JP2019059673A - Agent for treatment of pbc - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis：PBC）の治療に関する。 The present invention relates to the treatment of Primary biliary cirrhosis (PBC).
原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis：PBC）は、慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患であり、慢性的な胆汁うっ滞に伴い肝実質細胞の破壊と線維化を生じる。症状が進行すると、最終的に、肝硬変や肝不全などの重篤な転帰に至ることがある（非特許文献１〜３）。PBCは女性に好発する希少疾患であるが（有病率は10万人あたり、およそ1〜40人）、その罹患率は年々増加傾向にある（非特許文献４および５）。また、現在、疾患名を「原発性胆汁性胆管炎」（Primary biliary cholangitis：PBC）に変更するべく議論が進められている（非特許文献26）。 Primary biliary cirrhosis (PBC) is a chronically progressive cholestatic liver disease that results in the destruction and fibrosis of hepatic parenchymal cells with chronic cholestasis. Progression of symptoms may ultimately lead to serious outcomes such as cirrhosis or liver failure (Non-patent documents 1 to 3). PBC is a rare disease that occurs frequently in women (prevalence is approximately 1 to 40 per 100,000), but its prevalence tends to increase year after year (Non-patent Documents 4 and 5). In addition, discussions are currently underway to change the name of the disease to "Primary biliary cholangitis" (PBC) (Non-Patent Document 26).
PBCの病態形成は、自己免疫学的機序によると考えられており、PBC患者のおよそ95％において自己抗体である抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody: AMA）が検出される（非特許文献６）。また、PBC患者の主な生化学検査所見の特徴として、アルカリフォスファターゼ（Alkaline Phosphatase：ALP）の高値があげられる（非特許文献６）。PBC患者の多くは、臨床症状を認めず、AMA陽性やALP高値等の検査値異常に基づいて診断される。PBC患者の代表的な臨床症状は、疲労および掻痒感であり、これら症状はPBC患者のQOLを著しく損ねる（非特許文献１、２、７、および８）。臨床上、掻痒感等の肝障害に基づく自他覚症状を有する場合は症候性PBC（symptomatic PBC: sPBC）と呼ばれ、そのような症状を欠く場合は無症候性PBC（asymptomatic PBC: aPBC）と呼ばれる。 The pathogenesis of PBC is thought to be due to an autoimmune mechanism, and an anti-mitochondrial antibody (AMA) which is an autoantibody is detected in approximately 95% of PBC patients (Non-patent document 6) ). In addition, the high value of alkaline phosphatase (ALP) can be raised as a feature of the main biochemical examination findings of PBC patients (Non-patent Document 6). Most patients with PBC have no clinical symptoms and are diagnosed based on laboratory abnormalities such as AMA positive or ALP high. Typical clinical symptoms of PBC patients are fatigue and itching, and these symptoms significantly impair the QOL of PBC patients (Non-patent Documents 1, 2, 7 and 8). Clinically, it is called symptomatic PBC (symptomatic PBC: sPBC) when it has an objective symptom based on liver injury such as itching, and asymptomatic PBC (aPBC) when it lacks such symptom. It is called.
PBCの治療は、根本的な治療法が確立しておらず、対症療法が中心となる。疾患が進行すると、最終的に肝移植が行われる。PBC治療の第一選択薬として、ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid: UDCA）が広く用いられているが、約40％の患者はウルソデオキシコール酸による効果が十分に認められない（非特許文献９）。最近（2016年）、FXRアゴニストであるオベチコール酸（obeticholic acid）が米国においてPBC治療剤として承認されたが、オベチコール酸による治療は、掻痒感の発現を増加させる等、安全性に懸念がある（非特許文献10）。また、高脂血症治療剤として使用されているPPARαアゴニストであるフィブラート系薬物（フェノフィブラートおよびベザフィブラート）がPBCの治療に有用であることが複数の臨床試験の結果から示唆されているが、いずれの国においてもPBCの治療剤として承認されていない（非特許文献11〜23）。このように、現在まで、PBCの治療剤は十分に存在するとは言えず、有効かつ安全な新たな治療剤が望まれている。 Treatment of PBC is based on symptomatic treatment, for which no fundamental treatment has been established. As the disease progresses, liver transplantation is eventually performed. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is widely used as the first-line drug for PBC treatment, but about 40% of patients do not have enough efficacy with ursodeoxycholic acid (Non-patent document 9) ). Recently (2016) the FXR agonist obeticholic acid (obeticholic acid) has been approved as a treatment for PBC in the US, but the treatment with obeticholic acid has safety concerns such as increased expression of itching ( Non Patent Literature 10). In addition, it is suggested from the results of multiple clinical trials that fibrate drugs (fenofibrate and bezafibrate), which are PPARα agonists used as antihyperlipidemic agents, are useful for the treatment of PBC. Have not been approved as therapeutic agents for PBC in any country (Non-patent Documents 11 to 23). Thus, until now, therapeutic agents for PBC can not be said to be sufficiently present, and effective and safe new therapeutic agents are desired.
