JP7621624B2 - ２－アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 - Google Patents

２－アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 Download PDF

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Description

本発明は、化学医薬の技術分野に関し、具体的には、２－アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用に関する。
２０世紀９０年代末から、プロテインチロシンキナーゼは、新しい標的として日増しに注目され始めた。正常な場合、チロシンキナーゼ活性を持つこのようなタンパク質はＡＴＰと結合し、そして特定の位置のチロシン残基でリン酸化し、その後、細胞内の重要なシグナル経路の活性化と伝達を引き起こし、細胞の分裂、成長、増殖、分化、老化、アポトーシスなどの生命過程の調節に関与する。チロシンキナーゼの異常は細胞機能の乱れを引き起こし、腫瘍や炎症性疾患などを含む体の一連の疾患を引き起こす。そのため、プロテインチロシンキナーゼを標的とすることは、すでに精密医療の重要なものになっている。
プロテインチロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼを含む。受容体チロシンキナーゼのタンパク質構造は、細胞外リガンド結合領域、疎水性の膜貫通領域、及び細胞内のチロシンキナーゼ触媒ドメインと制御配列を含むが、非受容体チロシンキナーゼは、細胞内局在が受容体チロシンキナーゼと異なり、細胞外構造と膜貫通構造を含まず、細胞質チロシンキナーゼタンパク質である。非受容体チロシンキナーゼは、細胞内で活性化された後、下流のシグナル分子と結合して活性化させることによりリン酸化され、チロシンキナーゼ活性を発揮する。Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫと略称される）は非受容体チロシンキナーゼであり、このファミリーはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２の４つのファミリーメンバーを含む。このタイプのキナーゼのタンパク質構造は、ＡＴＰに結合してキナーゼ触媒活性を発揮する「真」キナーゼドメインと、触媒活性を持たない偽キナーゼドメインの２つのキナーゼドメインを含むことから、このタンパク質は、両面ローマ神であるジャナス（Ｊａｎｕｓ）の名を冠している。細胞外の特定のリガンド（例えば、サイトカイン、駆動因子、成長因子など）と受容体との結合は、ＪＡＫｓの活性化及びＪＡＫｓ関連受容体のリン酸化を引き起こす。受容体がリン酸化された後、特定の配列を含むＳＨ２ドメインを認識することにより、対応するＳＴＡＴｓ（シグナル伝達体及び転写活性化体）の募集が開始され、その後ＳＴＡＴｓタンパク質がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴｓはホモ二量化あるいはヘテロ二量化して細胞核に移り、特定のＤＮＡ結合部位に結合して遺伝子転写を調節し、細胞機能に変化をもたらす。
他のメンバーが組織、細胞に広く発現しているのに対し、ＪＡＫ３は骨髄、リンパなど、造血系に関わる組織細胞にのみ発現している。インターロイキンＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１がγｃ鎖（ｃｏｍｍｏｎ ｇａｍｍａ ｃｈａｉｎ）受容体サブユニットを含む受容体に特異的に結合すると、受容体のコンホメーションの変化を引き起こし、ＪＡＫ３関連受容体とＪＡＫ１関連受容体が互いに接近し、二量化及び自己リン酸化が発生することを促進する。活性化したＪＡＫ３タンパク質はＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５又はＳＴＡＴ６を募集し、それをリン酸化し、二量化した後、ＳＴＡＴｓは細胞核に移り、下流の標的ＤＮＡの転写と翻訳に影響し、リンパ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞の成長、増殖、発育と分化、及び免疫調節などの重要な生命過程に関与する。強力な臨床研究により、人体ＪＡＫ３の機能性欠損（ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）は深刻な総合免疫不全（ＳＣＩＤ）を引き起こすが、過剰活性化又は突然変異は多くの自己免疫性疾患及び癌（特に白血病などの血液癌）と関連することを発見した。研究により、ＪＡＫ３－ＳＴＡＴ５シグナルカスケードは造血過程中の重要なシグナル経路であり、Ｔ－リンパ球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）症例において、このシグナル経路に異常が発生する確率は２７．７％に達することを発見した。このうち、ＪＡＫ３はこの経路で最も一般的な突然変異遺伝子であり、Ｔ－ＡＬＬ症例の約１６．１％を占めている（Haematologica 2015, 100, 1301-1310）。ＪＡＫ３の最も一般的な活性化突然変異として、ＪＡＫ３（Ｍ５１１Ｉ）はＢａ／Ｆ３細胞においてサイトカイン非依存性細胞増殖性転化能を示す。骨髄移植マウスモデルにおいて、ＪＡＫ３（Ｍ５１１Ｉ）突然変異を含む造血細胞を移植したマウスはＴ－ＡＬＬの臨床症状（白血球数の急激な上昇、脾臓、胸腺、リンパ節の腫脹、末梢血や造血組織のＣＤ８＋Ｔ細胞の増加など）を顕著に示したが、野生型ＪＡＫ３を発現した細胞を移植したマウスは発症しなかった（Blood 2014, 124, 3092-3100）。さらに、研究によりＪＡＫ３突然変異を含むＴ－ＡＬＬ症例の約１／３は、２つのＪＡＫ３突然変異（ホモ接合体突然変異又は２つの異なる突然変異）を含むことが明らかになった。二重突然変異の発生は２９３Ｔ細胞、Ｂａ／Ｆ３細胞モデルにおいてより強い経路活性化作用と細胞転化能力を示し、血液腫瘍を引き起こす活性においても更に大きな脅威が存在する（Blood 2018, 131, 421-425）。したがって、ＪＡＫ３はすでに血液腫瘍治療の潜在的な新しい標的になっており、ＪＡＫ３を標的とした小分子阻害剤の開発は関連疾患の緩和や治療のための重要な戦略を提供する。
現在、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＦＤＡが２０１１年に発売承認）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ、汎ＪＡＫ阻害剤、ＦＤＡが２０１２年に発売承認）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＥＵ、ＦＤＡがそれぞれ２０１７年、２０１８年に発売承認）、ペフィシチニブ（ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ、汎ＪＡＫ阻害剤、日本が２０１９年に発売承認）、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、ＪＡＫ２阻害剤、ＦＤＡが２０１９年に発売承認）、ウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ、ＪＡＫ１阻害剤、ＦＤＡが２０１９年に発売承認）、ディゴチニブ（ｄｅｌｇｏｃｉｔｉｎｉｂ、汎ＪＡＫ阻害剤、日本では２０２０年に発売承認）、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ、ＪＡＫ１阻害剤、ＥＵ、日本では２０２０年に発売承認）の８種類の阻害剤は、米国、ＥＵ、又は日本で発売を承認されている。このうち、ＦＤＡが市販を承認している５種類の薬物（ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、及びフェドラチニブ）はいずれも臨床的に引き起こす可能性のある重篤な副反応について黒枠で警告されている。そのため、高選択性のＪＡＫ３阻害剤を開発することは治療効果を維持すると同時に、多くの疾患に関連しないサイトカイン経路への干渉を減少させることによって、毒性又は副作用を効果的に減少させることができる。
高選択性のＪＡＫ阻害剤の研究開発は、将来の薬物化学者が分子最適化を行う方向とトレンドであるが、ＪＡＫｓファミリーのタンパク質構造は高度な配列相同性があり、特にＡＴＰ触媒領域内で観察された相同性が最高であるため、ＪＡＫファミリーの中で高選択性ＡＴＰ競争性阻害剤を発見することは困難である。さらに、ＪＡＫ３は、他のファミリーメンバーに比べて、ＡＴＰ親和性が高いため、選択的ＪＡＫ３阻害剤の開発は困難になるが、実現できないわけではない。ＡＴＰ結合ポケットの特定のアミノ酸配列を比較することにより、ＪＡＫ３キナーゼは、他の３種類のＪＡＫサブタイプの等価位置にセリンである一方、親油性機能を有し、かつ求核試薬と共有結合することができるユニークなシステイン残基（Ｃｙｓ９０９）を含むことを見出した。これに基づいて、ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）は、構造に基づく薬物設計策略を通じて選択性が極めて高いＪＡＫ３不可逆阻害剤ＰＦ－０６６５１６００（ＡＴＰ濃度が１ｍＭの時キナーゼレベルＩＣ５０値は、ＪＡＫ３では３３．１ｎＭ、その他のサブタイプではすべて１０μＭより大きい）を開発し、現在、この化合物は臨床ＩＩＩ相試験で円形脱毛症の治療に用いられ、そして米国ＦＤＡの画期的な治療法の認定を獲得した。そのほか、臨床使用に入っているＪＡＫ３選択的阻害剤がなく、炎症性疾患又は血液腫瘍の治療のための高活性、低毒性のＪＡＫ３小分子阻害剤を開発することは、重要な臨床意義がある。
以上により、当分野では、現在の臨床上のＪＡＫ阻害剤の選択性が低く、毒性又は副作用が大きいなどの問題を解決し、臨床のニーズを解決するために、特に骨格の新しい新規な小分子化合物を開発することが期待される。
上記の問題に対して、本発明は、ＪＡＫ３キナーゼの活性を高活性で選択的に阻害することで、複数種の腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、ＪＡＫ３キナーゼに関連する腫瘍又は炎症性疾患の治療に用いられ得る新規な２－アミノピリミジン系化合物を提供する。具体的には、下記の技術的解決手段を含む。
式（I）で示される構造を有する２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５又は－（ＣＨ２）ｍＯＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２又は３であり、各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、１つ又は複数のＲ１２置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する３～１２員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３置換のＣ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ置換のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｒ１３置換又は非置換の０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する４～８員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に、Ｎ又は－ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨ－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｌは、Ｏ又はＳであり、
２又は３個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される。）
れ独立に、Ｓ配置又はＲ配置であり、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択される。
（式中、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシから選択される。）
いくつかの実施例では、Ｗ、Ｘは、ともにＣＨであり、ＹとＺは、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～
いくつかの実施例では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、１つ又は複数のＲ１２置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５～１１員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アセチル、Ｒ１３置換又は非置換の４～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施例では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０又は１であり、
各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ置換のＣ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨＲ１３置換のＣ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１３）２置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５～１１員単環、架橋環又はスピロ環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アセチル、Ｒ１３置換のピペラジニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施例では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ホルムアミド、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される。
いくつかの実施例では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択される。
いくつかの実施例では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、シアノ、ホルムアミド、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシから選択される。
いくつかの実施例では、前記２－アミノピリミジン系化合物は、下記式（ＩＩ）で示される構造を有する。
本発明は、また、上記の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の使用を提供する。
具体的な技術的解決手段は、以下のとおりである。
上記の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、ＪＡＫ３阻害剤の調製における使用。
上記の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製における使用。
いくつかの実施例では、前記腫瘍は、血液腫瘍及び固形腫瘍であり、前記血液腫瘍は、多発性骨髄腫、Ｂリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Ｔリンパ性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫であり、前記固形腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫であり、前記炎症性疾患は、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎である。
本発明は、また、腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物を提供する。
具体的な技術的解決手段は、以下のとおりである。
腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物であって、有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料と、を用いて調製され、前記有効成分は、上記の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を含む。
本発明は、構造が新しい２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を提供し、この化合物は、Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ ３（ＪＡＫ３）キナーゼ活性を効率的かつ高選択性で阻害することができ、複数種の血液腫瘍細胞（特にヒト急性骨髄性白血病細胞Ｕ９３７細胞）及び固形腫瘍細胞には強いシグナル阻害作用及び細胞増殖阻害作用があり、抗腫瘍薬及びＪＡＫ３キナーゼに関連する炎症性疾患の治療薬の調製に用いられ得る。
中間物３－１の単結晶構造である。 中間物９の単結晶構造である。 化合物ＬＳ６－４５の薬物動態実験結果である。 化合物ＬＳ６－４５によるＵ９３７細胞内ＪＡＫ３チャネルの阻害活性化である。 化合物ＬＳ６－４５の溶出実験結果である。 化合物ＬＳ６－４５によるＵ９３７細胞周期停止及びアポトーシスへの影響である。 マウス体内における試験化合物ＬＳ６－４５の抗腫瘍活性結果である。
本発明の前記化合物では、任意の変数（例えば、Ｒ３、Ｒ４など）が任意の成分中に１回以上出現する場合、その毎回出現の定義は、他の毎回出現の定義とは独立である。同様に、置換基及び変数の組み合わせは、その組み合わせが化合物を安定化させる限り許容される。自己置換基の環系への線引きは、指す結合が置換可能な任意の環原子に連結可能であることを示している。環系が多環系である場合、そのような結合は、環に隣接する任意の適切な炭素原子にのみ連結されていることを意味する。理解できるものとして、当業者であれば、本発明の化合物の置換基及び置換パターンを選択することにより、化学的に安定であり、かつ、当該分野の技術及び以下に記載される方法を利用して、容易に入手可能な原料から容易に合成し得る化合物を提供することができる。置換基自体が複数の基で置換されている場合は、構造が安定化されていれば、これらの基は同一の炭素原子上にも異なる炭素原子上にも存在することが理解されるべきである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の炭素数を有する分岐鎖と直鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」における「Ｃ１～Ｃ６」の定義は、炭素数１、２、３、４、５又は６の直鎖状又は分岐状に配列した基を含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」としては、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」という用語は、特定の炭素数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２など、－Ｏ－アルキル構造を有する基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環又は多環の環状置換基であり、ここで、１つ又は複数の環原子はＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は、炭素、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなど、及びそのＮ－オキシドであり、複素環置換基の連結は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して行うことができる。
