JP7483684B2 - 急性肺損傷の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、2018年8月17日に提出された米国特許仮出願第62/719,217号に対し優先権を主張し、該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、National Heart, Lung and Blood Instituteによって授与された2R01 HL102016のもとで、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
肺の炎症は、多様な原因から生じる急性肺損傷(acute lung injury, ALI)症候群の病因における、重要な構成要素である。活性酸素種(ROS)の産生に関連する肺の炎症は、ALI症候群の重大な誘因である。肺におけるROSの主な供給源である、NADPHオキシダーゼ タイプ2(NOX2)の活性化は、ペルオキシレドキシン6(Prdx6)のホスホリパーゼA2(PLA2)活性を必要とする。
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はTまたはEであり;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチド
を含む組成物を、本発明は提供する。
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、TまたはEであってよく;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において急性肺損傷を処置する方法を、本発明は提供する。
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、TまたはEであってよく;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において敗血症を処置する方法を、本発明は提供する。
[本発明1001]
からなるポリペプチドであって、
X 1 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X 2 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X 3 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X 4 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X 5 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はTまたはEであり;
X 6 は、HまたはYであり;
X 7 は、DまたはEであり;
X 8 は、FまたはIであり;かつ
X 9 は、RまたはKである、
ポリペプチド
を含む、組成物。
[本発明1002]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
ポリペプチドが、1種または複数種のリポソーム中に封入されている、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
エアロゾル吸入用にまたは気管内注入用もしくは静脈内注入用に製剤化されている、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
からなるポリペプチドであって、
X 1 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X 2 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X 3 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X 4 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X 5 は、TまたはEであってよく;
X 6 は、HまたはYであり;
X 7 は、DまたはEであり;
X 8 は、FまたはIであり;かつ
X 9 は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において急性肺損傷を処置する方法。
[本発明1008]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1010]
ポリペプチドが、1種または複数種のリポソーム中に封入されている、本発明1007の方法。
[本発明1011]
薬学的組成物が、エアロゾル吸入によってまたは気管内注入もしくは静脈内注入によって対象に投与される、本発明1007の方法。
[本発明1012]
からなるポリペプチドであって、
X 1 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X 2 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X 3 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X 4 は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X 5 は、TまたはEであってよく;
X 6 は、HまたはYであり;
X 7 は、DまたはEであり;
X 8 は、FまたはIであり;かつ
