JP7461717B2 - Cyclodextrin derivatives and their production method - Google Patents
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Description
本発明は、新規なシクロデキストリン誘導体およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a novel cyclodextrin derivative and a method for producing the same.
シクロデキストリンは、立体的に見れば、いわば底のないバケツ様の構造であり、空洞外部が親水性であるのに対し、空洞内部が疎水性を示すという特徴を有する。この特徴により、シクロデキストリンは空洞内部に特定の有機分子（ゲスト分子）を包み込むように取り込む現象（包接）を示すことが知られている。このシクロデキストリンの包接作用により、ゲスト分子の安定性の向上、苦味や異臭のマスキング、溶解性の改善などが可能であるため、シクロデキストリンは、医薬品、農薬、化粧品、食品、化成品、塗料、繊維などの様々な分野に幅広く利用されている。 Cyclodextrin has a three-dimensional structure resembling a bottomless bucket, with the outside of the cavity being hydrophilic while the inside of the cavity is hydrophobic. Due to this characteristic, cyclodextrin is known to exhibit the phenomenon of incorporating specific organic molecules (guest molecules) into the cavity (inclusion). This inclusion action of cyclodextrin can improve the stability of guest molecules, mask bitterness and unpleasant odors, and improve solubility, so cyclodextrin is widely used in a variety of fields such as pharmaceuticals, pesticides, cosmetics, food, chemicals, paints, and fibers.
また、シクロデキストリンの水や有機溶媒への溶解性の改善、水への不溶化、高分子表面の改質への利用、特性付加などを目的に、種々のシクロデキストリン誘導体が開発されており、その１つとしてシクロデキストリンに対し分岐状に糖を結合させた分岐シクロデキストリンが知られている。具体的には、グルコース、マルトース、マルトオリゴ糖、ガラクトース、マンノースなどの糖を分岐構造として有する分岐シクロデキストリンが知られている（非特許文献１～３、特許文献１～４）。しかしながら、上記分岐シクロデキストリンは、酵素反応により合成されるものであり、シクロデキストリンを構成するグルコース残基のいずれかの水酸基と上記糖の１位炭素に結合する水酸基が脱水縮合してグリコシド結合を形成するため、いずれも還元性を有していない。 In addition, various cyclodextrin derivatives have been developed for the purpose of improving the solubility of cyclodextrin in water or organic solvents, making it insoluble in water, using it to modify polymer surfaces, adding properties, etc., and one of these is branched cyclodextrin, in which sugars are bound to cyclodextrin in a branched manner. Specifically, branched cyclodextrins that have sugars such as glucose, maltose, maltooligosaccharide, galactose, and mannose as branched structures are known (Non-Patent Documents 1-3, Patent Documents 1-4). However, the above branched cyclodextrins are synthesized by enzymatic reactions, and none of them have reducing properties because a glycosidic bond is formed by dehydration condensation between one of the hydroxyl groups of the glucose residues constituting the cyclodextrin and the hydroxyl group bound to the 1-position carbon of the above sugar.
本発明は、還元性を有する新規なシクロデキストリン誘導体およびその製造方法を提供することを目的とする。 The present invention aims to provide a novel cyclodextrin derivative having reducing properties and a method for producing the same.
本発明者らは、鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。 After extensive research, the inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は、下記一般式（１）、（２）、（３）又は（４）で表されるシクロデキストリン誘導体を提供する。 That is, the present invention provides a cyclodextrin derivative represented by the following general formula (1), (2), (3) or (4).
［上記一般式（１）、（２）、（３）及び（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又は下記式（ａ）で表される基を示し、下記式（ａ）は少なくとも１つ存在する。］
－ＮＨ－Ｚ ・・・（ａ）
［式中、Ｚは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖のカルボキシル基がアミノ基と縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。］
また、本発明は、シクロデキストリンを構成するいずれか１つ以上の糖の、６位、２位、３位のいずれか１以上のヒドロキシル基をアミノ化してなる、アミノ化シクロデキストリンと、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖とを、縮合剤の存在下で縮合反応させることにより、下記一般式（１）、（２）、（３）又は（４）で表されるシクロデキストリン誘導体を製造することを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法を提供する。
[In the above general formulas (1), (2), (3) and (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydroxyl group or a group represented by the following formula (a), and at least one of the following formula (a) is present.]