当業者が理解しているように、本発明で使用される「ハロ」（「ｈａｌｏ」）又は「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。
別段の定義がない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル置換基は、非置換されるものであってもよく、又は置換されるものであってもよい。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル例えばモルホリニル、ピペリジニルなどから選択される１、２、３個の置換基で置換されてもよい。
本発明は、式（I）で示される構造を有する２－アミノピリミジン系化合物を提供する。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５又は－（ＣＨ２）ｍＯＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２又は３であり、各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、１つ又は複数のＲ１２置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する３～１２員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３置換のＣ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ置換のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｒ１３置換又は非置換の０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する４～８員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に、Ｎ又は－ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨ－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｌは、Ｏ又はＳであり、
２又は３個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される。）
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体を含む。本明細書におけるいくつかの特定の例示的な化合物は、アミン系化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン系化合物を指す。含まれる薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の特定の化合物の例示的な塩だけでなく、式Ｉ又は式ＩＩ化合物のすべての遊離形態の典型的な薬学的に許容される塩も含む。当該化合物の特定の塩の遊離形態は、当該技術分野において公知技術を用いて分離することができる。例えば、この塩を、例えばＮａＯＨ希薄水溶液、炭酸カリウム希薄水溶液、希薄アンモニア水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液などの適切なアルカリ希薄水溶液で処理することにより、遊離形態を再生することができる。遊離形態は、ある物理的性質、例えば極性溶媒への溶解度において、それぞれの塩の形態と多少異なるが、発明の目的のために、このような酸塩及び塩基塩は、他の薬学の面でそれぞれの遊離形態と同等である。
塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学方法で本発明の薬学的に許容される塩を合成することができる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィー、又は、遊離塩基と、所望の塩の形態で化学量論量又は過剰の無機又は有機酸とを適当な溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基と反応することにより形成される。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応することによって生成される本発明の化合物の従来の無毒性塩を含む。例えば、従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られる塩などが含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基で調製される塩を指す。無機塩基から得られた塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機無毒性塩基から得られた塩では、前記塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミン、アミノグルコース、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどの天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む。
Ｂｅｒｇらによる「Pharmaceutical Salts，”J. Pharm. Sci.’1977：66：1-19」は、前述した薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製についてより詳細に説明した。
化合物中の脱プロトン化された酸性部分、例えばカルボキシは、生理学的条件下でアニオンであってもいが、このような荷電は、その後、内部にカチオンがあるプロトン化された又はアルキル化された塩基性部分、例えば４価の窒素原子によって相殺され得るので、本発明の化合物は潜在的な内部塩又は両性イオンであることに留意すべきである。
１つの実施形態において、本願は、式Ｉ又は式ＩＩを有する化合物及びその薬学的に許容される塩を利用して、ヒト又は他の哺乳動物の腫瘍又は炎症性疾患を治療することを提供する。
１つの実施形態において、本願の化合物及びその薬学的に許容される塩は、多発性骨髄腫、Ｂリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Ｔリンパ性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎を治療又は制御することに有用である。
薬物代謝物及びプロドラッグ
本発明に係る化合物及びその薬学的に許容される塩の代謝産物、並びに生体内で本願に係る化合物及びその薬学的に許容される塩の構造に変換し得るプロドラッグは本発明の特許請求の範囲に含まれる。
医薬組成物
本発明はまた、安全かつ有効な量の範囲内の有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の前記「有効成分」とは、本発明の前記式Ｉ又は式ＩＩ化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を意味する。
本発明の前記「有効成分」及び医薬組成物は、ＪＡＫプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり、腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製に有用である。
「安全有効量」とは、重大な副作用を生じることなく、病状を明らかに改善するのに十分な有効成分の量を指す。医薬組成物は、一般には、有効成分を１～２０００ｍｇ／剤含有し、より好ましくは有効成分を１０～２００ｍｇ／剤含有する。好ましくは、前記「１剤」は１個の錠剤である。
「薬学的に許容される担体又は補助材料」とは、１種又は複数種の適合性のある固体又は液体の充填剤又はゲル状物質であって、人の使用に適しており、かつ十分な純度及び十分に低い毒性を有していなければならないものを指す。
「適合性」とは、組成物中の各成分が、有効成分の薬効を著しく低下させることなく、本発明の有効成分と、又は互いにブレンドできることを指す。
薬学的に許容される担体又は補助材料の一部の例としては、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、トウェンR）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが含まれる。
別の好ましい例では、本発明の式Ｉ又は式ＩＩ化合物と高分子化合物又は高分子とは、非結合作用により複合体を形成することができる。別の好ましい例では、本発明の式Ｉ又は式ＩＩ化合物は、小分子として高分子化合物又は高分子と化学結合により連結することができる。前記高分子化合物は、高糖類、タンパク質、核酸、ポリペプチドなどの生体高分子であってもよい。
本発明の有効成分又は医薬組成物の投与方法は特に限定されるものではなく、代表的な投与方法としては、経口投与、腫瘍内投与、直腸投与、胃腸外投与（静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与）などが含まれる（ただし、これらに限定されるものではない）。
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、及び顆粒剤が含まれる。
これらの固形剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（又は担体）と混合されるか、又は以下の成分と混合される。
（ａ）充填剤又は相溶化剤、例えば、澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸
（ｂ）バインダ、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアガム
（ｃ）保湿剤、例えば、グリセリン
（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷん又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、及び炭酸ナトリウム
（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、
（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アミン化合物
（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリド
（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、及び
（ｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物。カプセル剤、錠剤及び丸剤においても剤形は緩衝剤を含んでもよい。
前記固形剤形は、腸衣及び他の当業者に公知の材料のようなコーティング及びシェル材料を使用して調製することもできる。これらは、不透明剤を含んでもよく、このような組成物中の有効成分の放出は、消化管内のある部分において遅延させる方式で放出されてもよい。利用可能な包埋成分の例としては、重合物質やワックス類物質が挙げられてもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、当該分野で従来に用いられた不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤や乳化剤、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１,３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、及び油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ごま油、又はこれらの混合物などを含んでもよい。組成物は、これらの不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤や香料などの助剤を含んでもよい。
懸濁液は、有効成分に加えて、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天、又はこれらの混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再溶解するための無菌粉末を含んでもよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びそれらの好適な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、又は他の治療薬（例えば、血糖降下薬）と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する際には、治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与し、ここで、投与時の用量は、薬学的に有効と考えられる投与量であり、体重６０ｋｇのヒトの１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な用量は、投与経路、患者の健康状態などの要素も考慮すべきであり、これらはすべて熟練医師の技能の範囲内のものである。
併用薬
式Ｉ又は式ＩＩ化合物は、類似の病状を治療又は改善する既知の他の薬物と併用することができる。併用投与の場合、元の薬物の投与方式と用量は変わらないが、式Ｉ又は式ＩＩ化合物を同時に又はその後に服用する。式Ｉ又は式ＩＩ化合物を他の１種又は複数種の薬物と同時に服用する場合、１種又は複数種の既知の薬物と式Ｉ又は式ＩＩ化合物とを同時に含有する医薬組成物を用いることが好ましい。薬物の併用には、式Ｉ又は式ＩＩ化合物と他の１種又は複数種の既知の薬物とを重複する期間に服用することも含まれる。式Ｉ又は式ＩＩ化合物を他の１種又は複数種の薬物と併用する場合、式Ｉ又は式ＩＩ化合物又は既知の薬物の用量は、これらが単独で投与する場合よりも低い場合がある。
式Ｉ又は式ＩＩ化合物との併用が可能な薬物又は有効成分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。
エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、サイトトキシン／細胞増殖阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬物及びアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、チロシンタンパク質阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／スレオニンタンパク質阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジン酸脱アセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン－α、インターロイキン－１２、ＣＯＸ－２阻害剤、ｐ５３、ｐ５３活性化剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体、ＪＡＫ阻害剤など。
