JP7449583B2 - 標的特異的複合体及びその用途 - Google Patents

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Description

本発明は標的特異的複合体及びその用途に関する。詳細には、標的に特異的に結合し、近赤外光の照射によって局所的な作用・効果を発揮する標的特異的複合体及びそれを利用した治療方法等に関する。本出願は、２０１９年３月５日に出願された日本国特許出願第２０１９－３９９８６号に基づく優先権を主張するものであり、当該特許出願の全内容は参照により援用される。
抗体薬物複合体（ADC: Antibody Drug Conjugate）は、抗体及び低分子医薬品をリンカーを介して結合させた有望なバイオ医薬品である（非特許文献１を参照）。抗原を発現する腫瘍細胞へ効率的かつ特異的に薬物を送達することで、従来の化学療法剤よりも広い治療用域とさらなる効果を持つと考えられている。いくつかの臨床試験で優れた成績が示されているが、一方で、抗腫瘍効果の不足や抗体に結合した薬剤による副作用が生じる、また副作用のために必要十分な薬剤投与量が投与できない、という問題点もあり、十分な開発が進んでいないのが現状である。特に固形癌において、治療抵抗性を引き起こす一因に標的がん抗原の発現が同一腫瘍内で不均一である点（intratumoral heterogeneity）と、腫瘍深部への薬剤到達が困難なことが挙げられる（非特許文献２を参照）。これらのことが原因で、抗体が結合可能な領域が腫瘍の一部分に限局してしまい、更には深部に充分到達できないことで期待される効果が得られず、治療の失敗や薬剤耐性の誘導に繋がってしまうと考えられている。
米国特許出願公開第２０１４／０１２０１１９号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１５０４０５号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０１２０１１９号明細書
Beck A et al, Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):315-337. Heppner, GH. Cancer Res. 1984; 44: 2259-2265. Mitunaga M et al, Nat Med. 2011; 1685-1691. Ogawa, M et al, Oncotarget. 2017, 8 (6), 10425-10436. Sato K et al. ACS Cent. Sci., 2018, 4 (11), pp 1559-1569.
ADCは有望な医薬であるものの、副作用の問題や十分な効果が得られないといった問題がある。そこで本発明は、ADCの抱える問題を解消するとともに、高い治療効果を発揮できる、新規な治療戦略を提供することを課題とする。
ADCの特徴ないし特有の効果を考慮しつつ研究を進める中、本発明者らは近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）に注目した。NIR-PITは、光感受性物質（例えばIRdye700DX（IR700））を抗体（その他、リガンド、ペプチド、minibody、diabody、scFv等）に結合させることで、特定の細胞表面分子を標的とする新しい癌光線療法である。光感受性物質としてIR700を利用した場合、抗体-IR700複合体が抗原-抗体反応で標的細胞に結合し、その後IR700の励起波長である690nmの近赤外光を照射することで、ターゲット選択的に壊死性細胞死を誘導する。その一方で、隣接する非標的細胞には毒性を生じない（非特許文献３を参照）。加えてNIR-PITでは、細胞死で内部から露出したがん抗原に近傍の樹状細胞が反応して成熟し、宿主の癌免疫を賦活化させる作用も示されている（非特許文献４を参照）。最近では、NIR-PITの抗腫瘍効果を示す機序が、既存の抗腫瘍治療とは全く違う光化学反応であることが解明された（非特許文献５を参照）。これらのことから、NIR-PITはこれまでと異なる機序で抗腫瘍効果を発揮することができる革新的な技術であり、現在、国際Phase III臨床治験が既に開始されていることから、将来の臨床治療現場において新技術として広まることが期待される。尚、特許文献１～３には、NIR-PITを腫瘍の治療等に利用することが提案されている。
一方で、がん組織は均質ではなく（異質性）、不均一ながん細胞の集合体であり、がん抗原の発現状態も細胞毎に違うといわれている。前述のとおりNIR-PITは、標的となるがん抗原を多く発現しているがん細胞（標的がん細胞）には有効であるが、同じがん組織内であっても、標的がん抗原をそれほど多く発現していないがん細胞（非標的がん細胞）には到達・結合できず、抗腫瘍効果を発揮しない可能性がある。
本発明者らは、ADCにNIR-PITを組み合わせることが、ADCの抱える問題を解消し、且つNIR-PITの効果を高め得る、革新的な治療戦略になると考え、その有効性を検証することにした。後述の実施例に示す通り、ADCとIR700を結合（コンジュゲート）することでADC-IR700複合体を作製しNIR-PITを行ったところ、in vitro及びin vivoの両方において、単独のADC治療よりも高い抗腫瘍効果が得られた。その機序は、まずNIR-PITによって、標的がん細胞が細胞死して腫瘍が破壊されると同時に、ADCからペイロードである薬物が遊離する。遊離したペイロードは崩壊した腫瘍内で広範に拡散され、標的がん細胞のみならず非標的がん細胞にも作用し、強い腫瘍の増殖抑制効果をもたらすと考えられる。このように、非標的細胞に対するADCとNIR-PITの効果はこれまで報告されておらず、光を用いた非標的治療の新技術として革新的である。尚、ADCからのペイロードの遊離及び拡散が首尾よく達成できるか否かが特に懸念されたが、期待を大きく上回る効果が認められた。
主として以上の成果及び考察に基づき、以下の発明が提供される。
［１］標的分子に対して特異的結合性を示す分子に、薬物と近赤外光感受物質が連結した構造の標的特異的複合体。
［２］前記特異的結合性分子が抗体又は抗原結合抗体断片である、［１］に記載の標的特異的複合体。
［３］前記標的分子が細胞表面タンパク質である、［１］又は［２］に記載の標的特異的複合体。
［４］前記細胞表面タンパク質が腫瘍特異的タンパク質である、［３］に記載の標的特異的複合体。
［５］前記腫瘍特異的タンパク質がHER1、HER2、HER3、CD3、CD19、CD20、CD25、CD26、CD33、CD44、CD52、PDL-1、CTLA-4、EpCAM、GD2、VEGFR、VEGFR2、CCR4、PMSA、メソテリン、GPC3、CEA、MUC1、c-KIT、DLL-3、PDPN、GPR85、GPR78、Cadherin3、Trop-2、B7-H3又はエフリン受容体である、［４］に記載の標的特異的複合体。
［６］前記薬物が細胞障害性薬である、［１］～［５］のいずれか一項に記載の標的特異的複合体。
［７］前記細胞障害性薬が、アルキル化薬剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤及び細菌由来毒素から選択される一又は二以上の薬物である、［６］に記載の標的特異的複合体。
［８］前記薬物が抗がん剤である、［４］又は［５］に記載の標的特異的複合体。
［９］前記近赤外光感受物質がフタロシアニン色素である、［１］～［８］のいずれか一項に記載の標的特異的複合体。
［１０］前記フタロシアニン色素がIR700である、［９］に記載の標的特異的複合体。