近年、約5000例のPBC患者を対象として臨床転帰（死亡や肝移植）とバイオマーカーの関係を調査した研究結果から、ALPおよび総ビリルビンの低下は、PBC患者が肝移植をせずに生存可能な期間（transplant-free survival times）と強く関連することが報告され、PBC治療の予後を予測するバイオマーカーとして、ALPおよび総ビリルビンが有用であることが明らかとなった（非特許文献２４）。したがって、ALPおよび総ビリルビンを低下させる化合物は、PBCの治療剤として有用と考えられる。 In recent years, research on the relationship between clinical outcome (mortality and liver transplantation) and biomarkers in about 5000 PBC patients has shown that ALP and total bilirubin reduction can survive PBC patients without liver transplantation It was reported to be strongly associated with the “transplant-free survival times”, and it became clear that ALP and total bilirubin are useful as biomarkers for predicting the prognosis of PBC treatment (Non-patent Document 24). Thus, compounds that reduce ALP and total bilirubin are considered useful as therapeutic agents for PBC.
一方、特許文献１には、次式（１）： On the other hand, Patent Document 1 describes the following equation (1):
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a及びＲ4bは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ1-4アルキルスルフォニル基、Ｃ1-4アルキルスルフィニル基、又はＣ1-4アルキルチオ基を示すか、Ｒ3aとＲ3bあるいはＲ4aとＲ4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ5（Ｒ5は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルフォニル基、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル基を示す。）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）l基（ｌは０〜２の数を示す。）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が、選択的なPPARα活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの化合物がPBCに対してどのような作用をするかについては記載も示唆もない。
(Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group; R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, Hydroxyl group, C 1-4 alkyl group, trifluoromethyl group, C 1-4 alkoxy group, C 1-4 alkylcarbonyloxy group, di-C 1-4 alkylamino group, C 1-4 alkylsulfonyloxy group, C 1-4 alkylsulfonyl group, C 1-4 alkylsulfinyl group, or C 1-4 alkylthio group is shown, or R 3a and R 3b or R 4a and R 4b are bonded to show an alkylenedioxy group; X is oxygen atom, a sulfur atom or N-R 5 (R 5 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl group, a C 1-4 alkyloxycarbonyl group.); Y is oxygen atom, S (O) l group (l represents a number from 0-2.) A carbonyl group, a carbonylamino group, an aminocarbonyl group, a sulfonylamino group, an aminosulfonyl group, or an NH group; Z represents CH or N; n represents a number of 1 to 6; m is a number of 2 to 6 Indicate
, A salt thereof or a solvate thereof have selective PPARα activation activity, and are not associated with weight gain or obesity in mammals including humans, hyperlipidemia, arteriosclerosis It is disclosed that it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes, diabetes, diabetic complications (diabetic nephropathy etc.), inflammation, heart disease etc.
However, there is no description or suggestion as to what effect these compounds have on PBC.
本発明の目的は、PBCの治療に有用な、新たな治療剤を提供することにある。 The object of the present invention is to provide new therapeutic agents useful for the treatment of PBC.
上記目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、全く意外にも前記特許文献１で実施例85として開示されている化合物、すなわち（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（以下、「化合物Ａ」または「ペマフィブラート」と称する場合がある。）が、ALPおよび総ビリルビンを低下させ、PBCの治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。 When the present inventors conducted earnest studies to achieve the above object, the compound disclosed as Example 85 in Patent Document 1 is quite surprisingly, that is, (R) -2- [3-[[[ N- (Benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid (hereinafter sometimes referred to as "compound A" or "pemafibrate") is The present invention has been completed by lowering ALP and total bilirubin and finding that it is useful for treating PBC.
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１２］を提供する。
［１］治療に有効な量の（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む、原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物。
［２］治療に有効な量のウルソデオキシコール酸をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、原発性胆汁性肝硬変の治療剤。
［４］有効成分として、ウルソデオキシコール酸をさらに含む、［３］に記載の治療剤。
［５］（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を、それを必要とする患者に投与する、原発性胆汁性肝硬変の治療方法。
［６］ウルソデオキシコール酸を投与することをさらに含む、［５］に記載の治療方法。
［７］原発性胆汁性肝硬変を治療するための、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［８］ウルソデオキシコール酸と組み合わせた、［７］に記載の使用。
［９］原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物を製造するための、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［１０］ウルソデオキシコール酸と組み合わせて原発性胆汁性肝硬変を治療するための医薬組成物を製造するための、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
［１１］（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルカリフォスファターゼ低下剤。
［１２］（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、総ビリルビン低下剤。
That is, the present invention provides the following [1] to [12].
