JP7438198B2 - 抗薬物抗体の形成に対するカテプシンs阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、もしくは
(2S,4R)-4-[4-(5-メチル-テトラゾール-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、または、
その薬学的に許容される塩である。
(b)カテプシンS阻害剤と、
(c)有効量の上記治療薬および上記カテプシンS阻害剤のそれを必要とする患者への投与を含む処置方法において、上記治療薬および上記カテプシンS阻害剤を使用するための説明書と、を含む、キット;
(a)上記カテプシンS阻害剤の最初の有効用量を対象に投与するステップと、
(b)任意選択で、治療薬が上記対象に投与される前に上記カテプシンS阻害剤の投与を継続するステップと、
(c)上記治療薬の最初の有効用量を対象に投与するステップと、
(d)上記対象への上記カテプシンS阻害剤および/または上記治療薬の投与を継続するステップと、を含む、カテプシンS阻害剤;
(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、もしくは
(2S,4R)-4-[4-(5-メチル-テトラゾール-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、または、
その薬学的に許容される塩である、カテプシンS阻害剤が本発明による使用するためのカテプシンS阻害剤、方法、使用またはキット;
アダリムマブとCEA-IL2vはクリニックで免疫原性があることが知られている(Bartelds,Krieckaert et al.JAMA 2011,305(14):1460-1468,van Schouwenburg,Rispens et al.Nat Rev Rheumatol 2013,9(3):164-172)。
15週齢のマウスC57BL/6野生型およびC57BL/6-Tg(hIgG1、k、l)は、Taconic(Denmark)から購入し、12時間(h)の明期と12時間の暗期のサイクルで、換気のサイクルおよび水と食物への自由なアクセスを備えた動物施設に収容した。7x10μgのCEA-IL2vまたは7x10μgのHumira(アダリムマブ、Abbvie Germany GmbH)を、それぞれ0、4、7、11、14、18、および21日目に、右脇腹または左脇腹に皮下注射した。カテプシンS阻害剤の投与量は40mg/kg/日だった。フードミックス(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)は、Humiraで免疫化されたマウスに対して、最初の免疫化の1日前から28日目まで毎日与えられた。CEA-IL2v(RO6895882)で免疫化したマウスには、最初の免疫化の1週間前から28日目まで毎日混合食品を投与した。-12、7、14、28日目に、血液サンプルを採取した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのHumiraまたはCEA-PGLALA(3.42mg/ml、ID 8037)で、それぞれNaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで+4℃で一晩コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
NP-OVALによる免疫化
6~8週齢の雌マウスC57BL/6-Tg(hIgG1、k、l)は、Charles River Laboratories(ドイツ)から購入し、12時間の明暗サイクル下で空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。マウスに-2日目に20μg/マウスのNP-OVAL(卵白アルブミンに抱合した4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアセチルハプテン、Biosearch Technologies、米国、バッチ番号060368)をアジュバント(Alhydrogel、InvivoGen#vac-alu-250)とともに両方の側面に、または28日目にアジュバントなしで皮下注射した。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は0(ビヒクル)、1、10、40mg/kg/日だった。カテプシンSアンタゴニスト(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のNP-OVAL免疫化の2日前から35日目まで、食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して毎日投与された。-2、1、7、12、21、28および35日目に、尾からの血液サンプルをBD MicrotainerチューブSSTに採取した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのNP(4)-BSA(Biosearch Technologies N-5050L;1mg/mL)をNaHCO3 100mMバッファー中1μg/mLでコーティングし、+4℃で一晩インキュベートした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。NP特異的IgGの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
免疫化
15週齢の雌マウスC57BL/6-Tg(hIgG1、k、l)は、Taconic(Denmark)から購入し、12時間の明暗サイクルで空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。7x10μgのHumira(アダリムマブ、Abbvie Germany GmbH)を、0、4、7、11、14、18、および21日目に、右脇腹または左脇腹に交互に皮下注射した。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は40mg/kg/日だった。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のHumira免疫化の1日前から28日目まで、食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して毎日投与された。-4、7、14、21、28、42、49、および56日目に、投与前に尾からの血液サンプルをBD MicrotainerチューブSSTに採取した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのHumiraまたはCEA-PGLALAで、それぞれNaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで+4℃で一晩コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
