JP7425821B2 - Treatment for PBC - Google Patents
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特許法第３０条第２項適用 平成２８年２月２６日、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２４９（２０１６） ｐ．３６－４３ （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｎｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ００２１９１５０１６３００７２７）に公開Application of Article 30, Paragraph 2 of the Patent Act February 26, 2016, Atherosclerosis 249 (2016) p. 36-43 Published at (http://www.scinencedirect.com/science/article/pii/S0021915016300727)
本発明は、原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis：PBC）の治療に関する。 The present invention relates to the treatment of primary biliary cirrhosis (PBC).
原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis：PBC）は、慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患であり、慢性的な胆汁うっ滞に伴い肝実質細胞の破壊と線維化を生じる。症状が進行すると、最終的に、肝硬変や肝不全などの重篤な転帰に至ることがある（非特許文献１～３）。PBCは女性に好発する希少疾患であるが（有病率は10万人あたり、およそ1～40人）、その罹患率は年々増加傾向にある（非特許文献４および５）。また、現在、疾患名を「原発性胆汁性胆管炎」（Primary biliary cholangitis：PBC）に変更するべく議論が進められている（非特許文献26）。 Primary biliary cirrhosis (PBC) is a chronic progressive cholestatic liver disease in which destruction and fibrosis of hepatic parenchymal cells occur due to chronic cholestasis. As the symptoms progress, it may eventually lead to serious outcomes such as liver cirrhosis and liver failure (Non-Patent Documents 1 to 3). PBC is a rare disease that occurs more frequently in women (prevalence rate is approximately 1 to 40 per 100,000 people), and its incidence rate is increasing year by year (Non-Patent Documents 4 and 5). Furthermore, discussions are currently underway to change the name of the disease to "primary biliary cholangitis (PBC)" (Non-Patent Document 26).
PBCの病態形成は、自己免疫学的機序によると考えられており、PBC患者のおよそ95％において自己抗体である抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody: AMA）が検出される（非特許文献６）。また、PBC患者の主な生化学検査所見の特徴として、アルカリフォスファターゼ（Alkaline Phosphatase：ALP）の高値があげられる（非特許文献６）。PBC患者の多くは、臨床症状を認めず、AMA陽性やALP高値等の検査値異常に基づいて診断される。PBC患者の代表的な臨床症状は、疲労および掻痒感であり、これら症状はPBC患者のQOLを著しく損ねる（非特許文献１、２、７および８）。臨床上、掻痒感等の肝障害に基づく自他覚症状を有する場合は症候性PBC（symptomatic PBC: sPBC）と呼ばれ、そのような症状を欠く場合は無症候性PBC（asymptomatic PBC: aPBC）と呼ばれる。 The pathogenesis of PBC is thought to be due to an autoimmune mechanism, and anti-mitochondrial antibodies (AMA), which are autoantibodies, are detected in approximately 95% of PBC patients (Non-patent Document 6). ). Furthermore, a major biochemical test finding characteristic of PBC patients is a high level of alkaline phosphatase (ALP) (Non-Patent Document 6). Many patients with PBC have no clinical symptoms and are diagnosed based on abnormal test values such as positive AMA or high ALP values. Typical clinical symptoms of PBC patients are fatigue and itching, and these symptoms significantly impair the quality of life of PBC patients (Non-patent Documents 1, 2, 7 and 8). Clinically, patients with subjective and objective symptoms based on liver damage such as itching are called symptomatic PBC (sPBC), and those who lack such symptoms are called asymptomatic PBC (aPBC). It is called.