［１１］［１］～［１０］のいずれか一項に記載の標的特異的複合体を含有する医薬組成物。
［１２］がんの治療又は予防に使用される、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、腎がん、頭頸部がん、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、成人T細胞白血、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、神経芽腫、膀胱がん、尿管がん、血管肉腫、直腸がん、肛門がん、小腸がん、十二指腸がん、膵臓がん、胆管がん、肝がん、胆嚢がん、食道がん、GIST、悪性中皮腫、胸腺腫瘍、口腔がん又は脳腫瘍である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］以下のステップ（１）及び（２）を含む、治療方法：
（１）［１１］～［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療対象に投与し、前記標的特異的複合体を標的細胞に結合させるステップ、
（２）前記標的細胞に近赤外光を照射するステップ。
［１５］前記近赤外光の波長が660～740nmである、［１４］に記載の治療方法。
［１６］前記近赤外光の波長が670～720nmである、［１４］に記載の治療方法。
［１７］前記近赤外光の照射線量が1J cm-2以上である、［１４］～［１６］のいずれか一項に記載の治療方法。
［１８］前記近赤外光の照射線量が2J cm-2～500J cm-2である、［１４］～［１６］のいずれか一項に記載の治療方法。
［１９］前記近赤外光の照射線量が5J cm-2～300J cm-2である、［１４］～［１６］のいずれか一項に記載の治療方法。
［２０］近赤外光の照射によって壊死性細胞死が誘導された後、前記標的特異的複合体に結合した前記薬物が拡散し、周囲の細胞に障害を与える、［１４］～［１９］のいずれか一項に記載の治療方法。
T-DM1（Trastuzumab+N2’-deacetyl-N2’-Maytansine）-IR700の品質の確認。SDS-PAGの結果（左：タンパク質染色、右：蛍光測定）。 T-DM1-IR700の品質の確認。3T3/HER2での蛍光測定（左）とMDA-MB-468では蛍光測定（右）。Cont: control、A: T-DM1-IR700 (10μg/ml)、B: T-DM1 結合阻害 (Trastuzumab（Tra）(100μg/ml) + T-DM1-IR700。 細胞増殖抑制活性の評価。3T3/HER2の生存率（左）とMDA-MB-468の生存率（右）。データは平均±標準偏差（SD）で示した（n = 4）。 In vitro NIR-PITの実験方法。 In vitro NIR-PITの結果。データは平均±標準誤差（SEM）で示した（n = 4）。**p < 0.0001, *p < 0.01, スチューデントのt検定による。 In vivo NIR-PITの実験方法。 In vivo NIR-PITの結果。
１．標的特異的複合体
本発明の第１の局面は、標的（攻撃の対象）に特異的結合性を示す構造体である「標的特異的複合体」に関する。本発明の標的特異的複合体は、標的の表面分子に対して特異的結合性を示す分子（以下、「特異的結合性分子」と呼ぶ）に、薬物と近赤外光感受物質が連結した構造を有する。
本発明の標的特異的複合体による攻撃の対象は、疾病ないし病態に関与する細胞や病原体（ウイルス、細菌、寄生生物等）である。「疾病ないし病態に関与する細胞」とは、当該疾病ないし病態の原因となる細胞、又は当該疾病ないし病態の形成（構成）、維持、進展、増悪等に必要な（補助的な場合も含む）細胞であり、その例を挙げると、腫瘍細胞、がん細胞、免疫細胞（ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、制御性T細胞等のT細胞、形質細胞、記憶B細胞、ナイーブB細胞等のB細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、リンパ芽球、リンパ球前駆細胞）、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞及び寄生虫感染細胞である。
本発明の標的特異的複合体による攻撃の対象となる細胞の好適な例は、病変の微小環境に存在する細胞であり、その例として腫瘍細胞、がん細胞、リンパ球、間質細胞（線維芽細胞、免疫細胞、周皮細胞、内皮細胞、炎症性細胞（好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、肥満細胞等））、病原体（ウイルス、細菌、寄生虫等）が感染した各種細胞（気道上皮細胞、腸管上皮細胞、肝細胞、各種神経細胞、各種免疫細胞、血液細胞等）及び病原体細胞を挙げることができる。
「特異的結合性分子」とは、標的特異的複合体の攻撃対象に発現している分子（標的分子）に対して特異的な結合性を示す分子である。攻撃対象の表面に発現し、外部に提示ないし露出している分子、即ち表面分子（表面タンパク質等）が標的分子の典型例である。標的分子はペプチド、タンパク質、脂質、多糖、プロテオグリカン、リポ多糖、核酸等から構成され、具体例は受容体、表面抗原（腫瘍細胞やがん細胞の細胞表面に高発現又は特異的発現が認められる腫瘍特異的タンパク質（腫瘍抗原とも呼ばれる）、特定の免疫細胞に高発現又は特異的発現が認められる表面タンパク質等）、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、寄生虫感染細胞等の病原体感染細胞の細胞表面に高発現又は特異的発現が認められる病原体由来分子である。表面分子の具体例としてHER1/EGFR、HER2/ERBB2、HER3、CD3、CD11、CD18、CD19、CD20、CD25、CD26、CD30、CD33、CD44、CD52、CD133、CD206、CEA（癌胎児性抗原）、CA 125（癌抗原125）、AFP（アルファ-フェトプロテイン）、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PD-1、PDL-1、CTLA-4、IL-2受容体、IL-6受容体、VEGF（血管内皮成長因子）、EpCAM、EphA2、GPC3（グリピカン-3）、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、MART-1/Melan-A、Mage-1、Mage-3、gp100、ガングリオシド（例えばGD2、GD3、GM1及びGM2）、VEGFR、VEGFR2、ERBB3、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、gp72、MUC1、nuC242、PEM抗原、エフリン受容体、HGF受容体、CXCR4、ボンベシン受容体、SK-1、PGR（プロゲステロン受容体）、PSA（前立腺特異抗原）、PSCA（前立腺幹細胞抗原）、PSMA（前立腺特異的膜抗原）、NY-ESO-1、変異ras、変異体p53、HPV 16/18、HVP E6/E7、Lewis Y抗原、CCR4、SLAMF7、PMSA、c-KIT、DLL-3、PDPN、GPR85、GPR78、Cadherin3、Claudin、Trop-2、B7-H3を挙げることができる。
特異的結合性分子を用いることにより、標的に対する指向性が付与される。「特異的結合性」とは、抗原抗体反応における結合のように、標的以外への結合と比較して明らか且つ格段に高い親和性で標的に対して結合する能力ないし特性をいう。好ましい態様では、特異的結合性分子は標的以外への実質的な結合力を示さない。
