JP7458998B2 - フタロシアニン色素コンジュゲート組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、内容が参照により全体として組み入れられる2018年6月1日に出願された「フタロシアニン色素コンジュゲート組成物(PHTHALOCYANINE DYE CONJUGATE COMPOSITIONS)」という名称の米国特許仮出願第62/679,747号の優先権を主張する。
本開示は、いくつかの局面では、フタロシアニン色素を含有するコンジュゲートと1つまたは複数の安定化剤とを含有する組成物に関する。いくつかの局面では、コンジュゲートを安定化剤と共に含有する組成物は、安定化剤を含有しない組成物よりも、安定であり、かつ/または凝集する傾向が少ない。いくつかの局面では、本開示はさらに、該組成物を含有する製造物、および光免疫療法のための対象へのそれらの投与のための方法に関する。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に含まれるコンジュゲートは、抗体に連結されたフタロシアニン色素、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートなどの抗体-IR700コンジュゲートを含有する。
がんなどの疾患を処置するために様々な治療法が利用可能である。例えば、光免疫療法(PIT)は、特定の細胞の標的指向化された殺傷を可能にするために、細胞表面標的分子、例えば、細胞表面受容体を標的とする抗体または他のターゲティング分子にコンジュゲートされた光増感剤を使用する方法である。いくつかの場合に、PITは、腫瘍細胞などの疾患細胞を選択的に標的とすることができ、それによって、健常細胞を損傷することなくそのような細胞を選択的に殺傷することができる。PITにおいて使用するためにフタロシアニン色素コンジュゲートを改良する、改良された戦略が必要とされている。そのような必要性に応える組成物および方法が提供される。
いくつかの態様では、コンジュゲートの凝集の低減を示すかまたはその凝集を低減させるかもしくは防止する、抗体-IR700コンジュゲートなどのコンジュゲートを含有する薬学的組成物が提供される。任意の態様のいくつかでは、薬学的組成物は、(1)IR700などのフタロシアニン色素に連結された抗体を含むコンジュゲートと、(2)コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤および/または保護剤を含む、1つまたは複数の安定化剤とを含む。
[本発明1001]
(1)IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1002]
前記抗体がHER1(EGFR)またはその一部分に結合する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、本発明1001または1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記抗体がセツキシマブである、本発明1001~1003のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1005]
前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700である、本発明1001~1004のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1006]
(1)IR700に連結されたセツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターを含む、コンジュゲートと、(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1007]
前記コンジュゲートが、実質的に凝集していない単量体形態である、本発明1001~1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1008]
前記1つまたは複数の安定化剤が、温度ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、本発明1001~1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1009]
前記1つまたは複数の安定化剤が、撹拌ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、本発明1001~1006のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1010]
前記1つまたは複数の安定化剤が界面活性剤を含む、本発明1001~1009のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1011]
前記界面活性剤が、少なくとも0.01%または少なくとも約0.01%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1001~1010のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1012]
前記1つまたは複数の安定化剤が非イオン性界面活性剤を含む、本発明1001~1011のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1013]
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、本発明1012または1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記ポリソルベートがポリソルベート20である、本発明1014または1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
前記ポリソルベートがポリソルベート80である、本発明1014または1015の薬学的組成物。
[本発明1018]
前記ポリソルベートが、0.02%、0.03%、0.04%、もしくは0.05%、または約0.02%、約0.03%、約0.04%、もしくは約0.05%、または少なくとも0.02%、少なくとも0.03%、少なくとも0.04%、もしくは少なくとも0.05%、または少なくとも約0.02%、少なくとも約0.03%、少なくとも約0.04%、もしくは少なくとも約0.05%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1014~1017のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1019]
前記ポリソルベートが、0.01%~0.1%の間、0.1%~0.5%の間、0.02%~0.06%の間、0.02%~0.05%の間、0.02%~0.04%の間、0.02%~0.03%の間、0.03%~0.06%の間、0.03%~0.05%の間、0.03%~0.04%の間、0.04%~0.06%の間、0.04%~0.05%の間、0.05%~0.06%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1014~1018のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1020]
前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール(PEG)である、本発明1012または1013の薬学的組成物。
[本発明1021]
前記ポリエチレングリコール(PEG)がPEG 8000である、本発明1020の薬学的組成物。
[本発明1022]
前記PEGが、0.01%~10%の間、0.025%~7.5%の間、0.05%~5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~7.5%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~7.5%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、0.5%~0.75%の間、1%~7.5%の間、1%~5%の間、および1%~2.5%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1020または1021の薬学的組成物。
[本発明1023]
前記PEGが、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1020~1022のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1024]
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である、本発明1012または1013の薬学的組成物。
[本発明1025]
ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの前記ブロック共重合体が、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体(Pluronic(登録商標)F-68)である、本発明1024の薬学的組成物。
[本発明1026]
前記Pluronic(登録商標)F-68が、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1024または1025の薬学的組成物。
[本発明1027]
前記Pluronic(登録商標)F-68が、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1024~1026のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである、本発明1012または1013の薬学的組成物。
[本発明1029]
前記ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルが、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル(Triton X-100(登録商標))である、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1030]
前記Triton X-100(登録商標)が、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1028または1029の薬学的組成物。
[本発明1031]
前記Triton X-100が、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1028~1030のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1032]
前記1つまたは複数の安定化剤が双性イオン性界面活性剤を含む、本発明1001~1011のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1033]
前記双性イオン性界面活性剤が、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート(CHAPS)である、本発明1032の薬学的組成物。