PBCの治療は、根本的な治療法が確立しておらず、対症療法が中心となる。疾患が進行すると、最終的に肝移植が行われる。PBC治療の第一選択薬として、ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid: UDCA）が広く用いられているが、約40％の患者はウルソデオキシコール酸による効果が十分に認められない（非特許文献９）。最近（2016年）、FXRアゴニストであるオベチコール酸（obeticholic acid）が米国においてPBC治療剤として承認されたが、オベチコール酸による治療は、掻痒感の発現を増加させる等、安全性に懸念がある（非特許文献10）。また、高脂血症治療剤として使用されているPPARαアゴニストであるフィブラート系薬物（フェノフィブラートおよびベザフィブラート）がPBCの治療に有用であることが複数の臨床試験の結果から示唆されているが、いずれの国においてもPBCの治療剤として承認されていない（非特許文献11～23）。このように、現在まで、PBCの治療剤は十分に存在するとは言えず、有効かつ安全な新たな治療剤が望まれている。 No fundamental treatment has been established for the treatment of PBC, and symptomatic treatment is the main focus. As the disease progresses, liver transplantation is ultimately performed. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is widely used as the first-line drug for PBC treatment, but approximately 40% of patients do not see sufficient effects from ursodeoxycholic acid (Non-patent Document 9). ). Recently (2016), the FXR agonist obeticholic acid was approved as a PBC treatment agent in the United States, but treatment with obeticholic acid has safety concerns such as increased pruritus ( Non-patent document 10). In addition, the results of multiple clinical trials suggest that fibrate drugs (fenofibrate and bezafibrate), which are PPARα agonists used as hyperlipidemia treatments, are useful for the treatment of PBC. It has not been approved as a therapeutic agent for PBC in any of the countries (Non-patent Documents 11 to 23). Thus, to date, it cannot be said that there are sufficient therapeutic agents for PBC, and new effective and safe therapeutic agents are desired.
近年、約5000例のPBC患者を対象として臨床転帰（死亡や肝移植）とバイオマーカーの関係を調査した研究結果から、ALPおよび総ビリルビンの低下は、PBC患者が肝移植をせずに生存可能な期間（transplant-free survival times）と強く関連することが報告され、PBC治療の予後を予測するバイオマーカーとして、ALPおよび総ビリルビンが有用であることが明らかとなった（非特許文献２４）。したがって、ALPおよび総ビリルビンを低下させる化合物は、PBCの治療剤として有用と考えられる。 In recent years, the results of a study investigating the relationship between clinical outcomes (death and liver transplantation) and biomarkers in approximately 5,000 PBC patients have shown that lowering ALP and total bilirubin may enable PBC patients to survive without liver transplantation. It has been reported that ALP and total bilirubin are strongly associated with transplant-free survival times, and it has become clear that ALP and total bilirubin are useful as biomarkers for predicting the prognosis of PBC treatment (Non-Patent Document 24). Therefore, compounds that lower ALP and total bilirubin are considered useful as therapeutic agents for PBC.
一方、特許文献１には、次式（１）： On the other hand, Patent Document 1 describes the following formula (1):
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基、ジ－Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ1-4アルキルスルフォニル基、Ｃ1-4アルキルスルフィニル基、又はＣ1-4アルキルチオ基を示すか、Ｒ3aとＲ3bあるいはＲ4aとＲ4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ－Ｒ5（Ｒ5は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルフォニル基、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル基を示す。）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）l基（ｌは０～２の数を示す。）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１～６の数を示し；ｍは２～６の数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が、選択的なPPARα活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの化合物がPBCに対してどのような作用をするかについては記載も示唆もない。
(In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group; R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, Hydroxyl group, C 1-4 alkyl group, trifluoromethyl group, C 1-4 alkoxy group, C 1-4 alkylcarbonyloxy group, di-C 1-4 alkylamino group, C 1-4 alkylsulfonyloxy group, C 1-4 alkylsulfonyl group, C 1-4 alkylsulfinyl group, or C 1-4 alkylthio group, or R 3a and R 3b or R 4a and R 4b combine to represent an alkylenedioxy group; represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 5 (R 5 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkylsulfonyl group, or a C 1-4 alkyloxycarbonyl group); Y represents oxygen atom, S(O) l group (l represents a number of 0 to 2), carbonyl group, carbonylamino group, aminocarbonyl group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group, or NH group; Z is CH or (N represents a number from 1 to 6; m represents a number from 2 to 6.)
The compound represented by, salts thereof, or solvates thereof have a selective PPARα activating effect, and are effective against hyperlipidemia and arteriosclerosis without weight gain or obesity in mammals including humans. It is disclosed that the compound is useful as a prophylactic and/or therapeutic drug for diabetes, diabetes, diabetic complications (diabetic nephropathy, etc.), inflammation, heart disease, and the like.
However, there is no description or suggestion as to how these compounds act on PBC.
本発明の目的は、PBCの治療に有用な、新たな治療剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a new therapeutic agent useful for treating PBC.
上記目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、全く意外にも前記特許文献１で実施例85として開示されている化合物、すなわち（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（以下、「化合物Ａ」または「ペマフィブラート」と称する場合がある。）が、ALPおよび総ビリルビンを低下させ、PBCの治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。 In order to achieve the above object, the present inventors conducted intensive studies and found that the compound disclosed as Example 85 in Patent Document 1, namely (R)-2-[3-[[ N-(Benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid (hereinafter sometimes referred to as "Compound A" or "Pemafibrate") is The present invention was completed based on the discovery that it lowers ALP and total bilirubin and is useful for the treatment of PBC.