特異的結合性分子は例えば抗体、抗原結合抗体断片、受容体のリガンド、ペプチド、ポリペプチド、ウイルス粒子、ウイルスカプシド、オリゴ糖、多糖、核酸（DNA、RNA、LNA（Locked Nucleic Acid）やBNA（Bridged Nucleic Acid）等の人工核酸など）、ペプチド核酸、エクソソーム、ナノ粒子等によって構成される。
特異的結合性分子の好ましい一態様は抗体又はその抗原結合抗体断片である。「抗体」は抗原のエピトープを特異的に認識して結合するタンパク質性分子である。用語「抗体」はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体等、様々な形態の抗体を含む。「キメラ抗体」とは、可変領域は他の動物種（例えばマウス）由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換した抗体である。「ヒト化抗体」とは、可変領域のうち相補性決定領域（complementarity-determining region：CDR）が他の動物種（典型的にはマウス）由来で、その他のフレームワーク領域（framework region：FR）をヒト由来にした抗体である。「ヒト抗体」（「完全ヒト抗体」とも呼ばれる）は、ヒト免疫グロブリン由来のCDRとヒトFRを含む抗体である。例えば、ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて作製される。
「抗原結合抗体断片」（以下、「抗体断片」と略称する）とは、完全な（無傷の）抗体と対照をなすものであり、抗原結合性に必要な抗体の部分を含み、抗原に対する結合性を保持している。抗体断片の例はscFv、Fab、Fab'、F(ab')2、scFv-CH3 (minibody)、scFv-Fc、diabody、単鎖diabody（scDb）である。
二重特異性抗体に代表される、2種類以上の抗原に結合できる多重特異性抗体を用いることもできる。多重特異性抗体の例はdiabody、scDb、CrossMAb（Roche社）、BuoBody(登録商標、Genmab社）、Two-in One抗体、DutaMab（Creative Biolabs社）、DVD-IgTM（Dual-Variable Domain Immunoglobulin）（Abbott社）、ART-Ig(登録商標、中外製薬株式会社）、BiTE(登録商標、Amgen社)及びDART（Dual-affinity Re-targeting Antibody）(登録商標、Amgen社）である。
特異的結合性分子としての抗体又は抗体断片は公知の方法によって作製すればよい。例えば免疫学的手法（ハイブリドーマ法等）、ファージディスプレイ法、リボソームディスプレイ法、遺伝子改変マウスを用いた方法、EBウイルスによるヒト抗体産生細胞の不死化法、SPYMEG技術を利用したフュージョンパートナー法（WO/2007/119808）等を利用することができる。一方、抗体医薬として利用可能な、腫瘍抗原に特異的な各種抗体等が開発されており、それらを特異的結合性分子として採用することにしてもよい。即ち、既存の又は今後開発される所望の抗体を購入し、特異的結合性分子として用いることにしてもよい。以下、特異的結合性分子に採用し得る抗体の具体例として、各種抗体医薬の一般名（商品名）；標的分子；主な適用、を列挙する。
リツキシマブ（Rituxan（登録商標））；CD20；B細胞性非ホジキンリンパ腫、MCL（マントル細胞リンパ腫）
トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））；HER2；乳がん、胃がん
アレムツズマブ（Campath（登録商標））；CD52；CLL（慢性リンパ性白血病）
セツキシマブ（Erbitux（登録商標））；EGFR；大腸がん、頭頸部がん
パニツムマブ（Vectibix（登録商標））；EGFR；大腸がん
オファツムマブ（Arzerra（登録商標））；CD20；CLL
デノスマブ（Ranmark（登録商標））；RANKL；多発性骨髄腫による骨病変及び固形がん骨転移による骨病変、骨関連事象予防、骨巨細胞腫
イピリムマブ（Yervoy（登録商標））；CTLA-4；悪性黒色腫
モガムリズマブ（Poteligeo（登録商標））；CCR4；ATL（成人Ｔ細胞白血）、PTCL（末梢性T細胞リンパ腫）、CTCL（皮膚T細胞リンパ腫）
ペルツズマブ（Perjeta（登録商標））；HER2；乳がん
オビヌツズマブ（Gazyva（登録商標））；CD20；CLL
ラムシルマブ（Cyramza（登録商標））；VEGFR2；胃腺がん及び胃食道接合部腺がん、非小細胞肺がん、大腸がん
ニボルマブ（Opdivo（登録商標））；PD-1；悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、小細胞肺がん
ペムブロリズマブ（Keytruda（登録商標））；PD-1；悪性黒色腫、非小細胞肺がん
ブリナツモマブ（Blincyto（登録商標））；CD19/CD3；Ph-ALL（フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病）
ジヌツキシマブ（Unituxin（登録商標））；GD2；神経芽腫
ダラツムマブ（Darzalex（登録商標））；CD38；多発性骨髄腫
ネシツムマブ（Portrazza（登録商標））；EGFR；非小細胞肺がん
エロツズマブ（Empliciti（登録商標））；SLAMF7；多発性骨髄腫
特異的結合性分子にはペイロードとしての薬物が連結されている。本発明の標的特異的複合体を利用した処置（がんの治療など）の際、薬物は遊離し、周辺の細胞に接触ないし取り込まれ薬効を発揮する（詳細は後述する）。従って、本発明の標的特異的複合体は、放射性同位元素から放射される放射線が周辺の細胞に障害を与える放射免疫治療薬（例えばイブリツモマブ チウキセタン）とはその構成及び作用機序の点で明らかに相違し、対照をなす。
薬物はプロドラッグであってもよい。障害を与えることが可能な薬物、即ち障害性の薬物が用いられる。当該薬物の典型例は細胞障害性薬（細胞毒性薬）である。細胞障害性薬とは、細胞（例えばがん細胞）を死滅させる、細胞死を誘導する、又は細胞の増殖率／生存率を低下させる化合物である。細胞障害性薬の例としてアルキル化薬剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤及び細菌由来毒素を挙げることができる。アルキル化剤の例はシクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、メルファラン、チオテパ、プロカルバジン及びラニムスチンである。白金製剤の例はシスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンである。代謝拮抗剤の例はエノシタビン、カルモフール、カペシタビン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、ゲムシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ネララビン、フルオロウラシル、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、メトトレキサート、クラドリビン、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド及びメルカプトプリンである。抗腫瘍性抗生物質の例はマイトマイシンC、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンD、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ペプロマイシン、ミトキサントロン、アムルビシン及びジノスタチンスチマラマーである。微小管重合阻害剤の例はビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンである。微小管脱重合阻害剤の例はパクリタキセル及びドセタキセルである。トポイソメラーゼ阻害剤の例はイリノテカン、ノギテカン、エトポシド及びソブゾキサンである。がんを標的とした分子標的薬のADCに利用されているエムタンシン（DM-1）に代表されるメイタンシノイドやメイタシンノイド類似体も、好ましい細胞障害性薬の一つである。
