JP7462182B2 - Apparatus for predicting blood concentration of drug, program for predicting blood concentration of drug, and method for predicting blood concentration of drug - Google Patents

Apparatus for predicting blood concentration of drug, program for predicting blood concentration of drug, and method for predicting blood concentration of drug Download PDF

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Description

特許法第３０条第２項適用 （１） 刊行物 Ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ＴＤＭ研究 Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ ２０１９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ 第３６回 日本ＴＤＭ学会・学術大会 プログラム抄録集 研究要旨「ディープラーニングを応用した個別化投与設計法の開発」 発行日 令和１年５月１０日 ＜資 料＞ 研究要旨「ディープラーニングを応用した個別化投与設計法の開発」 （２） 集会名 第３６回日本ＴＤＭ学会学術大会 開催日 令和１年５月２５日 ＜資 料＞第３６回日本ＴＤＭ学会学術大会 講演資料 （３） 刊行物 臨床薬理 Ｖｏｌ．５０ Ｓｕｐｐｌ． ２０１９ ＪＡＰＡＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ 第４０回 日本臨床薬理学会学術総会 プログラム・抄録集 研究要旨「人工知能を応用した個別化投与設計手法の開発」 発行日 令和１年１１月２０日 ＜資 料＞研究要旨「人工知能を応用した個別化投与設計手法の開発」 （４） 集会名 第４０回 日本臨床薬理学会学術総会 開催日 令和１年１２月６日 ＜資 料＞第４０回日本臨床薬理学会学術総会／ホームページ ＜資 料＞第４０回 日本臨床薬理学会学術総会 講演資料(1) Publication The Japanese Journal of Therapeutic Drug Monitoring TDM Research Vol. 36 No. 2 2019 Supplement The 36th Japanese Society of TDM Academic Conference Program Abstracts Research Abstract "Development of an individualized dosing regimen using deep learning" Publication date May 10, 2019 <References> Research Abstract "Development of an individualized dosing regimen using deep learning" (2) Name of the conference The 36th Japanese Society of TDM Academic Conference Date held May 25, 2019 <References> Presentation materials for the 36th Japanese Society of TDM Academic Conference (3) Publication Clinical Pharmacology Vol. 50 Supplement 2019 JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology Program and Abstracts Research Abstract "Development of an Individualized Dosage Planning Method Using Artificial Intelligence" Date of Publication November 20, 2019 <References> Research Abstract "Development of an Individualized Dosage Planning Method Using Artificial Intelligence" (4) Meeting Name The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology Date of Held December 6, 2019 <References> The 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology/Website <References> Presentation Materials for the 40th Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology

本発明は、薬物血中濃度予測装置、薬物血中濃度予測プログラム及び薬物血中濃度予測方法に関する。 The present invention relates to a drug blood concentration prediction device, a drug blood concentration prediction program, and a drug blood concentration prediction method.

近年、被検体に投与した薬物の体内動態を人工知能（ＡＩ：Artificial Intelligence）を使用してコンピュータ上で再現するモデリングアンドシミュレーション（Ｍ＆Ｓ：Modeling and Simulation）が注目を集めている。このような技術の例として、特許文献１に開示されている個別化化学療法及び薬物送達を提供するためのシステムが挙げられる。 In recent years, modeling and simulation (M&S), which uses artificial intelligence (AI) to reproduce the pharmacokinetics of a drug administered to a subject on a computer, has been attracting attention. An example of such technology is a system for providing personalized chemotherapy and drug delivery, as disclosed in Patent Document 1.

当該システムは、計算式流体力学、解剖学的モデル、患者固有データ、血管網における血流特性、薬物の輸送、薬物の空間的分布、薬物の時間的分布等を機械学習アルゴリズムに入力する。そして、当該システムは、機械学習アルゴリズムを使用して標的組織の一つ又は複数の位置における薬物送達データを出力する。 The system inputs computational fluid dynamics, anatomical models, patient-specific data, blood flow characteristics in the vascular network, drug transport, spatial distribution of the drug, and temporal distribution of the drug into a machine learning algorithm. The system then uses the machine learning algorithm to output drug delivery data at one or more locations in the target tissue.

特表２０１８－５２５７４８号公報JP 2018-525748 A

しかし、一般に、機械学習は、入力したデータの特徴を自動的に抽出して学習することが可能であり、入力と出力との複雑な関係も関数近似することが可能であるという利点を有するものの、入力と出力との具体的な関係を明らかにすることができない。このため、上述したシステムは、出力された薬物送達データが科学的に妥当な過程を経て算出されているか否かを明らかにすることができない。 However, while machine learning generally has the advantage of being able to automatically extract and learn from the features of input data and to perform functional approximations of complex relationships between input and output, it is unable to clarify the specific relationship between input and output. For this reason, the above-mentioned system is unable to clarify whether the output drug delivery data has been calculated through a scientifically valid process.

そこで、本発明は、機械学習の利点を享受しつつ、科学的に妥当な過程を経て算出されている薬物の血中濃度を出力することができる薬物血中濃度予測装置、薬物血中濃度予測プログラム及び薬物血中濃度予測方法を残すことを課題とする。 The present invention aims to provide a drug blood concentration prediction device, a drug blood concentration prediction program, and a drug blood concentration prediction method that can output drug blood concentrations calculated through a scientifically valid process while enjoying the advantages of machine learning.

本発明の一態様は、薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得部と、前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得部と、前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得部と、前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測部と、を備える薬物血中濃度予測装置である。 One aspect of the present invention is a drug blood concentration prediction device that includes: a prediction data acquisition unit that acquires medical data indicating medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, inputs the data to a machine learning device that uses a neural network, and acquires at least one of clearance prediction data indicating a predicted value of the clearance of the subject and output from the machine learning device, and distribution volume prediction data indicating a predicted value of the distribution volume of the drug and output from the machine learning device; a dosage data acquisition unit that acquires dosage data indicating the amount of the drug administered to the subject; a time data acquisition unit that acquires time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject; and a blood concentration prediction unit that applies a compartment model to at least one of the predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and the predicted value of the distribution volume of the drug indicated by the distribution volume prediction data, the dosage of the drug indicated by the dosage data, and the time indicated by the time data, to output blood concentration prediction data indicating a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject.

本発明の一態様は、コンピュータに、薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得機能と、前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得機能と、前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得機能と、前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測機能と、を実現させるための薬物血中濃度予測プログラムである。 One aspect of the present invention is a drug blood concentration prediction program for implementing a computer that acquires medical data indicating the medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, inputs the data to a machine learning device using a neural network, and acquires at least one of clearance prediction data indicating a predicted value of the clearance of the subject and output from the machine learning device, and distribution volume prediction data indicating a predicted value of the distribution volume of the drug and output from the machine learning device; a dosage data acquisition function that acquires dosage data indicating the amount of the drug administered to the subject; a time data acquisition function that acquires time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject; and a blood concentration prediction function that applies a compartment model to at least one of the predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and the predicted value of the distribution volume of the drug indicated by the distribution volume prediction data, the dosage of the drug indicated by the dosage data, and the time indicated by the time data, to output blood concentration prediction data indicating a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject.