すなわち、本発明は、以下の［１］～［１２］を提供する。
［１］治療に有効な量の（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む、原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物。
［２］治療に有効な量のウルソデオキシコール酸をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、原発性胆汁性肝硬変の治療剤。
［４］有効成分として、ウルソデオキシコール酸をさらに含む、［３］に記載の治療剤。
［５］（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を、それを必要とする患者に投与する、原発性胆汁性肝硬変の治療方法。
［６］ウルソデオキシコール酸を投与することをさらに含む、［５］に記載の治療方法。
［７］原発性胆汁性肝硬変を治療するための、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［８］ウルソデオキシコール酸と組み合わせた、［７］に記載の使用。
［９］原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物を製造するための、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［１０］ウルソデオキシコール酸と組み合わせて原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物を製造するための、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［１１］（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルカリフォスファターゼ低下剤。
［１２］（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、総ビリルビン低下剤。
That is, the present invention provides the following [1] to [12].
[1] A therapeutically effective amount of (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, A pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis, comprising a salt thereof, or a solvate thereof.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], further comprising a therapeutically effective amount of ursodeoxycholic acid.
[3](R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their salts A therapeutic agent for primary biliary cirrhosis containing a solvate as an active ingredient.
[4] The therapeutic agent according to [3], further comprising ursodeoxycholic acid as an active ingredient.
[5] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their salts A method of treating primary biliary cirrhosis, comprising administering a solvate to a patient in need thereof.
[6] The treatment method according to [5], further comprising administering ursodeoxycholic acid.
[7] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl for treating primary biliary cirrhosis Use of phenoxy]butyric acid, its salts, or their solvates.
[8] The use according to [7] in combination with ursodeoxycholic acid.
[9] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4) for producing a pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis. - Use of methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their solvates.
[10] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)] for producing a pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis in combination with ursodeoxycholic acid Use of -N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
[11] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their salts An alkaline phosphatase lowering agent containing a solvate as an active ingredient.
[12] (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their salts A total bilirubin lowering agent containing a solvate as an active ingredient.
本発明は、PBCの治療に有用な、新たな治療剤を提供する。本発明に従うと、現在の治療剤では効果が十分に認められないPBC患者および現在の治療剤を使用することが困難なPBC患者に対して、新たな治療の選択肢を提供することが可能となる。 The present invention provides new therapeutic agents useful for the treatment of PBC. According to the present invention, it is possible to provide new treatment options for PBC patients for whom current therapeutic agents are not sufficiently effective and for whom it is difficult to use current therapeutic agents. .
本発明に用いる（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）は、以下の化学式（Ａ）： (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid (compound A) used in the present invention is The following chemical formula (A):
によって示される。当該化合物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。 Indicated by The compound can be produced, for example, according to the method described in International Publication No. 2005/023777 pamphlet. It can also be formulated according to methods described in literature.
また、本発明の一実施態様において、化合物Ａの塩または溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。化合物Ａの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。化合物Ａ、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。 Additionally, in one embodiment of the present invention, a salt or solvate of Compound A can also be used. Salts and solvates can be produced by conventional methods. The salt of Compound A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts. , organic base salts such as trialkylamine salts; mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates; and organic acid salts such as acetates. Examples of the solvate of Compound A or its salt include hydrates, alcoholates (eg, ethanolates), and the like.
PPARα活性化作用を有するフィブラート系薬物のうち、フェノフィブラートおよびベザフィブラートはPBCの治療に有用であることが複数の臨床試験の結果から示唆されているところ、これらの排泄経路は腎臓であることが知られている（非特許文献29および30)。一方、ペマフィブラート（化合物Ａ）は、ほとんど腎から排泄されず、主に肝臓で代謝される（非特許文献31）。 Among the fibrate drugs that have PPARα activating effects, the results of multiple clinical trials suggest that fenofibrate and bezafibrate are useful for the treatment of PBC, but it is known that their excretion route is through the kidneys. (Non-patent Documents 29 and 30). On the other hand, pemafibrate (compound A) is hardly excreted from the kidneys and is mainly metabolized in the liver (Non-Patent Document 31).