腫瘍細胞ないしがん細胞を標的とした場合には、典型的には抗がん剤（例えば、アルキル化薬剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤）が細胞障害性薬として採用される。
典型的には1種類の薬物が用いられるが、2種類以上の薬物を併用することを妨げるものではない。即ち、2種類以上の薬物を特異的結合性分子に連結することも想定される。
薬物を特異的結合性分子（特に抗体）に連結する技術は周知であり、例えばリンカーやスペーサーが利用される。この点に関して米国特許第7,090,843号、米国特許第7,091,186号、米国特許第7,223,837号、米国特許第7,553,816号、米国特許第7,659,241号、米国特許第7,989,598号、米国特許第8,163,888号、米国特許第8,198,417号、米国特許第8,236,319号、米国特許第8,563,509号、米国特許第6,214,345号、米国特許第4,563,304号、WO 2009/0134976号、WO 2009/134977号、WO 2012/177837号、Yoshitake et al.(1979) Eur. J. Biochem., 101, 395-399、Carlsson et al., Biochem. J., 173:723-737(1978)、Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) 2nd Edition by Joseph Robinson、R.W. Baldwin, Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy, Academic Press,1985、Thorpe et al., The Preparation And Cytotoxic Properties Of antibody-Toxin Conjugates, Immunol. Rev., vol. 62, 1982, pages 119-58等を参照することができる。リンカー／スペーサーの例としてマレイミドカプロイル、マレイミドカプロイル-ポリエチレン20グリコール（MC(PEG)6-OH）、p-アミノベンジルカルバモイル（PAB）、リソソーム酵素切断性リンカー、バリン－シトルリン（vc）、N-メチル－バリンシトルリン、N-スクシンイミジル4-（N-マレイミドメチル）シクロヘキサン-1-カルボキシレート（SMCC）、N-スクシンイミジル4-（2-ピリジルジチオ）ブタノエート（SPDB）、N-スクシンイミジル4-（2-ピリジルジチオ）2-スルホブタノエート（スルホ-SPDB）、N-スクシンイミジル3-（2-ピリジルジチオ）プロピオネート（SPDP）、N-スクシンイミジル4-（2-ピリジルジチオ）ペンタノエート（SPP）、2-イミノチオラン及び無水アセチルコハク酸を挙げることができる。
既存のADCでは通常、リジンやシステインを標的とした共役反応を用いて薬物が抗体に連結されている。より均質性の高いADCの作製を目的とした技術として、非天然アミノ酸の組み込みによる選択的生体共役反応、遺伝子改変による遊離システインの導入（THIOMAB法）、N末端や遊離システインを含む配列からアルデヒドを露出させ共役反応を行う方法（SMARTag法）、酵素を利用したライゲーション法などが提案されている。薬物と特異的結合性分子を連結する手段として、これらの技術を適用することにしてもよい。
特異的結合性分子に連結する薬物の数（量）は特に限定されないが、例えば特異的結合性分子当たり1～10個（特異的結合分子が抗体の場合、薬物抗体比DAR1～10）、好ましくは特異的結合性分子当たり1～8（同DAR1～8）である。
本発明は光免疫療法（PIT）の原理を利用する。そのため、特異的結合性分子には薬物に加え近赤外光感受物質も連結される。典型的には、近赤外光感受物質としてフタロシアニン色素が用いられる。フタロシアニン色素は、フタロシアニン環系を有する光増感剤化合物の一群である。各種フタロシアニン色素の合成方法や使用方法（用途）等について例えばWO 2005/099689号及び米国特許第7,005,518号が参考になる。
好ましくは、近赤外（NIR）領域に吸収ピークがあり、近赤外線を強く吸収して蛍光を発するフタロシアニン色素を用いる。より具体的には、好ましくは600nm～950nm、更に好ましくは、660nm～740nm、更に更に好ましくは680nm～720nmに吸収ピークがあるフタロシアニン色素を用いる。
特に好ましいフタロシアニン色素としてIR700（IRDye（登録商標）700DX）を挙げることができる。IR700はLI-COR社（LI-COR Biosciences）から市販されている。アミノ反応性IR700は比較的親水性の色素であり、例えば、IR700のNHSエステルを用い、共有結合によって抗体等に結合（コンジュゲート）させることができる。
近赤外光感受物質は特異的結合性分子に共有結合又は非共有結合を介して直接的又は間接的に連結される。非共有結合は、例えば静電相互作用、ファンデルワールス力、疎水的相互作用、π効果、イオン性相互作用、水素結合又はハロゲン結合によって達成される。間接的な連結の場合、通常、リンカーが利用される。
ところで、抗体に低分子医薬を連結した分子標的薬である抗体薬物複合体（ADC）が開発されている。既存又は今後開発されるADCを利用して本発明の標的特異的複合体を作製することも可能である。即ち、ADCに近赤外光感受物質を連結することにより（必要に応じて更なる修飾や改変を施しても良い）、本発明の標的特異的複合体を作製することにしてもよい。以下、ADCの具体例の一般名（商品名）；標的分子；主な適用、を列挙する。
ゲムツズマブ オゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））；CD33；再発・難治性AML（急性骨髄性白血病）
ブレンツキシマブ ベドチン（Adcetris（登録商標））；CD30；再発・難治性ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫
トラスツズマブ エムタンシン（Kadcyla（登録商標））；HER2；乳がん
イノツズマブ オゾガマイシン（BESPONSA（登録商標）；CD22；再発又は難治性の前駆B細胞性急性リンパ性白血病
ロバルピツズマブ テシリン（Rova-T）；DLL-3；小細胞肺癌、内分泌大細胞肺癌
サシツズマブ ゴビテカン（Sacituzumab Govitecan）；Trop-2；尿路上皮がん、乳がん
２．医薬組成物及びその用途