[1] A therapeutically effective amount of (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, A pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis, comprising the salt or a solvate thereof.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], further comprising a therapeutically effective amount of ursodeoxycholic acid.
[3] (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, or a salt thereof A therapeutic agent for primary biliary cirrhosis, which comprises a solvate as an active ingredient.
[4] The therapeutic agent according to [3], further comprising ursodeoxycholic acid as an active ingredient.
[5] (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, or a salt thereof A method of treating primary biliary cirrhosis, wherein the solvate is administered to a patient in need thereof.
[6] The therapeutic method of [5], further comprising administering ursodeoxycholic acid.
[7] (R) -2-[[N- (Benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl for treating primary biliary cirrhosis Use of [phenoxy] butyric acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
[8] The use according to [7] in combination with ursodeoxycholic acid.
[9] (R) -2- [3-[[N- (Benzoxazol-2-yl) -N-3- (4) for producing a pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis -Methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, the use thereof, or a solvate thereof.
[10] (R) -2- [3-[[N- (Benzoxazol-2-yl) for producing a pharmaceutical composition for treating primary biliary cirrhosis in combination with ursodeoxycholic acid The use of -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
[11] (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, or a salt thereof An alkaline phosphatase-lowering agent comprising a solvate as an active ingredient.
[12] (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, or a salt thereof A total bilirubin reducing agent containing a solvate as an active ingredient.
本発明は、PBCの治療に有用な、新たな治療剤を提供する。本発明に従うと、現在の治療剤では効果が十分に認められないPBC患者および現在の治療剤を使用することが困難なPBC患者に対して、新たな治療の選択肢を提供することが可能となる。 The present invention provides new therapeutic agents useful for the treatment of PBC. According to the present invention, it is possible to provide new treatment options for PBC patients whose effects are not sufficiently recognized by current therapeutic agents and PBC patients whose current therapeutic agents are difficult to use. .
本発明に用いる（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）は、以下の化学式（Ａ）： (R) -2- [3-[[N- (benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid (compound A) used in the present invention is The following chemical formula (A):
によって示される。当該化合物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。 Indicated by The compound can be produced, for example, according to the method described in WO 2005/023777 and the like. Moreover, it can also be formulated according to the method described in the literature.
また、本発明の一実施態様において、化合物Ａの塩または溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。化合物Ａの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。化合物Ａ、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。 Also, in one embodiment of the present invention, a salt or a solvate of Compound A can be used. Salts and solvates can be prepared by conventional methods. The salt of compound A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt And organic base salts such as trialkylamine salts; mineral acid salts such as hydrochloride and sulfate; and organic acid salts such as acetate. As a solvate of Compound A or a salt thereof, hydrate, alcoholate (eg, ethanolate) and the like can be mentioned.
PPARα活性化作用を有するフィブラート系薬物のうち、フェノフィブラートおよびベザフィブラートはPBCの治療に有用であることが複数の臨床試験の結果から示唆されているところ、これらの排泄経路は腎臓であることが知られている（非特許文献29および30)。一方、ペマフィブラート（化合物Ａ）は、ほとんど腎から排泄されず、主に肝臓で代謝される（非特許文献31）。 Among fibrates having PPARα activation activity, fenofibrate and bezafibrate are suggested to be useful for the treatment of PBC from the results of several clinical trials, and it is known that these elimination routes are kidneys. (Non-patent documents 29 and 30). On the other hand, pemafibrate (compound A) is hardly excreted from the kidney but is mainly metabolized by the liver (Non-patent Document 31).
本発明の一態様において、PBC患者に、治療に有効な量の化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を投与することによって、PBCを治療することができる。 In one aspect of the present invention, PBC can be treated by administering to a PBC patient a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof.
