JP7486258B2 - Granules for orally disintegrating tablets, their manufacturing method and orally disintegrating tablets - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、口腔内崩壊錠の製造に用いられる顆粒および当該顆粒の製造方法、ならびに当該顆粒を用いた口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to granules used in the production of orally disintegrating tablets, a method for producing the granules, and orally disintegrating tablets using the granules.
口腔内崩壊錠とは、一般に、水無しで、あるいは少量の水とともに摂取した際に、口腔内で速やかに崩壊する形態の錠剤をいう。口腔内崩壊錠は、嚥下が困難な患者や高齢者、小児においても服用可能なこと、係る対象者に限らずとも、水無しで手軽に服用できることなどから、近年、需要が高まっている錠剤形態である。 Orally disintegrating tablets are generally tablets that disintegrate quickly in the mouth when taken without water or with a small amount of water. Orally disintegrating tablets are a tablet form that has seen increasing demand in recent years because they can be taken by patients who have difficulty swallowing, the elderly, and children, and can be easily taken without water by anyone, regardless of the subjects.
一方、エリスリトールは、あっさりとして後引きがなく、砂糖に似た好ましい甘味質を持つ糖アルコールである。エリスリトールはまた、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を有しているため、薬物やサプリメント等の錠剤を製造する際の賦形剤として、利用が期待されている。そこで、エリスリトールを用いた口腔内崩壊錠が研究開発されており、例えば、特許文献１には、エリスリトール、崩壊剤およびイソマルトを含む口腔内崩壊錠が開示されている。 On the other hand, erythritol is a sugar alcohol that has a light taste with no aftertaste and a pleasant sweetness similar to that of sugar. Erythritol also has useful properties such as zero calories, being non-cariogenic, having a relatively small laxative effect, not affecting blood sugar levels, and having a flavoring effect that suppresses unpleasant tastes such as bitterness and grassy odors, so it is expected to be used as an excipient when manufacturing tablets for drugs, supplements, etc. For this reason, research and development has been conducted on orally disintegrating tablets using erythritol. For example, Patent Document 1 discloses an orally disintegrating tablet containing erythritol, a disintegrant, and isomalt.
しかしながら、一般に、エリスリトールは圧縮成形性が非常に低いため、これを多く含有し、かつ、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠を製造することは困難であった。この点、特許文献１に記載の口腔内崩壊錠は、崩壊時間が一定程度短いことが記載されているものの、製品として十分な錠剤硬度を備えるかどうかは不明である。 However, in general, erythritol has very low compression moldability, so it has been difficult to produce an orally disintegrating tablet that contains a large amount of erythritol and has both sufficient tablet hardness and a short oral disintegration time. In this regard, although it is described in Patent Document 1 that the orally disintegrating tablet has a certain degree of short disintegration time, it is unclear whether it has sufficient tablet hardness to be used as a product.
すなわち、係る特許文献を鑑みても、エリスリトールを多く含有し、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠は、未だ提供されている状況ではない。本発明は、このような課題を解決するためになされたものであって、エリスリトールを多く含有し、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠、その製造に好適な顆粒および当該顆粒の製造方法を提供することを目的とする。 That is, even in view of the patent documents, an orally disintegrating tablet that contains a large amount of erythritol and has both sufficient tablet hardness and a short oral disintegration time has not yet been provided. The present invention has been made to solve such problems, and aims to provide an orally disintegrating tablet that contains a large amount of erythritol and has both sufficient tablet hardness and a short oral disintegration time, granules suitable for producing the tablet, and a method for producing the granules.
本発明者らは、鋭意研究の結果、エリスリトールを主成分として、所定の結合剤、崩壊剤および流動化剤を配合した顆粒を打錠することにより、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠を製造できることを見いだした。そこで、この知見に基づいて、下記の各発明を完成した。 As a result of intensive research, the present inventors have found that by tableting granules containing erythritol as the main ingredient and a specified binder, disintegrant, and fluidizer, it is possible to produce an orally disintegrating tablet that has both sufficient tablet hardness and a short oral disintegration time. Based on this finding, the inventors have completed the following inventions.
（１）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、エリスリトールと、イソマルトと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含有する。 (1) The granules for orally disintegrating tablets according to the present invention contain erythritol, isomalt, crospovidone, and a flow agent selected from silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate.
（２）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、エリスリトールを７０質量％以上９９質量％以下の割合で含有するものであってもよい。 (2) The granules for orally disintegrating tablets according to the present invention may contain erythritol in a proportion of 70% by mass or more and 99% by mass or less.
（３）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒において、流動化剤は、軽質無水ケイ酸であってもよい。また、この場合において、口腔内崩壊錠用顆粒は、軽質無水ケイ酸を０質量％超１質量％未満の割合で含有するものであってもよい。 (3) In the granules for orally disintegrating tablets according to the present invention, the glidant may be light anhydrous silicic acid. In this case, the granules for orally disintegrating tablets may contain light anhydrous silicic acid in a proportion of more than 0% by mass and less than 1% by mass.
（４）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、クロスポビドンを１質量％超１０質量％未満の割合で含有するものであってもよい。 (4) The granules for orally disintegrating tablets according to the present invention may contain crospovidone in a proportion of more than 1% by mass and less than 10% by mass.
（５）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、イソマルトを１質量％以上１０質量％以下の割合で含有するものであってもよい。 (5) The granules for orally disintegrating tablets according to the present invention may contain isomalt in a proportion of 1% by mass or more and 10% by mass or less.
（６）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒の製造方法は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、イソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後に乾燥させる造粒工程を有する。 (6) The method for producing granules for orally disintegrating tablets according to the present invention includes a granulation step in which a substrate containing erythritol, crospovidone, and a fluidizing agent selected from silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate is fluidized or stirred while a spray liquid containing isomalt is sprayed onto the substrate, followed by drying.
（７）本発明に係る口腔内崩壊錠は、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。 (7) The orally disintegrating tablet of the present invention is characterized in that it contains the granules for orally disintegrating tablets of the present invention and a medicinal ingredient or a food material.
本発明によれば、製品として十分な錠剤硬度と短い崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠を、特別な装置や製造工程を要することなく、一般的な錠剤製造方法である乾式直接打錠法（直打法）により製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠の製造に好適な顆粒を得ることができる。 According to the present invention, it is possible to produce an orally disintegrating tablet that has both sufficient tablet hardness and a short disintegration time as a product. According to the present invention, it is also possible to produce an orally disintegrating tablet that makes use of the useful properties of erythritol. According to the present invention, it is also possible to produce the above-mentioned orally disintegrating tablet by dry direct compression, which is a general tablet production method, without requiring any special equipment or production process. According to the present invention, it is also possible to obtain granules suitable for producing the above-mentioned orally disintegrating tablet.