本発明の一態様において、PBC患者に、治療に有効な量の化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を投与することによって、PBCを治療することができる。 In one aspect of the invention, PBC can be treated by administering to a PBC patient a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof.
PBCの診断は、黄疸の有無に関わらず、以下の３つの項目；
（１）胆汁うっ滞所見、すなわち胆道系酵素であるALP・γ－GTPが上昇していること
（２）抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法による）
（３）組織学的に慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC）を含む特徴的所見（肝生検による）
を基本とする。実地診療では肝生検は必須ではなく、以下の項目；
（１）胆道系酵素（ALP・γ－GTP）の異常が持続的に認められること
（２）ウイルス、薬物、アルコール等、他の原因による胆汁うっ滞を除外できていること
（３）超音波、CT、またはMRIによる画像検査によって、胆外胆道閉塞を除外できていること
（４）AMAが陽性であること
が満たされればPBCと診断できるが、AMAが陰性である場合には
（５）肝生検にてPBCに典型的あるいは矛盾しない所見を呈していることが重要である。日本、欧州、および米国の診療ガイドラインを参照すると、基本的には、ALPの上昇とAMA陽性の所見によって、PBCと診断され得る（非特許文献25、27、および28参照）。
Diagnosis of PBC is based on the following three items, regardless of the presence or absence of jaundice:
(1) Cholestatic findings, that is, elevated biliary enzymes ALP and γ-GTP. (2) Anti-mitochondrial antibody (AMA) positive findings (by indirect fluorescent antibody method or ELISA method)
(3) Histologically characteristic findings including chronic non-suppurative destructive cholangitis (CNSDC) (based on liver biopsy)
Based on. Liver biopsy is not required in practical clinical practice, and the following items;
(1) Abnormalities in biliary enzymes (ALP/γ-GTP) are persistently observed (2) Cholestasis caused by other causes such as viruses, drugs, alcohol, etc. can be excluded (3) Ultrasound PBC can be diagnosed if AMA is positive, but if AMA is negative (5) It is important that the liver biopsy shows findings typical or consistent with PBC. Referring to clinical practice guidelines in Japan, Europe, and the United States, PBC can basically be diagnosed based on elevated ALP and positive AMA findings (see Non-Patent Documents 25, 27, and 28).
本明細書において、特に明示している場合を除き、「PBC」とは、肝障害に基づく自他覚症状を有する症候性PBC（symptomatic PBC: sPBC）およびそのような症状を欠く無症候性PBC（asymptomatic PBC: aPBC）のいずれも意味する。 In this specification, unless otherwise specified, "PBC" refers to symptomatic PBC (sPBC) that has subjective and objective symptoms based on liver damage and asymptomatic PBC that lacks such symptoms. (asymptomatic PBC: aPBC).
本明細書において、「PBCの治療」とは、ALPおよび／若しくは総ビリルビンを低下させて正常値に近付けること、PBCの代表的な臨床症状である皮膚掻痒感および／若しくは疲労を緩和すること、無症候性PBC（aPBC）から症候性PBC（sPBC）への移行を遅延させる若しくは防ぐこと、または、肝硬変や肝不全への進行を遅延させる若しくは防ぐことからなる群から選択される一つまたは複数を言う。 As used herein, "treatment of PBC" refers to lowering ALP and/or total bilirubin to bring it closer to normal values, alleviating skin itching and/or fatigue, which are typical clinical symptoms of PBC, One or more selected from the group consisting of delaying or preventing the transition from asymptomatic PBC (aPBC) to symptomatic PBC (sPBC), or delaying or preventing progression to liver cirrhosis or liver failure. say.
ALPおよび総ビリルビンは、当業者であれば、適宜、測定することができる。 ALP and total bilirubin can be measured as appropriate by those skilled in the art.
ALPの正常値は、JSCC標準化対応法で測定した場合に100～325 IU/Lとされているところ、PBC診断時、PBC患者の約80％で異常高値を示していることが知られており、正常値の3倍以上の数値を示すこともある。本発明の一実施態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者におけるALPの血中濃度を低下させて、PBCを治療することができる。本発明に従うと、PBC患者において、ALPを、例えば、正常値の2.5倍、2倍、1.8倍、1.5倍、1.2倍、1.1倍、または1.0倍の値以下に低下させることができ、また、限定するものではないが、例えば、ALPの基準値上限の1.67倍未満とすることができる。または、PBC患者において、ALPを、例えば、診断時の値から10％、15％、20％、25％、30％、50％、または75％低下させることができる。 The normal value of ALP is 100 to 325 IU/L when measured using the JSCC standardized method, but it is known that approximately 80% of PBC patients have abnormally high values at the time of PBC diagnosis. , the value may be more than three times the normal value. In one embodiment of the invention, PBC can be treated by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient to reduce the blood level of ALP in the patient. According to the present invention, ALP can be reduced in PBC patients to, for example, 2.5 times, 2 times, 1.8 times, 1.5 times, 1.2 times, 1.1 times, or 1.0 times the normal value or less, and For example, but not limited to, it can be less than 1.67 times the upper limit of the ALP reference value. Alternatively, in a PBC patient, ALP can be reduced by, for example, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, or 75% from the value at diagnosis.