PBCの診断は、黄疸の有無に関わらず、以下の３つの項目；
（１）胆汁うっ滞所見、すなわち胆道系酵素であるALP・γ−GTPが上昇していること
（２）抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法による）
（３）組織学的に慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC）を含む特徴的所見（肝生検による）
を基本とする。実地診療では肝生検は必須ではなく、以下の項目；
（１）胆道系酵素（ALP・γ−GTP）の異常が持続的に認められること
（２）ウイルス、薬物、アルコール等、他の原因による胆汁うっ滞を除外できていること
（３）超音波、CT、またはMRIによる画像検査によって、胆外胆道閉塞を除外できていること
（４）AMAが陽性であること
が満たされればPBCと診断できるが、AMAが陰性である場合には
（５）肝生検にてPBCに典型的あるいは矛盾しない所見を呈していること
が重要である。日本、欧州、および米国の診療ガイドラインを参照すると、基本的には、ALPの上昇とAMA陽性の所見によって、PBCと診断され得る（非特許文献25、27、および28参照）。
Diagnosis of PBC, with or without jaundice, the following three items;
(1) Cholestatic findings, that is, increase in biliary enzymes ALP and γ-GTP (2) Antimitochondrial antibody (AMA) positive findings (by indirect fluorescent antibody method or ELISA method)
(3) Histologically, characteristic findings including chronic non-suppurative destructive cholangitis (CNSDC) (by liver biopsy)
Based on Liver biopsy is not essential in clinical practice and includes the following:
(1) Abnormality of biliary enzymes (ALP, γ-GTP) is persistently recognized (2) Cholestasis due to other causes such as virus, drug, alcohol etc. can be excluded (3) Ultrasound That extrabiliary biliary obstruction can be ruled out by MRI, CT or MRI examination (4) If it is satisfied that AMA is positive, PBC can be diagnosed but if AMA is negative (5) It is important that liver biopsy show typical or consistent findings for PBC. Referring to medical guidelines in Japan, Europe, and the United States, PBC can be diagnosed basically by the elevation of ALP and the finding of AMA positive (see Non-Patent Documents 25, 27 and 28).
本明細書において、特に明示している場合を除き、「PBC」とは、肝障害に基づく自他覚症状を有する症候性PBC（symptomatic PBC: sPBC）およびそのような症状を欠く無症候性PBC（asymptomatic PBC: aPBC）のいずれも意味する。 In the present specification, unless otherwise specified, “PBC” means symptomatic PBC (symptomatic PBC: sPBC) having self-orientation symptoms based on liver injury and asymptomatic PBC lacking such symptoms. It also means any of (asymptomatic PBC: aPBC).
本明細書において、「PBCの治療」とは、ALPおよび／若しくは総ビリルビンを低下させて正常値に近付けること、PBCの代表的な臨床症状である皮膚掻痒感および／若しくは疲労を緩和すること、無症候性PBC（aPBC）から症候性PBC（sPBC）への移行を遅延させる若しくは防ぐこと、または、肝硬変や肝不全への進行を遅延させる若しくは防ぐことからなる群から選択される一つまたは複数を言う。 As used herein, “treatment of PBC” refers to lowering ALP and / or total bilirubin to approach normal values, alleviating skin pruritus and / or fatigue that are typical clinical symptoms of PBC, One or more selected from the group consisting of delaying or preventing the transition from asymptomatic PBC (aPBC) to symptomatic PBC (sPBC), or delaying or preventing the progression to liver cirrhosis or liver failure Say.
ALPおよび総ビリルビンは、当業者であれば、適宜、測定することができる。 ALP and total bilirubin can be measured as appropriate by those skilled in the art.
ALPの正常値は、JSCC標準化対応法で測定した場合に100〜325 IU/Lとされているところ、PBC診断時、PBC患者の約80％で異常高値を示していることが知られており、正常値の3倍以上の数値を示すこともある。本発明の一実施態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者におけるALPの血中濃度を低下させて、PBCを治療することができる。本発明に従うと、PBC患者において、ALPを、例えば、正常値の2.5倍、2倍、1.8倍、1.5倍、1.2倍、1.1倍、または1.0倍の値以下に低下させることができ、また、限定するものではないが、例えば、ALPの基準値上限の1.67倍未満とすることができる。または、PBC患者において、ALPを、例えば、診断時の値から10％、15％、20％、25％、30％、50％、または75％低下させることができる。 The normal value of ALP is 100 to 325 IU / L as measured by the JSCC Standardization Response Method, and it is known that about 80% of PBC patients show an abnormally high value at PBC diagnosis. It may show more than three times the normal value. In one embodiment of the present invention, by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient, the blood concentration of ALP in the patient can be lowered to treat PBC. According to the present invention, in PBC patients, ALP can be reduced, for example, to a value less than 2.5 times, 2 times, 1.8 times, 1.5 times, 1.2 times, 1.1 times or 1.0 times the normal value, and For example, although not limiting, it may be less than 1.67 times the upper limit value of ALP. Alternatively, in PBC patients, ALP can be reduced, for example, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, or 75% from the value at diagnosis.