以下、本発明について詳細に説明する。本発明において「口腔内崩壊錠用顆粒」とは、口腔内崩壊錠の製造に用いられる顆粒をいう。その粒子径は特に限定されないが、直打法による錠剤製造に使用する観点からは、平均粒子径が１００μｍ以上３００μｍ未満であることが好ましい。 The present invention will be described in detail below. In the present invention, "granules for orally disintegrating tablets" refers to granules used in the manufacture of orally disintegrating tablets. The particle size is not particularly limited, but from the viewpoint of use in tablet manufacture by direct compression, it is preferable that the average particle size is 100 μm or more and less than 300 μm.
本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒（以下、「本顆粒」という場合がある。）は、エリスリトールと、イソマルトと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含有する。 The granules for orally disintegrating tablets according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as "the granules") contain erythritol, isomalt, crospovidone, and a flow agent selected from silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate.
エリスリトールは、本顆粒において最も多く含有される成分であってよい。その含有割合としては、例えば、７０質量％以上、７１質量％以上、７２質量％以上、７３質量％以上、７４質量％以上、７５質量％以上、７６質量％以上、７７質量％以上、７８質量％以上、７９質量％以上、８０質量％以上、８１質量％以上、８２質量％以上、８３質量％以上、８４質量％以上、８５質量％以上、８６質量％以上、あるいは、９９質量％以下、９８質量％以下、９７質量％以下、９６質量％以下、９５質量％以下を例示することができる。 Erythritol may be the component most abundant in the granules. Examples of the content include 70% by mass or more, 71% by mass or more, 72% by mass or more, 73% by mass or more, 74% by mass or more, 75% by mass or more, 76% by mass or more, 77% by mass or more, 78% by mass or more, 79% by mass or more, 80% by mass or more, 81% by mass or more, 82% by mass or more, 83% by mass or more, 84% by mass or more, 85% by mass or more, 86% by mass or more, or 99% by mass or less, 98% by mass or less, 97% by mass or less, 96% by mass or less, and 95% by mass or less.
エリスリトールは、化学名が１，２，３，４－Ｂｕｔａｎｅｔｅｒｏｌである糖アルコールであり、エリトリトールとも呼ばれる。本発明において、エリスリトールは主として賦形剤の役割を有するが、その他に、砂糖に似た好ましい甘味質を持つことや、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を期待することもできる。 Erythritol is a sugar alcohol with the chemical name 1,2,3,4-butaneterol, and is also called erythritol. In the present invention, erythritol mainly serves as an excipient, but it can also be expected to have other useful properties, such as a pleasant sweetness similar to that of sugar, zero calories, being non-cariogenic, having a relatively small laxative effect, not affecting blood sugar levels, and having a flavoring effect that suppresses unpleasant tastes such as bitterness and grassy odors.
エリスリトールは市販品を用いてもよく、当業者に公知の方法に従って製造して用いてもよい。エリスリトールの公知の製造方法としては、グルコースなどを炭素源としてエリスリトール生産菌を培養して生産させ、これを精製して得る方法を挙げることができる。ここで、エリスリトール生産菌としては、例えば、トリゴノプシス属またはカンジダ属に属する微生物（特公昭４７－４１５４９号公報）、トルロプシス属、ハンゼヌラ属、ピヒア属またはデバリオミセス属に属する微生物（特公昭５１－２１０７２号公報）、モニリエラ属に属する微生物（特開昭６０－１１０２９５号公報、特開平１０－２１５８８７）、オーレオバシデュウム属に属する微生物（特公昭６３－９８３１号公報）、イエロビア属に属する微生物（特開平１０－２１５８８７号公報）などを挙げることができ、培養条件は、各菌に適した通常の条件で行うことができる。また、エリスリトールの精製は、菌体分離、クロマトグラフィーによるエリスリトールの分取、脱塩、脱色、晶析、結晶分解および乾燥の工程を常法に従って行うことができる。 Erythritol may be a commercially available product, or may be produced according to a method known to those skilled in the art. Known methods for producing erythritol include culturing erythritol-producing bacteria using glucose or the like as a carbon source to produce erythritol, and purifying the product. Examples of erythritol-producing bacteria include microorganisms belonging to the genus Trigonopsis or Candida (JP Patent Publication No. 47-41549), microorganisms belonging to the genus Torulopsis, Hansenula, Pichia, or Debaryomyces (JP Patent Publication No. 51-21072), microorganisms belonging to the genus Moniliella (JP Patent Publication Nos. 60-110295 and 10-215887), microorganisms belonging to the genus Aureobasidium (JP Patent Publication No. 63-9831), and microorganisms belonging to the genus Yellobia (JP Patent Publication No. 10-215887). Culture conditions may be normal conditions suitable for each bacteria. Erythritol can be purified by standard methods, including cell separation, erythritol separation by chromatography, desalting, decolorization, crystallization, crystal decomposition, and drying.
イソマルトは、α－Ｄ－グルコピラノノース－１，６－ソルビトール（ＧＰＳ）とα－Ｄ－グルコピラノシド－１，６－マンニトール（ＧＰＭ）という二種類の二糖アルコールの混合物であり、「イソマル水和物」とも呼ばれる。イソマルトは、一般に、スクロースを原料として転移酵素によりα－１，２結合をα－１，６結合に作り替えて還元性二糖のイソマルトースを生成し、これをラネー合金触媒の存在下で水素添加（還元）することにより製造される。イソマルトにおけるＧＰＭとＧＰＳとの混合比としては、例えば、ＧＰＭ：ＧＰＳ＝４３～５７％：５７～４３％を例示することができる。ＧＰＭおよびＧＰＳの混合比がほぼ等モルである市販品が入手可能であり、本発明においては係る市販品を用いることができる。 Isomalt is a mixture of two disaccharide alcohols, α-D-glucopyranonose-1,6-sorbitol (GPS) and α-D-glucopyranoside-1,6-mannitol (GPM), and is also called "isomalt hydrate." Isomalt is generally produced by using sucrose as a raw material, converting the α-1,2 bonds to α-1,6 bonds with a transferase to generate the reducing disaccharide isomaltose, which is then hydrogenated (reduced) in the presence of a Raney alloy catalyst. The mixture ratio of GPM and GPS in isomalt can be, for example, GPM:GPS = 43-57%:57-43%. Commercially available products with a mixture ratio of GPM and GPS in approximately equimolar amounts are available, and such commercially available products can be used in the present invention.