[本発明1034]
前記CHAPSが、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1032または1033の薬学的組成物。
[本発明1035]
前記CHAPSが、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、本発明1032~1034のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1036]
前記1つまたは複数の安定化剤が保護剤を含む、本発明1001~1035のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1037]
前記保護剤が、トレハロース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
前記保護剤がトレハロースである、本発明1036または本発明1037の薬学的組成物。
[本発明1039]
前記保護剤が、1%~20%の間、3%~12%の間、または5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、本発明1036~1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
前記保護剤が、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、もしくは15%、または約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、もしくは約15%、または少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、もしくは少なくとも15%、または少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、もしくは少なくとも約15%の重量対体積(w/v)の量で存在する、本発明1036~1039のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
前記抗体が抗原結合断片である、本発明1001~1040のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1042]
(1)IR700に連結された抗HER1(EGFR)抗体を含むコンジュゲートと、(2)ポリソルベート80と、(3)トレハロースとを含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
前記コンジュゲートが、1.0mg/mLもしくは約1.0mg/mLから、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLまで、2.0mg/mLもしくは約2.0mg/mLから、10.0mg/mLもしくは約10.0mg/mLまで、5.0mg/mLもしくは約5.0 mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまで、または20mg/mLもしくは約20mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまでである濃度に製剤化されている、本発明1001~1042のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1044]
前記コンジュゲートが、2mg/mL~10mg/mLの間(これらの数値を包含する)の濃度に製剤化されている、本発明1001~1043のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
前記コンジュゲートが、5mg/mL、約5mg/mL、または少なくとも5mg/mLもしくは少なくとも約5mg/mLの濃度に製剤化されている、本発明1001~1044のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1046]
前記ポリソルベート80が、0.01%~0.1%の間、0.1%~0.5%の間、または0.02%~0.04%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)で存在する、本発明1017~1019および1036~1045のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1047]
前記ポリソルベート80が、0.02%または約0.02%の重量対体積(w/v)で存在する、本発明1017~1019および1036~1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1048]
前記トレハロースが、1%~20%の間、3%~12%の間、または5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、本発明1036~1047のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1049]
前記トレハロースが、5%~9%の間(これらの数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、本発明1036~1048のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1050]
薬学的に許容される緩衝液中に製剤化されている、本発明1001~1049のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1051]
前記薬理学的に許容される緩衝液が、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0またはpH 約8.0まで(これらの数値を包含する)のpHを有する、本発明1050の薬学的組成物。
[本発明1052]
前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4またはpH 7.4まで(これらの数値を包含する)のpHを有する、本発明1050または1051の薬学的組成物。
[本発明1053]
前記薬学的に許容される緩衝液がpH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、本発明1050~1052のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1054]
前記薬学的に許容される緩衝液がリン酸ナトリウムである、本発明1050~1053のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1055]
前記リン酸ナトリウムが、1mM~200mMの間、1mM~50mMの間、または5mM~25mMの間(各数値を包含する)の濃度で存在する、本発明1054の薬学的組成物。
[本発明1056]
(1)2mg/mL~10mg/mLの間(各数値を包含する)の、IR700に連結された抗HER1(EGFR)抗体を含むコンジュゲートと、(2)0.1%~0.5%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)のポリソルベート80と、(3)5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)のトレハロースと、(4)5mM~25mMの間(各数値を包含する)のリン酸ナトリウムとを含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、本発明1042~1056のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1058]
前記抗体がセツキシマブである、本発明1042~1057のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1059]
前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、本発明1042~1058のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1060]
ポリソルベート80を0.02% w/vまたは約0.02% w/vで含む、本発明1056~1059のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1061]
トレハロースを9% w/vまたは約9% w/vで含む、本発明1056~1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1062]
pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、薬学的組成物。
[本発明1063]
液体の即時使用可能な組成物である、本発明1001~1062のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1064]
凍結乾燥されているかまたは凍結乾燥のために製剤化されているかまたは凍結乾燥組成物から再構成されている、本発明1001~1062のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1065]
無菌である、本発明1001~1064のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1066]
2℃~8℃で、6ヶ月超、12ヶ月超、または18ヶ月超安定である、本発明1001~1065のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1067]
前記コンジュゲートが、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、または少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の単量体形態で存在する、本発明1001~1066のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1068]
単量体形態の百分率がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、本発明1067の薬学的組成物。
[本発明1069]
前記コンジュゲートの凝集が、該コンジュゲートを含むが前記安定化剤を欠く組成物における凝集と比較して、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、またはそれ以上低減される、本発明1001~1068のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1070]
剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、本発明1001~1069のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1071]
前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、本発明1001~1070のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1072]
剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、または100%である、本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1073]
剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%である、本発明1071または1072の薬学的組成物。
[本発明1074]
剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後; ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70%超、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、または99%超である、本発明1071~1073のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1075]
前記HPLCがサイズ排除HPLC(SE-HPLC)である、本発明1074の薬学的組成物。
[本発明1076]
剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、もしくは100%、または約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、約99.5%超、約99.9%超、もしくは約100%を保持する、本発明1071~1075のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1077]
3ヶ月超もしくは約3ヶ月の前記曝露が、30℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは約40℃超の温度での曝露である、本発明1071~1076のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1078]
40℃超または約40℃超の温度で1週間超の前記曝露が、1週間超もしくは約1週間超、2週間超もしくは約2週間超、または1ヶ月超もしくは約1ヶ月超の曝露である、本発明1071~1077のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1079]
本発明1001~1078のいずれかの薬学的組成物を含む、容器。
[本発明1080]
バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、またはボックスである、本発明1079の容器。
[本発明1081]
250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する、本発明1079または本発明1080の容器。
[本発明1082]
光透過率が50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、または5%未満であるように、光の透過から保護する、本発明1081の容器。
[本発明1083]
緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、もしくは5%未満の光透過を有する材料で被覆されている、本発明1079~1082のいずれかの容器。
[本発明1084]
(a)本発明1001~1078のいずれかの薬学的組成物の治療有効量を対象に投与する工程;および
(b)前記コンジュゲートを投与した後、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長でがんまたは腫瘍に照射する工程
を含む、該対象における該がんまたは腫瘍を処置する方法。
[本発明1085]
前記照射する工程が、600nm~850nmの波長において、少なくとも1J cm -2 または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で行われる、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記照射する工程が、690±50nmの波長で、または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で行われる、本発明1084または1085の方法。
[本発明1087]
前記照射する工程が約690nmの波長で行われる、本発明1084~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記照射する工程が、25J/cm 2 または約25J/cm 2 から、約100J/cm 2 までの線量で行われる、本発明1084~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記照射する工程が、前面光拡散板を用いて50J/cm 2 または約50J/cm 2 の線量で行われる、本発明1084~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記照射する工程が、前面光拡散板を用いてまたは表面照明によって行われる、本発明1088または1089の方法。
[本発明1091]
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる、本発明1084~1087のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる、本発明1084~1087および1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いてまたは間質照明によって行われる、本発明1091または1092の方法。
[本発明1094]
前記腫瘍ががん腫であり、該がん腫が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道、または頭頸部のがん腫である、本発明1084~1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、本発明1084~1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記がんが頭頸部に位置するがんであり、かつ、前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、本発明1084~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後10時間または10時間または約10時間から、約40時間までの間に行われる、本発明1084~1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後20時間または約20時間から、約28時間までの間に行われる、本発明1084~1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後約24時間の時点で行われる、本発明1084~1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記コンジュゲートが、250mg/m 2 または約250mg/m 2 から、約1000mg/m 2 まで、500mg/m 2 または約500mg/m 2 から、約750mg/m 2 まで、600mgまたは約600mg/m 2 から、約700mg/m 2 までの用量で投与される、本発明1084~1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記コンジュゲートが、500mg/m 2 、550mg/m 2 、580mg/m 2 、600mg/m 2 、620mg/m 2 、640mg/m 2 、660mg/m 2 、680mg/m 2 、もしくは700mg/m 2 、または約500mg/m 2 、約550mg/m 2 、約580mg/m 2 、約600mg/m 2 、約620mg/m 2 、約640mg/m 2 、約660mg/m 2 、約680mg/m 2 、もしくは約700mg/m 2 の用量で投与される、本発明1084~1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記コンジュゲートが、640mg/m 2 または約640mg/m 2 の用量で投与される、本発明1084~1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
追加の治療用物質を投与するかまたは追加の抗がん処置を行う工程をさらに含む、本発明1084~1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記追加の抗がん処置が放射線療法を含む、本発明1104の方法。
[本発明1106]
前記追加の治療用物質が免疫調節物質を含む、本発明1104の方法。
[本発明1107]
前記免疫調節物質が免疫チェックポイント阻害物質である、本発明1106の方法。
[本発明1108]
(a)腫瘍またはがんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m 2 であるかまたは約640mg/m 2 である量で投与される、該工程;および
(b)該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm -2 もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm -2 もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm -2 もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該腫瘍またはがんを処置する、対象における腫瘍またはがんを処置する方法。
[本発明1109]
(a)頭部または頸部がんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m 2 であるかまたは約640mg/m 2 である量で投与される、該工程;および
(b)該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm -2 もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm -2 もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm -2 もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該がんを処置する、対象における頭部または頸部がんを処置する方法。
[本発明1110]
前記組成物が5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、本発明1108または1109の方法。