また、一般に、総ビリルビンの正常値は0.2～1.2 mg/dLとされているところ、PBC患者においては、胆管消失に伴う胆汁うっ滞の進行および肝細胞機能低下により上昇することが知られている。本発明の一実施態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者における総ビリルビンの血中濃度が上昇するのを防いで、PBCを治療することができる。本発明に従うと、PBC患者において、総ビリルビンの上昇を、例えば、1.5 mg/dL、1.75 mg/dL、2.0 mg/dL、2.5 mg/dL、3.0 mg/dL、または4.0 mg/dL以下に抑えることができる。または、PBC患者において、総ビリルビンを、例えば、投与前の値から10％、15％、20％、25％、30％、50％、または75％低下させることができる。 In addition, the normal value of total bilirubin is generally considered to be 0.2 to 1.2 mg/dL, but it is known to increase in PBC patients due to progression of cholestasis due to bile duct disappearance and decline in hepatocyte function. . In one embodiment of the invention, PBC is treated by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a patient with PBC to prevent the blood concentration of total bilirubin from increasing in the patient. be able to. According to the present invention, the increase in total bilirubin is suppressed to, for example, 1.5 mg/dL, 1.75 mg/dL, 2.0 mg/dL, 2.5 mg/dL, 3.0 mg/dL, or 4.0 mg/dL or less in PBC patients. be able to. Alternatively, total bilirubin can be reduced in a PBC patient by, for example, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, or 75% from the pre-administration value.
本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、皮膚掻痒感および／または疲労を緩和することができる。皮膚掻痒感は、多くのPBC患者において最初に現れる症状であり、原因の一つとして胆汁うっ滞による胆汁酸の増加の関与が考えられているが、詳細な原因は不明である。一方、疲労症状は日本ではあまり注目されていないが、欧米ではPBCの最も一般的な症状と考えられている。本発明に従うと、皮膚掻痒感および／または疲労を緩和することができるので、PBC患者のQOLを向上させ得る。PBC患者における皮膚掻痒感および疲労は、疾患特異的QOL評価尺度であるPBC-27またはPBC-40を用いて評価することが可能である。 In one aspect of the invention, skin itching and/or fatigue can be alleviated by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient. Skin itching is the first symptom that appears in many PBC patients, and one of the causes is thought to be an increase in bile acids due to cholestasis, but the detailed cause is unknown. On the other hand, although fatigue symptoms have not received much attention in Japan, they are considered the most common symptom of PBC in Europe and the United States. According to the present invention, skin itching and/or fatigue can be alleviated, thereby improving the quality of life of PBC patients. Skin itching and fatigue in PBC patients can be evaluated using disease-specific quality of life assessment scales, PBC-27 or PBC-40.
無症候性PBC（aPBC）患者の一部は、症候性PBC（sPBC）へ移行することが知られている。ここで、aPBCとsPBCとは、肝障害に基づく自他覚症状の有無によって区分され、当該自他覚症状としては、例えば、皮膚掻痒感、黄疸、食道動脈瘤、腹水、肝性脳症等が挙げられる。本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、aPBCからsPBCへの移行を遅延させるまたは防ぐことができる。すなわち、本発明に従うと、aPBC患者において、皮膚掻痒感、黄疸、食道動脈瘤、腹水、肝性脳症等の自他覚症状の発現を、遅延させるまたは抑制することができる。 It is known that some patients with asymptomatic PBC (aPBC) progress to symptomatic PBC (sPBC). Here, aPBC and sPBC are classified based on the presence or absence of subjective and objective symptoms based on liver damage, such as skin itching, jaundice, esophageal aneurysm, ascites, hepatic encephalopathy, etc. Can be mentioned. In one aspect of the invention, the transition from aPBC to sPBC can be delayed or prevented by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient. That is, according to the present invention, the onset of subjective and objective symptoms such as skin itching, jaundice, esophageal aneurysm, ascites, and hepatic encephalopathy can be delayed or suppressed in aPBC patients.