本発明において、イソマルトは主として結合剤の役割を有し、本顆粒から錠剤を圧縮成形する際の成形性を高め、あるいは錠剤硬度を高める効果を有する。また一方で、後述する実施例で示すように、短い口腔内崩壊時間を達成することにも寄与する。本顆粒におけるイソマルトの含有割合としては、例えば、１質量％以上、１．２質量％以上、１．５質量％以上、１．７質量％以上、２．０質量％以上、２．２質量％以上、２．５質量％以上、２．７質量％以上、３．０質量％以上、あるいは、１０．０質量％以下、９．５質量％以下、９．０質量％以下、８．５質量％以下、８．０質量％以下、７．５質量％以下、７．０質量％以下、６．５質量％以下、６．０質量％以下を例示することができる。 In the present invention, isomalt mainly plays the role of a binder, and has the effect of increasing the moldability when the present granules are compressed into tablets, or increasing the tablet hardness. On the other hand, as shown in the examples described later, it also contributes to achieving a short oral disintegration time. Examples of the isomalt content in the present granules include 1% by mass or more, 1.2% by mass or more, 1.5% by mass or more, 1.7% by mass or more, 2.0% by mass or more, 2.2% by mass or more, 2.5% by mass or more, 2.7% by mass or more, 3.0% by mass or more, or 10.0% by mass or less, 9.5% by mass or less, 9.0% by mass or less, 8.5% by mass or less, 8.0% by mass or less, 7.5% by mass or less, 7.0% by mass or less, 6.5% by mass or less, and 6.0% by mass or less.
クロスポビドン（Cross-linked polyvinylpyrolidone、ＣＰＶＰ）は、「架橋ポリビニルピロリドン」、「ポリビニルポリピロリドン」、「不溶性ポリビニルピロリドン」とも呼ばれ、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが重合してなるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のピロリドン部分が架橋された構造を有する、水に不溶な高分子化合物である。クロスポビドンは市販品を用いることができ、その分子量や粒子径などは、口腔内崩壊錠用顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。市販のクロスポビドンとしては、例えば、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＣＬ－Ｆ、ＣＬ－ＳＦおよびＣＬ－Ｍ（以上、ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｃｌａｒ １０（Ａｓｈｌａｎｄ）などを挙げることができる。 Crospovidone (Cross-linked polyvinylpyrolidone, CPVP) is also called "crosslinked polyvinylpyrrolidone", "polyvinylpolypyrrolidone" or "insoluble polyvinylpyrrolidone". It is a water-insoluble polymeric compound having a structure in which the pyrrolidone moiety of polyvinylpyrrolidone (PVP) formed by polymerization of N-vinyl-2-pyrrolidone is crosslinked. Crospovidone may be a commercially available product, and its molecular weight, particle size, etc. may be appropriately set according to the desired physical properties and granulation method of the granules for orally disintegrating tablets. Examples of commercially available crospovidone include Kolidon (registered trademark) CL, CL-F, CL-SF and CL-M (all BASF), Polyclar 10 (Ashland), etc.
本発明において、クロスポビドンは主として崩壊剤の役割を有し、錠剤の口腔内崩壊時間を短くする効果を有する。本顆粒におけるクロスポビドンの含有割合としては、例えば、１．０質量％以上、１．０質量％超、１．１質量％以上、１．２質量％以上、１．３質量％以上、１．４質量％以上、１．５質量％以上、１．６質量％以上、１．７質量％以上、１．８質量％以上、１．９質量％以上、２．０質量％以上、２．１質量％以上、２．２質量％以上、２．３質量％以上、２．４質量％以上、２．５質量％以上、２．６質量％以上、２．７質量％以上、２．８質量％以上、２．９質量％以上、３．０質量％以上、あるいは、１５質量％以下、１４質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、１１質量％以下、１０質量％以下、１０質量％未満、９質量％以下、９質量％未満、８質量％以下、８質量％未満、７質量％以下、７質量％未満、６質量％以下、６質量％未満、５質量％以下を例示することができる。このうち、短い口腔内崩壊時間を達成する観点からは、１質量％超が好ましい。また、多湿環境下での保存や長期保存の後にも品質の劣化が少なく、保存安定性に優れた錠剤を得る観点からは、１０質量％未満が好ましい。 In the present invention, crospovidone mainly serves as a disintegrant and has the effect of shortening the oral disintegration time of the tablet. The content of crospovidone in the present granules is, for example, 1.0% by mass or more, more than 1.0% by mass, 1.1% by mass or more, 1.2% by mass or more, 1.3% by mass or more, 1.4% by mass or more, 1.5% by mass or more, 1.6% by mass or more, 1.7% by mass or more, 1.8% by mass or more, 1.9% by mass or more, 2.0% by mass or more, 2.1% by mass or more, 2.2% by mass or more, 2.3% by mass or more, 2.4% by mass or more, 2.5% by mass or more, Examples of the content include 2.6% by mass or more, 2.7% by mass or more, 2.8% by mass or more, 2.9% by mass or more, 3.0% by mass or more, 15% by mass or less, 14% by mass or less, 13% by mass or less, 12% by mass or less, 11% by mass or less, 10% by mass or less, less than 10% by mass, 9% by mass or less, less than 9% by mass, 8% by mass or less, less than 8% by mass, 7% by mass or less, less than 7% by mass, 6% by mass or less, less than 6% by mass, and 5% by mass or less. Among these, from the viewpoint of achieving a short oral disintegration time, more than 1% by mass is preferred. Furthermore, from the viewpoint of obtaining a tablet with excellent storage stability that shows little deterioration in quality even after storage in a humid environment or long-term storage, less than 10% by mass is preferred.
本発明において、流動化剤は、エリスリトールの流動性の悪さを改善し、造粒難易度を下げる効果を有する。また、後述する実施例で示すように、所定の条件下では、本顆粒を用いて製造された錠剤の錠剤硬度を高めることや口腔内崩壊時間を短くすることにも寄与する。流動化剤としては、二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。 In the present invention, the fluidizer has the effect of improving the poor fluidity of erythritol and reducing the difficulty of granulation. In addition, as shown in the examples described later, under certain conditions, it also contributes to increasing the tablet hardness of tablets manufactured using the present granules and shortening the oral disintegration time. Examples of the fluidizer include silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate.
二酸化ケイ素（ＳｉＯ２、シリカ）は、一般に、圧力や温度などの条件により結晶多形をとり、結晶性シリカ（結晶質シリカ）と非結晶性シリカ（非晶質シリカ）との２つに大別される。本発明においてはこれらのうち、非結晶性シリカを用いることが好ましい。また、シリカ製品はその水分含量や形態により、無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、微粒二酸化ケイ素に分けられる場合があるが、本発明においてはこれらのいずれも用いることができる。また、合成非晶質シリカは、その製法により、乾式シリカや湿式シリカ、溶融シリカなどに分けられる場合があるが、本発明においてはこれらのいずれも用いることができる。 Silicon dioxide (SiO 2 , silica) generally takes a crystalline polymorphism depending on conditions such as pressure and temperature, and is roughly divided into two types: crystalline silica (crystalline silica) and non-crystalline silica (amorphous silica). Of these, it is preferable to use non-crystalline silica in the present invention. In addition, silica products may be divided into anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and fine silicon dioxide depending on their moisture content and form, and any of these can be used in the present invention. In addition, synthetic amorphous silica may be divided into dry silica, wet silica, fused silica, and the like depending on its manufacturing method, and any of these can be used in the present invention.