X 9 は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において敗血症を処置する方法。
[本発明1013]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
ポリペプチドが、
からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1015]
ポリペプチドが、1種または複数種のリポソーム中に封入されている、本発明1012の方法。
[本発明1016]
薬学的組成物が、エアロゾル吸入によってまたは気管内注入もしくは静脈内注入によって対象に投与される、本発明1012の方法。
定義
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解されるものと、同じ意味を有する。本発明を試験するための実施においては、本明細書において記載されるものと同様のまたは同等の、任意の方法および材料を使用することが可能であるが、好ましい材料および方法が、本明細書において記載される。本発明を記述および請求するに際し、以下の用語が使用されるであろう。
組成物
本発明は、ALIを処置するために使用され得る、aiPLA2に対する特異的なペプチド阻害剤の作製に、部分的に基づく。本発明のいくつかのペプチドの、aiPLA2を阻害する活性は、以下の表1に示される。
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はTまたはEであり;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチド
を含む組成物を、本発明は提供する。
からなるポリペプチドを含む。本発明の組成物は、薬学的組成物として対象に提供され得る。したがって、さまざまな態様において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。図1に示されるように、ポリペプチドは、リポソーム中で、効果的に投与され得る。したがって、さまざまな態様において、ポリペプチドは、1種または複数種のリポソーム中に封入される。さまざまな態様において、組成物は、エアロゾル吸入用にまたは気管内注入用もしくは静脈内注入用に製剤化される。吸入可能または注入可能な製剤とともに、適した薬学的に許容される担体は、本明細書の他の箇所において記載される。
別の局面において、
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、TまたはEであってよく;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において急性肺損傷を処置する方法を、本発明は提供する。さまざまな態様において、ポリペプチドは、
からなるポリペプチドであり得る。さまざまな態様において、対象に投与されるポリペプチドは、1種または複数種のリポソーム中に封入される。さまざまな態様において、薬学的組成物は、エアロゾル吸入によってまたは気管内注入もしくは静脈内注入によって対象に投与される。
別の局面において、
からなるポリペプチドであって、
X1は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はEであり;
X2は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はLであり;
X3は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はQであり;
X4は、存在してもしなくてもよく、かつ、存在する場合はAまたはTであり;
X5は、TまたはEであってよく;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチドと
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象において敗血症を処置する方法を、本発明は提供する。さまざまな態様において、ポリペプチドは、
からなるポリペプチドであり得る。さまざまな態様において、対象に投与されるポリペプチドは、1種または複数種のリポソーム中に封入される。さまざまな態様において、薬学的組成物は、エアロゾル吸入によってまたは気管内注入もしくは静脈内注入によって対象に投与される。さまざまな態様において、薬学的組成物は、静脈内注入によって対象に投与される。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療用製剤は、損傷が発生する前または後のいずれかに、対象に投与され得る。さらに、投薬量がいくつかに分割されて、および投薬量が時差をつけられて、毎日もしくは順次投与されてよく、または該用量は、連続的に注入されてよく、もしくはボーラス注入であってもよい。さらに、治療用製剤の投薬量は、治療状況または予防状況の差し迫った必要性が示される場合に、それと釣り合うように増加または減少させてよい。
経口適用に関し、特に適切なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤、またはカプセル、カプレット、およびジェルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され得、かつそのような組成物は、錠剤の製造に適した、不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される、1種または複数種の物質を含み得る。そのような賦形剤は、たとえば、ラクトースなどの、不活性な希釈剤;コーンスターチなどの、造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの、結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの、滑沢剤を含む。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、美的観点のために、もしくは有効成分の放出を遅らせるために、公知の技術によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして示され得、ここで有効成分は、不活性な希釈剤と混合されている。