PBCは進行すると、肝硬変や肝不全を呈し、最終的な治療として肝移植が行われる。本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、肝機能を改善させて、肝硬変や肝不全への進行を遅延させるまたは防ぐことができる。したがって、本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者の肝移植をせずに生存可能な期間（transplant-free survival times）を延長し、肝移植を回避させ得る。 As PBC progresses, liver cirrhosis and liver failure occur, and the final treatment is liver transplantation. In one embodiment of the present invention, liver function can be improved and progression to cirrhosis or liver failure can be delayed or prevented by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient. . Accordingly, in one aspect of the present invention, administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient increases the patient's transplant-free survival times. may prolong life and avoid liver transplantation.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を、PBCの第一選択薬であるウルソデオキシコール酸と併用してもよい。具体的には、ウルソデオキシコール酸（UDCA）を投与しても改善が見られないUDCA抵抗性のPBC患者に対し、UDCAに替えてまたはUDCAに併用して、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することができる。化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物とUDCAとを併用する場合には、PBC患者に対し、それぞれを単独に投与してもよいし、両成分を含有する医薬組成物等を用いて同時に投与してもよい。それぞれを単独に投与する場合は、どちらを先に投与しても構わない。 In one aspect of the invention, Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof may be used in combination with ursodeoxycholic acid, which is a first-line drug for PBC. Specifically, for UDCA-resistant PBC patients who do not see improvement even after administering ursodeoxycholic acid (UDCA), Compound A, its salts, or their salts are administered instead of or in combination with UDCA. Solvates of can be administered. When compound A, a salt thereof, or a solvate thereof, and UDCA are used together, each may be administered alone to PBC patients, or a pharmaceutical composition containing both components may be used. They may be administered simultaneously. When administering each separately, it does not matter which one is administered first.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。 In one aspect of the present invention, a pharmaceutical composition comprising Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof can be prepared as a tablet, capsule, granule, powder, etc. using another pharmaceutically acceptable carrier. It can be in the form of lotions, ointments, injections, suppositories, and the like. These formulations can be manufactured by known methods.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物は、経口投与または非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。また、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物の治療に有効な量および投与回数は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、当業者であれば適宜設定できる。例えば、通常成人の場合、化合物Ａとして一日あたり0.05～0.8 mgを１～３回に分けて投与することができ、好ましくは一日あたり0.2～0.4 mgを１～２回に分けて、より好ましくは一日あたり0.1～0.8 mgを１回または２回に分けて投与する。 In one aspect of the invention, Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof can be administered orally or parenterally, with oral administration being preferred. Furthermore, the therapeutically effective amount and frequency of administration of Compound A, its salt, or solvate thereof will vary depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc., but can be determined as appropriate by those skilled in the art. For example, for normal adults, 0.05 to 0.8 mg of Compound A can be administered per day in 1 to 3 divided doses, preferably 0.2 to 0.4 mg per day in 1 to 2 divided doses. Preferably, 0.1 to 0.8 mg per day is administered in one or two divided doses.
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て参照として本明細書に組み込まれる。また、本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願2016-164559号（2016年8月25日出願）および国際出願PCT/JP2017/006982（2017年2月24日出願）の明細書および図面に記載の内容は全て参照として本明細書に組み込まれる。 The contents of all patents and references explicitly cited herein are incorporated by reference in their entirety. In addition, Japanese patent application No. 2016-164559 (filed on August 25, 2016) and international application PCT/JP2017/006982 (filed on February 24, 2017), which are the basis of the priority claim of this application, are The entire contents of the specification and drawings are incorporated herein by reference.
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but these Examples are not intended to limit the present invention.