本明細書において、安定化剤とフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、例えば、抗体-IR700コンジュゲートとを含有する組成物が提供される。いくつかの態様では、安定化剤は、抗体-IR700コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲートまたはセツキシマブのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターとIR700とを含有するコンジュゲートが凝集または分解を受けやすい可能性のある特定の条件下などで、凝集または分解を低減させるかまたは防止する。いくつかの態様では、安定化剤は、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの1つもしくは複数の界面活性剤および/または保護剤を含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、撹拌、特定の温度、例えば、高温もしくは熱ストレス条件、および/またはpHへの曝露に続いて起こり得る、凝集を低減させる。貯蔵条件下で安定である色素コンジュゲートを含む色素コンジュゲートを含有する提供される組成物は、3ヶ月超、一般に、6ヶ月超、または12ヶ月超安定であることができる。
本明細書において、フタロシアニン色素抗体コンジュゲート(例えば、抗体-IR700コンジュゲート)と1つまたは複数の安定化剤とを含有する、薬学的組成物が提供される。いくつかの態様では、該組成物を、本明細書に記載のようなPITの方法において使用することができる。フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、例えば、セツキシマブ-IR700などのIR700-抗体コンジュゲートであることができる。一般に、安定化剤は、コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する。いくつかの態様では、該組成物は、コンジュゲートの有効量を、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤および/または保護剤などの1つまたは複数の安定化剤と一緒に含有する。
本明細書に提供される薬学的組成物は、光増感剤、例えばフタロシアニン色素、例えばIR700と、抗体、例えば、細胞表面タンパク質に結合する抗体とを含有するコンジュゲートを含有する。いくつかの態様では、光増感剤であるIR700色素にコンジュゲートされた抗体は、腫瘍もしくはがん、感染、炎症性疾患もしくは病態、神経疾患もしくは病態、または他の疾患もしくは病態などの疾患または病態に関与する細胞の細胞表面分子、例えば、細胞表面受容体への、コンジュゲートの標的指向を可能にする。いくつかの態様では、細胞ターゲティングは、フタロシアニン色素によって吸収される波長における、対象の局所照射、例えば対象における腫瘍の照射によって誘導されるPITの有効度を増加させる。
A-[(L)n-D]p
(I)
のものであり、
式中、
Aは、細胞または組織に結合することができる抗体であり;
Lは、各pについて独立して選択されるリンカーであり;
nは、1または2であり;
Dは、各pについて独立して選択される親水性フタロシアニン色素であり;かつ
pは、独立して、1、2、3、4、5、または5超、例えば最大1000である。例えば、pは、1~1000、例えば一般に1~10または2~5であることができる。
を有する化合物である。
特定の態様では、本明細書に提供されるコンジュゲート、例えば、フタロシアニン色素と抗体とを含有するコンジュゲート(例えば、セツキシマブ-IR700)は、薬学的組成物中に製剤化される。いくつかの局面では、本明細書に提供される薬学的組成物は、1つまたは複数の安定化剤、例えば、コンジュゲートの凝集を低減させるまたは低減可能である安定化剤、および色素コンジュゲート、例えば、セツキシマブ-IR700などのIR700が抗体にコンジュゲートしたものの完全性、純度、活性、または有効性を改善し得る安定化剤を含有する。特定の態様では、1つまたは複数の安定化剤は、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の安定化剤は、保護剤であるかまたはそれを含む。
いくつかの態様では、提供される組成物中のフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート、例えば、抗体-IR700(例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート)は、撹拌、pH、温度または貯蔵などの特定の条件に一定期間曝露された後、凝集の低減を示す。
いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲート(例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート)を含有する提供される薬学的組成物は、1つまたは複数の容器内に提供することができる。いくつかの態様では、容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、もしくはボックスまたはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、容器は、光保護容器である。
いくつかの態様では、細胞上に発現される細胞表面分子、細胞表面タンパク質、または細胞表面受容体への結合などを介して疾患または病態に関連する細胞または病原体を標的とするフタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する提供される組成物を使用するための方法および使用が提供される。中でも、提供される方法は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する提供される組成物を使用するための方法および使用である。そのような方法および使用は、例えば、該分子を疾患、病態または障害を有する対象に投与し、続いて、光免疫療法を達成するために照射し、それによって、そのような細胞または病原体の光分解をもたらして、疾患または障害の処置を達成することを含む、治療的方法および使用を含む。使用は、そのような治療的方法を行うために、そのような方法および処置におけるならびに医薬の調製におけるコンジュゲートの使用を含む。いくつかの態様では、対象おける腫瘍を処置するために、対象における腫瘍をフタロシアニン色素-抗体コンジュゲート(例えば、セツキシマブ-IR700コンジュゲート)で処置するための、そのような分子を使用するための方法および使用が提供される。いくつかの態様では、フタロシアニン-抗体分子コンジュゲートは、例えば本明細書に記載のいずれかの、安定なコンジュゲートである。いくつかの態様では、フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートは、本明細書に記載するような方法を使用して生産される。いくつかの態様では、方法は、それによって、対象における疾患または病態または障害を処置する。
フタロシアニン色素-抗体コンジュゲートを含有する組成物の投与の前、その間、またはその後、対象は、1つまたは複数の他の治療を受けることができる。一例として、対象は、コンジュゲートの投与の前に腫瘍を除去または低減するための1つまたは複数の処置を受ける。
別途定義のない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、表記ならびに他の技術および科学用語または術語は、請求される主題が属する技術分野における当業者により通常理解されるのと同じ意味を有することが意図される。場合によっては、通常理解される意味を有する用語は、明確さのためおよび/または容易な参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも当技術分野において一般に理解されるものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
中でも、本明細書に提供される態様は以下である。
1. (1)IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
2. (1)IR700に連結された抗体を含むコンジュゲートと、(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、非イオン性界面活性剤もしくは双性イオン性界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
3. (1)IR700に連結されたセツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターを含む、コンジュゲートと、(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および/または保護剤を含む、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。
4. 前記コンジュゲートが、実質的に凝集していない単量体形態である、態様1~3のいずれかの薬学的組成物。
5. 前記1つまたは複数の安定化剤が、温度ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、態様1~3のいずれかの薬学的組成物。
6. 前記1つまたは複数の安定化剤が、撹拌ストレス条件下での前記コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量で存在する、態様1~3のいずれかの薬学的組成物。
7. 前記1つまたは複数の安定化剤が界面活性剤を含む、態様1~6のいずれかの薬学的組成物。
8. 前記1つまたは複数の安定化剤が非イオン性界面活性剤を含む、態様1~7のいずれかの薬学的組成物。
9. 前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも0.01%または少なくとも約0.01%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様1~8のいずれかの薬学的組成物。
10. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体、もしくはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様2~9のいずれかの薬学的組成物。
11. 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、態様2~10のいずれかの薬学的組成物。
12. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様11の薬学的組成物。
13. 前記ポリソルベートがポリソルベート20である、態様11または12の薬学的組成物。
14. 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、態様11または12の薬学的組成物。
15. 前記ポリソルベートが、0.01%~0.10%の間、0.01%~0.075%の間、0.01%~0.05%の間、0.05%~0.1%の間、0.05%~0.075%の間、および0.075%~0.10%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様10~14のいずれかの薬学的組成物。
16. 前記ポリソルベートが、少なくとも0.02%、少なくとも0.03%、少なくとも0.04%、もしくは少なくとも0.05%、または少なくとも約0.02%、少なくとも約0.03%、少なくとも約0.04%、もしくは少なくとも約0.05%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様10~14のいずれかの薬学的組成物。