１つの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩ化合物との併用が可能な薬物又は有効成分には、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、５－アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチン又はｔｉｃｅＢＣＧワクチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム製剤、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、ビカルタミド、セフェソン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セモロイキン、ダウノルビシン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、デニロイキン２、デポメドロール、デロレリン、デキラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、タキソテール、ドキシフルリジン、アドリアマイシン、ドロナビノール、ｃｈｉｎ－１６６－キトサン複合体、エリガード（ｅｌｉｇａｒｄ）、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、α－エポエチン、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミソール、エストラジオール製剤、１７－β－エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミホスチン、ヒドロキシルリン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５－フッ素ＢｒｄＵリン酸塩、５－フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン－５’－リン酸ステアリル、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカプセル、ゴセレリン、グラニシロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルチゾン、エリスロ－ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン－α２、インターフェロンα－２Ａ、インターフェロンα－２Ｂ、インターフェロンα－ｎ１、ＩＦＮα－ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ、インターロイキン－２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、キノコ多糖体硫酸塩、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、左旋性フォリン酸カルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、ナイトロジェンマスタード、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロンアントラキノン、トリロスタン、クエン酸アドリアマイシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ－６３１５７０、組換えヒトインターロイキン１－β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、プレドニゾロン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニンリン酸ナトリウム製剤、ペガスパルガス、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル製剤、塩酸ピロカルピン、ピルビシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ Ｓｔｅａｇｌａｔｅ）、プレドニゾロン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、Ｒｅｂｉｆ、エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、レドキソン－Ａ（Ｒｅｄｏｘｏｎ－Ａ）、ロムルティド、塩酸ピロカルピン錠、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニソロン、パフォス酸（Ｐａｐｈｏｓ ａｃｉｄ）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム－８９、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タゾネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、メトトレキサート錠、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、テガフール・ウラシル、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンカミド、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、オンダンセトロン、パクリタキセルタンパク質安定化製剤、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、インターフェロンｒ－１β、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ ４３－９００６、アバスチン、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＣ－５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ－１０１、ドキソルビシン－ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エキサテカン、エクサテカン、フェンレチニド、塩酸ヒスタミン、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム－１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン－γ、イントロン－ＰＥＧ、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ－６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｍｉｂ）、ミプロキシフェン（Ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＭＳ－２０９、リポソームＭＴＰ－ＰＥ、ＭＸ－６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキシド、アオリモセン（Ａｏｌｉｍｏｓｅｎ）、ｏｎｃｏ－ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、パクリタキセルポリグルメックス、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ－４０１、ＱＳ－２１、クアゼパム、Ｒ－１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３－シス－レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ－１３８０６７、タルセバ（ｔａｒｃｅｖａ）、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、チモシンα１、ピラゾフリン（Ｐｉｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン、ＴＬＫ－２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ－１ｏ７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ－１００、及びゾレドロン酸、又はそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の有益な点は、次のとおりである。
（１）新規な構造を有する２－アミノピリミジン系化合物を提供する。
（２）この化合物は、ＪＡＫ３キナーゼには強い選択的阻害作用があり、種々の腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害することができ、抗腫瘍剤の調製に有用である。
（３）この化合物は、ＪＡＫ３－ＳＴＡＴ５シグナル伝達経路の伝達を効果的に阻害し、抗炎症性疾患薬の調製に有用である。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件、例えば、Sambrookらによる分子クローニング：実験室マニュアル（New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989）に記載の条件、又はメーカーが推奨する条件に従う。百分率及び部は、特に断らない限り、重量基準である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語及び科学用語は、当業者によく知られている意味と同じである。また、記載された内容と類似又は均一な方法及び材料は、すべて本発明の方法に適用することができる。本明細書に記載された好適な実施方法及び材料は例示的なものに過ぎない。
以下の実施例で使用される試薬はすべて購入可能なものである。
実施例１
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ３－９６）及び（３Ｓ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－９７）の合成
ステップ１．６－（（２,５－ジクロロ－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（３－１及び３－２）の合成
氷浴にて、イソソルビド（２、０．４８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を回分式で加え、次に、１０分間撹拌した後、系に２,４,５－トリクロロピリミジン（１、０．５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体３－１（２２７ｍｇ、収率：２８．５％）及び３－２（１２３ｍｇ、収率１５．５％）を得た。
1H NMR for 3-1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+。
中間物３－１の結晶構造及びその解析は、図１（ＣＣＤＣ番号：２１１９３１２）及び表１に示され、その化学構造（立体配置）が正確であることが確認された。
1H NMR for 3-2 (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.59 (td, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
ステップ２．３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の合成
２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５、０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６、０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、系を８０℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色固体７（０．５３ｇ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.44-2.19 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
中間物７（２．８５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（体積比２：１）の混合溶媒に還元鉄粉（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体４（２．２ｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.89-2.22 (m, 14H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z 309.2 [M + H]+.
ステップ３．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ３－９６）の合成
中間物３－１（６３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒に中間物４（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２．５ Ｍの塩化水素エタノール溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応系を１２０℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体ＬＳ ３－９６（３３ｍｇ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.82-2.33 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.32 (s), 157.32 (s), 156.96 (s), 145.19 (s), 134.40 (s), 129.12 (s), 121.75 (s), 120.53 (s), 118.60 (s), 107.03 (s), 85.70 (s), 82.13 (s), 81.22 (s), 73.60 (s), 73.46 (s), 72.32 (s), 61.72 (s), 55.45 (s), 51.70 (d, J = 3.6 Hz), 49.03 (s), 46.06 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2080.
（３Ｓ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－９７）の合成
合成方法は、中間物３－２が３－１の代わりに反応に関与した以外、ＬＳ ３－９６の合成と同様であり、収率３７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.18 (m, 14H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.93 (s), 157.35 (s), 156.53 (s), 144.91 (s), 134.60 (s), 128.81 (s), 121.82 (s), 120.33 (s), 118.58 (s), 106.42 (s), 88.72 (s), 80.62 (s), 76.64 (s), 75.87 (s), 75.67 (s), 71.10 (s), 61.69 (s), 55.37 (s), 51.67 (d, J = 10.6 Hz), 48.94 (s), 46.01 (s), 31.63 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2084.
実施例２
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１０４）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06-6.89 (m, 2H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.96-2.26 (m, 14H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.78 (s), 157.46 (s), 156.82 (s), 145.17 (s), 134.53 (s), 128.94 (s), 122.08 (s), 120.45 (s), 118.82 (s), 106.65 (s), 81.63 (s), 80.73 (s), 76.68 (s), 73.45 (s), 72.22 (s), 71.53 (s), 61.69 (s), 55.44 (s), 51.72 (d, J = 1.0 Hz), 49.04 (s), 46.06 (s), 28.61 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2087.
実施例３
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１００）の合成
合成方法は、４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼンが、２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 3H), 2.79-2.45 (m, 14H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
実施例４
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１０６）の合成
合成方法は、１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼンが、２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５）の代わりに、Ｎ－メチルピペラジンが、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z 478.2 [M + H]+.
実施例５
１－（４－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロペンタン－１－ホルモニトリル（ＬＳ ５－５８）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、１－（４－アミノフェニル）シクロペンタン－１－ホルモニトリルが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに、反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 6H). HRMS (ESI) calcd for C22H24ClN4O4 [M + H]+ 443.1481; found 443.1465.
実施例６
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１４４）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H27ClN5O4 [M + H]+ 448.1746; found 448.1734.
実施例７
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１４２）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.43 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H26Cl2N5O4 [M + H]+ 482.1356; found 482.1330.
実施例８
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１４５）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.48 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 2.91-2.56 (m, 10H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O4 [M + H]+ 531.2481; found 531.2457.
実施例９
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１４３）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.45 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2556.
実施例１０
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（２－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１４８）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、２－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 2.76-2.45 (m, 10H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2068.