-NH-Z ... (a)
[In the formula, Z represents a residue of a monosaccharide or oligosaccharide having a reducing group, which is formed by condensing a carboxyl group of a uronic acid or an oligosaccharide containing a uronic acid with an amino group.]
The present invention also provides a method for producing a cyclodextrin derivative, characterized in that an aminated cyclodextrin, which is obtained by amminating one or more hydroxyl groups at any one of the 6-position, 2-position and 3-position of any one or more sugars constituting a cyclodextrin, and a uronic acid or an oligosaccharide containing a uronic acid are subjected to a condensation reaction in the presence of a condensing agent to produce a cyclodextrin derivative represented by the following general formula (1), (2), (3) or (4):
［上記一般式（１）、（２）、（３）及び（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又は下記式（ａ）で表される基を示し、下記式（ａ）は少なくとも１つ存在する。］
－ＮＨ－Ｚ ・・・（ａ）
［式中、Ｚは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖と、アミノ基とが縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。］
[In the above general formulas (1), (2), (3) and (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydroxyl group or a group represented by the following formula (a), and at least one of the following formula (a) is present.]
-NH-Z ... (a)
[In the formula, Z represents a residue of a monosaccharide or oligosaccharide having a reducing group, which is formed by condensing a uronic acid or an oligosaccharide containing a uronic acid with an amino group.]
本発明によれば、還元性を有する新規なシクロデキストリン誘導体およびその製造方法を提供することができる。本発明のシクロデキストリンは還元性を有するという特徴をもつため、当該化学的特徴を生かして医薬品、農薬、化粧品、食品、化成品、塗料、繊維など様々な分野への利用が期待される。 The present invention provides a novel cyclodextrin derivative having reducing properties and a method for producing the same. The cyclodextrin of the present invention is characterized by its reducing properties, and is expected to be used in a variety of fields, including pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, food, chemical products, paints, and fibers, taking advantage of this chemical characteristic.
シクロデキストリン（以下、「ＣＤ」と表記する場合がある。）は、環状のα－１，４－グルカンであり、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼが澱粉などのα－１，４－グルカンに作用することにより、その分子内転移反応によって生成される。その重合度は主として６～８であり、それぞれα－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤと呼ばれる。シクロデキストリンは、立体的に見れば、いわば底のないバケツ様の構造をしており、空洞外部が親水性であるのに対し、空洞内部が疎水性を示すという特徴を有する。この特徴により、シクロデキストリンは空洞内部に特定の有機分子など（ゲスト分子）を包み込むように取込む現象（包接）を示し、包接複合体が形成される。一般にシクロデキストリンによるゲスト分子の包接は、シクロデキストリンの空洞のサイズ及びゲスト分子のサイズ又はゲスト分子の構造の一部のサイズが一致する場合に起こり得る。また、シクロデキストリン空洞内部は疎水性であるため、ゲスト分子が疎水性である場合の方が比較的包接されやすい傾向がある。 Cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as "CD") is a cyclic α-1,4-glucan that is produced by the intramolecular transfer reaction of cyclodextrin glucanotransferase acting on α-1,4-glucan such as starch. The degree of polymerization is mainly 6 to 8, and they are called α-CD, β-CD, and γ-CD, respectively. From a three-dimensional perspective, cyclodextrin has a bottomless bucket-like structure, and is characterized in that the outside of the cavity is hydrophilic, while the inside of the cavity is hydrophobic. Due to this characteristic, cyclodextrin exhibits a phenomenon (inclusion) in which it wraps around specific organic molecules (guest molecules) inside the cavity, forming an inclusion complex. In general, the inclusion of guest molecules by cyclodextrin can occur when the size of the cyclodextrin cavity and the size of the guest molecule or the size of a part of the structure of the guest molecule match. In addition, since the inside of the cyclodextrin cavity is hydrophobic, guest molecules tend to be included more easily when they are hydrophobic.
本発明の新規なＣＤ誘導体は、下記一般式（１）、（２）、（３）又は（４）で表される化合物からなる。 The novel CD derivative of the present invention is a compound represented by the following general formula (1), (2), (3) or (4).