本発明の一態様は、薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得ステップと、前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得ステップと、前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得ステップと、前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測ステップと、を含むコンピュータが行う薬物血中濃度予測方法である。 One aspect of the present invention is a drug blood concentration prediction method performed by a computer, the method including: acquiring medical data indicating medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, inputting the data to a machine learning device using a neural network, and acquiring at least one of clearance prediction data indicating a predicted value of the clearance of the subject and output from the machine learning device, and volume of distribution prediction data indicating a predicted value of the volume of distribution of the drug and output from the machine learning device; a dosage data acquisition step of acquiring dosage data indicating an amount of the drug administered to the subject; a time data acquisition step of acquiring time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject; and a blood concentration prediction step of applying a compartment model to at least one of the predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and the predicted value of the volume of distribution of the drug indicated by the volume of distribution prediction data, the dosage of the drug indicated by the dosage data, and the time indicated by the time data, to output blood concentration prediction data indicating a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject.

本発明によれば、機械学習の利点を享受しつつ、科学的に妥当な過程を経て算出されている薬物の血中濃度を出力することができる。 The present invention makes it possible to output blood drug concentrations that have been calculated through a scientifically valid process while enjoying the benefits of machine learning.

本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測システムの一例を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing an example of a drug blood concentration prediction system according to an embodiment of the present invention. 本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が実行する処理の一例を示すフローチャートである。4 is a flowchart showing an example of processing executed by the drug blood concentration prediction device according to the embodiment of the present invention. 本発明の実施形態に係る被検体に投与された薬物の血中濃度の実測値の経時的な変化の一例を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing an example of changes over time in the actual measured blood concentration of a drug administered to a subject according to an embodiment of the present invention. 血中濃度の実測値と、母集団薬物動態モデルを使用して導出された血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。FIG. 1 shows an example of the correlation between the actual measured blood concentration value and the predicted blood concentration value derived using a population pharmacokinetic model. 血中濃度の実測値と、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が誤差逆伝搬法を使用せずに出力した血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。A figure showing an example of the correlation between the actual measured value of blood concentration and the predicted value of blood concentration indicated by blood concentration prediction data output by a drug blood concentration prediction device according to an embodiment of the present invention without using the error backpropagation method. 血中濃度の実測値と、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が誤差逆伝搬法を使用して出力した血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。A figure showing an example of the correlation between the actual measured value of blood concentration and the predicted value of blood concentration indicated by blood concentration prediction data output by a drug blood concentration prediction device according to an embodiment of the present invention using the error backpropagation method.

図１から図４を参照しながら、実施形態に係る薬物血中濃度予測装置の一例を説明する。図１は、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測システムの一例を示す図である。図１に示すように、薬物血中濃度予測システム１は、データ記憶装置１０と、擬似データ生成装置２０と、薬物血中濃度予測装置３０と、機械学習装置４０とを備える。 An example of a drug blood concentration prediction device according to an embodiment will be described with reference to Figures 1 to 4. Figure 1 is a diagram showing an example of a drug blood concentration prediction system according to an embodiment of the present invention. As shown in Figure 1, the drug blood concentration prediction system 1 includes a data storage device 10, a pseudo data generation device 20, a drug blood concentration prediction device 30, and a machine learning device 40.

データ記憶装置１０は、医学的データＭ、投与量データＡ及び時間データＴが蓄積されている記憶媒体を含んでいる。 The data storage device 10 includes a storage medium on which medical data M, dosage data A, and time data T are stored.

医学的データＭは、薬物が投与された被検体の医学的な特性を示すデータである。例えば、医学的データＭは、被検体の年齢、体重、性別、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ：Aspartate transaminase）の血中濃度、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ：Alanine transaminase）の血中濃度、血清クレアチニン（ＳＣＲ：Serum creatinine）、クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ：Creatinine clearance）、後述する薬物の血中濃度等の項目を含んでいる。また、ここで言う薬物は、例えば、臓器移植等で使用される免疫抑制剤の一種であるシクロスポリンである。さらに、薬物の投与方法としては、例えば、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与が挙げられる。 The medical data M is data that indicates the medical characteristics of the subject to whom the drug is administered. For example, the medical data M includes the subject's age, weight, sex, blood concentration of aspartate transaminase (AST), blood concentration of alanine transaminase (ALT), serum creatinine (SCR), creatinine clearance (CLCR), and blood concentration of a drug, which will be described later. The drug referred to here is, for example, cyclosporine, a type of immunosuppressant used in organ transplants. Furthermore, the method of administering the drug may be, for example, oral administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or intravenous administration.

アスパラギン酸アミノ基転移酵素及びアラニンアミノ基転移酵素は、いずれも肝臓に多く含まれている酵素であり、肝機能に障害がある場合、血液中に漏れ出す。このため、これら二つの血中濃度は、排泄に関するパラメータ、具体的には、肝機能に関するパラメータとして認識されている。 Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase are both enzymes found in large amounts in the liver, and leak into the blood when liver function is impaired. For this reason, the blood concentrations of these two enzymes are recognized as parameters related to excretion, specifically, parameters related to liver function.

血清クレアチニンは、血液中に存在するクレアチニンであり、腎機能に障害がある場合、腎臓の糸球体で濾過されて尿中に排泄され難くなることにより増加する。このため、血清クレアチニンの血中濃度は、排泄に関するパラメータ、具体的には、腎機能に関するパラメータとして認識されている。クレアチニンクリアランスは、腎臓が血清中のクレアチニンを排泄する能力を示すパラメータであり、被検体の年齢、体重、性別及び血清クレアチニンの血中濃度から算出される。 Serum creatinine is creatinine present in the blood, and when renal function is impaired, it increases as it is filtered through the glomeruli of the kidneys and is less easily excreted in the urine. For this reason, the blood concentration of serum creatinine is recognized as a parameter related to excretion, specifically, a parameter related to renal function. Creatinine clearance is a parameter that indicates the kidney's ability to excrete creatinine in serum, and is calculated from the subject's age, weight, sex, and blood concentration of serum creatinine.

投与量データＡは、被検体に投与された薬物の量を示すデータである。時間データＴは、被検体に薬物が投与された時刻から経過した時間を示すデータである。 The dosage data A is data indicating the amount of drug administered to the subject. The time data T is data indicating the time that has elapsed since the drug was administered to the subject.