実施例１１
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３,５－ジクロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ５－１６）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、３,５－ジクロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリンが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85-2.25 (m, 13H), 1.87 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.74-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H34Cl3N6O4 [M + H]+ 599.1702; found 599.1694.
実施例１２
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（５－メチル－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ４－１５０）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、５－メチル－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミノが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.43-2.13 (m, 10H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 546.3 [M + H]+.
実施例１３
（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（ＬＳ ５－５４）の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド（２）の代わりに、５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミノが３－クロロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１ ＬＳ ３－９６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.74-2.45 (m, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H30ClN6O4 [M + H]+ 477.2012; found 477.2020.
実施例１４
Ｎ－（３－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－７７）の合成
ステップ１．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（２,５－ジクロロピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（９）の合成
合成方法は、イソマンニド（８）がイソソルビド（２）の代わりに反応に関与した以外、実施例１の化合物３－１の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 5.51 (td, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-3.90 (m, 3H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
中間物９の結晶構造及びその解析は、図２（ＣＣＤＣ番号：２１１９３１５）及び表２に示され、その化学構造（立体配置）が正確であることが確認された。
ステップ２．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（３－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（１１）の合成
中間物９（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液に２－ニトロアニリン（１０、０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体１１（０．１８ｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.85 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 395.1 [M + H]+.
ステップ３．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（２－（（３－アミノフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（１２）の合成
中間物１１（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール／水（体積比２：１）の混合溶媒に還元鉄粉（６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体１２（０．１１ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 365.1 [M + H]+.
ステップ４．Ｎ－（３－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－７７）の合成
中間物１２（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にアクリル酸（１３、２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.76 (s), 163.52 (s), 158.17 (s), 157.11 (s), 140.78 (s), 139.63 (s), 132.36 (s), 129.15 (s), 127.27 (s), 115.16 (s), 113.73 (s), 110.72 (s), 105.22 (s), 81.98 (s), 80.72 (s), 77.40 (s), 72.33 (s), 71.47 (s), 70.95 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H20ClN4O5 [M + H]+ 419.1117; found 419.1126.
実施例１５
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－６２）の合成
ステップ１．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（１５）の合成
合成方法は、原料１４がｍ－ニトロアニリン（１０）の代わりに反応に関与した以外、化合物１１の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 413.1 [M + H]+.
ステップ２．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（２－（（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（１６）の合成
合成方法は、化合物１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 383.1 [M + H]+.
ステップ３． Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－６２）の合成
中間物１６（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にアクリル酸（１３、１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.42-6.26 (m, 2H), 5.83 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.91 (s), 163.79 (s), 158.08 (s), 157.21 (s), 149.32 (d, J = 240.7 Hz), 136.60 (s), 131.79 (s), 127.92 (s), 126.02 (d, J = 12.4 Hz), 116.45 (d, J = 6.9 Hz), 115.66 (d, J = 20.6 Hz), 114.98 (s), 105.18 (s), 81.99 (s), 80.73 (s), 77.38 (s), 72.29 (s), 71.44 (s), 71.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H19ClFN4O5 [M + H]+ 437.1023; found 437.1033.
実施例１６
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１２）の合成
ステップ１．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－オール（１７）の合成
中間物１５（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６、０．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させて一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体１７を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 14H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 576.2 [M + H]+.
ステップ２． Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１２）の合成
中間物１７（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のエタノール／水（体積比２：１）の混合溶媒に還元鉄粉（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、浅灰色固体１８を得た。中間物１８（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液２ｍｌにアクリル酸（１３、４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88-2.49 (m, 10H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 163.02 (s), 157.48 (s), 156.73 (s), 136.59 (s), 136.46 (s), 133.77 (s), 131.82 (s), 127.21 (s), 120.80 (s), 114.14 (s), 109.73 (s), 106.59 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.41 (s), 72.37 (s), 71.70 (s), 61.29 (s), 55.38 (s), 52.63 (d, J = 13.3 Hz), 49.52 (s), 46.01 (s), 30.03 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H39ClN7O5 [M + H]+ 600.2696; found 600.2693.
実施例１７
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－３）の合成
合成方法は、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリンが４－フルオロ－３－ニトロアニリン（１４）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45-6.16 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.13-2.86 (m, 8H), 2.77-2.58 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.18 (s), 162.60 (s), 157.24 (s), 156.61 (s), 144.22 (s), 135.76 (s), 131.77 (s), 126.78 (s), 126.40 (s), 125.78 (s), 109.53 (s), 106.21 (s), 103.14 (s), 81.73 (s), 81.23 (s), 72.94 (s), 72.26 (s), 71.84 (s), 61.32 (s), 56.05 (s), 55.04 (s), 52.48 (d, J = 29.1 Hz), 49.12 (s), 45.74 (s), 29.67 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O6 [M + H]+ 630.2801; found 630.2820.
実施例１８
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－６６）の合成
合成方法は、モルホリンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.43-6.25 (m, 2H), 6.07 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 162.98 (s), 157.42 (s), 156.74 (s), 137.08 (s), 135.50 (s), 133.91 (s), 131.76 (s), 127.33 (s), 121.31 (s), 114.28 (s), 109.72 (s), 106.74 (s), 81.66 (s), 81.02 (s), 76.85 (s), 73.40 (s), 72.36 (s), 71.71 (s), 67.73 (s), 52.88 (s). HRMS (ESI) calcd for C23H27ClN5O6 [M + H]+ 504.1644; found 504.1637.
実施例１９
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－７４）の合成
合成方法は、２－メチルアミノエタノールが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21-6.99 (m, 2H), 6.52-6.27 (m, 2H), 5.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 3H), 3.35 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H27ClN5O6 [M + H]+ 492.1644; found 492.1649.
実施例２０
（Ｅ）－Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－ブテンアミド（ＬＳ ５－７２）の合成
合成方法は、２－クロトン酸がアクリル酸（１３）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.06-5.89 (m, 2H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.10-2.46 (m, 16H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 159.23 (s), 158.68 (s), 152.76 (s), 151.94 (s), 136.42 (s), 131.79 (s), 131.58 (s), 129.28 (s), 121.20 (s), 115.90 (s), 109.08 (s), 104.99 (s), 101.72 (s), 76.93 (s), 76.25 (s), 68.60 (s), 67.63 (s), 66.95 (s), 56.57 (s), 50.57 (s), 47.78 (d, J = 14.0 Hz), 44.80 (s), 41.19 (s), 25.38 (s), 13.16 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2855.
実施例２１
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）メチルアクリルアミド（ＬＳ ５－７３）の合成
合成方法は、メチルアクリル酸がアクリル酸（１３）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91-2.44 (m, 10H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.70-1.59 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.52 (s), 164.02 (s), 157.48 (s), 156.71 (s), 140.48 (s), 136.71 (s), 136.44 (s), 134.02 (s), 120.88 (s), 120.58 (s), 113.86 (s), 109.35 (s), 106.52 (s), 81.65 (s), 81.04 (s), 76.85 (s), 73.33 (s), 72.37 (s), 71.75 (s), 61.52 (s), 55.32 (s), 52.71 (d, J = 15.8 Hz), 49.41 (s), 45.99 (s), 29.90 (s), 18.78 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2856.
実施例２２
（Ｅ）－Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（ＬＳ ５－８１）の合成
合成方法は、４－ブロモクロトン酸がアクリル酸（１３）の代わりに反応に関与し、得られた中間物１９と２Ｍのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液とが置換して得た以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
化合物ＬＳ ５－８１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.84 (m, 2H), 6.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94-2.63 (m, 9H), 2.47-2.39 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C32H46ClN8O5 [M + H]+ 657.3274; found 657.3296.
実施例２３
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－８８）の合成
合成方法は、Ｎ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.27 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.15 (m, 7H), 2.05-1.94 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.66 (s), 157.52 (s), 156.71 (s), 136.70 (d, J = 14.1 Hz), 136.10 (s), 132.00 (s), 129.89 (s), 126.72 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.31 (s), 106.53 (s), 81.65 (s), 81.03 (s), 76.85 (s), 73.43 (s), 72.37 (s), 71.71 (s), 57.24 (s), 45.41 (s), 43.32 (s), 29.33 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O5 [M + H]+ 519.2117; found 519.2106.
実施例２４
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（９－メチル－３,９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－９１）の合成
合成方法は、３－メチル－３,９－ジアザスピロ［５、５］ウンデカンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 162.98 (s), 157.51 (s), 156.73 (s), 136.94 (s), 136.46 (s), 133.71 (s), 131.92 (s), 127.06 (s), 120.84 (s), 114.19 (s), 109.75 (s), 106.52 (s), 81.67 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.44 (s), 51.19 (s), 48.64 (s), 46.41 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClN6O5 [M + H]+ 585.2587; found 585.2582.
実施例２５
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１０２）の合成
合成方法は、４－（ジメチルアミノ）ピペリジンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.39-6.26 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 7H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.05 (s), 157.46 (s), 156.72 (s), 136.65 (s), 136.34 (s), 133.80 (s), 131.86 (s), 127.17 (s), 120.84 (s), 114.13 (s), 109.74 (s), 106.62 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.42 (s), 72.36 (s), 71.70 (s), 61.92 (s), 52.40 (d, J = 12.6 Hz), 41.96 (s), 30.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2257.
実施例２６
Ｎ－（５－（（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１２６）の合成
合成方法は、２,５－ジクロロピリミジンが２,４,５－トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92-2.30 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C23H31ClN7O [M + H]+ 456.2273; found 456.2274.
実施例２７
Ｎ－（５－（（４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１３３）の合成
合成方法は、５－メチル－２、４－ジクロロピリミジンが２,４,５－トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.29 (m, 14H), 2.05-2.00 (m, 5H), 1.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C30H42N7O5 [M + H]+ 580.3242; found 580.3250.