［上記一般式（１）、（２）、（３）及び（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又は下記式（ａ）で表される基を示し、下記式（ａ）は少なくとも１つ存在する。］
－ＮＨ－Ｚ ・・・（ａ）
［式中、Ｚは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖と、アミノ基とが縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。］
上記に示されたとおり、本発明のＣＤ誘導体は、シクロデキストリンにアミノ基を修飾させ、さらに当該アミノ基とウロン酸（例えばグルクロン酸）の６位炭素のカルボキシル基がアミド結合により結合した構造を有する。当該構造のため、分岐構造を形成するウロン酸（例えばグルクロン酸）の１位炭素がアルデヒド基となり還元性を示す。
[In the above general formulas (1), (2), (3) and (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydroxyl group or a group represented by the following formula (a), and at least one of the following formula (a) is present.]
-NH-Z ... (a)
[In the formula, Z represents a residue of a monosaccharide or oligosaccharide having a reducing group, which is formed by condensing a uronic acid or an oligosaccharide containing a uronic acid with an amino group.]
As described above, the CD derivative of the present invention has a structure in which an amino group of cyclodextrin is modified and the amino group is further bonded to a carboxyl group at the 6-position carbon of a uronic acid (e.g., glucuronic acid) via an amide bond. Due to this structure, the 1-position carbon of the uronic acid (e.g., glucuronic acid) that forms the branched structure becomes an aldehyde group, exhibiting reducing properties.
本発明のＣＤ誘導体は、α－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤのいずれに上記分岐構造が付与されたものでもよい。各ＣＤはそれぞれ性質が異なるため、求められる性質に応じていずれかを適宜選択すればよい。 The CD derivative of the present invention may be any of α-CD, β-CD, and γ-CD to which the branched structure has been added. Since each CD has different properties, one may select an appropriate one depending on the desired properties.
ウロン酸は、単糖を酸化して得られ、単糖のアルデヒド基またはカルボニル基と共にカルボキシル基１個を有するカルボン酸である。 Uronic acids are obtained by oxidizing monosaccharides and are carboxylic acids that have one carboxyl group along with the aldehyde or carbonyl group of the monosaccharide.
分岐構造を形成するウロン酸は特に制限はないが、例えば、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、アラビノン酸、フルクツロン酸、タガツロン酸、イズロン酸、グルロン酸などを用いることができ、これらウロン酸から選ばれた１種又は２種以上のものを用いることができる。また、ウロン酸を含むオリゴ糖なども分岐構造として用いることができる。ウロン酸を含むオリゴ糖としては、例えばヒアルロン酸オリゴ糖が挙げられる。 The uronic acid that forms the branched structure is not particularly limited, but for example, glucuronic acid, galacturonic acid, mannuronic acid, arabinonic acid, fructuronic acid, tagaturonic acid, iduronic acid, guluronic acid, etc. can be used, and one or more types selected from these uronic acids can be used. In addition, oligosaccharides containing uronic acid can also be used as the branched structure. An example of an oligosaccharide containing uronic acid is hyaluronic acid oligosaccharide.
また、ウロン酸、ウロン酸を含むオリゴ糖としては、ウロン酸ナトリウムなどの塩の状態としたウロン酸塩、ウロン酸オリゴ糖塩を用いることもでき、本発明におけるウロン酸、ウロン酸オリゴ糖とは、上記のような塩の形態のものも含む意味である。ウロン酸、ウロン酸オリゴ糖として、塩の形態ではないもの、塩の形態のもののいずれを用いるかは、所望とするＣＤ誘導体の種類によって適宜選択すればよいが、塩の形態のものを用いると、反応時に水等の溶媒に溶解しやすく、かつ、安価に入手できるというメリットが得られる場合がある。 In addition, uronic acid and oligosaccharides containing uronic acid may be uronic acid salts in the form of salts such as sodium uronate, and uronic acid oligosaccharides, and the uronic acid and uronic acid oligosaccharides in the present invention include the above-mentioned salt forms. Whether uronic acid and uronic acid oligosaccharides are used in the form of salts or not can be selected appropriately depending on the type of CD derivative desired, but the use of salt forms may have the advantage that they are easily dissolved in solvents such as water during the reaction and can be obtained at low cost.