17. 前記ポリソルベートが、0.01%~0.1%の間、0.1%~0.5%の間、0.02%~0.06%の間、0.02%~0.05%の間、0.02%~0.04%の間、0.02%~0.03%の間、0.03%~0.06%の間、0.03%~0.05%の間、0.03%~0.04%の間、0.04%~0.06%の間、0.04%~0.05%の間、0.05%~0.06%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様10~14のいずれかの薬学的組成物。
18. 前記ポリソルベートが、0.02%、0.03%、0.04%、もしくは0.05%、または約0.02%、約0.03%、約0.04%、もしくは約0.05%、または少なくとも0.02%、少なくとも0.03%、少なくとも0.04%、もしくは少なくとも0.05%、または少なくとも約0.02%、少なくとも約0.03%、少なくとも約0.04%、もしくは少なくとも約0.05%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様10~17のいずれかの薬学的組成物。
19. 前記ポリソルベートが、0.01%~0.1%の間、0.1%~0.5%の間、0.02%~0.06%の間、0.02%~0.05%の間、0.02%~0.04%の間、0.02%~0.03%の間、0.03%~0.06%の間、0.03%~0.05%の間、0.03%~0.04%の間、0.04%~0.06%の間、0.04%~0.05%の間、0.05%~0.06%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様10~18のいずれかの薬学的組成物。
20. 前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコール(PEG)である、態様2~10のいずれかの薬学的組成物。
21. 前記ポリエチレングリコール(PEG)がPEG 8000である、態様20の薬学的組成物。
22. 前記PEGが、0.01%~10%の間、0.025%~7.5%の間、0.05%~5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~7.5%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~7.5%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、0.5%~0.75%の間、1%~7.5%の間、1%~5%の間、および1%~2.5%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様20または21の薬学的組成物。
23. 前記PEGが、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様20~22のいずれかの薬学的組成物。
24. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロック共重合体である、態様2~10のいずれかの薬学的組成物。
25. ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの前記ブロック共重合体が、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体(Pluronic(登録商標)F-68)である、態様24の薬学的組成物。
26. 前記Pluronic(登録商標)F-68が、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様24または25の薬学的組成物。
27. 前記Pluronic(登録商標)F-68が、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様24~26のいずれかの薬学的組成物。
28. 前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルである、態様2~10のいずれかの薬学的組成物。
29. 前記ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルが、ポリエチレングリコール p-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル(Triton X-100(登録商標))である、態様28の薬学的組成物。
30. 前記Triton X-100(登録商標)が、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様28または29の薬学的組成物。
31. 前記Triton X-100が、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様28~30のいずれかの薬学的組成物。
32. 前記1つまたは複数の安定化剤が双性イオン性界面活性剤を含む、態様1~11のいずれかの薬学的組成物。
33. 前記双性イオン性界面活性剤が、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート(CHAPS)である、態様32の薬学的組成物。
34. 前記CHAPSが、0.01%~5%の間、0.025%~2.5%の間、0.05%~2.5%の間、0.05%~1%の間、0.05%~0.75%の間、0.05%~0.5%の間、0.05%~0.25%の間、0.1%~5%の間、0.1%~2.5%の間、0.1%~1%の間、0.1%~0.75%の間、0.1%~0.5%の間、0.1%~0.25%の間、0.5%~5%の間、0.5%~2.5%の間、0.5%~1%の間、および0.5%~0.75%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様32または33の薬学的組成物。
35. 前記CHAPSが、0.05%、0.5%、もしくは1%、または約0.05%、約0.5%、もしくは約1%、または少なくとも0.05%、少なくとも0.5%、もしくは少なくとも1%、または少なくとも約0.05%、少なくとも約0.5%、もしくは少なくとも約1%の重量対体積(w/v)百分率で存在する、態様32~34のいずれか薬学的組成物。
36. 前記1つまたは複数の安定化剤が保護剤を含む、態様1~35のいずれかの薬学的組成物。
37. 前記保護剤が、トレハロース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択される、態様36の薬学的組成物。
38. 前記保護剤が、トレハロース、スクロース、およびソルビトールからなる群より選択される、態様36または37の薬学的組成物。
39. 前記保護剤がトレハロースである、態様36~38のいずれかの薬学的組成物。
40. 前記保護剤が、1%~20%の間、3%~12%の間、または5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、態様36~39のいずれかの薬学的組成物。
41. 前記保護剤が、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、もしくは15%、または約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、もしくは約15%、または少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、もしくは少なくとも15%、または少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、もしくは少なくとも約15%の重量対体積(w/v)の量で存在する、態様36~39のいずれかの薬学的組成物。
42. 前記抗体が抗原結合断片である、態様1~41のいずれかの薬学的組成物。
43. 前記抗体がHER1またはその一部分に結合する、態様1~42のいずれかの薬学的組成物。
44. 前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラーもしくはバイオベターである、態様1~43のいずれかの薬学的組成物。
45. 前記抗体がセツキシマブである、態様1~44のいずれかの薬学的組成物。
46. 前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700である、態様1~45のいずれかの薬学的組成物。
47. (1)IR700に連結された抗HER1(EGFR)抗体を含むコンジュゲートと、(2)ポリソルベート80と、(3)トレハロースとを含む、薬学的組成物。
48. 前記コンジュゲートが、1.0mg/mLもしくは約1.0mg/mLから、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLまで、2.0mg/mLもしくは約2.0mg/mLから、10.0mg/mLもしくは約10.0mg/mLまで、5.0mg/mLもしくは約5.0mg/mLから、50mg/mLもしくは約50mg/mLまで、または20mg/mLもしくは約20から、50mg/mLもしくは約50mg/mLまでである濃度に製剤化されている、態様1~47のいずれかの薬学的組成物。
49. 前記コンジュゲートが、2mg/mL~10mg/mLの間の濃度に製剤化されている、態様1~48のいずれかの薬学的組成物。
50. 前記コンジュゲートが、5mg/mL、約5mg/mL、または少なくとも5mg/mLの濃度に製剤化されている、態様1~49のいずれかの薬学的組成物。
51. 前記ポリソルベート80が、0.01%~0.1%の間、0.1%~0.5%の間、または0.02%~0.04%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)で存在する、態様12~50のいずれかの薬学的組成物。
52. 前記ポリソルベート80が、0.02%または約0.02%の重量対体積(w/v)で存在する、態様12~51のいずれかの薬学的組成物。
53. 前記トレハロースが、1%~20%の間、3%~12%の間、または5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、態様37~52のいずれかの薬学的組成物。
54. 前記トレハロースが、5%~9%の間の重量対体積(w/v)(これらの数値を包含する)の量で存在する、態様37~53のいずれかの薬学的組成物。
55. 薬学的に許容される緩衝液中に製剤化されている、態様1~54のいずれかの薬学的組成物。
56. 前記薬理学的に許容される緩衝液が、pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0まで(これらの数値を包含する)のpHを有する、態様55の薬学的組成物。
57. 前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4まで(これらの数値を包含する)のpHを有する、態様55または56の薬学的組成物。
58. 前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、態様55~57のいずれかの薬学的組成物。
59. 前記薬学的に許容される緩衝液がリン酸ナトリウムである、態様55~58のいずれかの薬学的組成物。