実施例２８
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１４３）の合成
合成方法は、Ｎ－エチルピペラジンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.19-2.45 (m, 10H), 1.55-1.44 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.96 (s), 157.47 (s), 156.70 (s), 136.82 (s), 135.87 (s), 133.87 (s), 131.89 (s), 127.11 (s), 121.25 (s), 114.27 (s), 109.64 (s), 106.58 (s), 81.68 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.76 (s), 52.49 (s), 52.42 (s), 12.06 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2126.
実施例２９
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロール－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１５０）の合成
合成方法は、３－（ジメチルアミノ）ピロールが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.58-6.27 (m, 2H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.53-2.24 (m, 6H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 163.15 (s), 157.53 (s), 156.70 (s), 136.18 (s), 134.15 (s), 134.04 (d, J = 7.7 Hz), 131.76 (s), 127.26 (s), 120.52 (d, J = 4.9 Hz), 114.67 (s), 110.56 (s), 106.44 (s), 81.68 (d, J = 3.0 Hz), 81.02 (s), 73.33 (d, J = 2.6 Hz), 72.38 (s), 71.71 (d, J = 4.2 Hz), 65.77 (s), 57.33 (s), 52.48 (d, J = 4.4 Hz), 44.02 (s), 30.14 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2111.
実施例３０
Ｎ－（２－（（１Ｓ,４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１５２）の合成
合成方法は、（１Ｓ,４Ｓ）－２－オキシ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-6.96 (m, 2H), 6.54-6.29 (m, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37-4.11 (m, 3H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.97 (s), 157.50 (s), 156.75 (s), 135.85 (s), 133.97 (s), 133.68 (s), 131.71 (s), 127.42 (s), 121.42 (s), 114.47 (s), 111.01 (s), 106.56 (s), 81.66 (s), 81.03 (s), 73.41 (s), 72.36 (s), 72.28 (s), 71.71 (s), 62.09 (s), 59.74 (s), 36.42 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H27ClN5O6 [M + H]+ 516.1644; found 516.1640.
実施例３１
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（１Ｒ,４Ｒ）－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ５－１５４）の合成
合成方法は、２－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.79 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.82-2.56 (m, 5H), 2.15-2.06 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.99 (s), 162.97 (s), 157.54 (s), 156.75 (s), 135.47 (s), 134.96 (s), 133.84 (s), 131.78 (s), 127.29 (s), 121.19 (s), 114.46 (s), 110.90 (s), 106.43 (s), 81.64 (s), 81.02 (s), 73.37 (s), 72.36 (s), 71.73 (s), 63.91 (s), 63.34 (s), 60.85 (s), 56.21 (s), 42.15 (s), 33.96 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H30ClN6O5 [M + H]+ 529.1961; found 529.1965.
実施例３２
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－１６）の合成
ステップ１．（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－オール（２０）の合成
イソマンニド（８、１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、系に酸化銀（２．３７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、遮光下で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴下した後、系を遮光下で一晩反応させた。翌日、反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２０（０．８ｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 162.1 [M + H]+.
ステップ２． ２,５－ジクロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン（２１）の合成
中間物２０（０．２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン溶媒５ｍｌに溶解し、系にナトリウム ｔ－ブトキシド（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、系に原料１（１４３μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応について室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２１（０．２９ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 307.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例１６ ＬＳ ５－１２の合成と同様であった。
化合物２２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 427.1 [M + H]+.
化合物２３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.72-2.25 (m, 14H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z 591.2 [M + H]+.
化合物２４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85-2.43 (m, 14H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
化合物ＬＳ ６－１６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80-2.26 (m, 14H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 614.3 [M + H]+.
実施例３３
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－４５）の合成
合成方法は、Ｎ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.22-6.96 (m, 3H), 6.50-6.25 (m, 2H), 5.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.52-2.06 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.21 (s), 163.57 (s), 157.53 (s), 156.59 (s), 136.80 (s), 136.64 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.58 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.29 (s), 106.64 (s), 81.46 (s), 80.04 (s), 76.94 (s), 71.93 (s), 69.89 (s), 58.37 (s), 57.38 (s), 56.62 (s), 45.55 (s), 43.30 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H34ClN6O5 [M + H]+ 533.2274; found 533.2251.
実施例３４
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－モルフォリノフェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－４８）の合成
合成方法は、モルホリンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 5H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI) calcd for C24H29ClN5O6 [M + H]+ 518.1801; found 518.1791.
実施例３５
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－メトキシヘキサヒドロフロ［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（Ｓ）－３,４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－４９）の合成
合成方法は、（Ｓ）－１,２－ジメチルピペラジンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19-6.98 (m, 3H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2265.
実施例３６
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－５９）の合成
ステップ１．２,５－ジクロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｓ,６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン（２６）の合成
中間物９（０．５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、－７８℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに３０分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２６（０．２２ｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.63 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.16-3.87 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.91 － -189.36 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
化合物２７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.22-5.05 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物２８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 5.3, 3.5 Hz, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.87-2.39 (m, 14H), 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 578.2 [M + H]+.
化合物２９：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.18-3.82 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.05-2.43 (m, 14H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z 548.3 [M + H]+.
化合物ＬＳ ６－５９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.96-2.22 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClFN7O4 [M + H]+ 602.2652; found 602.2641.
実施例３７
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ、３ａＲ、６Ｓ、６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－７７）の合成
合成方法は、Ｎ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３６ ＬＳ ６－５９の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.50-6.26 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19-3.92 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-1.89 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 163.57 (s), 157.58 (s), 156.68 (s), 136.79 (s), 136.62 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.52 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.33 (s), 106.30 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.84 (d, J = 30.9 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.35 (d, J = 21.9 Hz), 71.35 (s), 57.28 (s), 45.43 (s), 43.31 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.71 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2056.
実施例３８
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ、３ａＲ、６Ｓ、６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－７８）の合成
合成方法は、Ｎ－エチルピペラジンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３６ ＬＳ ６－５９の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.18-2.57 (m, 10H), 1.30-1.25 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2059.
実施例３９
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－８８）の合成
合成方法は、中間物３－２が化合物９の代わりに、Ｎ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（３４）が１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３６ ＬＳ ６－５９の合成と同様であった。
化合物３０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.28-5.02 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.95 － -189.30 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
化合物３１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物３２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23-5.04 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.41 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.99 － -189.05 (m, 1F). MS (ESI) m/z 497.1 [M + H]+.
化合物ＬＳ ６－８８：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46-6.21 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 50.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.23-3.85 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.61-1.91 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.04 (s), 163.62 (s), 157.54 (s), 156.68 (s), 136.77 (s), 136.59 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.54 (s), 122.48 (s), 114.23 (s), 110.35 (s), 106.36 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.85 (d, J = 30.8 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.36 (d, J = 21.9 Hz), 71.36 (s), 57.22 (s), 45.38 (s), 43.34 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.74 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2059.
実施例４０
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＳ）－６－フルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－８９）の合成
合成方法は、Ｎ－エチルピペラジンがＮ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（３４）の代わりに反応に関与した以外、実施例３９ ＬＳ ６－８８の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.0 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.18-3.89 (m, 4H), 3.23-2.35 (m, 10H), 1.25-1.07 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2058.
実施例４１
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ、３ａＲ、６ａＳ）－６,６－ジフルオロヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－１０５）の合成
ステップ１．中間物３５の合成
原料８（１０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液８０ｍｌに水酸化カリウム（４．８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、系に臭化ベンジル（６．７７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３５（８．５ｇ、５３％）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.25 (m, 5H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 237.1 [M + H]+.
ステップ２．中間物３６の合成
中間物３５（０．６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にデス-マーチン試薬（ＤＭＰ、５．５５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を回分式で加え、室温で３０分間撹拌した後、反応系を５０℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３６（０．３８ｇ、６１％）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 235.1 [M + H]+.
ステップ２．中間物３７の合成
中間物３６（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、－７８℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．３８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに３０分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３７（０．１５ｇ、３５％）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.28 (m, 5H), 4.75 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 4H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.76 (d, J = 246.3 Hz, 1F), -126.84 (d, J = 246.6 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 257.1 [M + H]+.
ステップ３．中間物３８の合成
中間物３７（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶解し、水素バルーンで反応を保護し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えた。反応系を６０℃に昇温させて、約３時間反応させた。反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３８（０．１２ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 25.2, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.40 (d, J = 247.4 Hz, 1F), -126.72 (d, J = 247.4 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 167.1 [M + H]+.
ステップ４．中間物３９の合成
氷浴にて、中間物３８（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を回分式で加え、１０分間撹拌後、系に２,４,５－トリクロロピリミジン（１、０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体３９（１４４ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.24 － -108.04 (m, 1F), -127.41 － -128.09 (m, 1F). MS (ESI) m/z 313.0 [M + H]+.
中間物４０、４１、４２及びＬＳ ６－１０５の合成方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例３９と同様であった。
化合物４０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.65 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.31 － -108.10 (m, 1F), -124.39 (s, 1F), -127.80 － -128.52 (m, 1F). MS (ESI) m/z 433.1 [M + H]+.
化合物４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515.2 [M + H]+.
化合物ＬＳ ６－１０５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.496.25 (m, 2H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42-2.10 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.89 (s), 163.61 (s), 157.55 (s), 156.89 (s), 136.74 (s), 136.69 (s), 136.21 (s), 131.97 (s), 126.74 (s), 122.65 (s), 114.23 (s), 110.05 (s), 106.32 (s), 81.71 (dd, J = 37.6, 17.8 Hz), 81.47 (d, J = 3.8 Hz), 76.09 (s), 71.64 (s), 70.88 (dd, J = 31.4, 28.8 Hz), 57.35 (s), 56.59 (s), 45.52 (s), 43.29 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.03 － -108.06 (m, 1F), -127.65 － -128.43 (m, 1F). HRMS (ESI) calcd for C24H30ClF2N6O4 [M + H]+ 539.1980; found 539.1962.