実施例１：化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用の検討
トリグリセリド（TG）高値を示す脂質異常症患者を対象として実施した化合物Ａの臨床試験（投与期間が12週以上の、８つの試験）で得られたデータ（合計1965例）を用いて、化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用を検討した。化合物Ａ群には、化合物Ａを1日あたり0.05～0.4 mgを投与した。また、対照群にはプラセボまたはフェノフィブラート（１日あたり100～200 mg）を投与した。化合物Ａ群および対照群に、それぞれの化合物を12週間投与し、投与前後のALPの変化を表１及び図１に、総ビリルビン値の変化を表２及び図２に示した。なお、群間の比較は、ベースライン値を共変量とした共分散分析を用いて検討した。
Example 1: Examination of the effects of Compound A on ALP and total bilirubin In clinical trials of Compound A (8 trials with an administration period of 12 weeks or more) conducted on dyslipidemic patients with high triglyceride (TG) levels. Using the obtained data (1965 cases in total), the effects of Compound A on ALP and total bilirubin were investigated. Compound A group received 0.05 to 0.4 mg of Compound A per day. Control groups also received a placebo or fenofibrate (100-200 mg per day). Each compound was administered to the compound A group and the control group for 12 weeks, and the changes in ALP before and after administration are shown in Table 1 and FIG. 1, and the changes in total bilirubin value are shown in Table 2 and FIG. 2. In addition, comparisons between groups were examined using covariance analysis using baseline values as a covariate.
表１および２ならびに図１および２に示すように、化合物Ａは、プラセボと比較して用量依存的にALPおよび総ビリルビンを低下させることが確認された。さらに、化合物Ａ群と、PBCの治療への有用性が示唆されているフェノフィブラートを投与した対照群とを比較すると、化合物Ａは0.1 mg/日以上の用量において、フェノフィブラートの臨床最大用量（1日あたり200 mg）よりも強力にALPを低下させることが明らかとなった。したがって、化合物Ａは、PBCの治療剤として有用であることがわかった。 As shown in Tables 1 and 2 and Figures 1 and 2, Compound A was confirmed to lower ALP and total bilirubin in a dose-dependent manner compared to placebo. Furthermore, when Compound A group was compared with a control group administered with fenofibrate, which has been suggested to be useful in the treatment of PBC, Compound A was administered at the maximum clinical dose of fenofibrate (at doses of 0.1 mg/day or higher). It was revealed that ALP was lowered more strongly than 200 mg per day). Therefore, Compound A was found to be useful as a therapeutic agent for PBC.
実施例２：ウルソデオキシコール酸で治療中の患者における化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用の検討
TG高値を示す脂質異常症患者を対象として実施した化合物Ａの臨床試験（投与期間が12週以上の、８つの試験）で得られたデータからウルソデオキシコール酸で治療中の患者（合計15例）のデータを抽出し、化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用を検討した。化合物Ａ群には、化合物Ａを１日あたり0.05～0.4 mgを投与した。また、対照群にはプラセボを投与した。化合物Ａ群および対照群に、それぞれの化合物を12週間投与し、投与前後のALPの変化を表３及び図３に、総ビリルビン値の変化を表４及び図４に示した。
なお、群間の比較は、ベースライン値を共変量とした共分散分析を用いて検討した。
Example 2: Study of the effect of compound A on ALP and total bilirubin in patients being treated with ursodeoxycholic acid
Based on the data obtained from clinical trials of Compound A (8 trials with a treatment period of 12 weeks or more) for patients with dyslipidemia with high TG levels, we found that patients being treated with ursodeoxycholic acid (15 patients in total) ) data were extracted and the effects of Compound A on ALP and total bilirubin were examined. Compound A group was administered 0.05 to 0.4 mg of Compound A per day. A control group also received a placebo. Each compound was administered to the Compound A group and the control group for 12 weeks, and the changes in ALP before and after administration are shown in Table 3 and FIG. 3, and the changes in total bilirubin value are shown in Table 4 and FIG. 4.
In addition, comparisons between groups were examined using covariance analysis using baseline values as a covariate.
表３および４ならびに図３および４に示すように、ウルソデオキシコール酸で治療中の患者において、化合物Ａにより、ALP及び総ビリルビンが低下することが明らかとなった。したがって、化合物Ａは、ウルソデオキシコール酸で治療中の患者に対してもPBCの治療剤として有用であることがわかった。 As shown in Tables 3 and 4 and Figures 3 and 4, Compound A was found to lower ALP and total bilirubin in patients being treated with ursodeoxycholic acid. Therefore, Compound A was found to be useful as a therapeutic agent for PBC even in patients undergoing treatment with ursodeoxycholic acid.
以上、実施例１及び実施例２より、本発明の化合物Ａは、PBC治療の予後を予測するバイオマーカーであるALPと総ビリルビンのいずれも低下させることから、本発明の化合物ＡがPBCの治療薬として極めて有用であることが明らかとなった。 As described above, from Examples 1 and 2, Compound A of the present invention lowers both ALP and total bilirubin, which are biomarkers that predict the prognosis of PBC treatment. It has become clear that it is extremely useful as a medicine.