また、医学的データＭ、投与量データＡ及び時間データＴは、図１に示した実データと擬似データとに大別される。 In addition, the medical data M, dosage data A, and time data T are broadly divided into real data and pseudo data as shown in Figure 1.

医学的データＭの実データは、例えば、被検体の実年齢、実際に測定された被検体の体重、被検体の実際の性別、被検体を血液検査することにより得られたアスパラギン酸アミノ基転移酵素の血中濃度、アラニンアミノ基転移酵素の血中濃度、血清クレアチニンの血中濃度、当該血清クレアチニンの血中濃度等から算出されたクレアチニンクリアランスを示している。投与量データＡの実データは、被検体に投与された薬物の量の実測値を示している。時間データＴの実データは、被検体に薬物が投与された時刻から経過した時間の実測値を示している。 The actual data of the medical data M indicates, for example, the actual age of the subject, the subject's actual measured weight, the subject's actual sex, the blood concentration of aspartate aminotransferase obtained by a blood test of the subject, the blood concentration of alanine aminotransferase, the blood concentration of serum creatinine, and the creatinine clearance calculated from the blood concentration of the serum creatinine. The actual data of the dosage data A indicates the actual measured value of the amount of drug administered to the subject. The actual data of the time data T indicates the actual measured value of the time that has elapsed since the drug was administered to the subject.

一方、医学的データＭの擬似データ、投与量データＡの擬似データ及び時間データＴの擬似データは、いずれも図１に示した擬似データ生成装置２０が医学的データＭの実データ、投与量データＡの実データ及び時間データＴの少なくとも一つに基づいて生成したデータである。 On the other hand, the pseudo data of medical data M, the pseudo data of dosage data A, and the pseudo data of time data T are all data generated by the pseudo data generating device 20 shown in FIG. 1 based on at least one of the actual data of medical data M, the actual data of dosage data A, and the time data T.

擬似データ生成装置２０は、少なくとも識別ネットワーク及び生成ネットワークを含む敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ：Generative Adversarial Network）を有する。また、識別ネットワーク及び生成ネットワークは、例えば、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ：Convolutional Neural Network）、リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ：Recurrent Neural Network）である。 The pseudo-data generating device 20 has a generative adversarial network (GAN) that includes at least a discriminative network and a generative network. The discriminative network and the generative network are, for example, a convolutional neural network (CNN) or a recurrent neural network (RNN).

擬似データ生成装置２０は、医学的データＭの実データ、投与量データＡの実データ及び時間データＴの少なくとも一つをデータ記憶装置１０から取得して識別ネットワーク及び生成ネットワークに入力し、識別ネットワーク及び生成ネットワークを順次学習させていく。そして、擬似データ生成装置２０は、生成ネットワークが実データに近いデータを生成することができるまで学習が進んだ場合、生成ネットワークにより生成されたデータを擬似データとし、データ記憶装置１０に格納する。 The pseudo data generating device 20 obtains at least one of the actual medical data M, the actual dosage data A, and the time data T from the data storage device 10, inputs them to the identification network and the generation network, and sequentially trains the identification network and the generation network. Then, when the learning has progressed to the point where the generation network can generate data close to the actual data, the pseudo data generating device 20 stores the data generated by the generation network as pseudo data in the data storage device 10.

薬物血中濃度予測装置３０は、図１に示すように、予測データ取得部３１と、投与量データ取得部３２と、時間データ取得部３３と、血中濃度予測部３４と、重み更新部３５とを備える。 As shown in FIG. 1, the drug blood concentration prediction device 30 includes a prediction data acquisition unit 31, a dosage data acquisition unit 32, a time data acquisition unit 33, a blood concentration prediction unit 34, and a weight update unit 35.

予測データ取得部３１は、データ記憶装置１０から医学的データＭを取得してニューラルネットワーク（ＮＮ：Neural Network）を使用する機械学習装置４０に入力する。ここで言う医学的データＭは、実データ及び擬似データの少なくとも一つを含む。 The prediction data acquisition unit 31 acquires medical data M from the data storage device 10 and inputs it to a machine learning device 40 that uses a neural network (NN). The medical data M here includes at least one of real data and pseudo data.

機械学習装置４０は、例えば、入力された医学的データＭとクリアランス及び分布容積の少なくとも一方との複雑な関係性を記述する関数を近似的に算出する。なお、機械学習装置４０は、例えば、薬物血中濃度予測装置３０により出力された血中濃度予測データにより示される薬物の血中濃度と、コンパートメントモデルにより算出された薬物の血中濃度との差を使用して学習パラメータを更新する。また、機械学習装置４０の学習モデルの評価方法としては、例えば、リーブワンアウト（Leave One Out）法が挙げられる。 The machine learning device 40, for example, approximately calculates a function that describes the complex relationship between the input medical data M and at least one of the clearance and the distribution volume. The machine learning device 40 updates the learning parameters using, for example, the difference between the drug blood concentration indicated by the blood concentration prediction data output by the drug blood concentration prediction device 30 and the drug blood concentration calculated by the compartment model. In addition, the leave-one-out method is an example of a method for evaluating the learning model of the machine learning device 40.

そして、機械学習装置４０は、入力された医学的データＭ及びこの関数を使用して被検体のクリアランスの予測値を示すクリアランス予測データ及び薬物の分布容積の予測値を示す分布容積予測データの少なくとも一方を生成して出力する。 Then, the machine learning device 40 uses the input medical data M and this function to generate and output at least one of clearance prediction data indicating a predicted value of the subject's clearance and distribution volume prediction data indicating a predicted value of the drug's distribution volume.

クリアランスは、被検体内から薬物が排泄、分解等により消失する速度と被検体内における薬物の濃度とを関係付けている比例定数であり、被検体内からの薬物の消失に関する量である。また、クリアランスは、薬物ごとに異なる値となり、患者ごとに異なる値となる。分布容積は、薬物が瞬時に血漿中と等しい濃度で被検体の各組織に分布すると仮定した場合に算出される容積であり、ある時間における被検体内の薬物の量を薬物の血漿中の濃度で除算した値として定義されている。また、分布容積は、薬物ごとに異なる値となり、患者ごとに異なる値となる。クリアランス及び分布容積は、いずれもＰＫ（Pharmacokinetics）－ＰＤ（Pharmacodynamics）パラメータの一種である。 Clearance is a proportional constant that relates the rate at which a drug disappears from a subject due to excretion, decomposition, etc. to the concentration of the drug in the subject, and is the amount related to the disappearance of the drug from the subject. Clearance also varies from drug to drug and from patient to patient. Volume of distribution is the volume calculated on the assumption that the drug is instantly distributed to each tissue of the subject at the same concentration as in plasma, and is defined as the amount of drug in the subject at a certain time divided by the concentration of the drug in plasma. Volume of distribution also varies from drug to drug and from patient to patient. Clearance and volume of distribution are both types of PK (Pharmacokinetics)-PD (Pharmacodynamics) parameters.