また、一般に、総ビリルビンの正常値は0.2〜1.2 mg/dLとされているところ、PBC患者においては、胆管消失に伴う胆汁うっ滞の進行および肝細胞機能低下により上昇することが知られている。本発明の一実施態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者における総ビリルビンの血中濃度が上昇するのを防いで、PBCを治療することができる。本発明に従うと、PBC患者において、総ビリルビンの上昇を、例えば、1.5 mg/dL、1.75 mg/dL、2.0 mg/dL、2.5 mg/dL、3.0 mg/dL、または4.0 mg/dL以下に抑えることができる。または、PBC患者において、総ビリルビンを、例えば、投与前の値から10％、15％、20％、25％、30％、50％、または75％低下させることができる。 Also, in general, the normal value of total bilirubin is considered to be 0.2 to 1.2 mg / dL, and it is known that in PBC patients, it is increased due to the progression of cholestasis associated with bile duct loss and the decrease in hepatocyte function . In one embodiment of the present invention, PBC patients are treated by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to PBC patients, thereby preventing the blood concentration of total bilirubin in the patients from rising. be able to. According to the present invention, the elevation of total bilirubin is suppressed, for example, to 1.5 mg / dL, 1.75 mg / dL, 2.0 mg / dL, 2.5 mg / dL, 3.0 mg / dL or 4.0 mg / dL or less in PBC patients be able to. Alternatively, in PBC patients, total bilirubin can be reduced, for example, by 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, or 75% from pre-dose values.
本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、皮膚掻痒感および／または疲労を緩和することができる。皮膚掻痒感は、多くのPBC患者において最初に現れる症状であり、原因の一つとして胆汁うっ滞による胆汁酸の増加の関与が考えられているが、詳細な原因は不明である。一方、疲労症状は日本ではあまり注目されていないが、欧米ではPBCの最も一般的な症状と考えられている。本発明に従うと、皮膚掻痒感および／または疲労を緩和することができるので、PBC患者のQOLを向上させ得る。PBC患者における皮膚掻痒感および疲労は、疾患特異的QOL評価尺度であるPBC-27またはPBC-40を用いて評価することが可能である。 In one aspect of the present invention, it is possible to alleviate skin itching and / or fatigue by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to PBC patients. Itching is a first symptom in many PBC patients, and one of the causes is thought to be the involvement of bile acid increase due to cholestasis, but the detailed cause is unknown. On the other hand, fatigue symptoms have not received much attention in Japan, but are considered to be the most common symptoms of PBC in the West. According to the present invention, since it is possible to relieve skin itching and / or fatigue, the QOL of PBC patients can be improved. Itching and fatigue in PBC patients can be assessed using disease specific QOL rating measures PBC-27 or PBC-40.
無症候性PBC（aPBC）患者の一部は、症候性PBC（sPBC）へ移行することが知られている。ここで、aPBCとsPBCとは、肝障害に基づく自他覚症状の有無によって区分され、当該自他覚症状としては、例えば、皮膚掻痒感、黄疸、食道動脈瘤、腹水、肝性脳症等が挙げられる。本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、aPBCからsPBCへの移行を遅延させるまたは防ぐことができる。すなわち、本発明に従うと、aPBC患者において、皮膚掻痒感、黄疸、食道動脈瘤、腹水、肝性脳症等の自他覚症状の発現を、遅延させるまたは抑制することができる。 Some asymptomatic PBC (aPBC) patients are known to transition to symptomatic PBC (sPBC). Here, aPBC and sPBC are classified according to the presence or absence of self-objective symptoms based on liver injury, and examples of the self-objective symptoms include skin pruritus, jaundice, esophageal aneurysm, ascites, hepatic encephalopathy etc. It can be mentioned. In one aspect of the present invention, the transition from aPBC to sPBC can be delayed or prevented by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to PBC patients. That is, according to the present invention, in aPBC patients, it is possible to delay or suppress the onset of self-objective symptoms such as itching skin, jaundice, esophageal aneurysm, ascites fluid, hepatic encephalopathy and the like.