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏの構造式で表される化合物であり、医薬品（制酸剤）として市販されている。本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、簡便には、係る市販品を用いることができる。 Magnesium aluminometasilicate is a compound represented by the structural formula MgO.Al 2 O 3.2SiO 2.xH 2 O, and is commercially available as a medicine (antacid). In the present invention, the magnesium aluminometasilicate may conveniently be such a commercially available product.
本顆粒における流動化剤の含有割合としては、例えば、０質量％超、０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０３質量％以上、０．０４質量％以上、０．０５質量％以上、０．０６質量％以上、０．０７質量％以上、０．０８質量％以上、０．０９質量％以上、０．１０質量％以上、０．１５質量％以上、あるいは、３．０質量％以下、２．９質量％以下、２．８質量％以下、２．７質量％以下、２．６質量％以下、２．５質量％以下、２．４質量％以下、２．３質量％以下、２．２％以下、２．１質量％以下、２．０％以下、１．９質量％以下、１．８質量％以下、１．７質量％以下、１．６質量％以下、１．５質量％以下、１．４質量％未満、１．３質量％以下、１．２質量％以下、１．１質量％以下、１．０質量％以下、１．０質量％未満を例示することができる。 The content of the flow agent in the granules is, for example, more than 0% by mass, 0.01% by mass or more, 0.02% by mass or more, 0.03% by mass or more, 0.04% by mass or more, 0.05% by mass or more, 0.06% by mass or more, 0.07% by mass or more, 0.08% by mass or more, 0.09% by mass or more, 0.10% by mass or more, 0.15% by mass or more, or 3.0% by mass or less, 2.9% by mass or less, 2.8% by mass or less, 2.7% by mass or less, or 3.0% by mass or less, 2.9% by mass or less, 2.8% by mass or less, 2.7% by mass or less, or 3.0% by mass or less, 2.9% by mass or less, 2.8% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or less, 2.7% by mass or more ... Examples include 2.6% by mass or less, 2.5% by mass or less, 2.4% by mass or less, 2.3% by mass or less, 2.2% by mass or less, 2.1% by mass or less, 2.0% by mass or less, 1.9% by mass or less, 1.8% by mass or less, 1.7% by mass or less, 1.6% by mass or less, 1.5% by mass or less, less than 1.4% by mass, 1.3% by mass or less, 1.2% by mass or less, 1.1% by mass or less, 1.0% by mass or less, and less than 1.0% by mass.
本顆粒は、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、エリスリトール、イソマルト、クロスポビドン、ならびに、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の食感や風味、嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物、医薬部外品原料を挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。 The granules may contain substances other than the flow agent selected from erythritol, isomalt, crospovidone, silicon dioxide, and magnesium aluminometasilicate, so long as the characteristics of the present invention are not impaired. Examples of such substances include binders and lubricants for improving processing characteristics, food additives and pharmaceutical additives for improving the texture, flavor, palatability, and storage stability of tablets, and raw materials for quasi-drugs. Examples of binders include hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose, pullulan, sodium alginate, agar, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol. Examples of lubricants include magnesium stearate, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, and sucrose fatty acid esters.
本顆粒は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、イソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後乾燥させる造粒工程により製造することができる。すなわち、本発明は、上記造粒工程を有する口腔内崩壊錠用顆粒の製造方法をも提供する。 The present granules can be produced by a granulation step in which a substrate containing erythritol, crospovidone, and a fluidizing agent selected from silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate is fluidized or stirred while a spray liquid containing isomalt is sprayed onto the substrate, followed by drying. That is, the present invention also provides a method for producing granules for orally disintegrating tablets, which includes the above granulation step.
上記造粒工程は、後述する実施例に示すように、流動層造粒法により行うことができる。また、攪拌造粒法、噴霧乾燥法などにより行うこともできる。ここで、流動層造粒法とは、湿式造粒の一方法であり、造粒室の下部から熱風を送り込み、原料粉粒体（基質）を空中に巻き上げることにより粒子が流動する状態になる層を形成してから、液体（噴霧液）を噴霧して、凝集や被覆により原料粉粒体を粒状物（顆粒）に成長させる方法である。流動層造粒法による造粒は、市販の造粒装置により行うことができる。 The above granulation step can be carried out by a fluidized bed granulation method, as shown in the examples described later. It can also be carried out by an agitation granulation method, a spray drying method, etc. Here, the fluidized bed granulation method is a method of wet granulation, in which hot air is blown in from the bottom of the granulation chamber to lift the raw powder (substrate) into the air, forming a layer in which the particles are in a fluidized state, and then a liquid (spray liquid) is sprayed to grow the raw powder into granules (granules) through aggregation and coating. Granulation by the fluidized bed granulation method can be carried out by a commercially available granulation device.
すなわち、上記造粒工程を流動層造粒法により行う場合は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を熱風で流動しながら、当該基質にイソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後、当該熱風により乾燥させることにより、口腔内崩壊錠用顆粒を製造することができる。 That is, when the granulation step is carried out by a fluidized bed granulation method, a substrate containing erythritol, crospovidone, and a fluidizing agent selected from silicon dioxide and magnesium aluminometasilicate is fluidized with hot air while a spray liquid containing isomalt is sprayed onto the substrate, and the substrate is then dried with the hot air, thereby producing granules for an orally disintegrating tablet.
噴霧液におけるイソマルトの分散媒は、例えば、水やエタノールなどのアルコール、あるいはこれらの混合物などを挙げることができる。噴霧液には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、結合剤や崩壊剤、糖アルコール、香料や着色料、保存料などの食品添加物や医薬品添加物を添加して用いてもよい。また、噴霧液におけるイソマルトの濃度は、上述の本顆粒におけるイソマルトの含有割合に応じて適宜設定すればよい。 The dispersion medium for isomalt in the spray liquid can be, for example, water, alcohol such as ethanol, or a mixture of these. The spray liquid may contain food additives or pharmaceutical additives such as binders, disintegrants, sugar alcohols, flavors, colorants, and preservatives, as long as the characteristics of the present invention are not impaired. The concentration of isomalt in the spray liquid may be appropriately set according to the content of isomalt in the granules described above.
