JP7485600B2 - Borisを標的とするがんワクチンおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年12月13日に出願された米国仮特許出願第62/598,274号の優先権および利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されている配列一覧を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。該ASCIIコピーは、2018年12月11日に作成され、104409_000447_sequence_listing.txtという名称であり、9,179バイトのサイズである。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本文書が優先される。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができる。本明細書で言及したすべての出版物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。
本明細書で開示される合成コンセンサスBORIS抗原、合成コンセンサスBORIS抗原をコードする核酸分子、合成コンセンサスBORIS抗原の断片をコードする核酸分子、合成コンセンサスBORIS抗原のバリアントをコードする核酸分子、またはその組み合わせを含むワクチンが本明細書で提供される。ワクチンは、抗原に対する免疫応答を対象において生じさせることが可能であり得る。免疫応答は、治療的または予防的免疫応答であり得る。ワクチンは、以下により詳細に記載されるように、1つのベクターまたは複数のベクターを含み得る。
ワクチンは、1つ以上の免疫チェックポイント分子の1つ以上の阻害剤(すなわち、免疫チェックポイント阻害剤)をさらに含み得る。免疫チェックポイント分子は、以下でより詳細に記載する。免疫チェックポイント阻害剤は、MHCクラス提示、T細胞提示および/もしくは分化、B細胞提示および/もしくは分化、任意のサイトカイン、ケモカイン、または免疫細胞の増殖および/もしくは分化のためのシグナル伝達など、免疫系の任意の成分の抑制を防止する任意の核酸またはタンパク質である。
免疫チェックポイント分子は、核酸配列、アミノ酸配列、小分子、またはそれらの組み合わせであり得る。核酸配列は、DNA、RNA、cDNA、それらのバリアント、それらの断片、またはそれらの組み合わせであり得る。核酸はまた、ペプチド結合により免疫チェックポイント阻害剤と連結されるリンカーまたはタグ配列をコードする追加の配列を含むことができる。小分子は、低分子量、例えば、800ダルトン未満の酵素基質、タンパク質もしくは核酸により結合されたリガンド(またはその類似体)、または生物学的プロセスの調節因子として機能する、有機または無機化合物であり得る。アミノ酸配列は、タンパク質、ペプチド、そのバリアント、その断片、またはそれらの組み合わせであり得る。
免疫チェックポイント分子は、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)、その断片、そのバリアント、またはそれらの組み合わせであり得る。PD-1は、PDCD1遺伝子によりコードされる細胞表面タンパク質である。PD-1は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、T細胞およびプロB細胞に発現しているため、これらの細胞の運命および/または分化に寄与する。特に、PD-1は、T細胞調節因子のCD28/CTLA-4ファミリーの1型膜タンパク質であり、T細胞受容体(TCR)シグナルを負に制御し、それにより免疫応答を負に調節する。PD-1は、CD8+T細胞応答を負に調節することができるため、CD8媒介細胞傷害性を阻害し、腫瘍の成長を促進する。
上述されるように、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体であり得る。抗体は、抗原(すなわち、上述される免疫チェックポイント分子)と結合または反応することができる。したがって、抗体は、抗免疫チェックポイント分子抗体または免疫チェックポイント分子抗体と考慮され得る。抗体は、含まれる核酸配列によりコードすることができる。
抗免疫チェックポイント分子抗体は、抗PD-1抗体(本明細書では「PD-1抗体」とも称される)、そのバリアント、その断片、またはそれらの組み合わせであり得る。PD-1抗体は、ニボルマブであり得る。抗PD-1抗体は、PD-1活性を阻害し、それにより腫瘍またはがんに対する免疫応答を誘導、誘発、または増加させ、腫瘍増殖を減少させることができる。
抗免疫チェックポイント分子抗体は、抗PD-L1抗体(本明細書では「PD-L1抗体」とも称される)、そのバリアント、その断片、またはそれらの組み合わせであり得る。抗PD-L1抗体は、PD-L1活性を阻害し、それにより腫瘍またはがんに対する免疫応答を誘導、誘発、または増加させ、腫瘍増殖を減少させることができる。
上述されるように、ワクチンは、抗原または抗原をコードする核酸を含むことができる。抗原は、BORIS、その断片、そのバリアント、または断片およびそのバリアントの組み合わせであり得る。