本発明のＣＤ誘導体は、アミノ化ＣＤとウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖とを縮合剤の存在下で縮合反応させることで製造することが出来る。すなわち、本発明のシクロデキストリン誘導体の製造方法は、シクロデキストリンを構成するいずれか１つ以上の糖の、６位、２位、３位のいずれか１以上のヒドロキシル基をアミノ化してなる、アミノ化シクロデキストリンと、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖とを、縮合剤の存在下で縮合反応させることにより、上記一般式（１）、（２）、（３）又は（４）で表されるシクロデキストリン誘導体を製造する方法である。例えば、上記製造方法により、アミノ化ＣＤのアミノ基とウロン酸の６位炭素のカルボキシル基がアミド結合により結合した構造のＣＤ誘導体を得ることができる。 The CD derivative of the present invention can be produced by condensation reaction of aminated CD with uronic acid or an oligosaccharide containing uronic acid in the presence of a condensing agent. That is, the method for producing a cyclodextrin derivative of the present invention is a method for producing a cyclodextrin derivative represented by the above general formula (1), (2), (3) or (4) by condensing an aminated cyclodextrin obtained by amminating one or more hydroxyl groups at the 6th, 2nd and 3rd positions of one or more sugars constituting the cyclodextrin with an uronic acid or an oligosaccharide containing uronic acid in the presence of a condensing agent. For example, the above production method can produce a CD derivative having a structure in which the amino group of the aminated CD and the carboxyl group at the 6th carbon of the uronic acid are bonded by an amide bond.
本発明のＣＤ誘導体の出発物質のアミノ化ＣＤは、下記構造である。 The aminated CD, which is the starting material for the CD derivative of the present invention, has the following structure:
［上記一般式（１）、（２）、（３）及び（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又はアミノ基を示し、アミノ基は少なくとも１つ存在する。］
本発明に用いるアミノ化ＣＤもＣＤにアミノ基が付与されたものであればよく、α－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤのいずれにアミノ基が付与されたものでもよく、６位炭素にアミノ基が付与されたものや３位炭素にアミノ基が付与されたもの、２位炭素にアミノ基が付与されたもの、さらにはグルコース残基（糖残基）中の複数の炭素にアミノ基が付与されたものも用いることができる。アミノ基の数も特に制限はなく、ＣＤ分子中の１つのグルコース残基（糖残基）にアミノ基が付与されたものや複数のグルコース残基（糖残基）にアミノ基が付与されたものを用いることができる。
[In the above general formulas (1), (2), (3), and (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydroxyl group or an amino group, and at least one amino group is present.]
The aminated CD used in the present invention may be any CD having an amino group added thereto, and may be any of α-CD, β-CD, and γ-CD having an amino group added thereto, and may be one having an amino group added to the 6-position carbon, one having an amino group added to the 3-position carbon, one having an amino group added to the 2-position carbon, or one having amino groups added to multiple carbon atoms in a glucose residue (sugar residue). There is no particular limitation on the number of amino groups, and one having an amino group added to one glucose residue (sugar residue) in a CD molecule or one having amino groups added to multiple glucose residues (sugar residues) in a CD molecule may be used.
当該アミノ化ＣＤは、ＣＤをトシル化し、得られたトシル化ＣＤをアジド化し、得られたアジド化ＣＤをアミノ化することにより調製することができる。例えば、ＣＤの６位の水酸基のアミノ基への変換は、水酸基を例えば、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）でトシル化する。その後、トシル化された水酸基をナトリウムアミドでアジド基へ変換し、最後にアジド基をトリフェニルホスフィンで還元することによりアミノ化ＣＤを得ることができる。また、トシル化された水酸基は、アンモニア水と反応させることでより簡便にアミノ基へ変換してアミノ化ＣＤを得ることもできるが、他の方法で合成してもよい。さらに、当該アミノ化ＣＤは、ＣＤを塩素化し、得られた塩素化ＣＤをアジド化し、得られたアジド化ＣＤをアミノ化することによっても調製することができる。また、トシル化又は塩素化の後に特定の置換度のトシル化ＣＤ又は塩素化ＣＤを液体クロマトグラフィーにより分取してアジド化及びアミノ化することにより、特定の置換度を持つアミノ化ＣＤを合成することができる。さらに、試薬として販売されている種々のアミノ化ＣＤを購入して用いることもできる。また、アミノ化ＣＤを塩酸等の酸により塩の状態としたアミノ化ＣＤ塩も用いることができる。本発明のアミノ化ＣＤとは、上記アミノ化ＣＤ塩も含む意味である。本発明においては、アミノ化ＣＤ及びアミノ化ＣＤ塩のいずれを用いてもよく、所望とするＣＤ誘導体の種類により適宜選択すればよいが、アミノ化ＣＤ塩を用いると、反応時に水等の溶媒に溶解しやすく、かつ、安価に入手できるといったメリットが得られる場合がある。 The aminated CD can be prepared by tosylating CD, azidizing the obtained tosylated CD, and aminating the obtained azido-CD. For example, the conversion of the hydroxyl group at the 6-position of CD to an amino group is performed by tosylating the hydroxyl group with, for example, p-toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride). The tosylated hydroxyl group is then converted to an azido group with sodium amide, and finally the azido group is reduced with triphenylphosphine to obtain an aminated CD. The tosylated hydroxyl group can be converted to an amino group more simply by reacting it with aqueous