造粒工程における造粒装置は、例えば、通常流動層型造粒機や強制循環型流動層造粒機、噴流層型造粒機などのバッチ式流動層造粒機、箱型連続式流動層造粒機や円筒型連続式流動層造粒機などの連続式流動層造粒機を用いることができる。造粒装置における噴霧液のスプレーノズルの位置は、例えば、底部スプレー方式、トップスプレー方式、接線スプレー方式のいずれであってもよい。造粒条件は基質の仕込み量や本顆粒における所望の物性などに応じて適宜設定することができるが、例えば、熱風入口温度を６０～１００℃、風量を０．４～１．０ｍ３／分、噴霧液の噴霧圧力を０．１～０．３ＭＰａとすることができる。 The granulation device in the granulation step may be, for example, a batch type fluidized bed granulator such as a normal fluidized bed granulator, a forced circulation type fluidized bed granulator, or a spouted bed granulator, or a continuous type fluidized bed granulator such as a box type continuous fluidized bed granulator or a cylindrical type continuous fluidized bed granulator. The position of the spray nozzle of the spray liquid in the granulation device may be, for example, any of a bottom spray type, a top spray type, and a tangential spray type. The granulation conditions may be appropriately set depending on the amount of the substrate charged and the desired physical properties of the granules, and may be, for example, a hot air inlet temperature of 60 to 100°C, an air volume of 0.4 to 1.0 m3 /min, and a spray pressure of the spray liquid of 0.1 to 0.3 MPa.
最後に、本発明に係る口腔内崩壊錠は、本顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。 Finally, the orally disintegrating tablet according to the present invention is characterized in that it contains the granules and a medicinal ingredient or a food material.
口腔内崩壊錠は、本顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を直打法により打錠する打錠工程により製造することができる。当該打錠工程において、本顆粒と薬効成分との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する医薬品や医薬部外品を製造することができ、本顆粒と食品材料との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する菓子（錠菓）やサプリメントなどの飲食品を製造することができる。 Orally disintegrating tablets can be produced by a tableting process in which a mixture of the present granules and a medicinal ingredient or food material is tableted by a direct compression method. In this tableting process, if a mixture of the present granules and a medicinal ingredient is tableted, a medicine or quasi-drug in the form of an orally disintegrating tablet can be produced, and if a mixture of the present granules and a food material is tableted, a food or drink such as a confectionery (tablet confectionery) or a supplement in the form of an orally disintegrating tablet can be produced.
上記打錠工程において、直打法は、当業者に公知の方法に従って行うことができる。すなわち、本顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を市販の打錠機に仕込み、錠剤の形状に圧縮成型すればよい。打錠圧や錠剤のサイズは、製品の用途や含有成分等に応じて適宜設定することができる。打錠圧としては、例えば、錠剤の面積０．５ｃｍ２に対して、４０．０ｋＮ未満、３５ｋＮ未満、３０ｋＮ未満、２５ｋＮ未満、２０ｋＮ未満、あるいは１５．０ｋＮ未満などとすることができる。 In the tableting step, the direct compression method can be carried out according to a method known to those skilled in the art. That is, a mixture of the granules and a medicinal ingredient or food material is charged into a commercially available tableting machine and compressed into a tablet shape. The tableting pressure and tablet size can be appropriately set according to the application and ingredients of the product. The tableting pressure can be, for example, less than 40.0 kN, less than 35 kN, less than 30 kN, less than 25 kN, less than 20 kN, or less than 15.0 kN for a tablet area of 0.5 cm2 .
なお、口腔内崩壊錠には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、本顆粒および薬効成分または食品材料以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の食感や風味、嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物、医薬部外品原料を挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。 In addition, the orally disintegrating tablet may contain substances other than the granules and medicinal ingredients or food materials, so long as the characteristics of the present invention are not impaired. Examples of such substances include binders and lubricants for improving processing characteristics, food additives and pharmaceutical additives for improving the texture, flavor, palatability, and storage stability of the tablets, and raw materials for quasi-drugs. Examples of binders include hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose, pullulan, sodium alginate, agar, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol. Examples of lubricants include magnesium stearate, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, and sucrose fatty acid esters.
以下、本発明について、各実施例に基づいて説明する。なお、本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって示される特徴に限定されない。 The present invention will be described below based on each example. Note that the technical scope of the present invention is not limited to the characteristics shown in these examples.
＜試験方法＞
本実施例は、別段に記載のない限り下記（１）～（４）の方法で行った。また、本実施例においては、別段に記載のない限り「％」は「質量％」を意味する。
<Test Method>
The present examples were carried out according to the following methods (1) to (4) unless otherwise specified. In the examples, "%" means "% by mass" unless otherwise specified.
（１）材料
本実施例で用いた材料を表１に示す。
（２）造粒方法
口腔内崩壊錠用顆粒の製造は、流動層造粒法により行った。具体的には、造粒装置「マルチプレックス ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ（パウレック社）」に、基質としてエリスリトール、崩壊剤および流動化剤を仕込み、熱風入口温度が８０℃、風量が０．６ｍ３／分、噴霧圧力が０．２ＭＰａにて、噴霧液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧液には、水に結合剤を溶解してなる水溶液を用いた。
(2) Granulation method Granules for orally disintegrating tablets were produced by fluidized bed granulation. Specifically, erythritol as a substrate, a disintegrant and a fluidizing agent were charged into a granulator "Multiplex FD-MP-01D (Powrex Corporation)" and granulation was carried out while spraying a spray liquid at a hot air inlet temperature of 80°C, an air volume of 0.6 m3 /min and a spray pressure of 0.2 MPa. An aqueous solution obtained by dissolving a binder in water was used as the spray liquid.
（３）打錠方法
口腔内崩壊錠用顆粒を用いて、直打法により錠剤を製造した。すなわち、口腔内崩壊錠用顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１重量部を添加した後、卓上型単発式打錠機「ＡＵＴＯＴＡＢ－２００（市橋精機株式会社）」に仕込み、産業上、実施可能な打錠圧（５～１５ｋＮ）で、錠剤の形状に圧縮成型した。錠剤のサイズは、直径が８ｍｍ、１錠当たりの重量は約２００ｍｇとした。すなわち、錠剤の面積（π×０．４ｃｍ×０．４ｃｍ≒０．５ｃｍ２）に対して５～１５ｋＮ（１００～３００ＭＰａ）の打錠圧をかけることにより錠剤を製造した。
(3) Tableting method Tablets were produced by direct compression using granules for orally disintegrating tablets. That is, 1 part by weight of magnesium stearate (lubricant) was added to 99 parts by weight of granules for orally disintegrating tablets, and then the mixture was charged into a tabletop single-shot tablet press "AUTOTAB-200 (Ichihashi Seiki Co., Ltd.)" and compressed into a tablet shape at an industrially feasible tableting pressure (5-15 kN). The size of the tablets was 8 mm in diameter and the weight per tablet was about 200 mg. That is, tablets were produced by applying a tableting pressure of 5-15 kN (100-300 MPa) to the area of the tablet (π x 0.4 cm x 0.4 cm ≒ 0.5 cm 2 ).