非経口投与に関し、本発明の化合物は、注射もしくは注入、これはたとえば、静脈内への、筋肉内への、もしくは皮下への注射もしくは注入であるが、これらのために製剤化され得るか、またはボーラス用量としての投与のために、および/もしくは連続注入のために、製剤化され得る。懸濁液、溶液、または油性もしくは水性媒体における乳濁液が使用され得、これらは任意で、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの、他の製剤用物質を含む。
本発明の追加の剤形は、以下の番号の米国特許に記載されるような剤形を含む:6,340,475;6,488,962;6,451,808;5,972,389;5,582,837;および5,007,790。本発明の追加の剤形はまた、以下の番号の米国特許出願に記載されるような剤形をも含む:20030147952;20030104062;20030104053;20030044466;20030039688;および20020051820。本発明の追加の剤形はまた、以下の番号のPCT出願に記載されるような剤形をも含む:WO 03/35041;WO 03/35040;WO 03/35029;WO 03/35177;WO 03/35039;WO 02/96404;WO 02/32416;WO 01/97783;WO 01/56544;WO 01/32217;WO 98/55107;WO 98/11879;WO 97/47285;WO 93/18755;およびWO 90/11757。
ある態様において、本発明の製剤は、限定されるものではないが、短期型の製剤や、迅速に消失する製剤であってよく、また、制御製剤であってもよく、該制御製剤は、たとえば、持続放出性製剤、遅延放出性製剤、およびパルス放出性製剤である。
本発明の化合物の、治療的有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現時点での健康状態、ならびに処置されている患者における急性肺損傷の進行状況によって、変化する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて、適切な投薬量を決定することができる。
本発明は、以下の実験例を参照することによって、さらに詳細に記載される。これらの実施例は、例示の目的のためだけに提供されるのであって、他に記載されない限り、限定することが意図されるものではない。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されると解釈されるべきでは決してなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになる、あらゆる変形物を包含すると解釈されるべきである。
マウスには、リポソーム中(図1を参照されたい)のPIP-2(2 ug/g 体重)が、IT(図1A)またはIV(図1B)のいずれかで注入された;これらのリポソームは、DPPCのsn-2パルミチン酸の9、10位にトレーサー[3H]を含んでいた。肺はマウスから切除され、そして孤立系において試験された。直線の傾きは、オキシダント(H2O2)の産生を示す。
* 非内在化SP-Aペプチドが影響を及ぼす可能性を回避するため、肺は、アッセイに先立って洗浄された。
細菌(大腸菌)のリポ多糖(LPS)は、5 ug/g 体重での気管内(IT)注入によって、野生型C57Bl/6マウスへと投与された。マウスは、示されるように、LPSの12時間後、16時間後、24時間後、または48時間後に犠死させた。肺は切除され、そしてBALFを得るため、生理食塩水を用いて気管経由で洗浄された;肺はその後、ホモジナイズされた。測定されたパラメーターは、BALF中の有核細胞およびタンパク質、肺ホモジネート中のチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)、8-イソプロスタン、およびタンパク質カルボニル、ならびに肺の湿乾重量比(W/D)であった。値は、n = 4についての平均±である。
表9に示される、急性肺損傷(ALI)のITモデルは、PIP-2の効果を試験するために使用された。リポソーム中のPIP-2(2 ug/g 体重)は、LPSとともにIT投与された(0時間)か、またはLPSの12時間後もしくは16時間後に静脈内(IV)投与された。PIP-2のIV投与は、気管に対する第二の「攻撃」を回避するために使用された。マウスは24時間で犠死させ、そして肺は、表9に記載されるように、損傷に関して評価された。肺損傷からの防御(%)は、[1 - (PIP-2有りの場合の損傷 - 対照)/(LPSのみ - 対照)]として算定された。結果は、n = 4についての平均±SEである。* 対照に対して、P < 0.01。† PIP無し、24時間に対して、P < 0.01。
aiPLA2活性は、ペプチドが、aiPLA2活性に対する阻害剤としてのその効力をどれだけ長く維持できるのかを決定するため、間隔をあけて測定された。ペプチドは、4か月の観察のあいだ安定であった。