免疫化
15週齢のマウスC57BL/6-Tg(hIgG1、k、l)およびC57BL/6野生型混合性別は、Taconic(Denmark)から購入し、12時間の明暗サイクルで空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。7x10μgのCEA-IL2v(バッチ番号GLI0144-01)を、一次応答の場合は0、4、7、11、14、18、および21日目に、記憶応答の場合は49、53、56、および60日目に注射した。CEA-IL2v注射は、右脇腹または左脇腹の皮下に交互に行われた。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は40mg/kg/日だった。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のCEA-IL2v免疫化の1週間前から一次反応の場合は28日目まで、および記憶反応の場合は42日目(CEA-IL2vによる追加免疫の1週間前)から78日目まで毎日食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して投与された。-12、7、14、28、42、56、および63日目に、投与前に尾から血液サンプルを採取した。血清およびPKサンプルには、Sarstedt Microチューブ1,1ml Zゲル(カタログ番号41.1378.005)を使用した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。PDサンプルにはSarstedt Microvette(登録商標)100μl、リチウム-ヘパリンチューブ(カタログ番号20.1282)を使用し、同じ日に測定するまで室温で保管した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのHumiraまたはCEA-PGLALAで、それぞれNaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで、+4℃で一晩コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
PK測定
C56BL/6 hIgG tgおよびCEA-IL2vで処理された野生型マウス(実施例4)からの血清サンプルを、非GLP条件下で酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して分析した。ELISA法では、捕捉抗体(mAb<CEA>M-Bi)、キャリブレーター(RO6895882)、希釈血清サンプル、検出抗体(mAb<CEA>M-Dig)、および抗ジゴキシゲニン-PODをストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート(SA-MTP)に連続して添加する。形成された固定化免疫複合体は、基質溶液ABTSの添加によって検出される。色の強度は測光的に決定され、試験サンプル中の分析物濃度に比例していた。
実施例4から、50μlのリチウムヘパリン全血を5mlのポリスチレン丸底チューブ(BD Falcon、カタログ番号352058)および2mlの新たに調製した1x Pharm Lyse(商標)溶解バッファー(BD Bioscience、カタログ番号555899)に移し、UltraPur(商標)蒸留水(Invitrogen、カタログ番号10977-035)を含む)を追加した。サンプルを完全にボルテックスし、室温で15分間インキュベートした。インキュベーション時間後、チューブを300gで5分間スピンダウンし、上清を除去し、細胞ペレットを2ml DPBS(Gibco、カタログ番号14190-094)+2%ウシ胎児血清(Gibco、カタログ番号10082147)で除去した。チューブを300gで5分間スピンダウンし、上清を除去した。DPBS+2%FBSで1:100に希釈した100μlのTruStain fcX(商標)(BioLegend、カタログ番号101320)を細胞ペレットに加え、注意深くボルテックスし、室温で15分間インキュベートした。マスターミックスは、1サンプルあたり、0.5μlのBV510抱合型抗マウスCD45(Biolegend、カタログ番号103138)、0.4μlのPE-Cy5抱合型抗マウスTCRb(Biolegend、カタログ番号109210)、0.5μlのBUV737抱合型抗マウスCD4(BD Biosciences、カタログ番号564298)、0.5μlのBUV395抱合型抗マウスCD8(BD Biosciences、カタログ番号563786)、0.5μlのBV605抱合型抗マウスNKP46(BD Biosciences、カタログ番号564069)、およびサンプルあたり0.5μlのBV605抱合型抗マウスNK1.1(Biolegend、カタログ番号108740)で調製した。3μlのマスターミックスをサンプルに加えた。暗所で+4℃で30分間インキュベートした後、2mlのDPBS+2%FBSを添加し、チューブを300g、+4℃でスピンダウンした。上清を除去し、ペレットを150μlのDPBS+2%FBSで再懸濁した。データは、BD LSRFortessa(商標)サイトメーター上のBD FACSDivaソフトウェアv8.0で取得し、FlowJo(商標)V10で分析した。
免疫化
10週齢の雌マウスC57BL/6は、Charles River Laboratories(ドイツ)から購入し、12時間の明暗サイクル下で空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。12.5mg/kgのmuFAP-OX40iMab(P1AD4396-005)を1、4、8日目にグループ2(n=10マウス)、1、4、8、11、15、18、22日目にそれぞれグループ3(n=10マウス)に静脈内注射した。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は40mg/kg/日だった。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のmuFAP-OX40iMab免疫化の1週間前から23日目まで、グループ3に食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して毎日投与された。グループ2には、同時にSsniffから提供された固形飼料の食餌を与えた。-7、8、15、および23日目に、投与前に尾からの血液サンプルをSarstedt Microチューブの1,1ml Zゲル(カタログ番号41.1378.005)に採取した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのFAP(28H1)-OX40(49B4)PGLALA(P1AD4523)または抗OX40 moIgG2a(P1AD4561)で、それぞれNaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで、+4℃で一晩コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