ワクチンは、合成コンセンサスBORIS抗原をコードする異種核酸を含む1つ以上のベクターを含むことができる。例えば、1つ以上のベクターは、配列番号2のアミノ酸配列の全長をコードする核酸配列、配列番号2の全長の少なくとも90%を含む断片をコードする核酸配列、配列番号2と少なくとも95%同一であるタンパク質をコードする核酸配列、または配列番号2と少なくとも95%同一であるタンパク質の全長の少なくとも90%を含む断片をコードする核酸配列を含むことができる。1つ以上のベクターは、配列番号2のアミノ酸19~680をコードする核酸配列、配列番号2のアミノ酸19~680の全長の少なくとも90%を含む断片をコードする核酸配列、配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であるタンパク質をコードする核酸配列、または配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であるタンパク質の全長の少なくとも90%を含む断片をコードする核酸配列を含むことができる。1つ以上のベクターは、哺乳動物において免疫応答を誘発するのに有効な量で合成コンセンサスBORIS抗原を発現することが可能であり得る。ベクターは、合成コンセンサスBORIS抗原をコードする異種核酸を含み得る。ベクターは、複製起点を含む核酸配列を有することができる。ベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であり得る。ベクターは、自己複製染色体外ベクター、または宿主ゲノムに組み込まれるベクターのいずれかであり得る。
本明細書で考察されるDNAワクチンを含むベクターを調製する方法が本明細書で提供される。ベクターは、最終的なサブクローニングステップの後、当該技術分野で既知の方法を使用して、大規模発酵タンク内の細胞培養に播種するために使用され得る。
ワクチンは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、ビヒクル、担体、または希釈剤などの機能性分子であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、トランスフェクション促進剤であり得、免疫刺激複合体(ISCOMS)などの界面活性剤、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリルリピドAを含むLPSアナログ、ムラミルペプチド、キノンアナログ、スクワレンおよびスクワレンなどのベシクル、ヒアルロン酸、脂質、リポソーム、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、もしくはナノ粒子、または他の既知のトランスフェクション促進剤を含むことができる。
ワクチンは、薬学的組成物の形態であり得る。薬学的組成物は、ワクチンを含むことができる。薬学的組成物は、約5ナノグラム(ng)~約10ミリグラム(mg)のワクチンの核酸分子(複数可)を含むことができる。いくつかの実施形態において、本発明による薬学的組成物は、約25ng~約5mgのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約50ng~約1mgのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約0.1~約500マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約1~約350マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約5~約250マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約10~約200マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約15~約150マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約20~約100マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約25~約75マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約30~約50マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約35~約40マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約100~約200マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約10マイクログラム~約100マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約20マイクログラム~約80マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約25マイクログラム~約60マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約30ng~約50マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約35ng~約45マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、約0.1~約500マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、約1~約350マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、約25~約250マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、約100~約200マイクログラムのワクチンの核酸分子(複数可)を含む。