本発明の標的特異的複合体を製剤化し、医薬組成物を調製することができる。一般に、製剤化には薬学的に許容されるキャリア（担体、ビヒクル）が用いられる。キャリアの例として水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロール、マンニトール、ラクトース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。薬学的に許容されるキャリア及びその使用方法等については、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照することができる。
キャリアの他、医薬組成物に希釈剤（ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース等）、賦形剤（デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、pH調整剤（酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等）、乳化剤、可溶化剤、等張剤、防腐剤、保存剤等を含有させてもよい。
製剤化する場合の剤形／形状も特に限定されない。剤形の例は液剤、懸濁剤、注射剤、シロップ剤、乳剤、ゼリー剤、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、外用剤、吸入剤、点鼻剤、点眼剤及び座剤である。
本発明の医薬組成物には、期待される治療効果（又は予防効果）を得るために必要な量（即ち治療上有効量）の有効成分が含有される。本発明の医薬組成物中の有効成分量は一般に剤形によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約0.001重量％～約99重量％の範囲内で設定する。
本発明の更なる局面は医薬組成物の用途に関する。典型的には疾患や病態の治療、予防又は改善に本発明の医薬組成物が用いられる。「治療」とは、標的疾患に特徴的な症状又は随伴症状を緩和すること（軽症化）、症状の悪化を阻止ないし遅延すること等が含まれる。「予防」とは、疾病（障害）又はその症状の発症／発現を防止又は遅延すること、或いは発症／発現の危険性を低下させることをいう。一方、「改善」とは、疾病（障害）又はその症状が緩和（軽症化）、好転、寛解、又は治癒（部分的な治癒を含む）することをいう。このように、治療、予防、改善は、一部において重複する概念であり、明確に区別して捉えることは困難であり、またそうすることの実益は少ない。本明細書では、予防又は改善の目的での処置も、用語「治療方法」の概念に含まれるものとする。
本発明の医薬組成物は例えば腫瘍の処置に適用される。好ましい一態様では、腫瘍の中でも悪性腫瘍、即ちがんの治療に本発明の医薬組成物が用いられる。一般に、がんはその発生の母体となった臓器の名、もしくは発生母組織の名で呼ばれ、主なものを列挙すると、舌がん、歯肉がん、咽頭がん、上顎がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、肝臓がん、胆道がん、胆嚢がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、甲状腺がん、副腎がん、脳下垂体腫瘍、松果体腫瘍、子宮がん、卵巣がん、膣がん、膀胱がん、腎臓がん、前立腺がん、尿道がん、網膜芽細胞腫、結膜がん、神経芽腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、悪性黒色腫（メラノーマ）、髄芽種、白血病、悪性リンパ腫、睾丸腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫などである。そして、さらに発生臓器の部位の特徴によって、上・中・下咽頭がん、上部・中部・下部食道がん、胃噴門がん、胃幽門がん、子宮頚がん、子宮体がんなどと細分類されているが、これらが限定的ではなく用語「がん」の概念に含まれる。
治療対象のがんは特に限定されないが、好ましい治療対象として、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、腎がん、頭頸部がん、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、成人Ｔ細胞白血、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、神経芽腫、膀胱がん、尿管がん、血管肉腫、直腸がん、肛門がん、小腸がん、十二指腸がん、膵臓がん、胆管がん、肝がん、胆嚢がん、食道がん、GIST、悪性中皮腫、胸腺腫瘍、口腔がん、脳腫瘍及び肉腫を例示することができる。
本発明の医薬組成物の用途は腫瘍の処置に限定されるものではない。例えば、各種感染症、各種膠原病の治療にも本発明の医薬組成物を適用することが可能である。
感染症の原因となりうるウイルスの例としてA型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、水痘・帯状疱疹ウイルス（HHV-3）、サイトメガロウイルス（HHV-5）、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス7（HHV-7）、エプスタイン・バール・ウイルス（HHV-4）、ヒトヘルペスウイルス8（HHV-8、別名：カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV））、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、RSウイルス、各種コロナウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ライノウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス及び狂犬病ウイルスを挙げることができる。
同様に、感染症の原因となりうる細菌の例として大腸菌（Escherichia coli）、シゲラ属細菌（Shigella）（S. dysenteriae、S. frexneri、S. sonnei等）、サルモネラ属細菌（Salmonella）（S. typh、S. paratyphi-A、S. schottmuelleri、S. typhimurium、S. enteritidis等）、エンテロバクター（Enterobacter）属細菌（E. aerogenes、E. cloacae等）、クレブシエラ属細菌（Klebsiella）（K. pneumoniae、K. oxytoca等）、プロテウス属細菌（Proteus）（P. mirabilis、P. vulgaris等）、エルシニア属細菌（Yersinia）（Y. pestis、Y. enterocolitica等）、ビブリオ属細菌（Vibrio）（V. cholerae、V. parahaemolyticus等）、ヘモフィルス属細菌（Haemophilus）（H. influenzae、H. parainfluenzae、H. ducreyi等）、シュードモナス属細菌（Pseudomonas）（P. aeruginosa、P. cepacia、P. putida等）、アシネトバクター属(Acinetobacter）細菌（A. calcoaceticus、A. baumannii、A. lwoffii等）、レジオネラ属細菌（Legionella）（L. pneumophila等）、ボルデテラ属細菌（Bordetella）（B. pertussis、B. parapertussis、B. bronchiseptica等）、ブルセラ属細菌（Brucella）（B. melitensis、B. abortus、B. suis等）、野兎病菌（Francisella