予測データ取得部３１は、機械学習装置４０からクリアランス予測データ及び分布容積予測データの少なくとも一方を取得する。 The prediction data acquisition unit 31 acquires at least one of the clearance prediction data and the distribution volume prediction data from the machine learning device 40.

なお、予測データ取得部３１は、機械学習装置４０からクリアランス予測データのみを取得してもよい。この場合、医学的データＭには、分布容積の予測値を示す分布容積データが含まれている。また、予測データ取得部３１は、機械学習装置４０から分布容積予測データのみを取得してもよい。この場合、医学的データＭには、クリアランスの予測値を示すクリアランス予測データが含まれている。 The predicted data acquisition unit 31 may acquire only the clearance prediction data from the machine learning device 40. In this case, the medical data M includes distribution volume data indicating a predicted value of the distribution volume. The predicted data acquisition unit 31 may acquire only the distribution volume prediction data from the machine learning device 40. In this case, the medical data M includes clearance prediction data indicating a predicted value of the clearance.

投与量データ取得部３２は、被検体に投与された薬物の量を示す投与量データＡをデータ記憶装置１０から取得する。 The dosage data acquisition unit 32 acquires dosage data A indicating the amount of drug administered to the subject from the data storage device 10.

時間データ取得部３３は、被検体に薬物が投与された時刻から経過した時間ｔを示す時間データＴをデータ記憶装置１０から取得する。 The time data acquisition unit 33 acquires time data T indicating the time t that has elapsed since the drug was administered to the subject from the data storage device 10.

血中濃度予測部３４は、クリアランス予測データにより示される被検体のクリアランスの予測値及び分布容積予測データにより示される薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、投与量データにより示される薬物の投与量と、時間データにより示される時間ｔとにコンパートメントモデルを適用して被検体における薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する。具体的には、血中濃度予測部３４は、クリアランスの予測値、分布容積の予測値、薬物の投与量及び時間ｔをそれぞれ次の式（１）の「クリアランス」、「分布容積」、「投与量」及び「時間ｔ」に代入し、式（１）の右辺を計算することにより、血中濃度予測データを出力する。式（１）は、大半の薬物の血中濃度の時間変化を記述しているコンパートメントモデルを表す式である。 The blood concentration prediction unit 34 applies a compartment model to at least one of the predicted value of the subject's clearance indicated by the clearance prediction data and the predicted value of the drug's distribution volume indicated by the distribution volume prediction data, the drug dosage indicated by the dosage data, and the time t indicated by the time data, to output blood concentration prediction data indicating the predicted value of the drug's blood concentration in the subject. Specifically, the blood concentration prediction unit 34 outputs the blood concentration prediction data by substituting the predicted value of the clearance, the predicted value of the distribution volume, the drug dosage, and the time t into the "clearance", "distribution volume", "dosage", and "time t" of the following formula (1), respectively, and calculating the right side of formula (1). Formula (1) represents a compartment model that describes the time change in blood concentration of most drugs.

Figure 0007462182000001
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重み更新部３５は、血中濃度予測データを取得し、血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により機械学習装置４０が備えるニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する。ただし、薬物血中濃度予測装置３０は、重み更新部３５を備えていなくてもよいし、重み更新部３５による処理を実行しなくてもよい。 The weight update unit 35 acquires blood concentration prediction data and updates the weights assigned to the synapses included in the neural network of the machine learning device 40 by backpropagation, starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data. However, the drug blood concentration prediction device 30 does not need to be equipped with the weight update unit 35, and does not need to execute the processing by the weight update unit 35.

次に、図２を参照しながら実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が実行する処理の一例を説明する。図２は、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が実行する処理の一例を示すフローチャートである。 Next, an example of the process executed by the drug blood concentration prediction device according to the embodiment will be described with reference to FIG. 2. FIG. 2 is a flowchart showing an example of the process executed by the drug blood concentration prediction device according to the embodiment of the present invention.

ステップＳ１０において、予測データ取得部３１は、薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データＭを取得する。 In step S10, the prediction data acquisition unit 31 acquires medical data M indicating the medical characteristics of the subject to which the drug has been administered.

ステップＳ２０において、予測データ取得部３１は、ニューラルネットワークを使用する機械学習装置４０に医学的データＭを入力する。 In step S20, the prediction data acquisition unit 31 inputs medical data M to a machine learning device 40 that uses a neural network.

ステップＳ３０において、予測データ取得部３１は、クリアランス予測データ及び分布容積予測データの少なくとも一方を機械学習装置４０から取得する。 In step S30, the prediction data acquisition unit 31 acquires at least one of the clearance prediction data and the distribution volume prediction data from the machine learning device 40.

ステップＳ４０において、投与量データ取得部３２は、被検体に投与された薬物の投与量を示す投与量データＡを取得する。 In step S40, the dosage data acquisition unit 32 acquires dosage data A indicating the dosage of the drug administered to the subject.

ステップＳ５０において、時間データ取得部３３は、被検体に薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データＴを取得する。 In step S50, the time data acquisition unit 33 acquires time data T indicating the time that has elapsed since the drug was administered to the subject.

ステップＳ６０において、血中濃度予測部３４は、クリアランス予測データにより示される被検体のクリアランスの予測値及び分布容積予測データにより示される薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、投与量データにより示される薬物の投与量と、時間データにより示される時間ｔとにコンパートメントモデルを適用して被検体における薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する。 In step S60, the blood concentration prediction unit 34 applies a compartment model to at least one of the predicted value of the subject's clearance indicated by the clearance prediction data and the predicted value of the drug's distribution volume indicated by the distribution volume prediction data, the drug dosage indicated by the dosage data, and the time t indicated by the time data, and outputs blood concentration prediction data indicating the predicted value of the drug's blood concentration in the subject.

ステップＳ７０において、重み更新部３５は、血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により機械学習装置４０が備えるニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する。 In step S70, the weight update unit 35 updates the weights assigned to the synapses included in the neural network of the machine learning device 40 by the backpropagation method starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data.

なお、薬物血中濃度予測装置３０は、ステップＳ１０からステップＳ３０で実行する処理と、ステップＳ４０で実行する処理と、ステップＳ５０で実行する処理との順番を図５に示した順序と異なる順序で実行してもよい。また、薬物血中濃度予測装置３０は、ステップＳ７０で実行する処理を実行しなくてもよい。 The drug blood concentration prediction device 30 may execute the processes in steps S10 to S30, the processes in step S40, and the processes in step S50 in an order different from that shown in FIG. 5. In addition, the drug blood concentration prediction device 30 may not execute the process in step S70.