本明細書で提供されるワクチンおよびワクチンを含む薬学的組成物は、BORISを発現するがん細胞およびがんに基づく腫瘍の治療または予防に使用することができる。特に、本明細書で提供されるワクチンおよびワクチンを含む薬学的組成物は、卵巣がん、より詳細には上皮性卵巣がん、最も詳細には漿液性卵巣がんの治療または予防に使用することができる。
上述の薬学的製剤を使用して、がんを治療および/または予防するための方法が本明細書に提供される。対象におけるがんの治療および/または予防に上述の薬学的製剤を使用する方法も本明細書に記載される。対象にワクチン接種する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載の薬学的製剤を、それを必要する対象に投与する方法も本明細書に記載される。集合的に本明細書に記載の薬学的製剤を使用する治療方法と称される本明細書に記載の方法は、治療的および/または予防的免疫応答を誘導するために、本明細書に記載される1つ以上のワクチンを、それを必要とする対象に投与することを含み得る。ワクチンは、対象の免疫系の活性を調節し、免疫応答を増強するために対象に投与され得る。ワクチンの投与は、細胞において発現され、細胞の表面に送達されると、免疫系が、細胞性、液性、または細胞性および液性応答を認識し誘導する核酸分子としての本明細書に開示されるがん抗原のトランスフェクションであり得る。ワクチンの投与は、本明細書で考察されるワクチンを対象に投与することにより、対象において、本明細書に開示されるがん抗原のうちの1つ以上に対して免疫応答を誘導または誘発するために使用され得る。
ワクチンを使用して、治療的または予防的免疫応答を含む、哺乳動物または非哺乳動物対象において免疫応答を生成することができる。免疫応答は、本明細書に開示されるような1つ以上のがん抗原に指向される抗体および/またはキラーT細胞を生成することができる。そのような抗体およびT細胞が単離され得る。
ワクチンは、哺乳動物またはそれを必要とする対象におけるBORISを発現する癌または腫瘍(例えば、卵巣がん)に対して反応性または指向性である哺乳動物において免疫応答を生成または誘発するために使用され得る。誘発された免疫応答は、がんまたは腫瘍の成長を防止することができる。
ワクチンまたは薬学的組成物は、経口、非経口、舌下、経皮的、直腸に、経粘膜的、局所的、吸入により、頬側投与により、胸膜内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内 くも膜下腔内、および/もしくは関節内、またはそれらの組み合わせにより投与され得る。獣医学的使用のために、組成物は、通常の獣医学診療に従って適切に許容される製剤として投与することができる。獣医は、特定の動物に最も適切な投与レジメンおよび投与経路を容易に決定することができる。ワクチンは、従来の注射器、無針注射装置、「微粒子衝撃遺伝子銃(microprojectile bombardment gene guns)」、またはエレクトロポレーション(「EP」)、「流体力学法」、もしくは超音波などの他の物理的方法により投与され得る。
本明細書で考察される合成コンセンサスBORIS抗原をコードする核酸分子(複数可)を含むベクターを調製する方法が本明細書で提供される。DNAベクターは、哺乳類発現プラスミドへの最終的なサブクローニングステップの後、当該技術分野で既知の方法を使用して、大規模発酵タンク内の細胞培養に播種するために使用され得る。
ヒトコンセンサスBORISを生成するために、7個のBORIS配列をGenBankから収集した(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)。選択したBORISサブファミリー1配列のGenBank受入番号は、NP_542185.2、XP_009435727.1、XP_004062465.1、XP_002830505.1、XP_003806212.1、XP_011833550.1、およびXP_003253023.1である。
CTCFおよびCTCFL(BORIS)は、11個のジンクフィンガードメイン(および同じDNA結合潜在性)をコードする同じエクソンを有するパラロガスな遺伝子である。コンセンサスBORIS中の11個のジンクフィンガーのシステインを、ジンクフィンガー構造および結合を破壊するためにグリシンに変異した。
BORISは転写因子であるため、予測される核局在化シグナルを、Stockholm Bioinformatics Center NucPredプログラムを使用して特定した(www.sbc.su.se/~maccallr/nucpred/cgi-bin/single.cgi)。BORISにおいて予測される核局在化シグナルは、4つの連続した塩基性アミノ酸を含むクラス1モノパータイトNLSの種類である。核局在化を防止するために、核局在化シグナルを、RKRKからRRRKに変異した。
ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモーター(hCMVプロモーター)の制御下にあるpGX0001(改変pVAX1発現ベクター)を骨格ベクターとして使用した。元のpVAX1は、Thermo Fisher Scientificから入手した。
ヒトBORIS、合成コンセンサスBORIS抗原(pGX1440)を標的とするように設計したワクチン構築物の免疫原性をマウスで評価した。構築物による抗原タンパク質の発現はまた、ウエスタンブロッティングによりインビトロで評価した。