60. 前記リン酸ナトリウムが、1mM~200mMの間、1mM~50mMの間、または5mM~25mMの間(各数値を包含する)の濃度で存在する、態様59の薬学的組成物。
61. (1)2mg/mL~10mg/mLの間(各数値を包含する)の、IR700に連結された抗HER1(EGFR)抗体を含むコンジュゲートと、(2)0.1%~0.5%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)のポリソルベート80と、(3)5%~9%の間(各数値を包含する)の重量対体積(w/v)のトレハロースと、(4)5mM~25mMの間(各数値を包含する)のリン酸ナトリウムとを含む、薬学的組成物。
62. 前記抗体が、セツキシマブまたはそのバイオシミラー、インターチェンジャブル、もしくはバイオベターである、態様47~61のいずれかの薬学的組成物。
63. 前記抗体がセツキシマブである、態様47~62のいずれかの薬学的組成物。
64. 前記コンジュゲートがセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、態様47~63のいずれかの薬学的組成物。
65. ポリソルベート80を0.02% w/vまたは約0.02% w/vで含む、態様61~64のいずれかの薬学的組成物。
66. トレハロースを0.2% w/vまたは約0.2% w/vで含む、態様61~65のいずれかの薬学的組成物。
67. pH 6.0またはpH 約6.0から、pH 8.0までのpHを有する、態様1~66のいずれかの薬学的組成物。
68. pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4までのpHを有する、態様1~67のいずれかの薬学的組成物。
69. pH 7.1またはpH 約7.1のpHを有する、態様1~68のいずれかの薬学的組成物。
70. pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、薬学的組成物。
71. 液体の即時使用可能な組成物である、態様1~70のいずれかの薬学的組成物。
72. 凍結乾燥されているかまたは凍結乾燥のために製剤化されているかまたは凍結乾燥組成物から再構成されている、態様1~70のいずれかの薬学的組成物。
73. 無菌である、態様1~72のいずれかの薬学的組成物。
74. 2℃~8℃で、6ヶ月超、12ヶ月超、または18ヶ月超安定である、態様1~73のいずれかの薬学的組成物。
75. 前記コンジュゲートが、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%、または少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは少なくとも約98%の単量体形態で存在する、態様1~74のいずれかの薬学的組成物。
76. 単量体形態の百分率がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、態様75の薬学的組成物。
77. 前記コンジュゲートの凝集が、該コンジュゲートを含むが前記安定化剤を欠く組成物における凝集と比較して、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、またはそれ以上低減される、態様1~76のいずれかの薬学的組成物。
78. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、態様1~77のいずれかの薬学的組成物。
79. 前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、態様1~78のいずれかの薬学的組成物。
80. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、または100%である、態様79の薬学的組成物。
81. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後;ならびに/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%である、態様79または80の薬学的組成物。
82. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70%超、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、または99%超である、態様79~81のいずれかの薬学的組成物。
83. 前記HPLCがサイズ排除HPLC(SE-HPLC)である、態様82の薬学的組成物。
84. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後;および/または40℃超もしくは約40℃超の温度で1週間の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、もしくは100%、または約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、約99.5%超、約99.9%超、もしくは約100%を保持する、態様79~83のいずれかの薬学的組成物。
85. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、またはそれらの組み合わせの後、前記凝集の低減が存在する、態様1~84のいずれかの薬学的組成物。
86. 前記凝集の低減が、回収率、単量体形態の前記コンジュゲートの百分率、平均ピーク中に含有される該コンジュゲートの百分率、前記組成物の有効性、該組成物の活性、該組成物の純度、またはそれらの組み合わせを特徴とする、態様1~85のいずれかの薬学的組成物。
87. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記コンジュゲートの回収が、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、または100%である、態様86の薬学的組成物。
88. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度で3ヶ月後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記組成物中の単量体形態の前記コンジュゲートの百分率が、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%である、態様86または態様87の薬学的組成物。
89. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後、またはそれらの組み合わせの後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定された場合の平均ピーク中に含有される前記コンジュゲートの百分率が、70%超、80%超、85%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、または99%超である、態様86~88のいずれかの薬学的組成物。
90. 前記HPLCがサイズ排除HPLC(SE-HPLC)である、態様89の薬学的組成物。
91. 剪断応力および/もしくは撹拌の後;pH 6.0未満もしくはpH 約6.0未満のpHへの曝露後;ならびに/または25℃超もしくは約25℃超の温度への3ヶ月超もしくは約3ヶ月の曝露後、あるいはそれらの組み合わせの後、前記薬学的組成物の有効性、活性、または純度の30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超、99.9%超、もしくは100%、または約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、約99.5%超、約99.9%超、もしくは約100%を保持する、態様86~90のいずれかの薬学的組成物。
92. 前記剪断応力および/または撹拌が、振盪、凍結-融解、輸送、シリンジへの吸引、精製法、または製造法によって引き起こされる、態様86~91のいずれかの薬学的組成物。
93. 前記振盪がオービタルシェーカー上での振盪を含む、態様92の薬学的組成物。
94. 前記振盪が、25rpm超、50rpm超、75rpm超、100rpm超、125rpm超、150rpm超、175rpm超、200rpm超、225rpm超、250rpm超、275rpm超、または300rpm超の速度での振盪である、態様92または態様93の薬学的組成物。
95. 1分間超、5分間超、10分間超、15分間超、20分間超、25分間超、30分間超、45分間超、60分間超、90分間超、120分間超、150分間超、180分間超、210分間超、240分間超、270分間超、300分間超、330分間超、360分間超、390分間超、420分間超、450分間超、480分間超、510分間超、540分間超、570分間超、または600分間超である期間、前記振盪が行われる、態様92~94のいずれかの薬学的組成物。
96. 3ヶ月超もしくは約3ヶ月の前記曝露が、30℃超、35℃超、37℃超、もしくは40℃超、または約30℃超、約35℃超、約37℃超、もしくは約40℃超の温度での曝露である、態様86~95のいずれかの薬学的組成物。
97. 40℃超または約40℃超の温度で1週間超の前記曝露が、1週間超もしくは約1週間超、2週間超もしくは約2週間超、または1ヶ月超もしくは約1ヶ月超の曝露である、態様86~96のいずれかの薬学的組成物。
98. 態様1~97のいずれかの薬学的組成物を含む、容器。
99. バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、ポーチ、またはボックスである、態様98の容器。
100. 250nmもしくは約250nmから、約800nmまで、約250nmから約450nmまで、約400nmから約800nmまで、約450nmから約650nmまで、または約600nmから約720nmまでの波長を有する光の透過から保護する、態様99または態様100の容器。
101. 光透過率が50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、または5%未満であるように、光の透過から保護する、態様100の容器。
102. 緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、もしくは5%未満の光透過を有する材料で被覆されている、態様98~101のいずれかの容器。
103. (a)態様1~98のいずれかの薬学的組成物の治療有効量を対象に投与する工程;および
(b)前記コンジュゲートを投与した後、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長でがんまたは腫瘍に照射する工程
を含む、該対象における該がんまたは腫瘍を処置する方法。
104. 前記照射する工程が、600nm~850nmの波長において、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で行われる、態様103の方法。
105. 前記照射する工程が約690nmの波長で行われる、態様103の方法。
106. 前記照射する工程が、690±50nmの波長でまたは690±20nmもしくは約690±20nmの波長で行われる、態様103の方法。