（４）評価項目および評価方法
［４－１］錠剤硬度
錠剤の硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ－３０、岡田精工）を用いて測定した。測定した錠剤硬度が５０Ｎ以上であれば、製品の硬度として「好適（略記：◎）」、３０Ｎ以上であれば「適する（略記：○）」、３０Ｎ未満であれば「不適（略記：×）」と評価した。
(4) Evaluation Items and Evaluation Methods [4-1] Tablet Hardness Tablet hardness was measured using a load cell type tablet hardness tester (PC-30, Okada Seiko). If the measured tablet hardness was 50 N or more, the product hardness was evaluated as "suitable (abbreviation: ◎)", if it was 30 N or more, it was evaluated as "suitable (abbreviation: ○)", and if it was less than 30 N, it was evaluated as "unsuitable (abbreviation: ×)".
［４－２］口腔内崩壊時間
錠剤の口腔内崩壊時間は、口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ－１０１、富山産業）を用いて測定した。測定条件は、錘（直径１５ｍｍ、１５ｇ）、回転数２５回転／分（ｒｐｍ）、温度３７±０．５℃とした。口腔内崩壊時間が３０秒以下であれば「好適（略記：◎）」、３０秒超６０秒以下であれば「適する（略記：○）」、６０秒超１８０秒以下であれば「やや不適（略記：△）」、１８０秒超であれば「不適（略記：×）」と評価した。
[4-2] Oral Disintegration Time The oral disintegration time of the tablet was measured using an orally disintegrating tablet tester (ODT-101, Toyama Sangyo). The measurement conditions were weight (diameter 15 mm, 15 g), rotation speed 25 revolutions per minute (rpm), and temperature 37±0.5°C. If the oral disintegration time was 30 seconds or less, it was evaluated as "suitable (abbreviation: ◎)", if it was more than 30 seconds and less than 60 seconds, it was evaluated as "suitable (abbreviation: ○)", if it was more than 60 seconds and less than 180 seconds, it was evaluated as "slightly unsuitable (abbreviation: △)", and if it was more than 180 seconds, it was evaluated as "unsuitable (abbreviation: ×)".
＜実施例１＞結合剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１～４の顆粒を製造した。噴霧液は、イソマルトを１０％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．１）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１０％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．２）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を３．３３％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．３）、および、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体（ＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマー）を６．６７％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．４）を用いた。各顆粒の配合を表２上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表２下段および図１に示す。
表２および図１に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２およびＮｏ．４で、いずれの打錠圧においても好適（◎）であった。特に、Ｎｏ．１およびＮｏ．２の錠剤硬度が高かった。また、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．１でいずれの打錠圧においても好適（◎）であった。すなわち、イソマルトを用いた錠剤は、高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えていた。これらの結果から、イソマルトを含有させることにより、「高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠」の製造に好適な顆粒を製造できることが明らかになった。 As shown in Table 2 and Figure 1, the tablet hardness was suitable (◎) for No. 1, No. 2, and No. 4 at all tableting pressures. The tablet hardness was particularly high for No. 1 and No. 2. The oral disintegration time was suitable (◎) for No. 1 at all tableting pressures. In other words, the tablets using isomalt had both high tablet hardness and short oral disintegration time. These results show that the inclusion of isomalt makes it possible to produce granules suitable for the production of "oral disintegrating tablets that have both high tablet hardness and short oral disintegration time."
＜実施例２＞結合剤の含有量の検討
造粒装置に基質としてエリスリトールを仕込み、噴霧液を噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．５～７の顆粒を製造した。エリスリトールの仕込み量は、Ｎｏ．５が２８８ｇ、Ｎｏ．６が２８２ｇ、Ｎｏ．７が２６７ｇとした。また、Ｎｏ．５の噴霧液は、イソマルトを１５％となるよう溶解した水溶液６０ｍＬを用いた。Ｎｏ．６の噴霧液は、イソマルトを２５％となるよう溶解した水溶液６０ｍＬを用いた。Ｎｏ．７の噴霧液は、イソマルトを２５％となるよう溶解した水溶液１２０ｍＬを用いた。各顆粒の配合を表３上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、３ｋＮ、５ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度を評価した。その結果を表３下段および図２に示す。
表３および図２に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．５～７のいずれも、全ての打錠圧において、口腔内崩壊錠として好適（◎）または適する（○）値であった。また、いずれの打錠圧においても、錠剤硬度はＮｏ．７＞Ｎｏ．６＞Ｎｏ．５の順に高かった。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるイソマルトの含有量は、３％程度でも高い錠剤硬度が得られることが明らかになった。また、口腔内崩壊錠用顆粒におけるイソマルトの含有量が大きいほど、錠剤硬度が高くなる傾向が明らかになった。 As shown in Table 3 and Figure 2, the tablet hardness of all Nos. 5 to 7 was suitable (◎) or appropriate (○) for orally disintegrating tablets at all compression pressures. Furthermore, at all compression pressures, the tablet hardness was highest in the order of No. 7 > No. 6 > No. 5. From these results, it became clear that even with an isomalt content of about 3% in the granules for orally disintegrating tablets, high tablet hardness could be obtained. It was also clear that the higher the isomalt content in the granules for orally disintegrating tablets, the higher the tablet hardness tended to be.
＜実施例３＞崩壊剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトールおよび崩壊剤（合計２８５ｇ）を仕込み、噴霧液（１５％イソマルト水溶液）１００ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．８～１２の顆粒を製造した。崩壊剤は、結晶セルロース（Ｎｏ．８）、部分アルファー化デンプン（Ｎｏ．９）、クロスポビドン（Ｎｏ．１０）、アルファー化デンプン（Ｎｏ．１１）およびカルメロースカルシウム（Ｎｏ．１２）をそれぞれ用いた。各顆粒の配合を表４上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、５ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表４下段に示す。
表４に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．８～１２のいずれにおいても、好適（◎）または適する（○）値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．８、９、１１および１２で６０秒以上とやや長かったのに対して、Ｎｏ．１０では３０秒以下と顕著に短かった。すなわち、クロスポビドンを用いた錠剤は、高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えていた。 As shown in Table 4, the tablet hardness was good (◎) or adequate (○) for all Nos. 8 to 12. On the other hand, the oral disintegration time was somewhat long at 60 seconds or more for Nos. 8, 9, 11, and 12, while No. 10 was significantly short at 30 seconds or less. In other words, the tablets using crospovidone had both high tablet hardness and short oral disintegration time.
これらの結果から、クロスポビドンを含有させることにより、「高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠」の製造に好適な顆粒を製造できることが明らかになった。 These results demonstrate that the inclusion of crospovidone makes it possible to produce granules suitable for producing "orally disintegrating tablets that combine high tablet hardness with a short oral disintegration time."