ammonia to obtain an aminated CD, but it may also be synthesized by other methods. Furthermore, the aminated CD can also be prepared by chlorinating CD, azidizing the obtained chlorinated CD, and aminating the obtained azido-CD. Furthermore, an aminated CD having a specific degree of substitution can be synthesized by separating a tosylated CD or chlorinated CD having a specific degree of substitution by liquid chromatography after tosylation or chlorination, and azido-aminating and aminating it. Furthermore, various aminated CDs sold as reagents can be purchased and used. Aminated CD salts obtained by converting aminated CD into a salt state with an acid such as hydrochloric acid can also be used. The aminated CD of the present invention includes the above aminated CD salts. In the present invention, either aminated CD or aminated CD salts can be used, and can be appropriately selected depending on the type of desired CD derivative. However, the use of aminated CD salts may provide the advantage that they are easily dissolved in a solvent such as water during the reaction and can be obtained at low cost.
本発明に用いる縮合剤は、上記アミド結合を形成できるものならばよく、通常用いる縮合剤を用いることができる。例えば、アミノ酸を縮合させペプチド結合を形成させる反応に用いる触媒を縮合剤として用いることができ、具体的には、縮合剤として、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ試薬）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ試薬）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロりん酸（ＰｙＢＯＰ試薬）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ試薬）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ試薬）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ試薬）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ試薬）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’）－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸（ＨＢＴＵ試薬）などを用いることができ、また、これら縮合剤から選ばれた少なくとも１種だけでなく複数種を用いることができる。 The condensing agent used in the present invention may be any agent capable of forming the above-mentioned amide bond, and any commonly used condensing agent may be used. For example, a catalyst used in a reaction for condensing amino acids to form a peptide bond may be used as the condensing agent. Specifically, the condensing agent may be 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt reagent), 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP reagent), N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC reagent), 1-[3-(di Methylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide (WSC reagent), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC reagent), 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM reagent), O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N')-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU reagent), etc. can be used, and not only at least one selected from these condensing agents but multiple types can be used.
本発明の製造方法において、縮合剤を用いた縮合反応は、用いる縮合剤の性質などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、ＢＯＰ試薬の場合は室温においてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で３時間反応させればよい。 In the manufacturing method of the present invention, the condensation reaction using a condensing agent may be adjusted appropriately depending on the properties of the condensing agent used. For example, in the case of a BOP reagent, the reaction may be carried out in N,N-dimethylformamide (DMF) at room temperature for 3 hours.
本発明のＣＤ誘導体は、通常のＣＤや他の分岐ＣＤと比べ還元性を有しているという特徴を持つ。当該特徴により化学反応性に富むので、例えば他の化合物との反応（高分子材料を合成する場合の原料への利用など）や生体内での各種反応（生体内での還元剤としての利用など）が期待できる。すなわち、本発明のＣＤ誘導体は、上述の特徴を生かして、種々の食品、医薬品、化粧品、農薬などに用いることができる。 The CD derivatives of the present invention are characterized by their reducing properties compared to ordinary CDs and other branched CDs. This characteristic makes them highly chemically reactive, and they are expected to react with other compounds (such as being used as raw materials in the synthesis of polymeric materials) and to undergo various reactions in vivo (such as being used as a reducing agent in vivo). In other words, the CD derivatives of the present invention can be used in a variety of foods, medicines, cosmetics, agricultural chemicals, etc., taking advantage of the above-mentioned characteristics.