107. 前記照射する工程が、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で行われる、態様103~106のいずれかの方法。
108. 前記照射する工程が、前面光拡散板を用いて50J/cm2または約50J/cm2の線量で行われる、態様103~106のいずれかの方法。
109. 前記照射する工程が、前面光拡散板を用いてまたは表面照明によって行われる、態様107または108の方法。
110. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて、50J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cmから、約150J/ファイバ長cmまでの線量で行われる、態様103~106のいずれかの方法。
111. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いて100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmの線量で行われる、態様103~106のいずれかの方法。
112. 前記照射する工程が、円筒形光拡散板を用いてまたは間質照明によって行われる、態様110または111の方法。
113. 前記腫瘍ががん腫であり、該がん腫が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道、または頭頸部のがん腫である、態様103~112のいずれかの方法。
114. 前記がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様113の方法。
115. 前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、態様9103~114の方法。
116. 前記がんが頭頸部に位置するがんであり、かつ、前記コンジュゲートがIR700-セツキシマブである、態様103~115の方法。
117. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後10時間または10時間または約10時間から、約40時間までの間に行われる、態様116の方法。
118. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後20時間または20時間または約20時間から、約28時間までの間に行われる、態様116または117の方法。
119. 前記照射する工程が、前記コンジュゲートを投与した後約24時間の時点で行われる、態様116~118のいずれかの方法。
120. 前記コンジュゲートが、250mg/m2または約250mg/m2から、約1000mg/m2まで、500mg/m2または約500mg/m2から、約750mg/m2まで、600mg/m2または約600mg/m2から、約700mg/m2までの用量で投与される、態様103~119のいずれかの方法。
121. 前記コンジュゲートが、500mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、640mg/m2、660mg/m2、680mg/m2、もしくは700mg/m2、または約500mg/m2、約550mg/m2、約580mg/m2、約600mg/m2、約620mg/m2、約640mg/m2、約660mg/m2、約680mg/m2、もしくは約700mg/m2の用量で投与される、態様103~120のいずれかの方法。
122. 前記コンジュゲートが、640mg/m2または約640mg/m2の用量で投与される、態様103~121のいずれかの方法。
123. 追加の治療用物質を投与するかまたは追加の抗がん処置を行う工程をさらに含む、態様103~122のいずれかの方法。
124. 前記追加の抗がん処置が放射線療法を含む、態様123の方法。
125. 前記追加の治療用物質が免疫調節物質を含む、態様123の方法。
126. 前記免疫調節物質が免疫チェックポイント阻害物質である、態様125の方法。
127. (a)腫瘍またはがんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程;および
(b)該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該腫瘍またはがんを処置する、対象における腫瘍またはがんを処置する方法。
128. (a)頭部または頸部がんを有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む組成物を静脈内投与する工程であって、該コンジュゲートが、640mg/m2であるまたは約640mg/m2である量で投与される、該工程;ならびに、(b)該コンジュゲートを投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で病変に照射する工程
を含み、それによって該対象における該がんを処置する、対象における頭部または頸部がんを処置する方法。
129. 前記組成物が5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、態様128の方法。
以下の実施例は、例証を目的としてのみ含まれ、本発明の範囲を限定することを意図していない。
この実施例は、抗体-IR700コンジュゲートを生産するために、例示的な抗体に連結されたIR700を含有する例示的なコンジュゲーを調製および製剤化するための方法を説明する。提供される方法は、例示的であり、類似の方法を用いて他の抗体をIR700にコンジュゲートしてもよい。該方法は、色素の光感受性に起因して、色素およびコンジュゲートの光への曝露を制限するように実施され、製造施設において425~575nmの波長および200lux未満の強度を有する低レベルの緑色光の使用を含めた。コンジュゲーションに以下の緩衝液を使用した:コンジュゲーション緩衝液(100mMリン酸ナトリウム、pH 8.65)、クエンチング緩衝液(1.0Mグリシン、pH 9)および最終リン酸緩衝食塩水(PBS)製剤化緩衝液:(5.60mM Na2HPO4、1.058 KH2PO4、154mM NaCl、pH 7.1)。
1. セツキシマブ調製
コンジュゲーションの前に、セツキシマブを0.22μmのフィルターに通して濾過し、プールして、2~8℃で貯蔵した。
コンジュゲーションの前に、IRDye 700DX NHSエステル(dye;Cat. No. 929-70011;Li-COR, Lincoln, NE)を、無水DMSO中10mg/mLの濃度まで溶解することによって調製した。この工程は、色素によって強く吸収される波長の光から色素を保護するために、緑色光(例えば、425~575nmの波長および200Lux未満の強度)下で実施した。
コンジュゲーションおよびクエンチング工程を、光から保護するためにアルミニウム箔で包まれた、透析濾過したセツキシマブを含有する槽またはタンク内で実施した。この工程は、コンジュゲートを光分解から保護するために、緑色光(例えば、425~575nmの波長および200Lux未満の強度)下、室温で実施した。
この実施例は、セツキシマブ-IR700の凝集を低減させることに対する様々な界面活性剤賦形剤の効果を評価する方法を説明する。評価した例示的な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤のポリソルベート20およびポリソルベート80であった。凝集の程度およびセツキシマブの凝集に対する添加した賦形剤の効果を比較した。
セツキシマブ-IR700の凝集を低減させることに対する例示的な界面活性剤賦形剤ポリソルベート20およびポリソルベート80の効果を評価するために、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)を使用した追加の解析を実施した。
コンジュゲートの長期安定性に対するpH、濃度、および/または緩衝液製剤の効果を評価するために、2mg/mLおよび5mg/mLの2種類の濃度でセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する一連の4種類の緩衝液製剤、合計8種類の緩衝液製剤を、pH 5.5またはpH 7.1のいずれかで調製した。調製した8種類の緩衝液製剤は、以下の通りであった。
BF # 2:[2mg/mLのコンジュゲート]10mMクエン酸ナトリウム、100mMグリシン、100mM NaCl、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 3:[2mg/mLのコンジュゲート]20mMクエン酸ナトリウム、120mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 4:[2mg/mLのコンジュゲート]20mMクエン酸ナトリウム、4%マンニトール、2mM EDTA、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 5:[5mg/mLのコンジュゲート]HyCloneリン酸緩衝食塩水(1×)、6.7mM PO4(pH 7.0~7.2)、カルシウム、マグネシウム不含(HyClone Cat# SH30256)
BF # 6:[5mg/mLのコンジュゲート]10mMクエン酸ナトリウム、100mMグリシン、100mM NaCl、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 7:[5mg/mLのコンジュゲート]20mMクエン酸ナトリウム、120mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
BF # 8:[5mg/mLのコンジュゲート]20mMクエン酸ナトリウム、4%マンニトール、2mM EDTA、0.01% Tween 80、pH 5.5±0.1
2mg/mLおよび5mg/mLの2種類の濃度でコンジュゲートを含有する上記の4種類の緩衝液製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの試料(BF#1~8)を、15mLのポリプロピレンチューブ中に光から保護して2~8℃で12ヶ月間貯蔵した。2~8℃で12ヶ月の貯蔵後、沈殿物の形成について試料を目視で検査した。この検査によって、pH=5.5の試料(BF#2、BF#3、BF#4、BF#6、BF#7およびBF#8)のすべてが、貯蔵チューブの底および側面に付着した不溶性の青色物質をかなりの量含有していたことが観察された。反対に、PBS(pH=7.1)緩衝液系中の2つの試料(BF#1、BF#5)は、不溶性物質の兆候を全く示さなかった。この観察結果は、セツキシマブ-IR700コンジュゲートが、2~8℃の温度で光から保護したとしても、pH<6の緩衝液系中で長期貯蔵した後、安定ではなく沈殿し得ることを示す。対照的に、pH 約7.1などのpH 6.0を超える緩衝液中に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートは、2~8℃で最長1年間長期貯蔵した後であっても薬物製品の安定性をもたらす。
対照貯蔵条件および熱ストレス条件下でコンジュゲート安定性を提供する製剤を特定する属性について、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する様々な液体製剤をスクリーニングした。
DAR = (A690/A280補正)×CFε
・A690 = A690でのコンジュゲートについてのピーク面積