以上、実施形態に係る薬物血中濃度予測システム１について薬物血中濃度予測装置３０を中心に説明した。薬物血中濃度予測装置３０は、医学的データＭを機械学習装置４０に入力し、クリアランス予測データ及び分布容積予測データの少なくとも一方を機械学習装置４０から取得する。すなわち、薬物血中濃度予測装置３０は、最終的に取得したい物理量である薬物の血中濃度ではなく、薬物の血中濃度の計算に使用されるクリアランスの予測値を示すクリアランス予測データ及び分布容積の予測値を示す分布容積予測データの少なくとも一つを機械学習装置４０から取得する。また、薬物血中濃度予測装置３０は、投与量データＡ及び時間データＴを取得する。そして、薬物血中濃度予測装置３０は、クリアランスの予測値、分布容積の予測値、薬物の投与量及び時間ｔにコンパートメントモデルを適用して被検体における薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する。 The above describes the drug blood concentration prediction system 1 according to the embodiment, focusing on the drug blood concentration prediction device 30. The drug blood concentration prediction device 30 inputs medical data M to the machine learning device 40 and acquires at least one of the clearance prediction data and the distribution volume prediction data from the machine learning device 40. That is, the drug blood concentration prediction device 30 acquires at least one of the clearance prediction data indicating the predicted value of the clearance used to calculate the drug blood concentration and the distribution volume prediction data indicating the predicted value of the distribution volume from the machine learning device 40, rather than the drug blood concentration, which is the physical quantity that is ultimately desired to be acquired. The drug blood concentration prediction device 30 also acquires the dosage data A and the time data T. The drug blood concentration prediction device 30 then applies a compartment model to the predicted value of the clearance, the predicted value of the distribution volume, the drug dosage, and the time t to output the blood concentration prediction data indicating the predicted value of the drug blood concentration in the subject.

これにより、薬物血中濃度予測装置３０は、医学的データＭとクリアランス及び分布容積の少なくとも一方との複雑な関係性を近似的に算出するという機械学習装置４０の利点を利用することができる。また、薬物血中濃度予測装置３０は、機械学習装置４０から取得したクリアランスの予測値及び分布容積の予測値の少なくとも一方にコンパートメントモデルを適用して薬物の血中濃度を算出するため、薬物動態学（Pharmacokinetics）及び薬力学（Pharmacodynamics）の枠組みの範囲内で高い精度で算出された薬物の血中濃度を出力することができる。つまり、薬物血中濃度予測装置３０は、機械学習装置４０の利点を享受しつつ、科学的に妥当な過程を経て算出されている薬物の血中濃度を出力することができる。また、この薬物の血中濃度は、薬物の個別化投与の研究に役立てられてもよい。 This allows the drug blood concentration prediction device 30 to take advantage of the machine learning device 40, which can approximately calculate the complex relationship between the medical data M and at least one of the clearance and distribution volume. In addition, the drug blood concentration prediction device 30 calculates the drug blood concentration by applying a compartment model to at least one of the predicted clearance value and the predicted distribution volume value obtained from the machine learning device 40, and can output the drug blood concentration calculated with high accuracy within the framework of pharmacokinetics and pharmacodynamics. In other words, the drug blood concentration prediction device 30 can output the drug blood concentration calculated through a scientifically valid process while enjoying the advantages of the machine learning device 40. In addition, this drug blood concentration may be useful in research into individualized drug administration.

さらに、薬物血中濃度予測装置３０が機械学習装置４０から取得したクリアランスの予測値及び分布容積の予測値の少なくとも一方は、血中濃度予測データにより示される薬物の血中濃度の科学的な根拠として活用され得る。また、薬物血中濃度予測装置３０が機械学習装置４０から取得したクリアランスの予測値及び分布容積の予測値の少なくとも一方は、医療従事者に提示するための各薬物の有効性の根拠として活用され得る。 Furthermore, at least one of the predicted clearance value and the predicted distribution volume value that the drug blood concentration prediction device 30 obtains from the machine learning device 40 can be used as a scientific basis for the blood concentration of the drug indicated by the blood concentration prediction data. Also, at least one of the predicted clearance value and the predicted distribution volume value that the drug blood concentration prediction device 30 obtains from the machine learning device 40 can be used as a basis for the effectiveness of each drug to present to medical professionals.

また、上述した通り、薬物血中濃度予測装置３０は、機械学習装置４０から取得したクリアランスの予測値及び分布容積の予測値の少なくとも一方にコンパートメントモデルを適用して薬物の血中濃度を算出する。 As described above, the drug blood concentration prediction device 30 calculates the drug blood concentration by applying a compartment model to at least one of the predicted clearance value and the predicted distribution volume value obtained from the machine learning device 40.

これにより、薬物血中濃度予測装置３０は、データ記憶装置１０から取得する医学的データＭ、投与量データＡ及び時間データＴの少なくとも一つの数が少ない場合、例えば、数十から数百程度である場合であっても、より高い精度で薬物の血中濃度を出力することができる。 As a result, the drug blood concentration prediction device 30 can output the drug blood concentration with higher accuracy even when the number of at least one of the medical data M, dosage data A, and time data T obtained from the data storage device 10 is small, for example, on the order of several tens to several hundreds.

さらに、薬物血中濃度予測装置３０は、血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により機械学習装置４０が備えるニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する。 Furthermore, the drug blood concentration prediction device 30 updates the weights assigned to the synapses included in the neural network of the machine learning device 40 by using the backpropagation method starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data.

これにより、薬物血中濃度予測装置３０は、科学的に妥当な過程を経て算出されている薬物の血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝搬法により機械学習装置４０を精度良く学習させることができる。さらに、薬物血中濃度予測装置３０は、誤差逆伝搬法による学習を経た機械学習装置４０を使用して更に高い精度で薬物の血中濃度を算出することができるようになる。 As a result, the drug blood concentration prediction device 30 can train the machine learning device 40 with high accuracy using the backpropagation method, starting from the predicted value of the drug blood concentration that has been calculated through a scientifically valid process. Furthermore, the drug blood concentration prediction device 30 can calculate the drug blood concentration with even higher accuracy using the machine learning device 40 that has undergone training using the backpropagation method.

次に、図３から図６を参照しながら、薬物血中濃度予測装置３０が出力する血中濃度予測データにより示される薬物の血中濃度の精度の具体例を説明する。 Next, with reference to Figures 3 to 6, we will explain a specific example of the accuracy of the drug blood concentration indicated by the blood concentration prediction data output by the drug blood concentration prediction device 30.

