過酸化水素消去能を調査するために、下記のような実験を行った。
Amplex Redは、ＨＲＰ（horse radish peroxidase）とＨ２Ｏ２がともに存在する時に、レゾルフィン（resorufin）という蛍光物質に変化し、Ｈ２Ｏ２の変化を測定できる手段、すなわち、Ｈ２Ｏ２ assayを行うことができる手段である。しかし、ＨＲＰは、体内に存在しない酵素であり、ヘモグロビン（hemoglobin）は、ＨＲＰのようなヘム（heme）を有する基（group）として、本発明のアミノ芳香族化合物と作用することができるというアイディアから着目して実験を行った。Amplex RedによるＨ２Ｏ２ assayに、ＨＲＰの代わりにヘモグロビンを入れて行った［図１］。各物質の最終濃度（final concentration）は、Ｈ２Ｏ２ １０μＭ、ヘモグロビン８０μｇ／ｍｌ、また、本発明のアミノ芳香族化合物は、濃度別に処理した。このように３０分程度摂氏３７℃で反応させた後、マイクロプレートリーダー（microplate reader）を介して蛍光（excitation；５４０ｎｍ、emission；５８０ｎｍ）を測定した。ここで、蛍光は、Ｈ２Ｏ２の量と比例すると言える。薬物がない蛍光値を基準に各濃度ごとにnormalizedさせた後、統計処理によりこの蛍光値が５０％になる値、すなわち、ＥＣ５０（half maximal effective concentration）をプログラムで求めた。その結果を下記表２に示し、対照群としてＡＡＤ－２００４を使用した。



前記表２に示したように、本発明によるアミノ芳香族化合物は、ヘモグロビン（Ｈｂ）と効果的に反応して過酸化水素を減少させることが分かる。したがって、本発明によるアミノ芳香族化合物は、体内に存在するヘモグロビンとともに作用して過生成された過酸化水素を低減し、適正水準になるようにする過酸化水素捕捉剤として有用であることが分かる。
［実験例２］生体外（in vitro）でのＨ２Ｏ２分解実験Ｉおよび細胞生存率（Cell viability）の評価
細胞水準の実験でＨ２Ｏ２消去効果があるか検証するために、星状膠細胞（astrocyte）で過酸化水素プローブ（probe）であるＨ２ＤＣＦＤＡ－ＡＭ（The cell－permeant ２'，７'－dichlorodihydrofluorescein diacetate）薬物を使用して、細胞内Ｈ２Ｏ２の量を蛍光で測定した［図２（Ａ、Ｂ）］。試験物質として本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）を使用し、対照物質としてはＨ２Ｏ２を除去することができると知られているピルビン酸ナトリウム（sodium pyruvate）を使用した。本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）を様々な濃度で星状膠細胞に処理した時に、Ｈ２Ｏ２が濃度に応じて減少することを確認することができた［図２（Ｃ）］。
培養された星状膠細胞で自然に発生するＨ２Ｏ２に対する、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）（１０μＭ）およびピルビン酸ナトリウム（１０ｍＭ）によるＨ２Ｏ２分解効果を調べるための実験タイムラインを図２（Ａ）に図示した。培養された星状膠細胞が安定を取るように３日間待機し、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）とピルビン酸ナトリウムを処理した。二日が経過した後、細胞内Ｈ２Ｏ２を測定する方法として、細胞透過性Ｈ２Ｏ２染料（Ｈ２ＤＣＦＤＡ－ＡＭ）を使用した。Ｈ２ＤＣＦＤＡ－ＡＭはＨ２Ｏ２と反応して緑色蛍光（green fluorescence）を発生させる試料として１０μＭで使用して測定した。その結果を図３（Ａ）に図示した。図３（Ａ）から、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）（１０μＭ）を用いた場合、統計的に有意なＨ２Ｏ２減少を確認し、高濃度の１０ｍＭのピルビン酸ナトリウムに比べてＨ２Ｏ２が減少する傾向が示された。
また、細胞生存率を調べるために、ＱｕａｎｔｉＭａｘ試料を使用して実験を行った。ＱｕａｎｔｉＭａｘの発光（luminescence）程度を介して細胞生存率を確認し、その結果を図３（Ｂ）に図示した。図３（Ｂ）から、ピルビン酸ナトリウムは、細胞生存率を下げるのに対し、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）は、Ｈ２Ｏ２分解効果の測定時に使用された濃度１０μＭよりも高い１００μＭの濃度を有するにもかかわらず、細胞生存率には影響が全くなかった。すなわち、既存の知られている物質よりも相当優れた効率を示すことが分かる。
［実験例３］受動回避実験（Passive avoidance test、PAT）I
受動回避実験は、動物の記憶力を確認する実験であり、この時に暗い部屋で微弱な電気刺激を与えて動物がその電気刺激を記憶するか評価する実験である。
ネズミは、暗い部屋を好むため、明るい部屋にいると、暗い部屋に迅速に移動する性質がある。しかし、暗い部屋でネズミに微弱な電気刺激を与えると、暗い部屋と電気刺激を結合して記憶するため、明るい部屋から暗い部屋に移動しない。明るい部屋から暗い部屋に移動するまでの時間を測定し（latency to dark room、ｓｅｃ）、電気刺激と暗い部屋が結合した記憶力を測定することができる。アルツハイマー性動物モデルとして使用されるＡＰＰ／ＰＳ１マウスを使用して、受動回避実験を行った［図４］。対照群としてwild type（ＷＴ）マウスを使用した。