免疫化
10週齢の雌マウスC57BL/6は、Charles River Laboratories(ドイツ)から購入し、12時間の明暗サイクル下で空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。10mg/kgのmuPD-L1(P1AE4930-001)を1、8、15日目にグループ4(n=10マウス)に、1、8、15、22日目にグループ5(n=10マウス)にそれぞれ静脈内注射した。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は40mg/kg/日だった。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のmuPD-L1免疫化の1週間前から23日目まで、グループ5に食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して毎日投与された。グループ4には、同時にSsniffから提供された固形飼料の食餌を与えた。-7、8、15、および23日目に、投与前に尾からの血液サンプルをSarstedt Microチューブの1,1ml Zゲル(カタログ番号41.1378.005)に採取した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlの抗muPD-L1(P1AE4930-001)でそれぞれ、NaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで、+4℃で一晩、コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
免疫化
11~15週齢のマウスC57BL/6-Tg(hIgG1、k、l)混合性別(n=20)は、Taconic(Denmark)から購入し、12時間の明暗サイクルで空調された部屋の動物施設で、豊かな環境と水と食べ物への自由なアクセスを備えたマクロロンボックスに収容した。7x10μgのCEA-TCB(P1AE3536、huCEAバインダーCH1A1A/マウスCD3バインダー2C11)を、0、4、7、11、14、18、および21日目に、右脇腹または左脇腹に交互に皮下注射した。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドの投与量は40mg/kg/日だった。(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミドは、最初のCEA-TCB免疫化の1週間前からの28日目まで、グループ2(n=10)に食品混合物(Ssniff Spezialdiaten、ドイツ)を介して毎日投与された。グループ1(n=10)には、同時にSsniffから提供された固形飼料の食餌を与えた。-7、8、15、および28日目に、投与前に尾からの血液サンプルをSarstedt Microチューブの1,1ml Zゲル(カタログ番号41.1378.005)に採取した。30分間静置した後、チューブを10,000gで10分間遠心分離し、-20℃で保存した。
Nunc Maxisorp平底96ウェルELISAプレートを、ウェルあたり100μlのhuCEA IgG PGLALA(P1AD9477)またはhu抗マウスCD3(P1AE2779-001-01)で、それぞれNaHCO3 100mMバッファー中5μg/mLで、+4℃で一晩コーティングした。翌日、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。ブロッキングのために、100μlのPBS+2%BSAを各ウェルに加え、ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の未加工の丸底希釈プレートにおいて、血清をPBS+1%FBSで1~50に希釈し、続いて1~3の連続希釈ステップによって、PBS+1%FBSで7回希釈した。ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄し、100μlの希釈血清を希釈プレートからELISAプレートに移した。室温で2時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。CEAに対するADAの検出のために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型のヤギ抗マウスIgG(Jackson カタログ番号115-055-071)のウェルあたり100μlを添加した。CD3バインダーに対するADAを検出するために、PBS+1%BSAで1:2000に希釈したアルカリホスファターゼ抱合型ヤギ抗マウスIgG2c(Jackson カタログ番号115-055-208)のウェルあたり100μlを添加した。室温で1時間インキュベートした後、ELISAプレートをPBS+0.05% Tweenで3回洗浄した。すぐに使用できる基質P-ニトロフェニルホスフェート(Life Technologies、カタログ番号002212)100μlをウェルごとに添加し、室温で10分間インキュベートした後、Versamax ELISAリーダーでエンドポイント測定として405nmのODを読み取った。
Claims (22)
- 治療薬による処置を受けている対象において、前記治療薬に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を低減または予防するための方法で使用するためのカテプシンS阻害剤を含む医薬組成物であって、前記治療薬が生物学的薬剤であり、前記カテプシンS阻害剤が、
(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、もしくは、