本発明のＣＤ誘導体を配合することで当該ＣＤ誘導体を含有する医薬品、農薬、化粧品又は食品などを得ることができる。この場合のＣＤ誘導体の含有量は、求められる品質・性能に併せて適宜調整すればよいが、例えば、医薬品の場合は０．０１～５０質量％、農薬の場合は０．０１～１０質量％、化粧品の場合は０．０１～１０質量％、食品の場合は０．０１～１０質量％とすることができる。 By blending the CD derivative of the present invention, it is possible to obtain pharmaceuticals, pesticides, cosmetics, or foods that contain the CD derivative. In this case, the content of the CD derivative may be appropriately adjusted according to the desired quality and performance, and may be, for example, 0.01 to 50% by mass for pharmaceuticals, 0.01 to 10% by mass for pesticides, 0.01 to 10% by mass for cosmetics, and 0.01 to 10% by mass for foods.
以下に実施例を挙げて本発明の詳細を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
（実施例１）
６－モノデオキシ－６－モノアミノ－β－シクロデキストリン（ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ）１００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬３９０ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１３５ｍｇおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３４２ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を１７１ｍｇ添加し、Ａｒガスにより封入して常温で３時間反応させた。その後アセトンにより反応物１を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物１を回収した。収率は、８２％であった。さらに、反応物１をＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製した。精製して得られた反応物１をＥＳＩ－ＭＳにより分析したところ、［Ｍ＋Ｎａ］＋の場合のモノアイソトピック質量はｍ／ｚ１３３２．４１、［Ｍ－Ｈ］－の場合のモノアイソトピック質量はｍ／ｚ１３０８．４１であった。さらに、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法による1Ｈ－ＮＭＲ解析結果（図１）および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果（図２）より、反応物１は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図３）であることが確認された。
Example 1
100 mg of 6-monodeoxy-6-monoamino-β-cyclodextrin (mono-6-NH 2 -β-CD) was dissolved in 10 mL of DMF, and 390 mg of BOP reagent, 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and 342 mg of N,N-diisopropylethylamine (DIEA) were added. 171 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the mixture was sealed with Ar gas and reacted at room temperature for 3 hours. Then,
（実施例２）
ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ１００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１１７ｍｇ、ＨＯＢｔ４１ｍｇおよびＤＩＥＡ１０３ｍｇを添加した。上記溶液にガラクツロン酸一水和物を５６ｍｇ添加し、Ａｒガスにより封入して常温で３時間反応させた。その後アセトンにより反応物２を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物２を回収した。収率は、９１％であった。得られた反応物２について、1Ｈ－ＮＭＲおよび13Ｃ－ＮＭＲ解析した。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果（図４）および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果（図５）より、反応物２は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とガラクツロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図６）であることが確認された。
Example 2
100 mg of mono-6-NH 2 -β-CD was dissolved in 10 mL of DMF, and 117 mg of BOP reagent, 41 mg of HOBt, and 103 mg of DIEA were added. 56 mg of galacturonic acid monohydrate was added to the above solution, and the mixture was sealed with Ar gas and reacted at room temperature for 3 hours. Then,
（実施例３）
３Ａ－アミノ－３Ａ－デオキシ－（２ＡＳ，３ＡＳ）－β－シクロデキストリン水和物（ｍｏｎｏ－３－ＮＨ2－β－ＣＤ）１００ｍｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１１７ｍｇ、ＨＯＢｔ４１ｍｇおよびＤＩＥＡ１０３ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を５２ｍｇ添加し、Ａｒガスにより封入して常温で３時間反応させた。その後アセトンにより反応物３を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物３を回収した。収率は、５０％であった。得られた反応物３について、1Ｈ－ＮＭＲおよび13Ｃ－ＮＭＲ解析した。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果（図７）および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果（図８）より、反応物３は、ｍｏｎｏ－３－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図９）であることが確認された。
Example 3
100 mg of 3A-amino-3A-deoxy-(2AS,3AS)-β-cyclodextrin hydrate (mono-3-NH 2 -β-CD) was dissolved in 10 mL of DMF, and 117 mg of BOP reagent, 41 mg of HOBt, and 103 mg of DIEA were added. 52 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the mixture was sealed with Ar gas and reacted at room temperature for 3 hours. Then,
（実施例４）
ＣＤをα－ＣＤとし、縮合剤をＤＭＴ－ＭＭ試薬として、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、６－モノデオキシ－６－モノアミノ－α－シクロデキストリン（ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－α－ＣＤ）５０ｍｇを超純水１ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬９．９ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を１４．１ｍｇ添加し、常温で７０時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物４を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果（図１０）および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果（図１１）より、反応物４は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－α－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体であることが確認された。