ＰＡＴ最初の日は、Acquisition sessionとして、マウスを明るい部屋に所定時間滞留させ、所定時間後に暗い部屋のドアが開いてマウスが暗い部屋に入って行く時間を測定する。マウスが暗い部屋に入ると、足場を介して電気ショック（shock）（０．５ｍＡ、２ｓｅｃ）を与える。二日目の日は、Retrieval sessionとして、マウスを明るい部屋に置いて暗い部屋に入って行く時間を測定する。この時に暗い部屋のドアは最初から開かれている。記憶力が良いと、電気刺激に対する記憶で暗い部屋に入らず、記憶力が悪いと、暗い部屋にまた速く入って行く。ＷＴマウスは、前日（acquisition session）電気刺激を受けた記憶があるため、暗い部屋に入って行こうとはしない。一方、ＡＰＰ／ＰＳ１痴呆マウスは、暗い部屋で前日電気刺激を受けた事実を記憶することができないため、簡単に暗い部屋に入って行く。
ＡＰＰ／ＰＳ１痴呆マウスに、本発明のアミノ芳香族化合物（ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ１２０２５（実施例２１））を腹腔内注射（ＫＤＳ１２００８（実施例１）３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３０ｍｐｋ）；ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３０ｍｐｋ）；ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３ｍｐｋ））で１６日間注入した（腹腔内注射、ＩＰ）。２６日目になる日に受動回避実験を行った時に、ＡＰＰ／ＰＳ１痴呆マウスでの記憶力損傷が有意に回復することを確認した［図４］。
すなわち、アルツハイマーモデルＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、wild typeマウスに比べて記憶力が良くなかったが、本発明のアミノ芳香族化合物（ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ１２０２５（実施例２１））が投与されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、受動回避に対する記憶が改善し、滞留時間が有意性のある増加傾向を示すことを確認した。したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は、アルツハイマーに効果があることが分かった。
［実験例４］脳組織の組織染色法（immunohistochemistry、ＩＨＣ）Ｉ
実験例３のアルツハイマー性動物モデルをホルムアルデヒドで脳を固定した後、薄い厚さで切断する。切断した脳を組織染色技法を介して細胞や特定のタンパク質の量をイメージで測定する。本実験例では、星状膠細胞を標識する抗体を使用して痴呆に関連する星状膠細胞の変化を測定した。その結果を図５に図示した。すなわち、本実験例は、脳の海馬（hippocampus）を組織染色して痴呆物質アミロイドベータ周辺の星状膠細胞の変化を観察する。ＧＦＡＰ（Glial fibrillary acidic protein）は星状膠細胞の染色を意味し、ＤＡＰＩ（４'，６－diamidino－２－phenylindole）は細胞の核およびアミロイドベータ物質を表示する。
既存の研究を介してアルツハイマー動物モデルの海馬にアミロイドベータが積もり星状膠細胞がアルツハイマーのような病的な状況で反応性星状膠細胞（reactive astrocyte）になるなど、変化を確認した。この時に上記星状膠細胞は、抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡと過酸化水素を作り出して神経も抑制し、脳細胞（ニューロン）の死滅も誘導して痴呆を悪化させる。一方、痴呆抑制薬物を介して星状膠細胞が減少する傾向性も既存の研究により確認された。
図５からアルツハイマー動物モデルでＧＦＡＰが増加して星状膠細胞の症状が示されるのに対し、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ２１０２５（実施例２１）でそれぞれ処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスの場合、ＧＦＡＰが減少することを確認した。これにより、アルツハイマーの原因になる星状膠細胞が効果的に減少することを確認し、これは、過酸化水素の除去により発現される効果であることを確認した。
［実験例５］受動回避実験（Passive avoidance test、ＰＡＴ）ＩＩ
アルツハイマー性動物モデルとして使用されるＡＰＰ／ＰＳ１マウスに本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３ｍｐｋ）および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１０ｍｐｋ）で腹腔内注射で一週間注入し、実験例３と同一の方法で受動回避実験（ＰＡＴ）を行った。その結果を図６に図示した。
健康な正常マウス（wild type、ＷＴ）は、retrieval過程で電気刺激をよく記憶して電気刺激を受けた黒い部屋に入って行く時間が長く、アルツハイマー動物モデルであるが、薬物を処理していない対照群（ＷＴ＋ｓａｌｉｎｅ）は電気刺激を忘れて電気刺激を受けた黒い部屋にすぐ入って行った。
一方、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３ｍｐｋ）および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１０ｍｐｋ）で処理されたアルツハイマーモデルＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、薬物を既存１６日から一週間投与に低減したにもかかわらず、記憶力が健康な正常マウスと同様に維持されて、アルツハイマーモデルＡＰＰ／ＰＳ１マウスと統計的に有意な差を示した（図６）。したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は、アルツハイマーに効果があることが分かった。
［実験例６］脳組織の組織染色法（immunohistochemistry、ＩＨＣ）ＩＩ