図３は、本発明の実施形態に係る被検体に投与された薬物の血中濃度の実測値の経時的な変化の一例を示す図である。図３は、横軸が被検体に投与されてから経過した時間を表しており、縦軸が薬物の血中濃度の実測値を表しており、３６名の患者から取得された８９個のデータを含んでいる。また、薬物の血中濃度の実測値は、被検体から採取された血液中の薬物の濃度を測定することにより取得される。 Figure 3 is a diagram showing an example of the change over time in the actual measured value of the blood concentration of a drug administered to a subject according to an embodiment of the present invention. In Figure 3, the horizontal axis represents the time elapsed since administration to the subject, and the vertical axis represents the actual measured value of the blood concentration of the drug, and includes 89 pieces of data obtained from 36 patients. The actual measured value of the blood concentration of the drug is obtained by measuring the concentration of the drug in blood collected from the subject.

図４は、図３に示されている血中濃度の実測値と、母集団薬物動態モデルを使用して導出された血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。図４は、横軸が薬物の血中濃度の予測値を表しており、縦軸が薬物の血中濃度の実測値を表している。また、図４に示した直線Ｌは、薬物の血中濃度の予測値と薬物の血中濃度の実測値とが一致している点の集合である。さらに、図４を作成するために使用された母集団薬物動態モデルでは、吸収速度定数が０．６７［（Ｋａ）（ｈ－１）］で一定であり、クリアランスが１７．８０×（被検体の年齢／６０）－０．２６９×（被検体の体重／４６．９）０．４０８［（ＣＬ／Ｆ）（Ｌ／ｈ）］であり、分布容積が９８．００［（Ｖｄ／Ｆ）（Ｌ）］である条件が採用されている。なお、当該母集団薬物動態モデルでは、投稿論文「Tsuji Y, Iwanaga N, Mizoguchi A, Sonemoto E, Hiraki Y, Ota Y, Kasai H, Yukawa E, Ueki Y, To H, Population pharmacokinetic approach for low dose cyclosporine in patients with connective tissue diseases, Biol Pharm Bull 38(9), 1265-1271, 2015」に掲載されているデータが使用されている。 FIG. 4 is a diagram showing an example of the correlation between the actual measured values of the blood concentration shown in FIG. 3 and the predicted values of the blood concentration derived using the population pharmacokinetic model. In FIG. 4, the horizontal axis represents the predicted values of the blood concentration of the drug, and the vertical axis represents the actual measured values of the blood concentration of the drug. The straight line L shown in FIG. 4 is a set of points where the predicted values of the blood concentration of the drug and the actual measured values of the blood concentration of the drug match. Furthermore, in the population pharmacokinetic model used to create FIG. 4, the conditions are adopted where the absorption rate constant is constant at 0.67 [(Ka)(h −1 )], the clearance is 17.80×(subject's age/60) −0.269 ×(subject's weight/46.9) 0.408 [(CL/F)(L/h)], and the distribution volume is 98.00 [(Vd/F)(L)]. The population pharmacokinetic model used data published in the submitted paper "Tsuji Y, Iwanaga N, Mizoguchi A, Sonemoto E, Hiraki Y, Ota Y, Kasai H, Yukawa E, Ueki Y, To H, Population pharmacokinetic approach for low dose cyclosporine in patients with connective tissue diseases, Biol Pharm Bull 38(9), 1265-1271, 2015."

図４に含まれるデータは、概ね直線Ｌの周辺に密集しており、二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ：Root Mean Squared Error）が４１．１［ｎｇ／ｍＬ］である。したがって、母集団薬物動態モデルは、薬物の血中濃度を比較的高い精度で予測しているといえる。なお、図４のうち薬物の血中濃度の実測値が５５０［ｎｇ／ｍＬ］以上の領域に含まれているデータ、すなわち破線Ｂで囲まれているデータは、他の領域に含まれているデータと比較して直線Ｌに密集していない。これは、被検体に薬物を投与してから経過した時間が短い場合、薬物を吸収する器官まで薬物が輸送される速度、当該器官で薬物が吸収される速度が被検体によって異なることにより、薬物の血中濃度の実測値のばらつきが大きくなることによる。 The data in Figure 4 are mostly concentrated around line L, with a root mean squared error (RMSE) of 41.1 [ng/mL]. Therefore, it can be said that the population pharmacokinetic model predicts the blood concentration of the drug with a relatively high accuracy. Note that the data in Figure 4 that are in the region where the actual blood concentration of the drug is 550 [ng/mL] or more, i.e., the data surrounded by dashed line B, are not concentrated on line L compared to the data in other regions. This is because when the time that has passed since the drug was administered to the subject is short, the speed at which the drug is transported to the organ that absorbs the drug and the speed at which the drug is absorbed by the organ differ from subject to subject, resulting in a large variance in the actual blood concentration of the drug.

図５は、血中濃度の実測値と、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が誤差逆伝搬法を使用せずに出力した血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。図５は、横軸が薬物の血中濃度の予測値を表しており、縦軸が薬物の血中濃度の実測値を表している。また、図５に示した直線Ｌは、図４に示した直線Ｌと同様に、薬物の血中濃度の予測値と薬物の血中濃度の実測値とが一致している点の集合である。 Figure 5 is a diagram showing an example of the correlation between the actual measured value of the blood concentration and the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data output by a drug blood concentration prediction device according to an embodiment of the present invention without using the backpropagation method. In Figure 5, the horizontal axis represents the predicted value of the drug blood concentration, and the vertical axis represents the actual measured value of the drug blood concentration. Similarly to the straight line L shown in Figure 4, the straight line L shown in Figure 5 is a set of points where the predicted value of the drug blood concentration and the actual measured value of the drug blood concentration match.

図５に含まれるデータは、概ね直線Ｌの周辺に集まっており、二乗平均平方根誤差が３６．５［ｎｇ／ｍＬ］である。また、図５に含まれるデータを図４に含まれるデータと比較すると、薬物の血中濃度の実測値が５５０［ｎｇ／ｍＬ］以上の領域に含まれているデータ、すなわち破線Ｂで囲まれているデータを含めて概ね一致している。したがって、薬物血中濃度予測装置３０は、重み更新部３５による処理を実行せずに予測する場合であっても、母集団薬物動態モデルを使用して予測する場合よりも高い精度で薬物の血中濃度の実測値を予測することができるといえる。 The data in FIG. 5 is generally concentrated around line L, with a root mean square error of 36.5 [ng/mL]. Furthermore, when the data in FIG. 5 is compared with the data in FIG. 4, the data generally matches, including the data in the region where the actual drug blood concentration is 550 [ng/mL] or more, i.e., the data surrounded by dashed line B. Therefore, it can be said that the drug blood concentration prediction device 30 can predict the actual drug blood concentration with higher accuracy than when a population pharmacokinetic model is used, even when making a prediction without executing processing by the weight update unit 35.