＜実施例４＞崩壊剤の含有量の検討
（１）錠剤硬度および口腔内崩壊時間
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１３～１６の顆粒を製造した。クロスポビドンの配合割合は、１％（Ｎｏ．１３）、３％（Ｎｏ．１４）、５％（Ｎｏ．１５）または１０％（Ｎｏ．１６）とした。各顆粒の配合を表５上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表５下段および図３に示す。
表５および図３に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．１６の打錠圧９ｋＮでやや低かったものの、それ以外の試料は全て、口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．１３でいずれの打錠圧においても６０秒前後でやや長かった。これに対して、Ｎｏ．１４～１６は、いずれの打錠圧においても顕著に短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。すなわち、クロスポビドンの含有割合が１％の試料は口腔内崩壊時間がやや長かったが、３％、５％および１０％の試料は短い口腔内崩壊時間と高い錠剤硬度とを兼ね備えていた。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるクロスポビドンの含有量は、短い口腔内崩壊時間を達成するためには、１％超が好ましいことが明らかになった。 As shown in Table 5 and Figure 3, the tablet hardness of No. 16 was slightly low at a compression pressure of 9 kN, but all the other samples had values suitable for orally disintegrating tablets (○). On the other hand, the oral disintegration time of No. 13 was slightly long at around 60 seconds at all compression pressures. In contrast, Nos. 14 to 16 were significantly short at all compression pressures, and were suitable values (◎) for orally disintegrating tablets. That is, the sample with a crospovidone content of 1% had a slightly long oral disintegration time, but the samples with a crospovidone content of 3%, 5%, and 10% had both a short oral disintegration time and high tablet hardness. From these results, it was revealed that the content of crospovidone in granules for orally disintegrating tablets is preferably more than 1% in order to achieve a short oral disintegration time.
（２）保存安定性
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１７～２０の顆粒を製造した。クロスポビドンの配合割合は、１％（Ｎｏ．１７）、３％（Ｎｏ．１８）、５％（Ｎｏ．１９）または１０％（Ｎｏ．２０）とした。各顆粒の配合を表６上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、打錠圧９ｋＮで錠剤を製造し、錠剤硬度および錠剤厚みを測定した。続いて、温度２５℃、湿度７５％および解放条件で１ヶ月間保存した後、同様に錠剤硬度および錠剤厚みを測定した。錠剤厚みについては、保存後の値から保存前の値を減じて、増加量を算出した。その結果を表６下段および図４に示す。なお、保存後の錠剤硬度の目標値は２０Ｎ、錠剤厚み増加量の目標値は＋０．２ｍｍ以下である。
表６および図４に示すように、保存後の錠剤硬度は、Ｎｏ．１７～１９では２０Ｎを上回っていたが、Ｎｏ．２０では２０Ｎよりも顕著に低かった。一方、錠剤厚みの増加量は、Ｎｏ．１７～２０のいずれにおいても０．２ｍｍ以下であった。すなわち、クロスポビドンの含有量が１０％よりも小さい錠剤では、多湿条件下での保存後も、錠剤硬度が適切な範囲に維持されており、錠剤の膨張も少なかった。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるクロスポビドンの含有量は、錠剤の保存安定性を担保するためには、１０％未満が好ましいことが明らかになった。 As shown in Table 6 and Figure 4, the tablet hardness after storage exceeded 20N for Nos. 17 to 19, but was significantly lower than 20N for No. 20. On the other hand, the increase in tablet thickness was 0.2 mm or less for all Nos. 17 to 20. That is, for tablets containing less than 10% crospovidone, the tablet hardness was maintained within an appropriate range even after storage under humid conditions, and the tablet expansion was small. From these results, it was revealed that the content of crospovidone in granules for orally disintegrating tablets is preferably less than 10% in order to ensure the storage stability of the tablets.
＜実施例５＞流動化剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび流動化剤（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２２～２４の顆粒を製造した。流動化剤は、軽質無水ケイ酸（Ｎｏ．２２）、含水二酸化ケイ素（Ｎｏ．２３）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｏ．２４）をそれぞれ用いた。また、流動化剤を添加しないもの（Ｎｏ．２１）も同様に製造した。造粒時の流動性を評価するために、造粒装置の容器下部を撮影した写真を図５に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各顆粒の配合および評価結果を、表７および図６に示す。
表７および図５に示すように、Ｎｏ．２１では造粒時の流動性が悪く、凝集（ダマ）が発生して、顆粒の製造に困難を来した。これに対して、Ｎｏ．２２は、造粒時の流動性が良くて凝集（ダマ）も発生せず、顆粒の製造に困難は生じなかった。Ｎｏ．２３およびＮｏ．２４は図示しないが、Ｎｏ．２２と同様に、造粒時に凝集（ダマ）が発生することは無く、顆粒の製造に困難は生じなかった。すなわち、基質に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した場合は、エリスリトールの流動性が改善され造粒を容易に行うことができた。 As shown in Table 7 and Figure 5, No. 21 had poor fluidity during granulation, and clumping (lumps) occurred, making it difficult to manufacture granules. In contrast, No. 22 had good fluidity during granulation and did not cause clumping (lumps), so there were no difficulties in manufacturing granules. No. 23 and No. 24 are not shown, but like No. 22, there was no clumping (lumps) during granulation, so there were no difficulties in manufacturing granules. In other words, when light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, or magnesium aluminometasilicate was added to the substrate, the fluidity of erythritol was improved and granulation was easy.
一方、Ｎｏ．２１（流動化剤無し）とＮｏ．２２～２４（流動化剤有り）との間で錠剤硬度を比較すると、表７および図６に示すように、Ｎｏ．２２～２４のいずれもＮｏ．２１と同等以上であり、口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。特に、Ｎｏ．２２は、いずれの打錠圧においてもＮｏ．２１と比較して錠剤硬度が高かった。Ｎｏ．２３およびＮｏ．２４も、高い打錠圧（９ｋＮ、１１ｋＮ）で、Ｎｏ．２１と比較して錠剤硬度が高かった。 On the other hand, when comparing the tablet hardness of No. 21 (without a flow agent) and No. 22 to 24 (with a flow agent), as shown in Table 7 and Figure 6, all of No. 22 to 24 were equal to or greater than No. 21, and were suitable (○) values for orally disintegrating tablets. In particular, No. 22 had a higher tablet hardness than No. 21 at all tableting pressures. No. 23 and No. 24 also had a higher tablet hardness than No. 21 at high tableting pressures (9 kN, 11 kN).
また、Ｎｏ．２１（流動化剤無し）とＮｏ．２２～２４（流動化剤有り）との間で口腔内崩壊時間を比較すると、表７および図６に示すように、Ｎｏ．２２～２４のいずれもＮｏ．２１と同等であり、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。特に、Ｎｏ．２２は、いずれの打錠圧においてもＮｏ．２１と比較して口腔内崩壊時間が短かった。 In addition, when comparing the oral disintegration time between No. 21 (without a glidant) and No. 22 to 24 (with a glidant), as shown in Table 7 and Figure 6, all of No. 22 to 24 were equivalent to No. 21, and were suitable values (◎) for orally disintegrating tablets. In particular, No. 22 had a shorter oral disintegration time than No. 21 at all tableting pressures.