PBCは進行すると、肝硬変や肝不全を呈し、最終的な治療として肝移植が行われる。本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、肝機能を改善させて、肝硬変や肝不全への進行を遅延させるまたは防ぐことができる。したがって、本発明の一態様において、PBC患者に化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することによって、当該患者の肝移植をせずに生存可能な期間（transplant-free survival times）を延長し、肝移植を回避させ得る。 As PBC progresses, it causes cirrhosis or liver failure, and liver transplantation is performed as a final treatment. In one aspect of the present invention, by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to PBC patients, liver function can be improved to delay or prevent progression to cirrhosis or liver failure. . Therefore, in one aspect of the present invention, by administering Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof to a PBC patient, it is possible to survive without liver transplantation of the patient (transplant-free survival times). To avoid liver transplantation.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を、PBCの第一選択薬であるウルソデオキシコール酸と併用してもよい。具体的には、ウルソデオキシコール酸（UDCA）を投与しても改善が見られないUDCA抵抗性のPBC患者に対し、UDCAに替えてまたはUDCAに併用して、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することができる。化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物とUDCAとを併用する場合には、PBC患者に対し、それぞれを単独に投与してもよいし、両成分を含有する医薬組成物等を用いて同時に投与してもよい。それぞれを単独に投与する場合は、どちらを先に投与しても構わない。 In one embodiment of the present invention, Compound A, a salt thereof or a solvate thereof may be used in combination with ursodeoxycholic acid which is a first-choice drug of PBC. Specifically, for UDCA-resistant PBC patients who show no improvement after administration of ursodeoxycholic acid (UDCA), compound A, a salt thereof, or them in combination with UDCA instead of UDCA Can be administered. When Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof and UDCA are used in combination, each may be administered alone to a PBC patient, or a pharmaceutical composition containing both components, etc. It may be administered simultaneously. When each is administered alone, whichever may be administered first.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。 In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition containing Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof is administered in the form of a tablet, a capsule, a granule, a powder, using another pharmaceutically acceptable carrier. It can be in the form of a lotion, an ointment, an injection, a suppository and the like. These formulations can be produced by known methods.
本発明の一態様において、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物は、経口投与または非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。また、化合物Ａ、その塩、またはそれらの溶媒和物の治療に有効な量および投与回数は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、当業者であれば適宜設定できる。例えば、通常成人の場合、化合物Ａとして一日あたり0.05〜0.8 mgを１〜３回に分けて投与することができ、好ましくは一日あたり0.2〜0.4 mgを１〜２回に分けて、より好ましくは一日あたり0.1〜0.8 mgを１回または２回に分けて投与する。 In one aspect of the present invention, Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof can be administered by oral administration or parenteral administration, although oral administration is preferred. Further, the therapeutically effective amount and the number of administrations of Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof vary depending on the weight, age, sex, symptoms and the like of the patient, but can be appropriately set by those skilled in the art. For example, in the case of a normal adult, Compound A can be administered 0.05 to 0.8 mg per day in divided doses 1 to 3 times, preferably 0.2 to 0.4 mg per day divided in 1 to 2 times, Preferably, 0.1 to 0.8 mg per day is administered once or twice.
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て参照として本明細書に組み込まれる。また、本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願2016-164559号（2016年8月25日出願）および国際出願PCT/JP2017/006982（2017年2月24日出願）の明細書および図面に記載の内容は全て参照として本明細書に組み込まれる。 The contents of all patents and references explicitly cited in the present specification are all incorporated herein by reference. In addition, Japanese Patent Application 2016-164559 (filed on August 25, 2016), which is an application that is the basis of claiming priority of this application, and international application PCT / JP2017 / 006982 (filed on February 24, 2017). The contents described in the specification and the drawings are all incorporated herein by reference.
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but these examples do not limit the present invention.
実施例１：化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用の検討
トリグリセリド（TG）高値を示す脂質異常症患者を対象として実施した化合物Ａの臨床試験（投与期間が12週以上の、８つの試験）で得られたデータ（合計1965例）を用いて、化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用を検討した。化合物Ａ群には、化合物Ａを1日あたり0.05〜0.4 mgを投与した。また、対照群にはプラセボまたはフェノフィブラート（１日あたり100〜200 mg）を投与した。化合物Ａ群および対照群に、それぞれの化合物を12週間投与し、投与前後のALPの変化を表１及び図１に、総ビリルビン値の変化を表２及び図２に示した。なお、群間の比較は、ベースライン値を共変量とした共分散分析を用いて検討した。
Example 1: Examination of the effect of Compound A on ALP and total bilirubin In a clinical trial of Compound A carried out in patients with dyslipidemia showing high triglyceride (TG) values (8 trials with a dosing period of 12 weeks or more) The obtained data (total 1965 cases) were used to study the effect of Compound A on ALP and total bilirubin. Compound A was administered at 0.05 to 0.4 mg per day to Compound A group. The control group was also given placebo or fenofibrate (100-200 mg per day). Each compound was administered to compound A group and control group for 12 weeks, and changes in ALP before and after administration are shown in Table 1 and FIG. 1, and changes in total bilirubin value are shown in Table 2 and FIG. In addition, comparisons between groups were examined using covariance analysis with baseline values as covariates.