実施例３：フェノフィブラートと化合物Ａがラットの肝臓におけるCpt1aとCyp7a1の遺伝子発現に及ぼす影響の検討
Cpt1aは代表的なPPARαの標的遺伝子であり、Cyp7a1は胆汁酸合成の律速酵素である。Ghonemらの報告（非特許文献32）には、PBC患者において胆汁酸が胆管内皮細胞を傷害すること、および、フェノフィブラートの作用機序として、Cyp7a1の発現抑制を介した胆汁酸合成抑制作用が示されている。そこで、本実施例において、フェノフィブラートと化合物Ａの効果を比較するために、ラットの肝臓におけるCpt1aとCyp7a1の遺伝子発現に及ぼすフェノフィブラートと化合物Ａの影響について検討を行った。
Example 3: Examination of the effects of fenofibrate and compound A on gene expression of Cpt1a and Cyp7a1 in rat liver
Cpt1a is a typical target gene of PPARα, and Cyp7a1 is the rate-limiting enzyme for bile acid synthesis. A report by Ghonem et al. (Non-Patent Document 32) states that bile acids damage bile duct endothelial cells in PBC patients, and that the mechanism of action of fenofibrate is that it suppresses bile acid synthesis through suppression of Cyp7a1 expression. It is shown. Therefore, in this example, in order to compare the effects of fenofibrate and Compound A, the effects of fenofibrate and Compound A on the gene expression of Cpt1a and Cyp7a1 in the liver of rats were investigated.
SDラット（チャールス・リバー、７週齢、雌）を実験に使用した。溶媒（0.5％ メチルセルロース（MC）水溶液）、化合物Ａ（1mg/kg）、またはフェノフィブラート(100mg/kg)を１日１回、午前中に経口投与した。ペントバルビタール麻酔下で開腹後、肝臓を摘出した。肝臓から、ISOGEN（登録商標）（(株)ニッポンジーン）を用いてRNAを抽出し、発現している遺伝子（Cpt1aおよびCyp7a1）をqRT-PCR法により測定した。 SD rats (Charles River, 7 weeks old, female) were used in the experiments. A vehicle (0.5% methylcellulose (MC) aqueous solution), Compound A (1 mg/kg), or fenofibrate (100 mg/kg) was orally administered once a day in the morning. After laparotomy under pentobarbital anesthesia, the liver was removed. RNA was extracted from the liver using ISOGEN (registered trademark) (Nippon Gene Co., Ltd.), and the expressed genes (Cpt1a and Cyp7a1) were measured by qRT-PCR.
薬物を１週間投与した後の遺伝子発現量を測定した結果を、図５に示す。フェノフィブラートおよび化合物Ａは、PPARαの標的遺伝子であるCpt1aの発現を、対照群と比較してそれぞれ13倍および４倍に増加させた。また、胆汁酸合成の律速酵素であるCyp7a1の発現は、対照群と比較してフェノフィブラート投与群で40％低下した。驚くべきことに、化合物Ａ投与群では、対照群と比較してCyp7a1の発現が83％も低下し、フェノフィブラート投与群と比べても著明なCyp7a1発現低下が認められた。 The results of measuring gene expression levels after administering the drug for one week are shown in FIG. Fenofibrate and Compound A increased the expression of Cpt1a, a target gene of PPARα, by 13-fold and 4-fold, respectively, compared to the control group. In addition, the expression of Cyp7a1, the rate-limiting enzyme for bile acid synthesis, was reduced by 40% in the fenofibrate-treated group compared to the control group. Surprisingly, Cyp7a1 expression was reduced by 83% in the Compound A administration group compared to the control group, and a marked decrease in Cyp7a1 expression was also observed compared to the fenofibrate administration group.
実施例３において得られた結果は、化合物Ａが、PBCの治療に有用であることが示唆されている既存薬物に比べて著明な作用を発揮することを示す。 The results obtained in Example 3 demonstrate that Compound A exhibits a significant effect compared to existing drugs that have been suggested to be useful in the treatment of PBC.
本発明は、化合物ＡがALPおよび総ビリルビン低下作用を有していることを初めて見出したことに基づいて完成されたものであり、PBCを治療するための医薬として有用である。 The present invention was completed based on the first discovery that Compound A has an effect of lowering ALP and total bilirubin, and is useful as a medicament for treating PBC.
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