材料および方法
インビトロおよびインビボ試験では、プラスミド(10mg)をpGX1440のGenScriptから注文した(ロット番号U0638BC040S-3/G61425)。10mgプラスミドストックの抗原配列を、サンガーシーケンスによって確認し、正確性を確認した。
pGX1440による抗原タンパク質の発現を、ウエスタンブロッティングにより確認した。10%FBS(ThermoFisher)を含むDMEM培地で維持されたヒト横紋筋肉腫(RD)細胞(ATCC、CCL-136)に、Turbofectin 8(Origene)を使用してpGX1440またはpGX0001(6μg/10cm2ディッシュ)をトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を、RIPA細胞溶解緩衝液(ThermoFisher)を使用して溶解し、細胞溶解液を収集した。総タンパク質濃度を決定するためのBCAアッセイ(ThermoFisher)に続いて、15μgの細胞溶解物を4~12%SDS-PAGEゲル(ThermoFisher)で電気泳動し、次に抗BORIS(CTCFL)モノクローナル抗体(AbCam、クローン126778)を西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗マウスIgG(Santa Cruz Biotech、sc-2005)で、ECLウエスタンブロット分析システム(GE Amersham)を使用して視覚化した。負荷対照として、抗β-アクチンモノクローナル抗体(Santa Cruz Biotech、クローン、C4)を使用して、ブロットのアクチン発現を再プローブした。
雌の8週齢のCB6F1マウスを、Jackson Laboratoriesから購入した。すべての動物を、BTS Research(San Diego,CA)の温度制御された光サイクル施設に収容した。動物の世話は、国立衛生研究所および動物の世話および使用の提案(ACUP)のガイドラインに従って実施した(BTS ACUP #15-091)。マウスを表3に示すように5つの群に分けた。
脾細胞を無菌的に単離し、5mLのR10培地(10%ウシ胎児血清および1%抗生物質-抗真菌剤を添加したRosewell Park Memorial Institute medium 1640)に入れた。脾臓細胞を、ストマッカーマシン(Seward Laboratory Systems Inc.)を使用して脾臓を機械的に破壊することによって単離し、得られた生成物を、40μmのセルストレーナー(BD Falcon)を使用して濾過した。得られた生成物を遠心分離し、ペレットを赤血球の溶解のためにACK溶解緩衝液(Lonza)で5分間処理した。次に、脾臓細胞を遠心分離し、PBSで洗浄し、R10培地に再懸濁し、すぐにさらなる分析に使用した。
マウスIFNγエリスポットアッセイ(MabTech)を実施して、抗原特異的な細胞応答を評価した。簡単に言えば、抗マウスIFNγ抗体でプレコートされた96ウェルプレートをPBSで洗浄し、完全培地(10%FBSおよび抗生物質を添加したRPMI 1640)で、室温で2時間ブロックした。脾臓リンパ球を、R10培地に再懸濁した(その後、ウェルあたり2×105細胞の入力細胞数で、3連で追加した)。ペプチドのセットが合成され(GenScript)、各々が合成コンセンサスBORIS抗原タンパク質配列全体を表す11個のアミノ酸が重複する15のアミノ酸残基を含む。これらのペプチドのセットをDMSO(Sigma)に再懸濁し、約2μg/mlのペプチドの濃度で3つのペプチドプール(図7BのP1、P2、およびP3)にプールした。ペプチドプールは、合成コンセンサスBORIS抗原に対応するペプチドを含んだ。5μg/mlのコンカバリンA(Sigma)を陽性対照として使用し、完全培養培地を陰性対照として使用した。プレートを5%CO2大気のインキュベータ内で、37℃で18時間インキュベートした。次に、ビオチン化抗マウスIFNγ検出抗体(MabTech)を加え、プレートを室温で2時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ストレプトアビジン-ALP抗体(MabTech)を加え、プレートを室温で1時間インキュベートした。スポット検出は、キットの製造元の指示(MabTech)に従って完了した。プレート上のスポットは、自動ELISPOTリーダー(Cellular Technology)を使用してカウントした。スポット形成単位(SFU)の平均数は、データ表示用に1×106脾臓細胞に調整した。
合成コンセンサスBORIS抗原によって誘導される細胞性免疫応答を、フローサイトメトリーによってさらに特徴付けした。簡単に言えば、ワクチン接種したおよび未処理マウスからの2×106脾臓細胞を、Brefeldin A(BD Biosciences)、モネンシン(BD Biosciences)、およびFITC抗マウスCD107a抗体(BD Biosciences)の存在下で6時間、合成コンセンサスBORIS抗原ペプチドで単離した直後に刺激した。ペプチドで刺激した後、脾臓細胞を遠沈し、マウスBD Fc Block(BD Biosciences)溶液のウェルあたり20μLに再懸濁した。Fc Blockを、PBSで1:40の初期希釈で使用し、4℃で5分間インキュベートした。インキュベーション後、残りの細胞外抗体(PBS中)を1ウェルあたり30μL加え、4℃で30分間インキュベートする。細胞外染色液を追加すると、各ウェルの最終容量は50μLになり、1:100の最終希釈のFc Blockと適切な使用希釈の細胞外抗体で構成される。その後、細胞を生存能色素(Vivid、Thermo-Fisher)、ならびにAPC-Cy7抗マウスCD3e、PerCP-Cy5.5抗マウスCD4、およびAPC抗マウスCD8a(BD Biosciences)の細胞外抗体で染色した。その後、細胞内サイトカインをBV605抗マウスIFNγ、APC-R700抗マウスIL-2、およびPE抗マウスTNF-α(BD Biosciences)の抗体で染色した。ICSデータを、10色FACS CANTO(BD Biosciences)で収集し、FlowJoを使用して分析を完了した。フローサイトメトリーのゲーティング戦略を図5に示す。