(2S,4R)-4-[4-(5-メチル-テトラゾール-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、
またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。 - 有効量のカテプシンS阻害剤を患者に投与することを含む、治療薬による処置を受けていて、それを必要とする前記患者における前記治療薬に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を低減または予防するための方法であって、前記治療薬が生物学的薬剤である、方法で使用するためのカテプシンS阻害剤を含む医薬組成物であって、前記カテプシンS阻害剤が、
(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、もしくは、
(2S,4R)-4-[4-(5-メチル-テトラゾール-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、
またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。 - 対象における治療薬に対するADAの形成の予防または低減において使用するためのキットであって、カテプシンS阻害剤を含み、
前記カテプシンS阻害剤は、有効量の前記カテプシンS阻害剤および前記治療薬の前記対象への投与を含む処置方法において使用され、前記治療薬が生物学的薬剤であり前記カテプシンS阻害剤が、
(2S,4R)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、もしくは、
(2S,4R)-4-[4-(5-メチル-テトラゾール-2-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル]-1-(1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド、
またはその薬学的に許容される塩である、キット。 - (a)治療薬と、
(b)カテプシンS阻害剤とを含み、
前記治療薬および前記カテプシンS阻害剤は、有効量の前記治療薬および前記カテプシンS阻害剤のそれを必要とする患者への投与を含む処置方法において使用される、請求項3に記載の使用するためのキット。 - 前記カテプシンS阻害剤の最初の用量が前記治療薬の最初の用量の前に前記対象に投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記方法が、
(a)前記カテプシンS阻害剤の最初の有効用量を対象に投与するステップと、
(b)任意選択で、前記治療薬が前記対象に投与される前に前記カテプシンS阻害剤の投与を継続するステップと、
(c)前記治療薬の最初の有効用量を対象に投与するステップと、
(d)前記対象への前記カテプシンS阻害剤および/または前記治療薬の投与を継続するステップと、
を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。 - 前記カテプシンS阻害剤の前記最初の用量が、前記治療薬の前記最初の用量の前に、特に、前記治療薬の前記最初の用量の少なくとも1日~2週間前、特に、前記治療薬の前記最初の用量の少なくとも1日~1週間前、より特には、前記治療薬の前記最初の用量の1週間前に、前記対象に投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、MHC-II抗原提示に依存しない、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記ADAが、T細胞依存性免疫応答を介して産生される、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記ADAが、Tヘルパー細胞依存性免疫応答を介して産生される、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記ADAが、MHC-II依存性免疫応答によって産生される、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、抗体である、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、免疫応答を誘導、増強または抑制する生物学的薬剤である、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、タンパク質、または、ベクターである、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、モノクローナル抗体である、請求項1~14のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、インターロイキン-2(IL-2v)の改変変異体に連結された線維芽細胞活性化タンパク質-アルファ(FAP)に対するヒトモノクローナル抗体からなる組換え融合タンパク質である、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、セルグツズマブアムナロイキンである、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、抗TNFアルファ抗体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記治療薬が、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))またはアダリムマブ(HUMIRA(登録商標))である、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記カテプシンS阻害剤が、前記治療薬に対するADAの形成を低減または防止するのに十分な量で投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記カテプシンS阻害剤が、50mg/kg/日~400mg/kg/日、特に75mg/kg/日~250mg/kg/日、より特には100mg/kg/日または200mg/kg/日の用量で投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
- 前記カテプシンS阻害剤が、200mg/kg/日、特に100mg/kgの用量で1日2回投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物、または使用するためのキット。
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