JP7418992B2 - Composition for promoting the growth of specific Bifidobacterium bacteria in the human intestinal tract - Google Patents
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Description
本発明は、特定のビフィドバクテリウム属細菌のヒト腸管内での増殖を促進するための組成物に関する。 The present invention relates to a composition for promoting the growth of specific Bifidobacterium bacteria in the human intestinal tract.
ラクチュロースは、乳糖を原料に製造される難消化性の二糖類である。ラクチュロースは、育児用調製粉乳をはじめ様々な食品に、プレバイオティクス素材（ビフィズス菌の増殖因子）として長年にわたって使用されている（非特許文献１）。 Lactulose is an indigestible disaccharide produced from lactose. Lactulose has been used as a prebiotic material (growth factor for bifidobacteria) in various foods including infant formula for many years (Non-Patent Document 1).
ヒト腸管内に存在するビフィドバクテリウム属細菌によるラクチュロースの資化性が研究されている。例えば、in vitro系では、ラクチュロースが、ヒト腸管内常在性の多種類のビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進することが報告されている（非特許文献２）。しかし、in vivo系であるヒト腸管内において、ビフィドバクテリウム属細菌の菌種レ
ベルでの増殖へのラクチュロースの影響に関する報告はない。
The assimilation of lactulose by Bifidobacterium bacteria present in the human intestinal tract has been studied. For example, in an in vitro system, it has been reported that lactulose promotes the growth of many types of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract (Non-Patent Document 2). However, there are no reports regarding the effect of lactulose on the growth of Bifidobacterium bacteria at the species level in the human intestinal tract, which is an in vivo system.
その結果、これまで、in vivo系であるヒト腸管内において、ビフィドバクテリウム属
細菌はその種類にかかわらず、ラクチュロースによりその増殖が促進されると考えられていた。
As a result, it has been thought that lactulose promotes the growth of Bifidobacterium bacteria regardless of their type in the human intestinal tract, which is an in vivo system.
本発明は、特定のビフィドバクテリウム属細菌のヒト腸管内での増殖を促進する技術の提供を課題とする。 An object of the present invention is to provide a technique for promoting the proliferation of specific Bifidobacterium bacteria in the human intestinal tract.
本発明者らは、in vivo系であるヒト腸管内において、ビフィドバクテリウム属細菌で
あっても、ラクチュロースによって増殖が促進されるものとされないものとが存在することを見出し、本発明を完成するに至った。
The present inventors have discovered that in the human intestinal tract, which is an in vivo system, there are bacteria of the genus Bifidobacterium whose growth is promoted by lactulose and those whose growth is not, and have completed the present invention. I ended up doing it.
本発明は、ラクチュロースを有効成分とする、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物を提供する。
また、本発明は、ラクチュロースを有効成分とする、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物を提供する。
前記両組成物は、飲食品組成物であることを好ましい態様としている。
また、前記両組成物は、医薬組成物であることを好ましい態様としている。
The present invention provides a composition for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine, which contains lactulose as an active ingredient.
The present invention also provides bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, and Bifidobacterium adolescentis group that contain lactulose as an active ingredient. , or Bifidobacterium breve, in the human intestinal tract.
In a preferred embodiment, both of the compositions are food and drink compositions.
Moreover, a preferred embodiment is that both of the compositions are pharmaceutical compositions.
本発明の組成物は、それを摂取した又は投与されたヒトの腸管内において、特定のビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進することができる。 The composition of the present invention can promote the growth of specific Bifidobacterium bacteria in the intestinal tract of a human who has ingested or administered the composition.
以下、本発明を詳細に説明する。
尚、本明細書では、本発明に係る、ラクチュロースを有効成分とする、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物を、「本発明の組成物」と記載することがある。本発明の組成物は混合物を含む概念であり、その成分が均一であるか不均一であるかを問わない。
The present invention will be explained in detail below.
In this specification, the composition for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine, which contains lactulose as an active ingredient, is referred to as "this invention". composition of the invention". The composition of the present invention is a concept that includes a mixture, and it does not matter whether the components are homogeneous or heterogeneous.