・A280補正 = A280 - (A690×0.095)
・CFε = 1.16 = ε280抗体/ε690色素 = 217,440 M-1 cm-1/187,000 M-1 cm-1
・ε = 吸光係数
塩化ナトリウム、コハク酸アルギニン、およびトレハロースを含む、pH 6.0~7.5の範囲の緩衝化能を有する様々な緩衝化剤および様々な保護剤と共に製剤化されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含有する製剤の属性を評価した(表5を参照のこと)。各製剤を熱ストレス(40℃)条件下で2週間インキュベートし、SE-HPLCによって単量体含量を測定し、かつ、DSCによって融解温度プロファイルを決定することによって、各製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの安定性を評価した。
SE-HPLC、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー;A280、280nmでの吸光度;HMW、高分子量種;DAR、色素対抗体比;DSC、示差走査熱量測定;NT、未試験。
保護剤トレハロースを含有する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの凝集に対する様々な濃度の非イオン性界面活性剤賦形剤の効果を評価するために、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)を実施した。
コンジュゲートの安定性に対する製剤中のセツキシマブ-IR700コンジュゲートの濃度の効果を評価した。上記したように作製されたセツキシマブ-IR700コンジュゲートを、pH 7.1のPBS(リン酸緩衝食塩水)中、2mg/mL、5mg/mLおよび10mg/mLの範囲の濃度で製剤化し、対照貯蔵条件(5℃)または熱ストレス条件(40℃)で2週間インキュベートした。単量体含量を、一般に上記したようにSE-HPLCによって評価した。
様々なpH条件、緩衝液、および保護剤を有する製剤をセツキシマブ-IR700コンジュゲートの熱ストレス条件下での長期安定性ならびに様々な製剤のロバスト性について評価するために、追加の研究を実施した。
SE-HPLC、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー;A280、280nmでの吸光度;HMW、高分子量種;DAR、色素対抗体比;-、含めない。
様々なセツキシマブ色素コンジュゲートを含有する例示的な液体製剤を熱ストレス(40℃)条件下で評価した。
上記実施例に記載の様々なセツキシマブ-IR700コンジュゲート製剤の安定性を、撹拌ストレスを受けた後に評価した。試料を、一般に実施例2に記載したように撹拌し、一般に実施例3に記載したようにHPLC-SECによって評価し、沈殿物の形成について目視で検査した。
様々な異なる界面活性剤を含有する様々なセツキシマブ-IR700コンジュゲート製剤の安定性を、撹拌ストレスを受けた後に評価した。
セツキシマブ-IR700色素コンジュゲートと様々な保護剤および界面活性剤とを含有する例示的な液体製剤を、一般に実施例7に記載したように熱ストレス(40℃)条件下で評価した。セツキシマブ-IR700コンジュゲートを、5mg/mLのコンジュゲート濃度で、以下の表8Aおよび8Bに記載するような緩衝液、保護剤および界面活性剤と共に製剤化した。1ミリリットル(1mL)のアリコートを40℃で1週間または2週間インキュベートし、次いで、HLPC-SECによって解析した。試験した様々な製剤および単量体濃度のHPLC-SEC解析からの結果を表8Aおよび8Bに示す。
Claims (32)
- (1)IR700に連結されたセツキシマブを含む、コンジュゲートと、
(2)該コンジュゲートの凝集を低減させるかまたは防止するのに有効な量の1つまたは複数の安定化剤であって、界面活性剤および保護剤を含み、該保護剤がトレハロースである、該1つまたは複数の安定化剤とを含む、薬学的組成物。 - 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記保護剤が、1%~20%の間(これらの数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- (1)IR700に連結されたセツキシマブを含むコンジュゲートと、(2)ポリソルベート80と、(3)トレハロースとを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリソルベート80が、0.01%~0.1%の間(これらの数値を包含する)の重量対体積(w/v)で存在する、請求項3~6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記トレハロースが、5%~9%の間(これらの数値を包含する)の重量対体積(w/v)の量で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される緩衝液中に製剤化されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される緩衝液が、pH 6.8またはpH 約6.8から、pH 7.4またはpH 7.4まで(これらの数値を包含する)のpHを有する、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される緩衝液がリン酸ナトリウムである、請求項9または10に記載の薬学的組成物。
- pH 7.1またはpH 約7.1のpHの10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中に5mg/mLのセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記コンジュゲートが、少なくとも85%または少なくとも約85%の単量体形態で存在する、請求項1~12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 凍結乾燥されているかまたは凍結乾燥のために製剤化されているかまたは凍結乾燥組成物から再構成されている、請求項1~13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、容器。
- 緑色、青色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または30%未満の光透過を有する材料で被覆されている、請求項15に記載の容器。
- 対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、
(a)治療有効量の該薬学的組成物を対象に投与するように用いられ、かつ
(b)該薬学的組成物を投与した後、がんまたは腫瘍が、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長で照射されるように用いられる
ことを特徴とする、
薬学的組成物。 - がんまたは腫瘍が、690±50nmの波長で、または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、請求項17に記載の薬学的組成物。
- がんまたは腫瘍が、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で照射される、請求項17または18に記載の薬学的組成物。
- がんまたは腫瘍が、前記薬学的組成物を投与した後約24時間の時点で照射される、請求項17~19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、
(a)がんまたは腫瘍を有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む薬学的組成物を静脈内投与し、該コンジュゲートを、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与するように用いられ、かつ
(b)該薬学的組成物を投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で、がんまたは腫瘍が照射され、それによって該対象における該がんまたは腫瘍を処置するように用いられる
ことを特徴とする、薬学的組成物。 - 前記がんが、頭部または頸部がんである、請求項17~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、血液のがんである、請求項17~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、転移性の腫瘍、がん幹細胞、または循環腫瘍細胞に関連する、請求項17~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための医薬の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、
該医薬が、
(a)治療有効量の該薬学的組成物を対象に投与するように用いられ、かつ
(b)該薬学的組成物を投与した後、がんまたは腫瘍が、該コンジュゲートの光毒性活性を誘導するための波長で照射されるように用いられる
ことを特徴とする、使用。 - がんまたは腫瘍が、690±50nmの波長で、または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、請求項25に記載の使用。
- がんまたは腫瘍が、25J/cm2または約25J/cm2から、約100J/cm2までの線量で照射される、請求項25または26に記載の使用。
- がんまたは腫瘍が、前記薬学的組成物を投与した後約24時間の時点で照射される、請求項25~27のいずれか一項に記載の使用。
- 対象におけるがんまたは腫瘍を処置するための医薬の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、
該医薬が、
(a)がんまたは腫瘍を有する対象に、pH 7.1の10mMリン酸ナトリウムと0.02%(w/v)ポリソルベート80と9%(w/v)トレハロースとを含む製剤中にセツキシマブ-IR700コンジュゲートを含む薬学的組成物を静脈内投与し、該コンジュゲートを、640mg/m2であるかまたは約640mg/m2である量で投与するように用いられ、かつ
(b)該薬学的組成物を投与した後約24±4時間の時点で、690±20nmの波長において、少なくとも50J cm-2もしくは少なくとも100J/ファイバ長cmまたは少なくとも約50J cm-2もしくは少なくとも約100J/ファイバ長cmまたは約50J cm-2もしくは約100J/ファイバ長cmの線量で、がんまたは腫瘍が照射され、それによって該対象における該がんまたは腫瘍を処置するように用いられる
ことを特徴とする、使用。 - 前記がんが、頭部または頸部がんである、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がんが、血液のがんである、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がんが、転移性の腫瘍、がん幹細胞、または循環腫瘍細胞に関連する、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用。
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