tularensis）、バクテロイデス属細菌（Bacteroides）（B. fragilis、B. melaninogenicus等）、ナイセリア属細菌（Neisseria）（N. gonorrhoeae、N. meningitidis等）、ブドウ球菌属細菌（Staphylococcus）（S. aureus、S. epidermidis、S. saprophyticus等）、レンサ球菌属細菌（Streptococcus）（S. pyogenes、S. agalactiae、S. viridans、S. pneumoniae等）、腸球菌属細菌（Enterococcus）（E. faecalis、E. faecium、E. avium等）、バシラス属細菌（Bacillus）（B. subtilis、B. anthracis、B. cereus等）、クロストリジウム属細菌（Clostridium）（C. difficile、C. botulinum、C. perfringens、C. tetani等）、コリネバクテリウム属細菌（Corynebacterium）（C. diphtheriae等）、マイコバクテリウム属細菌（Mycobacterium）（M. tuberculosis、M. bovis、M. leprae、M. avium、M. intracellulare、M. kansasii、M. ulcerans等）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、ボレリア属細菌（Borrelia）（B. recurrentis、B. burgdoferi等）、梅毒トレポネーマ（Treponema palidum）、カンピロバクター属細菌（Campylobacter）（C. coli、C. jejuni、C. fetus等）、ヘリコバクター属細菌（Helicobacter）（H. pylori、H. heilmannii等）、リケッチア属細菌（Rickettsia）（R. prowazekil、R. mooseri、R. tsutsugamushi等）、クラミジア属細菌（Chlamydia）（C. trachomatis、C. psittaci等）及びリステリア属細菌（Listeria）（L. monocytogenes等）を挙げることができる。
また、感染症の原因となりうる真菌の例としてカンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲル等）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックスシェンキ、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチス及びヒストプラズマカプスラツムを挙げることができる。
一方、感染症の原因となりうる寄生生物の例として赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリパノゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジ及びブラジル鉤虫を挙げることができる。
膠原病の例として全身性エリテマトーデス、リウマチ熱、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈周囲炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、混合性結合組織病（MCTD）、多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・シュトラウス症候群）、顕微鏡的多発血管炎、高安動脈炎（大動脈炎症候群）、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、リウマチ性多発筋痛症、好酸球性筋膜炎、成人スティル病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、ベーチェット病及びサルコイドーシスを挙げることができる。
上記の通り、本発明の医薬組成物は各種疾患／病態の治療に利用され得る。本発明の医薬組成物を用いた治療方法では、以下のステップ（１）及び（２）が行われる。
（１）本発明の医薬組成物を治療対象に投与し、本発明の標的特異的複合体を標的細胞に結合させるステップ
（２）前記標的細胞に近赤外光を照射するステップ。
ステップ（１）では本発明の医薬組成物を治療対象に投与する。投与経路は医薬組成物の剤形、治療方針等に応じて選択すればよい。経口投与と非経口投与（静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、又は腹腔内注射、経皮、経鼻、経粘膜など）のいずれも採用可能である。また、これらの投与経路は互いに排他的なものではなく、任意に選択される二つ以上を併用することもできる（例えば、経口投与と同時に又は所定時間経過後に静脈注射等を行う等）。全身投与によらず、局所投与（例えば病巣内や腫瘍内への投与）することにしてもよい。治療対象は典型的にはヒトであるが、ヒト以外の動物（ヒト以外の霊長類、家畜、ペット動物、実験動物等。具体例は各種サル、チンパンジー、ゴリラ、オラウータン、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ニワトリ、ウズラ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ハムスターである）を含む。好ましい適用対象はヒトである。
医薬組成物の投与量は、期待される治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に症状、患者の年齢、性別、及び体重などが考慮される。当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量を設定することが可能である。投与量（有効成分、即ち、標的特異的複合体の量として）の例を挙げると、体重60kg当たり0.1～1000 mg、0.2～500 mg、0.5～100 mg、1～20 mgである。また、投与スケジュールの作成においては、患者の病状や有効成分の効果持続時間などを考慮することができる。
医薬組成物の投与によって、その有効成分である標的特異的複合体を標的細胞に結合させた後（標的特異的複合体は標的細胞の表面に結合することになる）、標的細胞に対して近赤外光を照射する（ステップ（２））。理論に拘泥する訳ではないが、近赤外光の照射によって標的細胞に選択的な壊死性細胞死が誘導される（NIR-PITの原理による）。標的細胞の細胞死に伴い、標的特異的複合体からペイロードである薬物が遊離する。遊離したペイロードは周囲へと拡散し、周辺の標的細胞以外の細胞に作用し、薬物の薬効に応じた障害を与える。このように、NIR-PITの原理による標的特異的な作用効果と、薬物による周辺への作用効果が連続的に生じ、選択的且つ広範囲に障害を与えることができる。例えば、がん治療に適用した場合には、がん組織の表層に加え深層部も効果的に攻撃することができ、高い治療効果が得られる。