以下の実施例において使用される材料および方法は、ここに記載される。
C57Bl/6Jマウスと、NADPHオキシダーゼ(Nox2)ヌルマウスは、Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME)から入手し、そしてHEPA濾過された空気のもと、12時間の明/暗周期として、University of Pennsylvania Laboratory Animal Resources(ULAR)の施設において維持した。
質量分析法により評価された、ペプチドの推定純度は、>89%であった。大腸菌(Escherichia coli)0111:B4の細胞膜から抽出され、そしてゲルろ過クロマトグラフィーにより精製されたリポ多糖(LPS)は、Sigma-Aldrich(St. Louis, Mo, USA、カタログ番号L3012)から入手した。アンプレックスレッド/西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)アッセイキット(カタログ番号A22188)、および還元型ジフルオロフルオレセインジアセテートのカルボキシ付加体(DFF-DA、カタログ番号13293)は、Life Technologies, Grand Island, NY, USAから(Thermo-Fisher Scientificを通じて)購入した。アンジオテンシンII(Ang II)は、Bachem, Torrance ,CA, USAから入手した(カタログ番号4095850.0005)。加工前の脂質は、Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USAから購入し、そしてリポソームは、蒸発乾固と、それに続く、先に記述されたような肺サーファクタントの組成を反映する、生理食塩水中での再構成によって、調製された;リポソーム組成は、モル分率で、0.5のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、0.25の卵ホスファチジルコリン(PC)、0.10のホスファチジルグリセロール(PG)、および0.15のコレステロールであった。添加された際のPIP-2は、0.15μg PIP-2/μg 脂質であった。
麻酔された(anesthesized)マウスには、20μl 生理食塩水中のLPS(5μg/g 体重、または15μg/g 体重のいずれか)が投与された、これは、気管竜骨のレベルに設置した気管内カテーテルを通じて、肺の中に注入された。本発明者らは先に、単独で注入された場合にはPIP-2は有効ではないが、リポソーム中に封入された場合に、PIP-2はおよそ50時間の半減期でaiPLA2活性を阻害することを示している。リポソーム中のPIP-2は、IV注入またはIT注入のため、20μl 生理食塩水に懸濁された。時間ゼロの時点でのPIP-2の効果を評価する試験のため、LPS投与には、リポソーム±PIP-2が続き、こちらもまた、IT注入により投与された。LPS後、時間がたってから投与されたPIP-2の効果を評価する試験のため、リポソーム±PIP-2は、網膜動脈内への注入により投与された。投与経路のこの変更は、マウス気管へのダメージ、これは、繰り返される気管切開により生じ得、そして肺に対する有害作用をもたらし得るが、該ダメージを最小限にするために使用された。気管内LPS後の処置のために使用されたPIP-2の用量は、2μg/g マウス体重であった;対照マウスにおいて、この用量のPIP-2は、少なくとも24時間のあいだ、肺aiPLA2活性を最大限に阻害することが示されている。最大限の保護を確実にするため、本発明者らは、12時間の時点でPIP-2の2回目の用量を投与し、そしてその後に、24時間ごとのPIP-2投与を進めた。敗血症のモデルに関し、20μl 生理食塩水中のLPS(15μg/g 体重)が腹腔内注入され、そしてマウスは、2μg/g 体重、または20μg/g 体重のいずれかで、IV PIP-2を用いて処置された;この敗血症モデルに関して、PIP-2の初回の用量はIVであってITではなかったことに注意されたい。本発明者らは、IT LPSモデルに使用されたのと同じ回数のPIP-2投与を、敗血症モデルにおいて使用した。麻酔から回復した後、すべてのマウスは、食物および水を自由に利用できる飼育器内で維持された。
IT LPSを用いた各実験の終了時(24時間または120時間の時点のいずれか)に、生存マウスは、麻酔下での脱血により犠死させた。肺は、インサイチューで、肺動脈を経由した灌流によって血液を除去され、そしてその後、生理食塩水を用いて気管経由で洗浄された。肺はその後、組織アッセイのため、胸腔から切除された。本発明者らは、肺の気管支肺胞洗浄液(BALf)中の有核細胞の数およびタンパク質含量、肺の左上葉を用いた肺の湿乾重量比、ならびに、肺組織の脂質およびタンパク質成分の酸化を決定するための、肺ホモジネート中のチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)、8-イソプロスタン、およびタンパク質カルボニルを測定することによって、肺損傷に対するLPSの効果を評価した。マウスの死亡率の試験に関し、生存プロットは、カプラン・マイヤー推定量を用いて構築された。