実施例４２
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＳ,６ａＲ）－ヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ６－１２１）の合成
ステップ１．中間物４２の合成
氷浴にて、中間物３５（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液５ｍｌにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応について室温に昇温した後、さらに２時間撹拌した。４ Ｎ塩酸溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、４２（０．２４ｇ、７７％ ｙｉｅｌｄ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 5H), 5.20 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 369.1 [M + H]+.
ステップ２．中間物４３の合成
室温で、中間物４２（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応について５０℃に昇温し、一晩撹拌した。翌日、反応液を水でクエンチングした後、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、４３（８６ｍｇ、７２％ ｙｉｅｌｄ）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 221.1 [M + H]+.
ステップ３．中間物４４の合成
室温で、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇを中間物４３（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に加え、反応系を水素ガスの条件下、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、珪藻土で吸引ろ過して濃縮し、無色油状物４４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.05 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z 131.1 [M + H]+.
ステップ４． 中間物４５、４６、４７及び目的生成物ＬＳ６－１２１の合成は、反応に関与した反応原料を変更した以外、ＬＳ５－１２と同様であった。
化合物４５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.58 (td, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z 277.0 [M + H]+.
化合物４６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.59 (td, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z 397.1 [M + H]+.
化合物４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (td, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z 479.2 [M + H]+.
LS 6-121:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.24-6.97 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.36-6.26 (m, 1H), 5.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.13 (m, 8H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.30 (s), 163.60 (s), 157.61 (s), 156.52 (s), 136.87 (s), 136.63 (s), 136.15 (s), 132.06 (s), 126.57 (s), 122.54 (s), 114.30 (s), 110.44 (s), 106.59 (s), 83.69 (s), 81.89 (s), 71.49 (s), 69.01 (s), 57.38 (s), 56.58 (s), 45.54 (s), 43.33 (s), 34.21 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O4 [M + H]+ 503.2168; found 503.2160.
実施例４３
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－エトキシヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ７－１３）の合成
合成方法は、ヨードエタンがヨードメタンの代わりに、Ｎ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンが１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45-6.26 (m, 2H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49-2.00 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.25 (s), 163.55 (s), 157.54 (s), 156.56 (s), 136.83 (s), 136.62 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.57 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.28 (s), 106.63 (s), 81.37 (s), 80.41 (s), 79.94 (s), 71.97 (s), 69.89 (s), 66.32 (s), 57.40 (s), 56.63 (s), 45.56 (s), 43.31 (s), 15.39 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O5 [M + H]+ 547.2430; found 547.2420.
実施例４４
Ｎ－（５－（（５－クロロ－４－（（（３Ｒ,３ａＲ,６Ｒ,６ａＲ）－６－イソプロポキシヘキサヒドロフラン［３,２－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＬＳ ７－１８）の合成
合成方法は、ヨードイソプロパンがヨードメタンの代わりにＮ,Ｎ,Ｎ’－トリメチルエチレンジアミンが、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６）の代わりに反応に関与した以外、実施例３２ ＬＳ ６－１６の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-1.94 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.28 (s), 163.53 (s), 157.56 (s), 156.53 (s), 136.85 (s), 136.62 (s), 136.15 (s), 132.04 (s), 126.56 (s), 122.56 (s), 114.27 (s), 110.30 (s), 106.61 (s), 81.21 (s), 80.95 (s), 77.94 (s), 77.14 (s), 72.18 (s), 71.94 (s), 69.99 (s), 57.41 (s), 56.66 (s), 45.58 (s), 43.30 (s), 22.54 (d, J = 69.9 Hz). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2571.
実施例４５ ２－アミノピリミジン系化合物のキナーゼ阻害活性試験
Ｚ’－Ｌｙｔｅ分析試験法を参照してＪＡＫファミリーの４つのメンバー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）に対する本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を試験し、各キナーゼのＡＴＰ濃度はＫｍである。ＪＡＫ３は他のファミリーメンバーに比べてＡＴＰ親和性が高いので、本実施例では、ＡＴＰ濃度が１ｍＭのときの化合物のＪＡＫ３に対するキナーゼ阻害活性も試験された。
試験方法：まず、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を１０ ｍＭ母液に調製し、３倍勾配で１０個の濃度連続的に希釈した。５Ｘ反応緩衝液を脱イオン水で１Ｘ反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）に希釈した後、キナーゼとペプチド基質の混合液、リン酸化ペプチド基質溶液を１Ｘ反応緩衝液で調製し、キナーゼ濃度はｅｎｚｙｍｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎにより決定され、ペプチド基質とリン酸化ペプチド基質の最終濃度は２μＭとした。３８４ウェルプレートにキナーゼとペプチド基質の混合液を１ウェルあたり５μＬ加え、Ｅｃｈｏ５２０サンプラーで試験化合物５ｎＬを加え（最終濃度は１０μＭから）、室温で１５ｍｉｎ振とうして均一に混合した後、ウェル内に適量のＡＴＰを加えて、試験の要件を満たすようにした（備考：取扱書の推奨濃度に従い、ＪＡＫ１キナーゼを試験する場合ＡＴＰ濃度は７５μＭ、ＪＡＫ２キナーゼを試験する場合ＡＴＰ濃度は２５μＭ、ＪＡＫ３キナーゼを試験する場合ＡＴＰ濃度は１０μＭ、ＴＹＫ２キナーゼを試験する場合ＡＴＰ濃度は２５μＭ）。試験ごとに、１００％リン酸化ウェル（リン酸化ペプチド基質溶液５μＬを加える）、０％リン酸化ウェル（キナーゼとペプチド基質の混合液５μＬを加え、試験化合物とＡＴＰを加えない）、０％阻害ウェル（キナーゼとペプチド基質の混合液５μＬと適当な濃度のＡＴＰを加える）を設け、いずれも重複ウェルとした。上記の反応系を３０℃のオーブンで１．５時間反応させた。Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ ＢをキットＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ Ａ緩衝液により１：１２８で希釈し、希釈した混合液を１ウェル当たり２．５μＬ加え、３０℃で１時間反応させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置に置いて検出し、４００ｎｍの励起波長で、それぞれ４６０ｎｍと５３５ｎｍでの発光波長を検出し、比を算出することにより、基質のリン酸化率を得て、さらにキナーゼの活性及び阻害剤のキナーゼに対する影響を算出した。
表３には、化合物番号（実施例１～４４の化合物番号に対応）及び対応するキナーゼ活性の結果が記載されている。
ａＡＴＰ濃度はＫｍ、ｂＡＴＰ濃度は１ｍＭである。
キナーゼ活性の検出結果（表３）から、本発明の化合物はＪＡＫ３サブタイプのキナーゼに対して高い選択的阻害活性を示すことが分かった。一部の化合物（例えば、ＬＳ ５－１２、ＬＳ ５－７７、ＬＳ ５－６２、ＬＳ ５－６６、ＬＳ ５－７４、ＬＳ ５－８８、ＬＳ ５－９１、ＬＳ ５－１０２、ＬＳ ５－１４３、ＬＳ ５－１５０、ＬＳ ５－１５２、ＬＳ ５－１５４、ＬＳ ６－４５、ＬＳ ６－４９、ＬＳ ６－７７、ＬＳ ６－８８、ＬＳ ６－１０５、ＬＳ ６－１２１、ＬＳ ７－１３、ＬＳ ７－１８）は、強力で選択的なＪＡＫ３キナーゼ阻害活性を示し、ＡＴＰ濃度が１ｍＭの場合にも強力な活性を維持できた。
実施例４６ ２－アミノピリミジン系化合物による腫瘍細胞のインビトロ増殖への阻害活性
細胞株：ヒト慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２、ヒト急性骨髄性白血病細胞Ｕ９３７、ヒトＴリンパ球性白血病細胞ＨｕＴ７８、ヒトＴリンパ芽球性リンパ腫細胞株Ｊｕｒｋａｔ。細胞は中国科学院幹細胞バンク又はＡＴＣＣで購入した。
方法：ＣＣＫ－８（ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８）法であって、具体的には、次のとおりである。
対数成長期にある腫瘍細胞を１＊１０４個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し、付着細胞を一晩培養し、懸濁細胞に薬物を直接投与して刺激した。異なる濃度の被験化合物を加え（最大作動濃度１０μＭ、１０個の勾配に従って１：３の割合で希釈）、濃度ごとに２つの重複ウェルを設け、最終体積を２００μＬとした。薬物処理７２時間後、１ウェル当たりＣＣＫ－８試薬１０μＬを加え、さらに１～３時間インキュベートした。４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光値をスーパーマイクロプレートリーダーで測定し、増分Ｚ（Ａ４５０－Ａ６５０）を導出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０．０を用いて、以下の式により、薬物による細胞増殖の阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（ＯＤ対照－ＯＤ薬物投与）／ＯＤ対照×１００％
その半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
細胞実験の結果（表４参照）から、本発明の２－アミノピリミジン系化合物は、多くの血液癌細胞の増殖を有意に阻害し、一部の化合物は、陽性対照化合物Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ及びＰＦ－０６６５１６００よりも優れた腫瘍細胞阻害活性を有することが明らかになった。
実施例４７ ラット体内における代表的な分子ＬＳ６－４５の薬物動態的性質