すなわち、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムはいずれも、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。特に、軽質無水ケイ酸は、錠剤硬度を高くする効果や口腔内崩壊時間を短くする効果も有することが明らかになった。 In other words, it was revealed that light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and magnesium aluminometasilicate did not adversely affect tablet hardness or oral disintegration time. In particular, it was revealed that light anhydrous silicic acid had the effect of increasing tablet hardness and shortening oral disintegration time.
以上の結果から、二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いることにより、口腔内崩壊錠の製造に好適な顆粒を、容易に製造できることが明らかになった。 These results demonstrate that the use of silicon dioxide or magnesium aluminometasilicate makes it easy to produce granules suitable for the manufacture of orally disintegrating tablets.
＜実施例６＞流動化剤の含有量の検討
（１）軽質無水ケイ酸
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２５～２７の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。軽質無水ケイ酸の配合割合は、０．２％（Ｎｏ．２５）、０．５％（Ｎｏ．２６）または１％（Ｎｏ．２７）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表８および図７に示す。
表８に示すように、Ｎｏ．２５～２７はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表８および図７に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．２５およびＮｏ．２６ではいずれの打錠圧においても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。これに対して、Ｎｏ．２７の錠剤硬度はいずれの打錠圧においても３０Ｎを下回り、口腔内崩壊錠として不適（×）な値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．２５～２７のいずれにおいても全ての打錠圧で３０秒より短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。 As shown in Table 8, all of Nos. 25 to 27 had good fluidity during granulation, and no difficulties were encountered in producing granules for orally disintegrating tablets. As shown in Table 8 and Figure 7, the tablet hardness of Nos. 25 and 26 was suitable (○) for orally disintegrating tablets at all compression pressures. In contrast, the tablet hardness of No. 27 was below 30 N at all compression pressures, and was an inappropriate (×) value for orally disintegrating tablets. On the other hand, the oral disintegration time of all of Nos. 25 to 27 was shorter than 30 seconds at all compression pressures, and was suitable (◎) for orally disintegrating tablets.
これらの結果から、口腔内崩壊錠用顆粒における軽質無水ケイ酸の含有量は、高い錠剤硬度を得る観点からは１％未満が好ましいことが明らかになった。 These results demonstrate that the content of light anhydrous silicic acid in granules for orally disintegrating tablets is preferably less than 1% in order to obtain high tablet hardness.
（２）含水二酸化ケイ素
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび含水二酸化ケイ素（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２８～３０の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。含水二酸化ケイ素の配合割合は、０．２％（Ｎｏ．２８）、０．５％（Ｎｏ．２９）または１％（Ｎｏ．３０）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表９および図８に示す。
表９に示すように、Ｎｏ．２８～３０はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表９および図８に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．３０の打錠圧７ｋＮの場合（２７．８Ｎ）を除いて、Ｎｏ．２８～３０のいずれにおいても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．２８～３０のいずれにおいても全ての打錠圧で３０秒より短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。 As shown in Table 9, all of Nos. 28 to 30 had good fluidity during granulation, and no difficulties were encountered in producing granules for orally disintegrating tablets. In addition, as shown in Table 9 and Figure 8, the tablet hardness was suitable (○) for orally disintegrating tablets for all of Nos. 28 to 30, except for No. 30, which had a tableting pressure of 7 kN (27.8 N). The oral disintegration time was shorter than 30 seconds at all tableting pressures for all of Nos. 28 to 30, and was suitable (◎) for orally disintegrating tablets.
これらの結果から、口腔内崩壊錠用顆粒を製造するにあたり、含水二酸化ケイ素は、その添加量に拘わらず、流動性を良くする効果を発揮し、また、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。 These results demonstrate that when producing granules for orally disintegrating tablets, hydrous silicon dioxide has the effect of improving fluidity regardless of the amount added, and does not adversely affect tablet hardness or oral disintegration time.
（３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．３１～３３の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合は、０．２％（Ｎｏ．３１）、０．５％（Ｎｏ．３２）または１％（Ｎｏ．３３）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表１０および図９に示す。
表１０に示すように、Ｎｏ．３１～３３はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表１０および図９に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．３１～３３のいずれにおいても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．３１～３３のいずれにおいても口腔内崩壊錠として好適（◎）または適する（○）値であった。 As shown in Table 10, all of Nos. 31 to 33 had good fluidity during granulation, and no difficulties were encountered in producing granules for orally disintegrating tablets. In addition, as shown in Table 10 and FIG. 9, the tablet hardness of all of Nos. 31 to 33 was a value suitable (○) for orally disintegrating tablets. The oral disintegration time of all of Nos. 31 to 33 was a value suitable (◎) or appropriate (○) for orally disintegrating tablets.
これらの結果から、エリスリトール顆粒を製造するにあたり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、その添加量に拘わらず、流動性を良くする効果を発揮し、また、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。 These results show that when producing erythritol granules, magnesium aluminometasilicate has the effect of improving fluidity regardless of the amount added, and does not adversely affect tablet hardness or oral disintegration time.
＜実施例７＞市販品との比較
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、１０％イソマルト水溶液１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．３４の顆粒を製造した。続いて、この顆粒、ならびに、市販の口腔内崩壊錠用プレミックスであるParteckODT（メルク）（Ｎｏ．３５）およびPharmaburst（SPI Pharma, Inc.）（Ｎｏ．３６）各々９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。なお、打錠圧は７、９および１１ｋＮ（Ｎｏ．３４）、ならびに、３、５および７ｋＮ（Ｎｏ．３５、Ｎｏ．３６）とした。顆粒の配合および評価結果を表１１に示す。また、評価結果に基づき、錠剤硬度を横軸に、口腔内崩壊時間を縦軸にとった折れ線グラフを図１０に示す。
Ｎｏ．３４～３６を同等の錠剤硬度（約５０Ｎ～約７５Ｎ）において比較すると、図１０に示すように、Ｎｏ．３４の口腔内崩壊時間がＮｏ．３５、３６よりも顕著に短かった。すなわち、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒を用いた錠剤は、市販の口腔内崩壊錠用プレミックスを用いた錠剤と比較して口腔内崩壊時間が短かった。この結果から、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、適切な錠剤硬度を担保しつつ短い口腔内崩壊時間を達成できる点で、市販品と同等以上の品質を有することが明らかになった。 When Nos. 34 to 36 are compared at the same tablet hardness (about 50N to about 75N), as shown in FIG. 10, the oral disintegration time of No. 34 was significantly shorter than that of Nos. 35 and 36. In other words, the tablets using the granules for orally disintegrating tablets according to the present invention had a shorter oral disintegration time than the tablets using the commercially available premix for orally disintegrating tablets. From this result, it is clear that the granules for orally disintegrating tablets according to the present invention have quality equal to or better than that of commercially available products in that they can achieve a short oral disintegration time while ensuring an appropriate tablet hardness.
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