近赤外光の照射には例えばLED、LEDレーザー、フィルターを通した光線等を利用すればよい。直接照射する以外にも、これらに限定するものではないが、デバイスとして導光カテーテル、内視鏡導光ファイバー、穿刺照射ファイバー、血管導光カテーテル、ドレーン留置型導光デバイス、体内埋め込み型、貼付型、ブレスレット型デバイス等が考えられる。また、近赤外光の照射条件は、NIR-PITの原理による障害活性が得られる限り特に限定されないが、使用する近赤外光の波長は、例えば660～740nm、好ましくは670～720nm、更に好ましくは680～710nmである。また、照射線量は例えば、少なくとも1J cm-2、少なくとも2 J cm-2、少なくとも5、少なくとも10J cm-2、少なくとも20J cm-2、少なくとも30J cm-2、少なくとも40J cm-2、少なくとも50J cm-2、少なくとも60J cm-2、少なくとも70J cm-2、少なくとも80J cm-2、少なくとも90J cm-2又は少なくとも100J cm-2である。より具体的には、例えば1～1000J cm-2、2～500J cm-2、5～300J cm-2又は10～100J cm-2の照射線量とする。照射時間は例えば、5秒～1時間、5秒～30分又は5秒～15分である。好ましくは照射時間を10秒以上、更に好ましくは1分以上、更に更に好ましくは3分以上とする。また、この例に限定されるわけではないが、医薬組成物を静脈注射等により全身投与する場合には、医薬組成物の投与後、例えば5分～48時間の間、好ましくは10分～24時間の間、更に好ましくは15分～12時間の間に近赤外光の照射が行われる。局所投与の場合には、全身投与の場合よりも、医薬組成物の投与と近赤外光の照射の間隔を短く設定することが好ましい。
単回の照射ではなく、複数回の照射を行うことにしてもよい。複数回の照射の場合、その間隔は特に限定されない。例えば、所定の間隔（例えば5分～10時間）を空けて同日に複数回照射する、連日照射する、隔日又は数日ごとに照射する、1週間又は数週間ごとに照射する、1月又は数ヶ月ごとに照射する等、様々な照射スケジュールを設定することができる。複数回の照射を行う場合の医薬組成物の投与スケジュールは特に限定されない。例えば、1回目の照射と2回目の照射の間隔が短い場合、典型的には1回目の照射の前だけに医薬組成物の投与を行う。別の例を挙げれば、前回の照射からの経過時間が長い場合（例えば1日～数ヶ月後が経過している場合）には、改めて医薬組成物を投与し、その後、照射を行うとよい。
＜新規光伝送薬物療法の開発＞
１．T-DM1（Trastuzumab+N2’-deacetyl-N2’-Maytansine）-IR700の調製と品質の確認
１－１．実験方法
まず、T-DM1-IR700の合成を行った。T-DM1(1.0mg, 6.6nmol)とIR700(66.8μg, 34.2nmol)をNa2HPO4(pH8.5) 0.1Mとともに室温下で1時間インキュベートし、その後、Sephadex G50カラム（PD-10; GE healthcare）に通して混合液を回収した（T-DM1-IR700溶液）。クマシー染色後に吸光度（波長595nm）を測定し、T-DM1-IR700の濃度（タンパク濃度）の求めた。また、吸光度（波長698nm）の測定によってIR700の濃度を求め、抗体に結合した蛍光分子の数を確認した。一方、上記混合液をSDS-PAGEに供し、抗体とIR700の結合を確認した。同様の方法でT-DM1-IR800も作製した。SDS-PAGEでのコントロールには希釈したT-DM1を用い、撮影はPearl imager（LICOR）で行った。
１－２．結果と考察
タンパク質染色（図１左）のバンドの高さでT-DM1-IR700のみに蛍光を認め（図１右）、T-DM1とIR700が結合（コンジュゲート）したことを確認した。
２．T-DM1-IR700のHER2抗原結合性の評価
２－１．実験方法
3T3/HER2（HER2陽性マウス線維芽細胞：HER2陽性）とMDAMB-468 Luc（ルシフェラーゼ恒常発現ヒト乳がん細胞：HER2陰性）をそれぞれ1×105ずつプレートに播種し、作製したT-DM1-IR700と37℃で6時間インキュベートした後、フローサイトメトリーで蛍光強度を測定した。また、T-DM1-IR700のHER2への特異的な結合能を評価するため、先にTraszutuma b（Tra）100μgを細胞へ添加し、T-DM1-IR700の抗原への結合を阻害した後、T-DM1-IR700 10μgを投与し、蛍光強度を測定した。
２－２．結果と考察
3T3/HER2での検討では蛍光が増強し（図２左）、MDA-MB-468では蛍光の増強を認めなかった（図２右）。よって、HER2陽性細胞へのみT-DM1-IR700が結合したと考えられる。また、Traszutumabを前投与した後に蛍光を測定すると、3T3/HER2において蛍光は低下した。よって、T-DM1-IR700はHER2抗原へ特異的に結合していると言える。
３．細胞増殖抑制活性の評価
３－１．実験方法
3T3/HER2-luc細胞及びMDAMB-468-luc細胞をそれぞれ1×104ずつ1mlの培地とともに24穴プレートに播種した。24時間後、各濃度のTra-IR700又はT-DM1-IR700含有の培地に交換した。4日後、プレートリーダーを用いてルシフェラーゼ活性を測定し、HER2陰性細胞の生存を評価した。
３－２．結果と考察
T-DM1-IR700はHER2陽性の3T3/HER2-luc細胞に対して増殖抑制効果を示した（図３左）。また、高濃度のT-DM1-IR700を用いればHER2陰性のMDAMB-468-luc細胞に対しても増殖抑制効果が認められた（図３右）。これは、T-DM1のモノクローナル抗体部分から非特異的に遊離してしまうペイロードの濃度が上昇する影響や、高濃度による細胞膜の受動輸送（非特異的取り込み）による影響と推測された。副作用を出さない通常使用濃度であれば、MDAMB-468-luc細胞には増殖抑制効果はないと確認された。両細胞のIC50の間には約50倍の差が認められた。Tra-IR700は3T3/HER2-luc細胞には軽度の増殖抑制効果を示す一方（図３左）、MDAMB-468-lucに対しては増殖抑制効果を示さなかった（図３右）。
４．In vitro NIR-PIT
４－１．実験方法（図４）
3T3/HER2細胞及びMDA-MB-468-luc細胞を5×104ずつ混合し、12穴プレートに播種し混合培養した。24時間のインキュベーションの後、上清を除去し、Tra-IR700(10 μg/mL)又はT-DM1-IR700(1μg/mL、5μg/mL又は10 μg/mL)含有の培地に交換した。その後、さらに6時間のインキュベーションを行った。次に、細胞をPBSで2回洗浄した後、発光波長690nmのLEDを用いて近赤外光（4J/cm2）を照射した。治療4日後に細胞のルシフェラーゼ活性を測定し、NIR-PITの効果を評価した。ルシフェラーゼ活性測定前に細胞をPBSで洗浄しておき、D-ルシフェリン(150μg/mL, 200μl)をプレートに添加して、プレートリーダーを用いてルシフェラーゼの発光強度を定量測定した。
４－２．結果と考察
ルシフェラーゼ活性の発光量（RLU値）は、T-DM1-IR700を用いたNIR-PITを行った群で有意に低下し、コントロールやTra-IR700を用いたNIR-PITの群では低下しなかった（図５）。T-DM1-IR700のみでもルシフェラーゼ活性の低下が用量依存性に認められたが、NIR-PITを行うと、少ない用量であってもルシフェラーゼ活性の低下がより顕著となった。これらの結果から、T-DM1-IR700を用いたNIR-PITによる光化学反応よって抗体からペイロードが遊離するのを促進し、HER2陰性であるMDA-MB-468細胞にも細胞障害効果（Photo-By stander Effect）を示したと推測した。
５．In vivo NIR-PIT
５－１．実験方法（図６）