Example 4
A CD derivative was produced using α-CD as CD and DMT-MM reagent as a condensing agent. That is, 50 mg of 6-monodeoxy-6-monoamino-α-cyclodextrin (mono-6-NH 2 -α-CD) was dissolved in 1 mL of ultrapure water, and 9.9 mg of DMT-MM reagent was added. 14.1 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 70 hours. After that, the
（実施例５）
ＣＤをβ－ＣＤとし、縮合剤をＤＭＴ－ＭＭ試薬として、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ５０ｍｇを超純水５ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬１２．２ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を８．６ｍｇ添加し、常温で７５時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物５を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果より、反応物５は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図３）であることが確認された。
Example 5
A CD derivative was produced using β-CD as the CD and DMT-MM as the condensing agent. That is, 50 mg of mono-6-NH 2 -β-CD was dissolved in 5 mL of ultrapure water, and 12.2 mg of DMT-MM was added. 8.6 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 75 hours. The
（実施例６）
ＣＤをγ－ＣＤとし、縮合剤をＤＭＴ－ＭＭ試薬として、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、６－モノデオキシ－６－モノアミノ－γ－シクロデキストリン（ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－γ－ＣＤ）５０ｍｇを超純水５ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬３５．７ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を２２．７ｍｇ添加し、常温で９２時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物６を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果（図１２）および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果（図１３）より、反応物６は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－γ－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体であることが確認された。
Example 6
A CD derivative was produced using γ-CD as CD and DMT-MM reagent as a condensing agent. That is, 50 mg of 6-monodeoxy-6-monoamino-γ-cyclodextrin (mono-6-NH 2 -γ-CD) was dissolved in 5 mL of ultrapure water, and 35.7 mg of DMT-MM reagent was added. 22.7 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 92 hours. After that, the reaction product 6 was purified by dialysis and preparative high performance liquid chromatography using an ODS column to obtain reaction product 6. From the results of 1 H-NMR analysis (FIG. 12) and 13 C-NMR analysis (FIG. 13), it was confirmed that reaction product 6 is a CD derivative having reducing properties in which an amide bond is formed by dehydration condensation between the amino group in the mono-6-NH 2 -γ-CD molecule and the carboxyl group in the glucuronic acid molecule.
（実施例７）
ＣＤおよびウロン酸のいずれも塩を用いて、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、６－モノデオキシ－６－モノアミノ－β－シクロデキストリン塩酸塩（ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ・ＨＣｌ）５０ｍｇを超純水５ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬１１．８ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸ナトリウム水和物を１０ｍｇ添加し、常温で７５時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物７を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果より、反応物７は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図３）であることが確認された。
(Example 7)
A CD derivative was prepared using salts of both CD and uronic acid. That is, 50 mg of 6-monodeoxy-6-monoamino-β-cyclodextrin hydrochloride (mono-6-NH 2 -β-CD.HCl) was dissolved in 5 mL of ultrapure water, and 11.8 mg of DMT-MM reagent was added. 10 mg of sodium glucuronate hydrate was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 75 hours. The reaction product 7 was then purified by dialysis and preparative high performance liquid chromatography using an ODS column to obtain reaction product 7. From the results of 1 H-NMR analysis and 13 C-NMR analysis, it was confirmed that reaction product 7 was a CD derivative (Figure 3) having reducing properties in which the amino group in the mono-6-NH 2 -β-CD molecule and the carboxyl group in the glucuronic acid molecule were dehydrated and condensed to form an amide bond.