図６は、血中濃度の実測値と、本発明の実施形態に係る薬物血中濃度予測装置が誤差逆伝搬法を使用して出力した血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値との相関の一例を示す図である。図６は、横軸が薬物の血中濃度の予測値を表しており、縦軸が薬物の血中濃度の実測値を表している。また、図６に示した直線Ｌは、図４及び図５に示した直線Ｌと同様に、薬物の血中濃度の予測値と薬物の血中濃度の実測値とが一致している点の集合である。 Figure 6 is a diagram showing an example of the correlation between the actual measured value of the blood concentration and the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data output by the drug blood concentration prediction device according to an embodiment of the present invention using the error backpropagation method. In Figure 6, the horizontal axis represents the predicted value of the drug blood concentration, and the vertical axis represents the actual measured value of the drug blood concentration. Similarly to the straight lines L shown in Figures 4 and 5, the straight line L shown in Figure 6 is a set of points where the predicted value of the drug blood concentration and the actual measured value of the drug blood concentration match.

図６に含まれるデータは、概ね直線Ｌの周辺に集まっており、二乗平均平方根誤差が３０．２［ｎｇ／ｍＬ］である。また、図６に含まれるデータを図４に含まれるデータと比較すると、薬物の血中濃度の実測値が５５０［ｎｇ／ｍＬ］以上の領域に含まれているデータ、すなわち破線Ｂで囲まれているデータを含めて概ね一致している。さらに、薬物の血中濃度の実測値が５５０［ｎｇ／ｍＬ］以上の領域において、図６に含まれるデータを図４に含まれるデータ及び図５に含まれるデータを比較すると、図６に含まれるデータは、図４に含まれるデータ及び図５に含まれるデータよりも直線Ｌに密集している。したがって、薬物血中濃度予測装置３０は、重み更新部３５による処理を実行した場合、母集団薬物動態モデルを使用して予測する場合及び重み更新部３５による処理を実行しない場合よりも高い精度で薬物の血中濃度の実測値を予測することができるといえる。 The data in FIG. 6 are mostly concentrated around the line L, and the root mean square error is 30.2 [ng/mL]. In addition, when the data in FIG. 6 is compared with the data in FIG. 4, the data included in the region where the actual drug blood concentration is 550 [ng/mL] or more, that is, the data surrounded by the dashed line B, are mostly consistent. Furthermore, when the data in FIG. 6 is compared with the data in FIG. 4 and the data in FIG. 5 in the region where the actual drug blood concentration is 550 [ng/mL] or more, the data in FIG. 6 is more densely concentrated on the line L than the data in FIG. 4 and the data in FIG. 5. Therefore, it can be said that the drug blood concentration prediction device 30 can predict the actual drug blood concentration with higher accuracy when the weight update unit 35 performs processing than when the population pharmacokinetic model is used and when the weight update unit 35 is not performed.

なお、上述した実施形態では、薬物血中濃度予測システム１が擬似データ生成装置２０を備える場合を例に挙げて説明したが、これに限定されない。薬物血中濃度予測システム１は、擬似データ生成装置２０を備えていなくてもよい。この場合、医学的データＭ、投与量データＡ及び時間データＴは、いずれも実データのみを含むこととなる。 In the above embodiment, the drug blood concentration prediction system 1 is described as including the pseudo data generating device 20, but this is not limiting. The drug blood concentration prediction system 1 does not have to include the pseudo data generating device 20. In this case, the medical data M, dosage data A, and time data T all include only real data.

また、上述した実施形態では、薬物血中濃度予測装置３０が血中濃度予測データを出力する場合を例に挙げたが、これに限定されない。薬物血中濃度予測装置３０は、血中濃度予測データだけではなく、血中濃度予測データにより示される薬物の血中濃度に対する医学的データＭ、投与量データＡ及び時間データＴの少なくとも一つに含まれる項目の寄与率を表すデータを出力してもよい。また、薬物血中濃度予測装置３０は、当該項目の寄与率を表すデータを使用して作成されたヒートマップを出力してもよい。 In addition, in the above-described embodiment, the drug blood concentration prediction device 30 outputs blood concentration prediction data, but this is not limited to the example. The drug blood concentration prediction device 30 may output not only blood concentration prediction data, but also data representing the contribution rate of items included in at least one of the medical data M, the dosage data A, and the time data T to the drug blood concentration indicated by the blood concentration prediction data. In addition, the drug blood concentration prediction device 30 may output a heat map created using the data representing the contribution rate of the items.

また、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０又は機械学習装置４０が有する機能の少なくとも一部は、ＬＳＩ（Large Scale Integration）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Array）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）等の回路部（circuitry）を含むハードウェアにより実現されてもよい。 In addition, at least a portion of the functions of the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, or the machine learning device 40 may be realized by hardware including circuitry such as an LSI (Large Scale Integration), an ASIC (Application Specific Integrated Circuit), an FPGA (Field-Programmable Gate Array), or a GPU (Graphics Processing Unit).

また、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０又は機械学習装置４０が有する機能の少なくとも一部は、これらのハードウェアとソフトウェアとの協働により実現されてもよい。 In addition, at least some of the functions of the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, or the machine learning device 40 may be realized by cooperation between these hardware and software.

当該ソフトウェアは、例えば、非一過性の記憶媒体を備える記憶装置に格納されており、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０又は機械学習装置４０により読み出され、実行されてもよい。当該記憶装置は、例えば、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ：Hard Disk Drive）、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）である。 The software may be stored in, for example, a storage device having a non-transitory storage medium, and may be read and executed by the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, or the machine learning device 40. The storage device may be, for example, a hard disk drive (HDD) or a solid state drive (SSD).

或いは、当該ソフトウェアは、着脱可能な非一過性の記憶媒体を備える記憶装置に格納されており、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０又は機械学習装置４０により読み出され、実行されてもよい。当該記憶装置は、例えば、ＤＶＤ、ＣＤ－ＲＯＭである。 Alternatively, the software may be stored in a storage device having a removable non-transitory storage medium, and may be read and executed by the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, or the machine learning device 40. The storage device may be, for example, a DVD or a CD-ROM.

また、上述した実施形態では、データ記憶装置１０と、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０又は機械学習装置４０とが別々の装置である場合を例に挙げて説明したが、これに限定されない。例えば、データ記憶装置１０、擬似データ生成装置２０、薬物血中濃度予測装置３０及び機械学習装置４０のうちの少なくとも二つが一体の装置として構成されていてもよい。また、データ記憶装置１０が有する機能の一部を実現する装置、擬似データ生成装置２０が有する機能の一部を実現する装置、薬物血中濃度予測装置３０が有する機能の一部を実現する装置及び機械学習装置４０有する機能の一部を実現する装置のうちの少なくとも二つが一体の装置として構成されていてもよい。 In the above-described embodiment, the data storage device 10 and the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, or the machine learning device 40 are separate devices, but this is not limiting. For example, at least two of the data storage device 10, the pseudo data generating device 20, the drug blood concentration prediction device 30, and the machine learning device 40 may be configured as an integrated device. Also, at least two of the device that realizes part of the functions of the data storage device 10, the device that realizes part of the functions of the pseudo data generating device 20, the device that realizes part of the functions of the drug blood concentration prediction device 30, and the device that realizes part of the functions of the machine learning device 40 may be configured as an integrated device.