ラクチュロースは、フラクトースとガラクトースからなる二糖類である。本発明のラクチュロースは、パウダーの場合は無水物であっても水和物であってもよく、また溶液状であってもよい。尚、ラクチュロースは、ラクツロースと称されることがある。 Lactulose is a disaccharide consisting of fructose and galactose. The lactulose of the present invention may be anhydrous or hydrated in the case of powder, or may be in the form of a solution. Note that lactulose is sometimes referred to as lactulose.
ラクチュロースは、公知の方法により製造することができる。
例えば、市販乳糖の１０％水溶液に、水酸化ナトリウムを添加し、該混合液を７０℃の温度で３０分間加熱し、冷却し、のち冷却した溶液をイオン交換樹脂により精製し、濃縮し、冷却し、結晶化し、未反応の乳糖を除去し、固形分含量約６８％（固形分中ラクチュロースを約７９％含有する。）のラクチュロース水溶液を得る。この水溶液をイオン交換樹脂カラムに通液し、ラクチュロースを含む画分を採取し、濃縮し、固形分含量約６８％（固形分中ラクチュロース約８６％を含有する。）の精製ラクチュロース水溶液を得るという方法が挙げられる（特開平３－１６９８８８号公報に記載の方法）。
さらに、前記方法により得たラクチュロース水溶液（シロップ）を固形分含量約７２％に濃縮し、この濃縮液を１５℃に冷却し、ラクチュロース三水和物結晶を種晶として添加し、攪拌しながら７日間を要して５℃まで徐々に冷却し、結晶を生成させ、１０日後に上澄液の固形分含量が約６１％に低下した結晶を含む液から濾布式遠心分離器により結晶を分離し、５℃の冷水で洗浄し、乾燥させ、純度９５％以上のラクチュロースの結晶を得ることができる（特開平６－２２８１７９号公報に記載の方法）。
Lactulose can be produced by a known method.
For example, sodium hydroxide is added to a commercially available 10% aqueous solution of lactose, the mixture is heated at a temperature of 70°C for 30 minutes, cooled, and the cooled solution is purified using an ion exchange resin, concentrated, and cooled. The mixture is crystallized and unreacted lactose is removed to obtain an aqueous lactulose solution with a solid content of about 68% (containing about 79% lactulose in solid content). This aqueous solution is passed through an ion exchange resin column, and a fraction containing lactulose is collected and concentrated to obtain a purified lactulose aqueous solution with a solid content of approximately 68% (containing approximately 86% lactulose in solid content). (method described in JP-A-3-169888).
Further, the lactulose aqueous solution (syrup) obtained by the above method was concentrated to a solid content of about 72%, this concentrated liquid was cooled to 15°C, lactulose trihydrate crystals were added as seed crystals, and the mixture was stirred for 70 minutes. Gradually cool to 5°C over a period of days to generate crystals, and after 10 days, the solid content of the supernatant liquid has decreased to approximately 61%. Crystals are separated from the liquid containing crystals using a filter cloth centrifuge. Then, by washing with cold water at 5° C. and drying, lactulose crystals with a purity of 95% or more can be obtained (method described in JP-A-6-228179).
ラクチュロースは、市販されているものを使用することもできる。例えば、「ミルクオリゴ糖ＭＬＳ（登録商標）－５０」や、「ミルクオリゴ糖ＭＬＣ（登録商標）－９７」（いずれも森永乳業株式会社製）等が挙げられる。 Commercially available lactulose can also be used. Examples include "Milk Oligosaccharide MLS (registered trademark)-50" and "Milk Oligosaccharide MLC (registered trademark)-97" (both manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.).
本発明の組成物の有効成分であるラクチュロースは、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進する作用を有する。当該「増殖を促進する作用」とは、ヒトがラクチュロースを摂取した又は投与されたときに、それを摂取しない又
は投与されないときよりも、ヒト腸管内でのヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の菌数が多いことを意味する。
Lactulose, which is an active ingredient of the composition of the present invention, has the effect of promoting the proliferation of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract in the human intestinal tract. The "proliferation-promoting effect" means that when a human ingests or is administered lactulose, the amount of resident Bifidobacterium in the human intestine is greater than when the human ingests or is not administered lactulose. It means that the number of bacteria of the genus bacteria is large.