統計分析を、IBM SPSS Statistics 22(IBM Corporation)を使用して完了した。群間の分析を、ANOVAと事後のテューキーの検定(HSD)を使用して実行し、複数の比較を調整した。分散の均一性を、多重比較の前にF統計を使用して確認した。すべての統計分析について、0.050のp値を有意と見なした。
合成コンセンサスBORIS抗原の発現
pGX1440による合成コンセンサスBORIS抗原の発現を、ウエスタンブロッティングにより確認した。簡単に言えば、ヒト横紋筋肉腫(RD)細胞にpGX1440またはpGX0001(空のベクター、陰性対照)プラスミドをトランスフェクトした。細胞溶解物を、合成コンセンサスBORIS抗原の発現について抗ヒトBORIS抗体(CTCFL)でプローブした。合成コンセンサスBORIS抗原の予想分子量(76.75kD)のタンパク質バンドを検出した(図6)。RD細胞株における低レベルの内因性BORISタンパク質発現が原因である可能性が最も高い陰性対照(pGX0001)で、かすかなバンドを検出した。抗β-アクチンのバンドを同様の強度で検出され、等量のタンパク質が各レーンに負荷されたことを示す。要約すると、pGX1440がそれぞれの抗原タンパク質を発現することを見出した。
合成コンセンサスBORIS抗原ワクチン構築物の免疫原性
合成コンセンサスBORIS抗原構築物の免疫原性を、IFNγエリスポットおよびフローサイトメトリー(n=8/群)によって4用量(10μg、20μg、30μg、および50μg)で評価した。陰性対照(n=4/群)として空のプラスミド骨格(pGX0001)を、マウスに免疫した。合成コンセンサスBORIS抗原(pGX1440)によるワクチン接種は、陰性対照のワクチン接種されたマウスと比較して、非常に強力な細胞性免疫応答を誘発した。エリスポットによって決定した合成コンセンサスBORIS抗原特異的IFNγ産生の大きさは、用量非依存性であり(図7Aおよび図7B)、20および50μg用量で同様の最大応答を達成した。詳細には、合成コンセンサスBORIS抗原特異的IFNγ SFUは、それぞれ10μg、20μg、30μg、50μgであり、10,315±4,093、13,725±6,151、8,645±2,304、および13,600±9,894であった。合成コンセンサスBORIS抗原IFNγ応答は、pGX1440の10μg(p=0.026)、20μg(p=0.002)、および50μg(p=0.003)用量では、未処理よりも有意に高かったが、30μg用量(p=0.071)ではそうではなかった。IFNγ応答を表4に要約した。
合成コンセンサスBORIS抗原は、CD4+T細胞区画での応答と比較して、CD8+T細胞区画でより強力な応答を誘発した(図8A、8B、8C、および8D)。合成コンセンサスBORIS抗原は、10μg(1.41%±0.44%)(p<0.001)、20μg(1.36%±0.42%)(p<0.001)、30μg(1.50%±0.22%)(p<0.001)および50μg(1.62%±0.66%)(p<0.001)用量群で未処理(0.11%±0.06%)よりもはるかに強力な抗原特異的CD4+T細胞応答の頻度を誘導した(図8A)。合成コンセンサスBORIS抗原特異的CD4+T細胞応答も用量に依存せず、主にIFNγ+IL-2+TNFα+、IFNγ+IL-2-TNFα+、またはIFNγ+IL-2-TNFα-産生CD4+T細胞で構成された(図8C)。抗原特異的CD4+T細胞の頻度は、表5でさら詳細に記載した。
Claims (22)
- (a)配列番号2のアミノ酸19~680をコードする核酸配列、
(b)配列番号2のアミノ酸19~680の全長の少なくとも90%に100%の配列同一性を含む断片をコードする核酸配列、
(c)配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含むタンパク質をコードする核酸配列、および
(d)配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、K603Rの変異を含むタンパク質の全長の少なくとも90%を含む、断片をコードする核酸配列
からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、核酸分子。 - (a)配列番号1のヌクレオチド55~2040、
(b)配列番号1のヌクレオチド55~2040の全長の少なくとも90%に100%の配列同一性を含む断片、
(c)配列番号1のヌクレオチド55~2040と少なくとも95%同一である断片であって、前記断片が、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異をコードする前記断片、および
(d)配列番号1のヌクレオチド55~2040と少なくとも95%同一である核酸配列の全長の少なくとも90%を含む断片であって、前記断片が、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異をコードする前記断片
からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、核酸分子。 - (a)配列番号2の全長をコードする核酸配列、
(b)配列番号2の全長の少なくとも90%に対し、100%の配列同一性を含む断片をコードする核酸配列、
(c)配列番号2と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、タンパク質をコードする核酸配列、および
(d)配列番号2と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、タンパク質の全長の少なくとも90%を含む、断片をコードする核酸配列
らなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、核酸分子。 - (a)配列番号1、
(b)配列番号1の全長の少なくとも90%に100%の配列同一性を含む断片、
(c)配列番号1と少なくとも95%同一である断片であって、前記断片が、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異をコードする前記断片、および
(d)配列番号1と少なくとも95%同一である核酸配列の全長の少なくとも90%を含む断片であって、前記断片が、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異をコードする前記断片
からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、核酸分子。 - 配列番号1に示される核酸配列を含む、核酸分子。
- 医薬として使用するための、請求項1~5のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、核酸分子。
- がんの治療において使用するための、請求項1~6のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、核酸分子。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- プラスミドまたはウイルスベクターを含む、請求項8に記載のベクター。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の1つ以上の核酸分子を含む、組成物。
- 薬学的に許容される担体を含む、請求項10に記載の組成物。
- 請求項8または9に記載の1つ以上のベクターを含む、組成物。
- (a)配列番号2のアミノ酸19~680、
(b)配列番号2のアミノ酸19~680の全長の少なくとも90%に100%の配列同一性を含む断片、
(c)配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、アミノ酸配列、および
(d)配列番号2のアミノ酸19~680と少なくとも95%同一であり、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、アミノ酸配列の全長の少なくとも90%を含む断片
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、タンパク質。 - (a)配列番号2、
(b)配列番号2の全長の少なくとも90%に対し100%の配列同一性を含む断片、
(c)配列番号2と少なくとも95%同一であり、そして配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、アミノ酸配列、および
(d)配列番号2と少なくとも95%同一であり、配列番号2のC276G、C279G、C304G、C307G、C332G、C335G、C361G、C364G、C389G、C392G、C417G、C420G、C447G、C450G、C477G、C480G、C505G、C508G、C533G、C536G、C565G、C568G、及びK603Rの変異を含む、アミノ酸配列の全長の少なくとも90%を含む断片
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、タンパク質。 - 配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、タンパク質。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ワクチン。
- 請求項8または9に記載のベクターを含む、ワクチン。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項16または17のいずれか一項に記載のワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項16~18のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記アジュバントが、IL-12、IL-15、IL-28、またはRANTESである、請求項19に記載のワクチン。
- BORISを発現するがんの治療において使用するための、請求項16~20のいずれか一項に記載のワクチン。
- BORISを発現するがんに対するワクチン接種において使用するための、請求項16~20のいずれか一項に記載のワクチン。
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