以上、本発明の実施形態について図面を参照しながら詳述したが、本発明の実施形態は、上述した形態に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々の変形、置換及び設計変更の少なくとも一つが付加され得る。 Although the embodiments of the present invention have been described above in detail with reference to the drawings, the embodiments of the present invention are not limited to the above-described forms, and various modifications, substitutions, and/or design changes may be made without departing from the spirit of the present invention.

１…薬物血中濃度予測システム、１０…データ記憶装置、２０…擬似データ生成装置、３０…薬物血中濃度予測装置、３１…予測データ取得部、３２…投与量データ取得部、３３…時間データ取得部、３４…血中濃度予測部、３５…重み更新部、４０…機械学習装置、Ｒ…実データ、Ｑ…擬似データ 1...Drug blood concentration prediction system, 10...Data storage device, 20...Pseudo data generation device, 30...Drug blood concentration prediction device, 31...Prediction data acquisition unit, 32...Dosage data acquisition unit, 33...Time data acquisition unit, 34...Blood concentration prediction unit, 35...Weight update unit, 40...Machine learning device, R...Actual data, Q...Pseudo data

Claims (6)

薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得部と、
前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得部と、
前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得部と、
前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測部と、
を備える薬物血中濃度予測装置。 a prediction data acquisition unit that acquires medical data indicating medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, inputs the data into a machine learning device using a neural network, and acquires at least one of clearance prediction data indicating a predicted value of the clearance of the subject and output from the machine learning device, and distribution volume prediction data indicating a predicted value of the distribution volume of the drug and output from the machine learning device;
a dosage data acquisition unit that acquires dosage data indicating an amount of the drug administered to the subject;
a time data acquiring unit that acquires time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject;
a blood concentration prediction unit that applies a compartment model to at least one of a predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and a predicted value of the distribution volume of the drug indicated by the distribution volume prediction data, the dosage of the drug indicated by the dosage data, and the time indicated by the time data, to output blood concentration prediction data that indicates a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject;
A drug blood concentration prediction device comprising: 前記血中濃度予測データを取得し、前記血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により前記ニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する重み更新部を更に備える、
請求項１に記載の薬物血中濃度予測装置。 a weight update unit that acquires the blood concentration prediction data and updates weights assigned to synapses included in the neural network by a backpropagation algorithm starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data;
The drug blood concentration prediction device according to claim 1. コンピュータに、
薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得機能と、
前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得機能と、
前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得機能と、
前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測機能と、
を実現させる薬物血中濃度予測プログラム。 On the computer,
a prediction data acquisition function that acquires medical data indicating medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, inputs the data into a machine learning device using a neural network, indicates a predicted value of the clearance of the subject, and acquires at least one of clearance prediction data output from the machine learning device and distribution volume prediction data output from the machine learning device, which indicates a predicted value of the distribution volume of the drug;
a dosage data acquisition function for acquiring dosage data indicative of an amount of the drug administered to the subject;
a time data acquisition function for acquiring time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject;
a blood concentration prediction function that applies a compartment model to at least one of a predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and a predicted value of the distribution volume of the drug indicated by the distribution volume prediction data, the dosage of the drug indicated by the dosage data, and the time indicated by the time data, and outputs blood concentration prediction data that indicates a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject;
A drug blood concentration prediction program that makes this possible. 前記コンピュータに、
前記血中濃度予測データを取得し、前記血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により前記ニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する重み更新機能を更に実現させる、
請求項３に記載の薬物血中濃度予測プログラム。 The computer includes:
a weight updating function of acquiring the blood concentration prediction data and updating weights assigned to synapses included in the neural network by a backpropagation algorithm starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data;
A drug blood concentration prediction program according to claim 3. 薬物が投与された被検体の医学的な特性を示す医学的データを取得してニューラルネットワークを使用する機械学習装置に入力し、前記被検体のクリアランスの予測値を示し、
前記機械学習装置から出力されるクリアランス予測データ及び前記薬物の分布容積の予測値を示し、前記機械学習装置から出力される分布容積予測データの少なくとも一方を取得する予測データ取得ステップと、
前記被検体に投与された前記薬物の量を示す投与量データを取得する投与量データ取得ステップと、
前記被検体に前記薬物が投与された時刻から経過した時間を示す時間データを取得する時間データ取得ステップと、
前記クリアランス予測データにより示される前記被検体のクリアランスの予測値及び前記分布容積予測データにより示される前記薬物の分布容積の予測値の少なくとも一方と、
前記投与量データにより示される前記薬物の投与量と、前記時間データにより示される時間とにコンパートメントモデルを適用して前記被検体における前記薬物の血中濃度の予測値を示す血中濃度予測データを出力する血中濃度予測ステップと、
を含むコンピュータが行う薬物血中濃度予測方法。 acquiring medical data indicative of medical characteristics of a subject to which a drug has been administered, and inputting the data into a machine learning device using a neural network to provide a predicted value of clearance of the subject;
a prediction data acquisition step of acquiring at least one of clearance prediction data output from the machine learning device and distribution volume prediction data output from the machine learning device, the clearance prediction data indicating a predicted value of the distribution volume of the drug;
acquiring dosage data indicative of an amount of the drug administered to the subject;
a time data acquiring step of acquiring time data indicating the time elapsed since the drug was administered to the subject;
At least one of a predicted value of the clearance of the subject indicated by the clearance prediction data and a predicted value of the distribution volume of the drug indicated by the distribution volume prediction data;
a blood concentration prediction step of applying a compartment model to the dose of the drug indicated by the dose data and the time indicated by the time data to output blood concentration prediction data indicating a predicted value of the blood concentration of the drug in the subject;
A method for predicting drug blood concentration by a computer, comprising: 前記血中濃度予測データを取得し、前記血中濃度予測データにより示される血中濃度の予測値を起点とする誤差逆伝播法により前記ニューラルネットワークに含まれるシナプスに割り当てられている重みを更新する重み更新ステップを更に含む、
請求項５に記載のコンピュータが行う薬物血中濃度予測方法。 a weight updating step of acquiring the blood concentration prediction data, and updating weights assigned to synapses included in the neural network by a backpropagation algorithm starting from the predicted value of the blood concentration indicated by the blood concentration prediction data;
A method for predicting drug blood concentration performed by a computer according to claim 5.
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