ビフィドバクテリウム属細菌は、ヒト以外にも昆虫や小動物にも棲息しているが、菌種によって棲息域（宿主）が限定されている。本発明のヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌とは、主にヒトの腸管内に棲息しているビフィドバクテリウム属細菌を意味する。 Bifidobacterium bacteria live not only in humans but also in insects and small animals, but their habitats (hosts) are limited depending on the species. The Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract of the present invention refers to Bifidobacterium bacteria that mainly reside in the human intestinal tract.
本発明のヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌としては、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、及びビフィドバクテリウム・ブレーベが例示できる。
ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌の中では、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムが好ましい。尚、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムは、単にビフィドバクテリウム・ロンガムと表記されることがある。
Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine of the present invention include bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, and Bifidobacterium adrena. Examples include bacteria belonging to the S. centis group and Bifidobacterium breve.
Among the bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium longum subsp. longum is preferred. In addition, Bifidobacterium longum subspecies longum is sometimes simply written as Bifidobacterium longum.
また、本発明におけるビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌とは、後述する実施例で用いた、配列番号1で表される塩基配列、及び配列番号2で表される塩基配列をプライマーセットとして用いたPCRにより検出される細菌をいうものとする。
また、本発明におけるビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌とは、後述する実施例で用いた、配列番号4で表される塩基配列、及び配列番号5で表される塩基配列をプライマーセットとして用いたPCRにより検出される細菌をいうものとする
。
また、本発明におけるビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌とは、後述する実施例で用いた、配列番号6で表される塩基配列、配列番号7で表される塩基配列、及び配列番号8で表される塩基配列をプライマーセットとして用いたPCRにより検出される細菌をいうものとする。
In addition, the bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group in the present invention refers to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 and the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 2 used in the examples described later in the primer set. Bacteria detected by PCR used as
In addition, the bacteria belonging to the Bifidobacterium catenulatum group in the present invention refer to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 4 and the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 5, which are used in the examples described below. Refers to bacteria detected by PCR using a primer set.
In addition, the bacteria belonging to the Bifidobacterium adolescentis group in the present invention refer to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6, the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 7, and SEQ ID NO. This refers to bacteria detected by PCR using the base sequence represented by 8 as a primer set.
本発明の組成物は、経口的に摂取する又は投与されることができるが、これに限られず、例えば経鼻的に摂取又は投与されるもの、胃瘻や腸瘻により摂取又は投与されるものでもよい。例えば、対象に対して経鼻胃栄養チューブ等によって摂取又は投与させてもよい。 The composition of the present invention can be ingested or administered orally, but is not limited thereto; for example, it can be ingested or administered nasally, or it can be ingested or administered through a gastrostomy or intestinal fistula. But that's fine. For example, the subject may be ingested or administered through a nasogastric feeding tube or the like.
本発明の組成物におけるラクチュロースの含量は、組成物の態様によって適宜設定され、摂取又は投与の際の形態１単位あたり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、通常、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。 The content of lactulose in the composition of the present invention is appropriately set depending on the aspect of the composition, and is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more per unit of the form when ingested or administered. On the other hand, it is usually 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
本発明の組成物の摂取量又は投与量は、組成物の形態、用法、対象の年齢、性別、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それを摂取した又は投与されたヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進できる限り特に制限されない。ラクチュロースとして、１日当たり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、通常、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。
尚、本発明の組成物は、１日１回又は複数回に分けて摂取又は投与することができ、また、数日又は数週間に１回の摂取又は投与としてもよい。
The amount of intake or administration of the composition of the present invention is appropriately set depending on the form of the composition, usage, age, sex, and other conditions of the subject. There are no particular limitations as long as it can promote the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine. The amount of lactulose per day is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more, while usually 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
The composition of the present invention may be taken or administered once a day or in multiple doses, or may be taken or administered once every few days or weeks.