表１および２ならびに図１および２に示すように、化合物Ａは、プラセボと比較して用量依存的にALPおよび総ビリルビンを低下させることが確認された。さらに、化合物Ａ群と、PBCの治療への有用性が示唆されているフェノフィブラートを投与した対照群とを比較すると、化合物Ａは0.1 mg/日以上の用量において、フェノフィブラートの臨床最大用量（1日あたり200 mg）よりも強力にALPを低下させることが明らかとなった。したがって、化合物Ａは、PBCの治療剤として有用であることがわかった。 As shown in Tables 1 and 2 and FIGS. 1 and 2, Compound A was confirmed to reduce ALP and total bilirubin in a dose-dependent manner as compared to placebo. Furthermore, when Compound A is compared with the control group to which fenofibrate, which is suggested to be useful for treating PBC, is administered, Compound A is the maximum dose of fenofibrate at a dose of 0.1 mg / day or more ( It became clear to lower ALP more strongly than 200 mg per day. Accordingly, Compound A was found to be useful as a therapeutic agent for PBC.
実施例２：ウルソデオキシコール酸で治療中の患者における化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用の検討
TG高値を示す脂質異常症患者を対象として実施した化合物Ａの臨床試験（投与期間が12週以上の、８つの試験）で得られたデータからウルソデオキシコール酸で治療中の患者（合計15例）のデータを抽出し、化合物ＡのALPおよび総ビリルビンに対する作用を検討した。化合物Ａ群には、化合物Ａを１日あたり0.05〜0.4 mgを投与した。また、対照群にはプラセボを投与した。化合物Ａ群および対照群に、それぞれの化合物を12週間投与し、投与前後のALPの変化を表３及び図３に、総ビリルビン値の変化を表４及び図４に示した。なお、群間の比較は、ベースライン値を共変量とした共分散分析を用いて検討した。
Example 2: Investigation of the effect of Compound A on ALP and total bilirubin in patients treated with ursodeoxycholic acid
Patients treated with ursodeoxycholic acid (total of 15 cases) from the data obtained in clinical trials (eight trials with 12 weeks or more of administration period) of compound A conducted for dyslipidemic patients showing high TG value Was extracted, and the effects of Compound A on ALP and total bilirubin were examined. Compound A was administered at 0.05 to 0.4 mg per day to Compound A group. The control group also received a placebo. Each compound was administered to compound A group and control group for 12 weeks, and changes in ALP before and after administration are shown in Table 3 and FIG. 3, and changes in total bilirubin value are shown in Table 4 and FIG. In addition, comparisons between groups were examined using covariance analysis with baseline values as covariates.
表３および４ならびに図３および４に示すように、ウルソデオキシコール酸で治療中の患者において、化合物Ａにより、ALP及び総ビリルビンが低下することが明らかとなった。したがって、化合物Ａは、ウルソデオキシコール酸で治療中の患者に対してもPBCの治療剤として有用であることがわかった。 As shown in Tables 3 and 4 and Figures 3 and 4, Compound A was found to reduce ALP and total bilirubin in patients treated with ursodeoxycholic acid. Therefore, Compound A was found to be useful as a therapeutic agent for PBC also to patients being treated with ursodeoxycholic acid.
以上、実施例１及び実施例２より、本発明の化合物Ａは、PBC治療の予後を予測するバイオマーカーであるALPと総ビリルビンのいずれも低下させることから、本発明の化合物ＡがPBCの治療薬として極めて有用であることが明らかとなった。 As described above, according to Example 1 and Example 2, since Compound A of the present invention decreases both ALP, which is a biomarker for predicting the prognosis of PBC treatment, and total bilirubin, Compound A of the present invention is a treatment for PBC. It turned out to be extremely useful as a medicine.
実施例３：フェノフィブラートと化合物Ａがラットの肝臓におけるCpt1aとCyp7a1の遺伝子発現に及ぼす影響の検討
Cpt1aは代表的なPPARαの標的遺伝子であり、Cyp7a1は胆汁酸合成の律速酵素である。Ghonemらの報告（非特許文献32）には、PBC患者において胆汁酸が胆管内皮細胞を傷害すること、および、フェノフィブラートの作用機序として、Cyp7a1の発現抑制を介した胆汁酸合成抑制作用が示されている。そこで、本実施例において、フェノフィブラートと化合物Ａの効果を比較するために、ラットの肝臓におけるCpt1aとCyp7a1の遺伝子発現に及ぼすフェノフィブラートと化合物Ａの影響について検討を行った。
Example 3: Examination of the effect of fenofibrate and compound A on the gene expression of Cpt1a and Cyp7a1 in rat liver
Cpt1a is a representative target gene for PPARα, and Cyp7a1 is a rate-limiting enzyme for bile acid synthesis. Ghonem et al. (Non-patent document 32) show that bile acids damage bile duct endothelial cells in PBC patients, and bile acid synthesis suppressive action via suppression of Cyp7a1 expression as a mechanism of action of fenofibrate. It is shown. Therefore, in this example, in order to compare the effects of fenofibrate and compound A, the effects of fenofibrate and compound A on the gene expression of Cpt1a and Cyp7a1 in rat liver were examined.