3T3/HER2細胞（5×106個）及びMDAMB-468-luc細胞（1×107個）を150μlのPBSへ混合し、8-10週齢のヌードマウスの両背臀側に皮下移植した。NIR-PITの治療効果は、推定腫瘍体積と腫瘍のルシフェラーゼ活性を測定して定量評価した。腫瘍の長径及び短径を計測し、「長径×短径2×1/2」で推定腫瘍体積を算出した。推定腫瘍体積が100mm3を超えたマウスを実験に用いた。腫瘍のルシフェラーゼ活性は、D-ルシフェリン(7.5mg/mL, 200μl)を腹腔内へ投与し、IVIS（登録商標） imaging systemを用いて計測した。測定する発光の単位は放射輝度とし、解析はLiving Image Software（登録商標）で行った。担癌マウスは以下の5グループに分類した。(1)PBS i.v.，光照射なし(コントロール)；(2)PBS i.v., 光照射あり、右側の腫瘍のみ；(3)Tra-IR700 100μg i.v., 光照射あり、右側の腫瘍のみ；(4)T-DM1-IR700 3.6μg/g i.v., 光照射なし；(5) T-DM1-IR700 3.6μg/g i.v., 光照射あり、右側の腫瘍のみ。細胞を皮下移植して4日後から、レーザを用いたNIR-PITを行った（i.v. 1日後に15J/cm2、i.v. 2日後に30J/cm2）。治療後、腫瘍の長径が20mmを超えるまで計測を継続した。
５－２．結果と考察
T-DM1-IR700を用いたNIR-PIT治療群と、T-DM1-IR700投与のみの群の間に有意差が認められた（図７）。腫瘍のルシフェラーゼ活性は、T-DM1-IR700を静脈内投与したマウスにおいて、レーザーを照射した右側の腫瘍のRLU値は低下し、照射していない左側の腫瘍のRLU値は低下しなかった。また、腫瘍体積も、右側の腫瘍の方が左側よりも小さくなった。in vitroの結果と同様、T-DM1-IR700を用いたNIR-PITを行うことで、HER2陽性細胞部分の腫瘍のみならず、HER2陰性細胞部分の腫瘍にも効果を示し（Photo-By stander Effect）、高い抗腫瘍効果が得られたと考えられる。
６．まとめ
T-DM1（ADC）とIR700を結合（コンジュゲート）した複合体を用いたNIR-PITが高い抗腫瘍効果を発揮した。この革新的な戦略、即ち、標的キャリア（薬物）-IR700複合体を用いたNIR-PITによれば、固形腫瘍の不均一性に起因する治療抵抗性に対処できるとともに、腫瘍局所での高濃度の薬剤散布、腫瘍深部への薬剤の浸透が可能になり、高い治療効果を期待できる。この戦略は、腫瘍の分野だけでなく、抗体薬物が使用され始めた感染症や膠原病などの疾患に幅広く応用できる光伝送薬物療法であり、その利用価値は極めて高い。尚、標的キャリア（薬物）-IR700複合体による、標的近傍の非標的細胞への局所的な治療効果をPhoto-By stander効果と名付けた。
本発明の標的特異的複合体（標的分子に対して特異的結合性を示す分子に、薬物と近赤外光感受物質が連結した構造体）は、標的細胞に対する治療効果（障害活性）と標的周辺の非標的細胞への局所的な治療効果（Photo-By stander効果）を発揮する。この複合的な治療効果によって、これまでに治療困難であった症例に対して有効な治療戦略を提供する。また、これまでの治療方法に比べ高い治療効果を期待できることから、様々な疾患や病態への適用ないし応用が想定される。Photo-By stander効果によって特徴付けられる本発明は、ADCや既存のNIR-PITと一線を画する革新的な技術である。
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。

Claims (18)

  1. 標的分子に対して特異的結合性を示す抗体又は抗体断片に、薬物と近赤外光感受物質であるフタロシアニン色素が連結した構造の標的特異的複合体。
  2. 前記標的分子が細胞表面タンパク質である、請求項１に記載の標的特異的複合体。
  3. 前記細胞表面タンパク質が腫瘍特異的タンパク質である、請求項２に記載の標的特異的複合体。
  4. 前記腫瘍特異的タンパク質がHER1、HER2、HER3、CD3、CD19、CD20、CD25、CD26、CD33、CD44、CD52、PDL-1、CTLA-4、EpCAM、GD2、VEGFR、VEGFR2、CCR4、PMSA、メソテリン、GPC3、CEA、MUC1、c-KIT、DLL-3、PDPN、GPR85、GPR78、Cadherin3、Trop-2、B7-H3又はエフリン受容体である、請求項３に記載の標的特異的複合体。
  5. 前記薬物が細胞障害性薬である、請求項１～４のいずれか一項に記載の標的特異的複合体。
  6. 前記細胞障害性薬が、アルキル化薬剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤及び細菌由来毒素から選択される一又は二以上の薬物である、請求項５に記載の標的特異的複合体。
  7. 前記薬物が抗がん剤である、請求項３又は４に記載の標的特異的複合体。
  8. 前記フタロシアニン色素がIR700である、請求項１～７のいずれかに記載の標的特異的複合体。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の標的特異的複合体を含有する医薬組成物。
  10. がんの治療又は予防に使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、腎がん、頭頸部がん、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、成人T細胞白血、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、神経芽腫、膀胱がん、尿管がん、血管肉腫、直腸がん、肛門がん、小腸がん、十二指腸がん、膵臓がん、胆管がん、肝がん、胆嚢がん、食道がん、GIST、悪性中皮腫、胸腺腫瘍、口腔がん又は脳腫瘍である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 以下のステップ（１）及び（２）を含む、治療方法（ただし、ヒトの治療方法を除く。）：
    （１）請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療対象に投与し、前記標的特異的複合体を標的細胞に結合させるステップ、
    （２）前記標的細胞に近赤外光を照射するステップ。
  13. 前記近赤外光の波長が660～740nmである、請求項１２に記載の治療方法。
  14. 前記近赤外光の波長が670～720nmである、請求項１２に記載の治療方法。
  15. 前記近赤外光の照射線量が1J cm-2以上である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の治療方法。
  16. 前記近赤外光の照射線量が2J cm-2～500J cm-2である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の治療方法。
  17. 前記近赤外光の照射線量が5J cm-2～300J cm-2である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の治療方法。
  18. 近赤外光の照射によって壊死性細胞死が誘導された後、前記標的特異的複合体に結合した前記薬物が拡散し、周囲の細胞に障害を与える、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の治療方法。
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