溶媒：５％ＤＭＳＯ＋１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸エステル＋８５％生理食塩水を静脈内投与し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを経口投与した。
種属：ＳＤラット、ＳＰＦ級。動物は実験機構動物備蓄庫（９９９Ｍ－０１７）、上海西普－必凱実験動物有限公司から得た。
ラットの数：１群ごとに３匹、オス。
経口投与群の動物は、投与前に一晩（１０～１４時間）断食し、投与４時間後に給餌した。投与前に体重を計量し、体重に基づいて投与量を算出した。静脈内注射（ｉｖ、５ｍｇ／ｋｇ）又は胃内投与（ｐｏ、１５ｍｇ／ｋｇ）で別々に投与した。投与後０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈの時点で頸静脈から採血し、１サンプルあたり約０．２０ｍＬを採取し、ヘパリンナトリウム抗凝固を行い、採取後氷上に置き、１時間以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：６８００ｇ、６分、２～８ｏＣ）。血漿サンプルは分析前に－８０ｏＣの冷蔵庫内で保管されていた。生物サンプルの分析方法及びすべてのサンプルの分析は、美迪西普亜医薬科技（上海）有限公司分析実験室で行い、サンプルの分析と同時に品質管理サンプルの日内正確度評価も行い、かつ６６．７％を超える品質管理サンプルの正確度が８０～１２０％の間であることが求められた。異なる時点の血中濃度データにより、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０を用いて薬物動態パラメータを算出し、薬物動態パラメータ及びその平均値と標準偏差を提供した。
実験中の動物の処理、看護や治療に関連するすべての手順は実験動物管理倫理委員会の合意と中国上海実験動物管理と使用ガイドラインに従う。
実験結果を表５と図３に示す。
ラット体内の薬物動態実験データ（表５及び図３）から、化合物ＬＳ６－４５は、高いＣｍａｘ、曲線下面積（ＡＵＣ）及び経口利用度（Ｆ＝２０．６６％）を有することが明らかになり、この化合物が良好な薬物動態学性質を有し、経口投与可能な潜在力を有することが明らかになった。
実施例４８ 代表的な分子ＬＳ６－４５のラット肝ミクロソーム安定性試験
まず、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液と５ｍＭ ＭｇＣｌ２（すなわち、Ｋ／Ｍｇ緩衝液）を予熱し、ｐＨは７．４±０．１である。測定対象化合物と基準化合物のスパイク溶液を用意した（５００μＭスパイク溶液：５μＬの１０ｍＭストック溶液を９５μＬのアセトニトリルに加えた；１．５μＭミクロソームスパイク溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ）：４７９．７５μＬ Ｋ／Ｍｇ緩衝液に１．５μＬの５００μＭスパイク溶液と１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームを加えた）。その後、ＮＡＤＰＨをＫ緩衝液に溶解し、６ｍＭ、５ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨストック液を得た。異なる時点（０、５、１５、３０、４５ｍｉｎ）で、０．７５ｍｇ／ｍＬのミクロゾーム溶液を含む１．５μＭのスパイク溶液３０μＬを指定された検出プレートに分配した。０ｍｉｎでは、０ｍｉｎプレートウェルに内部標準（ＩＳ）含有アセトニトリル１５０μＬを加え、次に、ＮＡＤＰＨストック液（６ｍＭ）１５μＬを加えた。その後、すべてのプレートを３７℃で５分間プレインキュベートし、ＮＡＤＰＨ原液（６ｍＭ）１５μＬを加えて反応を開始し、計時した。５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎで、ＩＳ含有アセトニトリル溶液をそれぞれのウェルに１５０μＬ加え、反応を停止した。クエンチした後、プレートを１０分間（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）振った後、６００ｒｐｍ／ｍｉｎで１５分間遠心分離した。各ウェルの上澄み液８０μＬを、超純水１４０μＬを含む９６ウェルサンプルプレートに移して、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。生物サンプルの分析方法及びすべてのサンプルの分析は、美迪西普亜医薬科技（上海）有限公司分析実験室が行った。
肝ミクロソーム安定性実験データ（表６）から明らかに、参照分子Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの肝ミクロソーム安定化半減期Ｔ１／２は１８．７１分で、過去のデータと一致しており、実験の信頼性を示した。実施例分子ＬＳ６－４５の半減期Ｔ１／２は１２０分を超えて、これは、この分子が高い肝ミクロソーム安定性を有することを示した。
実施例４９ 代表的な分子ＬＳ６－４５によるＵ９３７細胞におけるＪＡＫ３－ＳＴＡＴシグナル伝達の効果的な低下
細胞株：ヒト急性骨髄性白血病細胞Ｕ９３７
時間依存性実験：被験分子ＬＳ６－４５を一定濃度（１００ ｎＭ）でＵ９３７細胞と共インキュベートし、特定の作用時間で細胞総タンパク質の抽出を行った。用量依存性実験：異なる濃度の被験分子ＬＳ６－４５をＵ９３７細胞株と１０時間共インキュベートした後、細胞総タンパク質の抽出を行った。懸濁細胞Ｕ９３７を遠心分離して上澄み液を除去し、ＰＢＳで２回洗浄後、適量の分解液混合物（ＲＩＰＡ分解液（強）：ホスファターゼ阻害剤混合物（５０×）：ＰＭＳＦ＝１００：１：１）を加え、３０ｍｉｎ分解し、遠心分離した（４℃、１２０００ ｒｐｍ×１５ｍｉｎ）。上澄み液を取り、沈殿を捨てた。適量の上澄み液を取り、ＢＣＡ法によりタンパク質濃度を測定した後、５：１の割合でｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを加え、１００℃で７ｍｉｎ沸騰させ、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験に用いたか、又は－８０℃の冷蔵庫で保存しておいた。
実験結果は図４に示された。化合物ＬＳ６－４５によるＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５タンパク質及びその時間／用量依存的リン酸化をＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔで分析し、ＧＡＰＤＨを内部標準とした。図４では、Ａは化合物ＬＳ６－４５（１００ｎＭ）がＵ９３７細胞株を時間依存的に処理すること、Ｂは化合物ＬＳ６－４５がＵ９３７細胞株を用量依存的に１０ｈ（８００ｎＭ １：４で５濃度希釈）処理することである。
Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔの実験結果（図４）から明らかに、化合物ＬＳ６－４５（１００ｎＭ）は、Ｕ９３７細胞と４時間共インキュベートすると、ＪＡＫ３タンパク質のリン酸化レベルを効果的に下げ、８時間前後でＪＡＫ３のリン酸化を完全に阻害し、また、下流タンパク質ＳＴＡＴ３とＳＴＡＴ５のリン酸化レベルも時間依存的に弱めたことを示した（図４のＡ）。異なる濃度の化合物ＬＳ６－４５でＵ９３７細胞株を１０時間処理したところ、ＪＡＫ３のリン酸化レベルは５０ｎＭでは顕著な低下が認められ、２００ｎＭではＪＡＫ３のリン酸化レベルがほぼ完全に消失するとともに、下流タンパク質ＳＴＡＴ３とＳＴＡＴ５のリン酸化レベルも用量依存的に低下した（図４のＢ）。このことから、被験分子ＬＳ６－４５はＵ９３７細胞中のＪＡＫ３シグナル経路を時間／用量依存的に低下できることを示した。
実施例５０ Ｗａｓｈ－ｏｕｔ（溶出）実験
細胞株：ヒト急性骨髄性白血病細胞Ｕ９３７
２００ｎＭ被験化合物ＬＳ６－４５とＵ９３７細胞を１０時間共インキュベートした後、遠心分離して上澄み液を捨て、細胞を収集し、ＰＢＳで細胞を洗浄して残留化合物を除去し、新鮮な培地を加えた後、３７℃のインキュベータ内で細胞培養を続け、０、０．５、１、２、４、８、１２、１６ｈで細胞を回収し、タンパク質を抽出し、ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分析を行った。
溶出実験（図５）の結果から明らかなように、培養系で化合物ＬＳ６－４５を除去した後、Ｕ９３７細胞内のＪＡＫ３及び下流タンパク質ＳＴＡＴ５のリン酸化レベルは８時間以内に持続的に阻害され、８～１２時間の間に緩やかに回復した。このことから、被験化合物ＬＳ６－４５はＪＡＫ３タンパク質と共有結合でき、８時間以内にキナーゼ阻害活性を持続的に発揮でき、不可逆的なＪＡＫ３小分子阻害剤であることを示した。
実施例５１ 化合物ＬＳ６－４５によるＵ９３７細胞増殖の阻害機構
細胞周期検出：成長状態が良好な細胞を密度８×１０５個／ｍＬに調整し、１ウェルあたり２ｍＬで６ウェルプレートに均一に配分した。その後、化合物を勾配希釈して細胞懸濁液に加え、インキュベータで２４ｈ培養した。本実験では、ＢＤ ＣｙｃｌｅｔｅｓｔＴＭ Ｐｌｕｓ ＤＮＡ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔキットを用いて染色を行った。２４ｈ後、細胞を１５ｍＬ遠心分離管に集め、ＰＢＳで６ウェルプレートを２回洗浄し、洗浄液を１５ｍＬ遠心分離管に合わせ、１２０００ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨てた。各管に緩衝液５ｍＬを加え、細胞を穏やかに再懸濁させた。１２０００ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を慎重に吸引して除去し、約５０μＬの液体を残した。各管に緩衝液１．５ｍＬを加え、細胞を穏やかに再懸濁させ、１．５ｍＬ ＥＰ管に慎重に移した。細胞濃度を１×１０６個／ｍＬに調整し、本実験では、５×１０５個の細胞だけで十分である。１２００ ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を慎重に吸引して除去した。ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａを１２５μＬ加え、穏やかに均一に混合し、室温で１０ｍｉｎ反応させた。ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂを１００μＬ加え、穏やかに均一に混合し、室温で１０ｍｉｎ反応させた。ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃ（ＰＩ）を２００μＬ加え、穏やかに均一に混合し、遮光下で１０ｍｉｎ反応させた後、フローサイトメータで検出した。なお、ＰＩ染色サンプルは、装置に入れる前に、ガーゼろ過が必要である。染色したサンプルを氷の上に置く。細胞は消化しすぎないように、操作全体の時間はできるだけ少なくする。細胞は多すぎてはならず、遠心分離後１．５ｍＬ ＥＰ管の底に細胞の薄い層があればよい。
アポトーシス検出：成長状態が良好な細胞を密度８×１０５個／ｍＬに調整し、１ウェルあたり２ｍＬで６ウェルプレートに均一に配分した。その後、化合物を勾配希釈して細胞懸濁液に加え、インキュベータで４８ｈ放置した。本実験では、ＰＥ結合Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖアポトーシス検出キットを用いて染色を行った。４８ｈ後に、細胞を１５ｍＬ遠心分離管に集め、ＰＢＳで６ウェルプレートを２回洗浄し、洗浄液を１５ｍＬ遠心分離管に合わせ、遠心分離し（１２００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）、上澄み液を捨てた。冷たいＰＢＳ １．５ｍＬで細胞を洗浄し、細胞を再懸濁させ、１．５ｍＬ ＥＰ管に移した。冷たいＰＢＳで１回繰り返し洗浄し、１２００ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離した後、上澄み液を捨てた。１×Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＰＢＳ希釈）１００μＬを加え、細胞を再懸濁させた。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ＰＥ ２．５μＬと７－ＡＡＤ ２．５μＬを加えた。穏やかに均一に混合し、遮光下、室温で１５ｍｉｎ反応させた。１×Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを４００μＬ加えた。１ｈ以内にフローサイトメータで検出した。なお、アポトーシスのある細胞を追加して単標準対照管を設置する必要があり、すべての条件は同じである。染色されたサンプルは氷の上に置かれる。
図６は、化合物ＬＳ６－４５でＵ９３７細胞を２４ｈ処理した後の細胞周期（Ａ）及び細胞周期関連タンパク質（Ｂ）の変化状況、及び化合物ＬＳ６－４５でＵ９３７細胞を４８ｈ処理した後のアポトーシスの変化状況（Ｃ）である。結果（図６）は、異なる濃度の化合物ＬＳ６－４５で処理した後、Ｕ９３７に明らかなＧ０／Ｇ１期ブロックが発生し、用量依存性を示すことを示した（図６のＡ）。また、細胞周期関連タンパク質（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ３、及びＣｙｃｌｉｎ Ｅ１）も処理後に著しく低下した（図６のＢ）。化合物ＬＳ６－４５で処理したＵ９３７細胞にはアポトーシスの発生は見られなかった（図６のＣ）。
実施例５２ マウス体内での化合物ＬＳ６－４５の抗腫瘍活性
本研究はいずれも済南大学の『実験動物飼育と使用規範』に基づいて動物飼育と実験操作を行い、済南大学動物倫理委員会の許可を得た。
動物モデル：４～６週齢のオスＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウス
Ｕ９３７細胞を生体外培養し（１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％二次抗体）、５０皿（１０ｃｍ）まで増幅し、細胞を５０ｍＬ遠心分離管に集め、８００ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を５０ｍＬ無菌遠心分離管に集め、ＰＢＳで１回洗浄し、８００ｒｐｍ×５ｍｉｎ遠心分離し、適量の無菌ＰＢＳ懸濁細胞を用いて、カウントし、細胞を２×１０７個／ｍＬに希釈し、０．２ｍＬ／匹で動物の右前腋皮下に接種した（できるだけ動物が２０ｇとなる前に接種する）。