対照(未処置)の肺におけるROS産生に対する、PIPの効果は、単離され灌流された肺を用いてインビトロで決定された。リポソーム中のPIP-2は、2μg/g マウス体重としてIV経路により投与された。30分後、マウスは麻酔され(anesthesized)、そして肺は単離され、血液を除去され、そして、Nox2活性化物質としてAng II(50μM)、ならびにROSを検出するためのアンプレックスレッドおよび西洋ワサビペルオキシダーゼを含む灌流液を用いて、再循環系において灌流された。PIP-2で処置されなかった、野生型マウスからの肺、およびNOX2ヌルマウスからの肺は、対照として使用された。ROS産生の基底速度は、AngIIの非存在下で灌流されたWTの肺を用いて評価された。灌流のプロトコルは、15分の平衡化期間と、それに続く60分の実験期間を含んでいた。灌流液のアリコートは15分の間隔で回収され、そして、アンプレックスレッドの酸化の産物であるレゾルフィン(λ励起 568 nm、λ蛍光 581 nm)についての蛍光によって分析された。アンプレックスレッドの酸化の速度は、マウスの体重に対して正規化された任意蛍光単位(AFU)として算定され、そして表された。灌流液中にHRPが非存在である場合に、低速のアンプレックスレッドの酸化が存在していた(AngIIで刺激された蛍光のおよそ7%)、これは、フルオロフォアの、ROSが介在しない酸化を示す;この値を差し引いて、記載の値を得た。
データは、平均±標準誤差(SE)として表された。直線プロットの傾きは、最小平均二乗法により算定された。SigmaStatソフトウェア(Jandel Scientific, San Jose, CA)が、統計学的有意性を評価するために使用された。群の差異に関する平均値は、1元配置ANOVAと、それに続くボンフェローニ事後検定によって評価された。2つの群の比較については、平均はスチューデントのt検定によって比較された。平均値の間の差異は、P < 0.05である場合に、統計学的に有意であるとみなされた。
肺のROS産生の、PIPによる阻害。
NOX2の活性化に対する、PIP化合物の阻害性効果を確認するため、本発明者らは、Ang IIの存在下での、単離され灌流された肺によるROS産生を試験した、Ang IIは、NOX2の既知の活性化物質である。アンプレックスレッドの酸化は、ROS産生の指標として使用された。対照条件下、すなわち、NOX2活性の刺激剤が添加されていない条件下において、灌流された肺には、非常に低いベースライン速度のROS産生が存在していた(図8、WT基底)。ROS産生は、NOX2を活性化するために灌流液にAng IIを添加すると、著しく増加した(図8、WT対照)。ROS産生は、WTの肺と比較して、NOX2ヌルにおいて76%減少した、これは、NOX2が、Ang IIでの刺激後に灌流液に生じたROSの主な供給源であることを示す。先に示されたように、WTの肺へのPIP-2(リポソーム中)の添加は、NOX2ヌルと同様に、ROS産生を阻害した(およそ75%)。したがって、PIP-2は、NOX2が介在するROS産生の、本質的に完全な阻害をもたらした。
LPSによる肺損傷への感受性は、マウス系統の間で顕著に異なる。この試験のため、本発明者らは、5μg/g 体重でIT LPSを投与されたC57Bl/6Jマウスに関して、肺損傷の経過を決定した(図2A~2F)。BALf中の増加した有核細胞、増加したBALfタンパク質、および増加した肺の湿乾重量比(p < 0.05)によって示されるように、LPSの12時間後に評価された際、肺はかなりの損傷を示した。これらの結果は、肺の炎症(BALf中の細胞)、肺胞-毛細血管関門の透過性の変化(BALfタンパク質)、および肺液の蓄積(肺の湿/乾重量)と合致する。肺組織の、TBARS、8-イソプロスタン、およびタンパク質カルボニルの増加は、肺組織の脂質およびタンパク質成分の酸化による酸化ストレスを示す。肺損傷のこれらの指標は、LPSの12時間後と、16時間後と、24時間後とで、同様の値を示した(図2A~2F)、これは、肺損傷の程度が、この非致死量のLPSの12~24時間後の時点で本質的に安定であったことを示す。肺損傷の指標における部分的な回復(およそ50%、p < 0.05)は、48時間の時点で観察されたが、それら指標は、対照と比較して依然として高かった(p < 0.05)。
肺損傷に対するPIP-2投与の効果を試験するため、マウスは、IT投与されたLPS(5μg/g 体重)によって処置された。LPSの用量は、同じバッチのLPSを用いた、本発明者らの先の試験に基づいて選択された、該バッチは、1μg/g 体重で比較的低レベルの肺損傷を示し、かつ5μg LPS/g 体重で用いられた場合には、有意な死亡率を有さないまでも、より重い損傷を示している。PIP-2(2μg/g 体重、リポソーム中)は、LPSの0時間後、12時間後、または16時間後に投与された。本発明者らは先に、この用量のPIP-2は、少なくとも24時間のあいだ、肺のaiPLA2活性をおよそ90%阻害することができることを示している。気管に対する過剰なダメージを回避するため、PIP-2は、時間ゼロの時点でIT投与され、そして12時間または16時間の時点でIV投与された。動物は犠死させ、そして肺は、LPSの24時間後に検査された。肺の炎症、肺胞-毛細血管関門の機能不全、肺液の蓄積、および組織酸化ストレスを反映する、肺損傷のすべての指標は、対照と比較して、LPS処置マウスにおいて上昇していた(p < 0.05)。時間0の時点で投与されたPIP-2は、LPSの24時間後に評価された際、肺損傷を完全に防止していた(図3A~3F)。PIP-2を用いて12時間の時点で処置されたマウス、および16時間の時点で処置されたマウスの、肺における組織損傷の指標もまた、LPS単独と比較して著しく減少し、かつ値は、対照の値から有意に異なるものではなかった(図3A~3F)。肺損傷は、LPSの12時間後および16時間後の時点で肺に存在していたため、12時間または16時間の時点でPIP-2を投与されたLPS処置マウスの肺において、24時間の時点での値が正常であったことは、PIP-2の投与と肺の検査との間の8~12時間の期間に、肺がその損傷から完全に回復することが可能であったことのみを、意味することができる。