本発明の組成物は、それを摂取した又は投与されたヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖が促進されることによって予防又は改善され得
る疾患、障害、症状、症候（本明細書では、「疾患等」と記載することがある。）の予防又は改善のために使用することができる。そのような疾患等としては、例えば、腸内細菌叢の乱れ、免疫機能の乱れ、下痢、便秘、肥満、炎症性腸疾患が例示できる。尚、本発明の組成物が医薬組成物である場合には、「改善」との語を「治療」と読み替えることができる。
The composition of the present invention promotes the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine in the intestines of humans who have ingested or administered the composition, thereby preventing or ameliorating diseases, disorders, etc. It can be used to prevent or improve symptoms and symptoms (herein sometimes referred to as "diseases, etc."). Examples of such diseases include disturbances in intestinal flora, disturbances in immune function, diarrhea, constipation, obesity, and inflammatory bowel disease. In addition, when the composition of the present invention is a pharmaceutical composition, the word "improvement" can be read as "treatment".
本発明の組成物は、飲食品組成物又は医薬組成物として利用できる。
例えば、ラクチュロースを有効成分とする、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための飲食品組成物；又は、ラクチュロースを有効成分とする、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための医薬組成物を提供することができる。
以下、それぞれを、「本発明の飲食品組成物」、「本発明の医薬組成物」と記載することがある。
The composition of the present invention can be used as a food or drink composition or a pharmaceutical composition.
For example, a food/beverage composition containing lactulose as an active ingredient for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine in the human intestinal tract; or a human intestinal tract containing lactulose as an active ingredient. A pharmaceutical composition for promoting the growth of resident Bifidobacterium bacteria in the human intestinal tract can be provided.
Hereinafter, each may be described as "the food/beverage composition of the present invention" and "the pharmaceutical composition of the present invention".
本発明の飲食品組成物は、ラクチュロースを含有する限り特に制限されない。飲食品組成物としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、飲食品であってもよく、錠菓、流動食等のほか、例えば、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類；農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等の農産加工品；水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品；畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品；加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品；バター、マーガリン類、植物油等の油脂類；しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料；調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類；素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品；キャラメル、キャンディー、グミ、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類；炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等；育児用調製粉乳；経腸栄養食；特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）；栄養補助食品等が挙げられる。
また、本発明の飲食品組成物は、サプリメントであってもよく、例えばタブレット状のサプリメントであってもよい。サプリメントである場合には、一日当りの食事量及び摂取カロリーについて他の食品に影響されることなく、ラクチュロースを摂取できる。
The food and drink composition of the present invention is not particularly limited as long as it contains lactulose. The food and drink compositions may be in the form of liquids, pastes, gel-like solids, powders, etc., and may be in the form of tablets, liquid foods, etc., as well as bread, macaroni, spaghetti, noodles, etc. , cake mixes, fried flour, bread crumbs, and other flour products; instant noodles, cup noodles, retort/cooked foods, cooked canned foods, microwave foods, instant soups/stews, instant miso soup/suimono, canned soups, freeze/dried foods, etc. Instant foods such as canned agricultural products, canned fruits, jams and marmalades, pickles, boiled beans, dried agricultural products, processed agricultural products such as cereals (processed grain products); Canned seafood, fish meat hams and sausages, marine products Processed seafood products such as paste products, seafood delicacies, and boiled fish; Processed livestock products such as canned livestock products and pastes, livestock hams and sausages; Processed milk, milk drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, cheese, ice creams, and preparations. Milk and dairy products such as milk powder, cream, and other dairy products; Fats and oils such as butter, margarine, and vegetable oils; Basic seasonings such as soy sauce, miso, sauces, tomato processed seasonings, mirin, and vinegar; Complex seasonings and foods such as cooking mixes, curry ingredients, sauces, dressings, noodle soups, spices, and other complex seasonings; freezing of raw frozen foods, semi-cooked frozen foods, cooked frozen foods, etc. Food; confectionery such as caramel, candy, gummies, chewing gum, chocolate, cookies, biscuits, cakes, pies, snacks, crackers, Japanese confectionery, rice confectionery, bean confectionery, dessert confectionery, jelly, and other confectionery; carbonated drinks, natural fruit juices , fruit juice drinks, soft drinks with fruit juice, pulp drinks, fruit drinks with fruit particles, vegetable drinks, soy milk, soy milk drinks, coffee drinks, tea drinks, powdered drinks, concentrated drinks, sports drinks, nutritional drinks, alcoholic drinks, etc. Other commercially available foods such as favorite beverages, baby foods, furikake, ochazuke nori, etc.; formula powdered milk for infants; enteral nutritional foods; foods for special purposes, foods with health claims (foods for specified health uses, foods with nutritional claims, etc.) Foods with functional claims); nutritional supplements, etc.