（実施例８）
ウロン酸のみ塩を用いて、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ５０ｍｇを超純水５ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬１２．２ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸ナトリウム水和物を１０．３ｍｇ添加し、常温で７５時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物８を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果より、反応物８は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図３）であることが確認された。
(Example 8)
A CD derivative was produced using only the uronic acid salt. That is, 50 mg of mono-6-NH 2 -β-CD was dissolved in 5 mL of ultrapure water, and 12.2 mg of DMT-MM reagent was added. 10.3 mg of sodium glucuronate hydrate was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 75 hours. The reaction product 8 was then purified by dialysis and preparative high performance liquid chromatography using an ODS column to obtain reaction product 8. From the results of 1 H-NMR analysis and 13 C-NMR analysis, it was confirmed that reaction product 8 was a CD derivative (Figure 3) having reducing properties in which the amino group in the mono-6-NH 2 -β-CD molecule and the carboxyl group in the glucuronic acid molecule were dehydrated and condensed to form an amide bond.
（実施例９）
ＣＤのみ塩を用いて、ＣＤ誘導体を製造した。すなわち、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ・ＨＣｌ５０ｍｇを超純水５ｍＬに溶解し、ＤＭＴ－ＭＭ試薬１１．８ｍｇを添加した。上記溶液にグルクロン酸を８．３ｍｇ添加し、常温で７５時間反応させた。その後、透析およびＯＤＳカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物９を得た。1Ｈ－ＮＭＲ解析結果および13Ｃ－ＮＭＲ解析結果より、反応物９は、ｍｏｎｏ－６－ＮＨ2－β－ＣＤ分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するＣＤ誘導体（図３）であることが確認された。
Example 9
A CD derivative was produced using only CD salt. That is, 50 mg of mono-6-NH 2 -β-CD.HCl was dissolved in 5 mL of ultrapure water, and 11.8 mg of DMT-MM reagent was added. 8.3 mg of glucuronic acid was added to the above solution, and the reaction was carried out at room temperature for 75 hours. After that, the reaction product 9 was purified by dialysis and preparative high performance liquid chromatography using an ODS column to obtain reaction product 9. From the results of 1 H-NMR analysis and 13 C-NMR analysis, it was confirmed that reaction product 9 is a CD derivative ( Figure 3 ) having reducing properties in which an amide bond is formed by dehydration condensation between the amino group in the mono-6-NH 2 -β-CD molecule and the carboxyl group in the glucuronic acid molecule.
Claims (11)
［上記一般式（１）又は（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又は下記式（ａ）で表される基を示し、下記式（ａ）は少なくとも１つ存在する。］
－ＮＨ－Ｚ ・・・（ａ）
［式中、Ｚは、グルクロン酸のカルボキシル基がアミノ基と縮合して形成される、ヘミアセタール構造を有する単糖の残基である。］ A cyclodextrin derivative represented by the following general formula (1) or (4):
[In the above general formula (1) or (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R1, R2, and R3 each independently represent a hydroxyl group or a group represented by the following formula (a), and at least one of the following formula (a) is present.]
-NH-Z ... (a)
[In the formula, Z is a residue of a monosaccharide having a hemiacetal structure formed by condensing the carboxyl group of glucuronic acid with an amino group.]
［上記一般式（１）及び（４）において、ｍは０～７、ｎは１～８、かつｍ＋ｎ＝６～８であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水酸基又は下記式（ａ）で表される基を示し、下記式（ａ）は少なくとも１つ存在する。］
－ＮＨ－Ｚ ・・・（ａ）
［式中、Ｚは、ウロン酸と、アミノ基とが縮合して形成される、へミアセタール構造を有する単糖の残基を示す。］ A method for producing a cyclodextrin derivative, characterized in that an aminated cyclodextrin, which is obtained by amminating one or more hydroxyl groups at the 6th, 2nd and 3rd positions of one or more sugars constituting a cyclodextrin, is subjected to a condensation reaction with a uronic acid having a hemiacetal structure in the presence of a condensing agent to produce a cyclodextrin derivative represented by the following general formula (1) or (4) :
[In the above general formulas (1) and (4), m is 0 to 7, n is 1 to 8, and m+n=6 to 8; R1, R2, and R3 each independently represent a hydroxyl group or a group represented by the following formula (a), and at least one of the following formula (a) is present.]
-NH-Z ... (a)
[In the formula, Z represents a residue of a monosaccharide having a hemiacetal structure formed by condensation of a uronic acid and an amino group.]
5. An agricultural chemical comprising the cyclodextrin derivative according to claim 1.
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