低用量LPS(5μg/g 体重)を用いて処置されたマウスは、顕著な肺損傷をこうむったが、それは一過性であり、かつ本質的に、すべてのマウスは傷害から回復するであろう(示していない)。より重い損傷モデルを用いて、PIP-2処置の効果を試験するため、マウスにはより高用量のLPS(15μg/g 体重)が投与された。生存データは、初回のPIP-2処置を時間0としてプロットされる;LPSは、PIP-2の12時間前に投与された(-12時間、これは、図7Aおよび図7Bのグラフからは外れている)。このより高用量のLPSにおいて、プラセボ(リポソーム単独)を用いて処置されたマウスは、LPS後の24時間のあいだに73%の死亡率を示し、かつ48時間までに100%の死亡率を示した。処置群に関し、PIP-2は、LPSの12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、および96時間後にマウスに投与され、そしてマウスは120時間で犠死させた;PIP-2処置マウスは、PIP-2処置の開始から36時間後の時点でわずか17%の死亡率(83%生存)を示し、かつ観察期間のあいだ、それ以上の死亡率を有さなかった。死亡率に対する効果に加えて、大部分のマウスが、PIP-2の投与から12時間後までに正常な身体活動へ復帰したという点において、LPS後にPIP-2を投与されたマウスの挙動において、著しい差異が観察された。LPSの120時間後に犠死させた、処置マウスにおける肺損傷の指標は、異常を示さなかった(表13)。
であり;対応するマウス配列は、10アミノ酸のうち8つが同一であって、200位においてKではなくQを有し、かつ201位においてLではなくCを有する。その後の試験のため、本発明者らは、ヒトSP-Aにおいて相当する配列に由来するPIPである、PIP-2を選択した。PIP-2のアミノ酸配列は:
である。
Claims (13)
- SEQ ID NO: 4 X1X2X3X4X5LX6X7X8X9HQILからなるポリペプチドであって、
X1は、Eであるか、または存在せず;
X2は、Lであるか、または存在せず;
X3は、Qであるか、または存在せず;
X4は、AもしくはTであるか、または存在せず;
X5は、TもしくはEであるか、または存在せず;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチド
を含む、Prdx6に結合することによりPrdx6のaiPLA2活性を阻害するための組成物。 - ポリペプチドが、
SEQ ID NO: 1 LHDFRHQIL、SEQ ID NO: 2 LYEIKHQILまたはSEQ ID NO: 3 LYDIRHQIL
からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。 - ポリペプチドが、
SEQ ID NO: 5 ELQTELYEIKHQIL、SEQ ID NO: 6 QTELYEIKHQILおよびSEQ ID NO: 7 ELYEIKHQIL
からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。 - ポリペプチドが、1種または複数種のリポソーム中に封入されている、請求項1に記載の組成物。
- エアロゾル吸入用にまたは気管内注入用もしくは静脈内注入用に製剤化されている、請求項1に記載の組成物。
- SEQ ID NO: 4 X1X2X3X4X5LX6X7X8X9HQILからなるポリペプチドであって、
X1は、Eであるか、または存在せず;
X2は、Lであるか、または存在せず;
X3は、Qであるか、または存在せず;
X4は、AもしくはTであるか、または存在せず;
X5は、TもしくはEであるか、または存在せず;
X6は、HまたはYであり;
X7は、DまたはEであり;
X8は、FまたはIであり;かつ
X9は、RまたはKである、
ポリペプチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む組成物の有効量を含む、対象において急性肺損傷を処置するための薬学的組成物。 - ポリペプチドが、
SEQ ID NO: 1 LHDFRHQIL、SEQ ID NO: 2 LYEIKHQILまたはSEQ ID NO: 3 LYDIRHQIL
からなる群より選択される、請求項6に記載の薬学的組成物。 - ポリペプチドが、
SEQ ID NO: 5 ELQTELYEIKHQIL、SEQ ID NO: 6 QTELYEIKHQILおよびSEQ ID NO: 7 ELYEIKHQIL
からなる群より選択される、請求項6に記載の薬学的組成物。 - ポリペプチドが、1種または複数種のリポソーム中に封入されている、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、エアロゾル吸入によってまたは気管内注入もしくは静脈内注入によって対象に投与される、請求項6に記載の薬学的組成物。
- ポリペプチドがSEQ ID NO: 1からなる、請求項1に記載の組成物。
- ポリペプチドがSEQ ID NO: 1からなる、請求項6に記載の薬学的組成物。
- ポリペプチドがリポソーム中に封入されている、請求項12に記載の薬学的組成物。
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