接種後５～７日で（Ｕ９３７腫瘍は成長速度が速く、３日に１回程度観察）、腫瘍が１００～２００ｍｍ３まで成長すると、群分けして投与し、なお、腫瘍が大きすぎる動物や小さすぎる動物を除いた。マウスをランダムに投与群と溶媒群に分け、１群につき６匹のマウスを設定した。毎日５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び１２．５ｍｇ／ｋｇの用量の薬物を２回胃内投与（ｂｉｄ）し、１０ｍｇ／ｋｇの薬物を１回腹腔内注射（ｑｄ）し、対照群には等体積の溶剤を与えた。
投与期間を１０日間とし、毎日投与し、２日ごとに動物の体重を計量し、腫瘍の体積を測定した（群分け当日に初期腫瘍体積と体重を記録した）。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝π／６＊ａ＊ｂ＊ｂ（ａとｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅）である。投与終了後、翌日に体重を計量し、腫瘍の体積を測定した後、動物を殺して解剖し、腫瘍の重量を量った。病理学的観察用のために腫瘍を中性ホルマリンで固定化し、実験の必要に応じて動物の血液サンプルを採取して血液の血液ルーチン分析を行い、動物の主要臓器を採取して病理学的分析を行った。研究終了時にはすべての動物を安楽死させ、ヌードマウスの腫瘍、肝臓、腎臓、肺を採取して、さらなる分析を行った。
実験結果は図７に示され、ここでは、Ａは各群のマウスの体重変化曲線であり、Ｂは、各用量群のマウスの腫瘍体積成長曲線であり、Ｃは実験の終点時の各処理群の腫瘍の大きさであり、Ｄは各処理群の腫瘍組織におけるＪＡＫ３チャネルの活性化レベル及び周期関連タンパク質の変化情況である。＊＊ｐ＜０．０１。
生体内活性の結果（図７）から明らかに、投与期間の腫瘍の成長速度が対照群より著しく低く、その中で５０ｍｇ／ｋｇ投与群の腫瘍の成長は完全に停滞し、さらに後退した（図７のＢ／Ｃ）。投与期間に毒性又は副作用は見られず、体重の減少も見られなかった（図７のＡ）。実験用マウスの腫瘍組織をｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔで分析したところ、化合物ＬＳ６－４５によるＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５のリン酸化及び細胞周期関連タンパク質の阻害効果は、対照と比較して顕著であった（図７のＤ）。試験化合物が良好な生体内抗腫瘍活性を有することを示した。
上記の実施例の各構成要件は任意に組み合わせることができ、説明を簡潔にするために、以下の実施例における各構成要素の可能な組み合わせをすべて記述していないが、これらの構成要素の組み合わせに矛盾がない限り、すべて本明細書に記載された範囲であるとみなすべきである。
上記の実施例は、本発明のいくつかの実施形態だけを示しており、これらの説明はより具体的かつ詳細であるが、それによって本発明の特許の範囲を限定するものと理解することはできない。当業者にとっては、本発明の概念から逸脱することなく、いくつかの変形及び改良が加えられてもよく、これらは本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は添付の特許請求の範囲に準ずるものとする。

Claims (22)

  1. 式（I）で示される構造を有する２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５又は－（ＣＨ２）ｍＯＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２又は３であり、各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、１つ又は複数のＲ１２置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する３～１２員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３置換のＣ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ置換のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｒ１３置換又は非置換の０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する４～８員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮであり、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に、Ｎ又は－ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、ハロゲン、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨ－ＣＮ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２－ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ｎは、１であり、
    Ｌは、Ｏ又はＳであり、
    １つ又は複数のＲ１０置換の８～１０員飽和又は部分飽和の環原子に１、２又は３個の酸素原子を含有する縮合二環であり、ここで、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、１つ又は複数のＲ１１置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、
    Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される。）
  2. から選択され、ここで、＊で表されるキラル炭素原子の配置は、それぞれ独立に、Ｓ配置又はＲ配置であることを特徴とする請求項１に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  3. から選択され、ここで、＊で表されるキラル炭素原子の配置は、それぞれ独立に、Ｓ配置又はＲ配置であり、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択されることを特徴とする請求項２に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  4. 以下の基から選択されることを特徴とする請求項３に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  5. 以下の基から選択されることを特徴とする請求項４に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
    （式中、各Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシから選択される。）
  6. 以下の基から選択されることを特徴とする請求項５に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  7. Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨ－ＣＮ、
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  8. Ｗ、Ｘは、ともにＣＨであり、ＹとＺは、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＲ６から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨ－ＣＮ、
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  9. Ｗ、Ｘは、ともにＣＨであり、Ｙは、ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、
    から選択され、Ｚは、ＣＨ又はＮであることを特徴とする請求項８に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  10. Ｗ、Ｘ、Ｚは、いずれもＣＨであり、Ｙは、ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、
    であることを特徴とする請求項９に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  11. Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２又は３であり、
    各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、１つ又は複数のＲ１２置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５～１１員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アセチル、Ｒ１３置換又は非置換の４～８員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  12. Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｍＣＲ３Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、各ｍは、それぞれ独立に、０又は１であり、
    各Ｒ３及び各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ置換のＣ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨＲ１３置換のＣ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１３）２置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又はＲ３、Ｒ４は、これらに連結されるＮ又はＣとともに、１つ又は複数のＲ１２置換の環原子に０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５～１１員単環、架橋環又はスピロ環を形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    各Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アセチル、Ｒ１３置換のピペラジニル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであることを特徴とする請求項１１に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  13. から選択されることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  14. Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ホルムアミド、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシから選択されることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  15. Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  16. Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、シアノ、ホルムアミド、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシから選択されることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  17. 下記式（ＩＩ）で示される構造を有することを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  18. 前記２－アミノピリミジン系化合物は、以下から選択されることを特徴とする請求項１に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体の、ＪＡＫ３阻害剤の調製における使用。
  20. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体の、腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製における使用。
  21. 前記腫瘍は、血液腫瘍及び固形腫瘍であり、
    前記血液腫瘍は、多発性骨髄腫、Ｂリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Ｔリンパ性白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫であり、
    前記固形腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫であり、
    前記炎症性疾患は、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎であることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
  22. 腫瘍及び／又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物であって、
    有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料と、を用いて調製され、前記有効成分は、請求項１～１８のいずれか１項に記載の２－アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体を含むことを特徴とする医薬組成物。
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