SDラット（チャールス・リバー、７週齢、雌）を実験に使用した。溶媒（0.5％ メチルセルロース（MC）水溶液）、化合物Ａ（1mg/kg）、またはフェノフィブラート(100mg/kg)を１日１回、午前中に経口投与した。ペントバルビタール麻酔下で開腹後、肝臓を摘出した。肝臓から、ISOGEN（登録商標）（(株)ニッポンジーン）を用いてRNAを抽出し、発現している遺伝子（Cpt1aおよびCyp7a1）をqRT-PCR法により測定した。 SD rats (Charles River, 7 weeks old, female) were used for the experiments. The solvent (0.5% methylcellulose (MC) aqueous solution), compound A (1 mg / kg), or fenofibrate (100 mg / kg) was orally administered once a day in the morning. After laparotomy under pentobarbital anesthesia, the liver was removed. From the liver, RNA was extracted using ISOGEN (registered trademark) (Nippon Gene), and the expressed genes (Cpt1a and Cyp7a1) were measured by qRT-PCR.
薬物を１週間投与した後の遺伝子発現量を測定した結果を、図５に示す。フェノフィブラートおよび化合物Ａは、PPARαの標的遺伝子であるCpt1aの発現を、対照群と比較してそれぞれ13倍および４倍に増加させた。また、胆汁酸合成の律速酵素であるCyp7a1の発現は、対照群と比較してフェノフィブラート投与群で40％低下した。驚くべきことに、化合物Ａ投与群では、対照群と比較してCyp7a1の発現が83％も低下し、フェノフィブラート投与群と比べても著明なCyp7a1発現低下が認められた。 The result of measuring the gene expression level after administration of the drug for one week is shown in FIG. Fenofibrate and Compound A increased the expression of Cpt1a, a target gene of PPARα, 13 and 4 times, respectively, as compared to the control group. In addition, the expression of Cyp7a1, which is a rate-limiting enzyme for bile acid synthesis, was reduced by 40% in the fenofibrate-administered group as compared to the control group. Surprisingly, in the compound A administration group, the expression of Cyp7a1 was reduced by as much as 83% as compared with the control group, and a marked reduction in Cyp7a1 expression was observed even when compared with the fenofibrate administration group.
実施例３において得られた結果は、化合物Ａが、PBCの治療に有用であることが示唆されている既存薬物に比べて著明な作用を発揮することを示す。 The results obtained in Example 3 show that Compound A exerts a remarkable action as compared to the existing drugs which are suggested to be useful for the treatment of PBC.
本発明は、化合物ＡがALPおよび総ビリルビン低下作用を有していることを初めて見出したことに基づいて完成されたものであり、PBCを治療するための医薬として有用である。 The present invention was completed based on the first finding that Compound A has ALP and total bilirubin lowering action, and is useful as a medicine for treating PBC.
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Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| ATHEROSCLEROSIS, vol. 249, JPN6022001053, February 2016 (2016-02-01), pages 36 - 43, ISSN: 0004683772 * |
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, JPN6022001054, 2007, pages 4689 - 4693, ISSN: 0004683773 * |
| DOHMEN, KAZUFUMI, ET AL.: "The effectiveness of fenofibrate in comparison to bezafibrate for patients with asymptomatic primary", FUKUOKA ACTA MED., vol. 104, no. 10, JPN6017010980, 2013, JP, pages 350 - 361, XP009512146, ISSN: 0004683769, DOI: 10.15017/1398604 * |
| HEPATOLOGY, vol. 62, no. 2, JPN6022001056, 2015, pages 635 - 643, ISSN: 0004683774 * |
| メルクマニュアル 第18版 日本語版, vol. 初版第3刷, JPN6017010987, 25 April 2007 (2007-04-25), JP, pages 229 - 231, ISSN: 0004550439 * |
| 岩崎信二、他２名: "原発性胆汁性肝硬変における胆汁うっ滞治療のメカニズム", 肝胆膵, vol. 72, no. 5, JPN6017010983, May 2016 (2016-05-01), JP, pages 869 - 876, ISSN: 0004683770 * |
| 池嶋健一: "ベザフィブラート", 肝胆膵, vol. 61, no. 6, JPN6017010977, December 2010 (2010-12-01), JP, pages 1107 - 1111, ISSN: 0004683768 * |
| 道免和文: "肝疾患治療における高脂血症治療薬：フェノフィブラート（リパンチル）の可能性", PROG. MED., vol. 25, no. 1, JPN6017010984, January 2005 (2005-01-01), JP, pages 103 - 109, ISSN: 0004683771 * |
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