実験例５のアルツハイマー性動物モデルを用いて、実験例４と同一の方法で脳組織の組織染色を実施し、その結果を図７に図示した。図７は、動物モデルの脳海馬（hippocampous）組織を組織染色（ＩＨＣ）したものであり、ＧＦＡＰは、星状膠細胞の染色結果、Ａβは、アミロイドベータの染色結果を意味する。
図７から、アルツハイマー動物モデルでは、星状膠細胞が増加したが、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ２１０２５（実施例２１）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまたは１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、星状膠細胞が健康な正常水準に戻ってきたことを確認した。これは、実験例５の行動実験結果と一致する結果であり、本発明のアミノ芳香族化合物の処理は、過生成されたＨ２Ｏ２を正常水準に戻すことが分かる。
［実験例７］電気生理学（electrophysiology）実験
実験例５のアルツハイマー性動物モデルを用いて、電気生理学（electrophysiology）実験により星状膠細胞の影響と痴呆の記憶力障害を誘発するメカニズムを確認した。
既存研究で反応性星状膠細胞（reactive astrocyte）によるトニックガバ（tonic GABAあるいはtonic current）という抑制性神経伝達物質の持続的分泌を介してアルツハイマー群で記憶および認知障害を誘発するメカニズムが証明され、これは、電気生理学によりその変化を確認することができる。
したがって、本実験例では、アルツハイマー動物モデルであるＡＰＰ／ＰＳ１マウス、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまたは１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでそれぞれ処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウス、および健康な正常マウス（wild type、ＷＴ）をそれぞれ麻酔した後、脳組織を得て生きている海馬（hippocampus）細胞の電気シグナルを測定した。これにより、脳細胞の神経伝達を抑制するトニックガバを測定した。その結果を図８に図示した。
アルツハイマー動物モデル（ＡＰＰ／ＰＳ１、ＴＧ）では、健康な正常マウス（ＷＴ）に比べてトニックガバが増加したのに対し、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を処理したアルツハイマー動物モデルでは、トニックガバが減少した。本実験例では、電気生理学的にトニックガバの変化を確認し、これにより、本発明のアミノ芳香族化合物の効能、すなわち、神経伝達を抑制するトニックガバの抑制能を検証することができた。したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は、アルツハイマーに効果があることが分かった。
［実験例８］新たな空間認知（novel place recognition）実験および受動回避実験（Passive avoidance test、ＰＡＴ）
新たな空間認知（novel place recognition）実験により海馬（hippocampus）に関連する認知機能を評価して認知機能の障害と回復を確認した。完全に一致する物体を一定時間相互作用するように置き、１時間後に一つの物体の位置だけ変更させる。正常認知機能を有すると、過去記憶が維持されて新たな品物に対する関心が高くなるが、認知障害がある場合には新たなところに対して判別ができなくなる。この時に動物モデルとして、アルツハイマー痴呆患者に見られる現象とさらに近づけて開発されたモデルマウスであるＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤアルツハイマーモデルマウスを使用する。ＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤアルツハイマーモデルマウスは、Nature Neuroscience ２３，１５５５－１５６６（２０２０）を参考して製造した。
本実験例において、ＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤは、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの海馬にＡＡＶ－ＧＦＡＰ１０４－ＤＴＲ－ＧＦＰウイルスを投与して製造され、以下、「ＡＰＰ＋ＤＴＲ」と称した。また、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの海馬にＡＡＶ－ＧＦＡＰ１０４－ＧＦＰウイルスを投与して製造されたものを「ＡＰＰ＋ＧＦＰ」と称した。また、前記ＡＰＰ＋ＤＴＲに本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を投与したものを「ＡＰＰ＋ＤＴＲ＋ＫＤＳ１２０２５」と称した。また、ＷＴマウスは、ＡＰＰ／ＰＳ１とlittermate（同腹仔のうちの一匹）を使用し、ＷＴマウスの海馬にＡＡＶ－ＧＦＡＰ１０４－ＧＦＰウイルスを投与して製造されたものを「ＷＴ＋ＧＦＰ」と称し、ＷＴマウスの海馬にＡＡＶ－ＧＦＡＰ１０４－ＤＴＲ－ＧＦＰウイルスを投与して製造されたものを「ＷＴ＋ＤＴＲ」と称した。
正常マウス（ＷＴ＋ＧＦＰ、ＷＴ＋ＤＴＲ）は、認知機能が正常であった。ＡＰＰ＋ＧＦＰは、正常マウスに類似している水準の認知機能を示したが、ＡＰＰ＋ＤＴＲはアルツハイマー患者のように認知機能の障害を示した。認知機能の障害を示したＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤアルツハイマーモデルマウス、すなわち、ＡＰＰ＋ＤＴＲに本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで腹腔注射（ｉ．ｐ．）投与した場合（すなわち、ＡＰＰ＋ＤＴＲ＋ＫＤＳ１２０２５）、認知機能が回復することを確認した（図９）。
また、ＰＡＴ結果では、正常マウス（ＷＴ＋ＧＦＰ）は、電気刺激を受けた暗い部屋をよく記憶して暗い部屋に入って行く時間が長かった。一方、ＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤアルツハイマーモデルマウス、すなわち、ＡＰＰ＋ＤＴＲは記憶力に問題を示したが、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）を投与した場合、すなわち、ＡＰＰ＋ＤＴＲ＋ＫＤＳ１２０２５は記憶力を回復することを確認した（図１０）。
すなわち、アルツハイマー痴呆患者に見られる現象とより近づけて開発されたモデルマウスであるＡＰＰ／ＰＳ１＋ＧｉＤアルツハイマーモデルマウスにおいて本発明のアミノ芳香族化合物の過酸化水素除去効能を確認し、したがって、アルツハイマーに効果があることが分かった。
［実験例９］単一毒性評価（lethal dose ５０、ＬＤ５０）
本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２００８（実施例１）、ＫＤＳ１２０１７（実施例１６）またはＫＤＳ１２０２５（実施例２１）をそれぞれ１００、３００、および１０００ｍｇ／ｋｇで８週齢程度のＷＴマウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）に単一容量腹腔注射を施して動物が死ぬか評価した。その結果を図１１から図１３に図示した。その結果、１０００ｍｇ／ｋｇの濃度で三つの薬物すべて毒性を示した。一方、３００ｍｇ／ｋｇでは三つの薬物すべて５０％程度の動物だけ死ぬ毒性を示し、それより低い濃度である１００ｍｇ／ｋｇでは三つの薬物すべてでマウスに致命的な毒性を示さないことを確認した。
［実験例１０］血液脳関門（blood brain barrier、ＢＢＢ）透過率の分析
文献 Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００１ Ｍａｒ １５；４４（６）:９２３－３０．に基づいて、人工脂質膜透過度実験（parallel artificial membrane permeability assay、ＰＡＭＰＡ）により人工血液脳関門（blood brain barrier、ＢＢＢ）を作製し、薬物の透過率を評価した。
結果、本発明のアミノ芳香族化合物ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）の場合、５０μＭ濃度でＢＢＢを高い透過率（ＫＤＳ１２０２５（実施例２１）６７．４３×１０－６ｃｍ／ｓｅｃ）で透過することを確認することができた。一方、従来の活性酸素（reactive oxygen）を除去することができることで期待される既存薬物であるＡＡＤ－２００４の場合、同濃度でＢＢＢ透過率が３．５６×１０－６ｃｍ／ｓｅｃとかなり低いことが確認された。したがって、本発明のアミノ芳香族化合物は透過率が高いことを確認することができた。
以上、本発明では、特定の事項と限定された実施例および図面によって説明されているが、これは、本発明のより全般的な理解を容易にするために提供されたものであって、本発明は、前記の実施例に限定されるものではなく、本発明が属する分野において通常の知識を有する者であれば、このような記載から様々な修正および変形が可能である。
したがって、本発明の思想は、上述の実施例に限定して定められてはならず、後述する特許請求の範囲だけでなく、本特許請求の範囲と均等または等価的な変形があるすべてのものなどは、本発明の思想の範疇に属すると言える。

Claims (9)

  1. 下記化学式４で表される、アミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    ［化学式４］
    前記化学式４中、
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｈａｌは、ハロゲンである。
  2. 下記化学式５で表される、アミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    ［化学式５］
    前記化学式５中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１または２の整数である。
  3. 下記化学式５で表される、アミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    ［化学式５］
    前記化学式５中、
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    ｎは、１または２の整数である。
  4. 前記アミノ芳香族化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記アミノ芳香族化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか一つである、請求項２に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記アミノ芳香族化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか一つである、請求項３に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、請求項１に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、請求項２に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、請求項３に記載のアミノ芳香族化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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