Moreover, the food and drink composition of the present invention may be a supplement, for example, a tablet-shaped supplement. In the case of a supplement, lactulose can be ingested without being affected by other foods in terms of daily meal amount and calorie intake.
本発明の飲食品組成物は、通常の飲食品の原料に、ラクチュロースを添加することにより製造することができ、ラクチュロースを添加すること以外は、通常の飲食品と同様にして製造することができる。ラクチュロースの添加は、飲食品組成物の製造工程のいずれの段階で行ってもよい。また、搾乳された母乳や調製乳にラクチュロースを添加する態様も挙げられ、添加後の乳を乳児に摂取させることも想定される。 The food/beverage composition of the present invention can be produced by adding lactulose to the raw materials for normal food/beverage products, and can be produced in the same manner as normal food/beverage products except for adding lactulose. . Lactulose may be added at any stage of the manufacturing process of the food/beverage composition. Another example is adding lactulose to expressed breast milk or formula milk, and it is also envisaged that the milk after addition is made to be ingested by the infant.
本発明の飲食品組成物には、飲食品組成物製造のための原料、及び食品添加物等、飲食品組成物の製造工程又は製造後に飲食品組成物に添加されるものも含まれる。例えば、ラクチュロースを、製造された発酵乳に後から添加することもできる。 The food/beverage composition of the present invention includes materials added to the food/drink composition during or after the production of the food/beverage composition, such as raw materials for producing the food/beverage composition and food additives. For example, lactulose can be added later to the produced fermented milk.
また、本発明の飲食品組成物には、本発明の効果を損なわない限り、公知の又は将来的に見出されるプレバイオティクス効果を有する成分又はプレバイオティクス効果を補助する成分を使用することができる。例えば、本発明の飲食品組成物は、ホエイタンパク質、カゼインタンパク質、大豆タンパク質、若しくはエンドウ豆タンパク質（ピープロテイン）等の各種タンパク質若しくはその混合物、分解物；ロイシン、バリン、イソロイシン若しくはグルタミン等のアミノ酸；ビタミンＢ６若しくはビタミンＣ等のビタミン類；クレアチン；クエン酸；フィッシュオイル；又は、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖等のオリゴ糖等の成分と、ラクチュロースとを配合して製造することができる。 In addition, the food and drink composition of the present invention may contain any known or future-discovered ingredients having a prebiotic effect or ingredients that support the prebiotic effect, as long as they do not impair the effects of the present invention. can. For example, the food and drink composition of the present invention includes various proteins such as whey protein, casein protein, soybean protein, or pea protein (pea protein), or mixtures and decomposition products thereof; amino acids such as leucine, valine, isoleucine, or glutamine; Lactulose is blended with components such as vitamins such as vitamin B6 or vitamin C; creatine; citric acid; fish oil; or oligosaccharides such as isomaltooligosaccharide, galactooligosaccharide, xylooligosaccharide, soybean oligosaccharide, and fructooligosaccharide. It can be manufactured using
本発明の飲食品組成物におけるラクチュロースの含量は、飲食品組成物の態様によって適宜設定され、摂取の際の形態１単位あたり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。 The content of lactulose in the food and drink composition of the present invention is appropriately set depending on the aspect of the food and drink composition, and is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more per unit of the form when ingested. On the other hand, it is 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
本発明の飲食品組成物の摂取量は、飲食品組成物の形態、用法、対象の年齢、性別、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それを摂取したヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進できる限り特に制限されない。ラクチュロースの総量として、１日当たり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、通常、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。
尚、本発明の飲食品組成物は、１日１回又は複数回に分けて摂取することができ、また、数日又は数週間に１回の摂取としてもよい。
The intake amount of the food and drink composition of the present invention is appropriately set depending on the form of the food and drink composition, the usage method, the age, sex, and other conditions of the subject. There is no particular restriction as long as it can promote the growth of bacteria of the genus Bifidobacterium resident in the intestinal tract. The total amount of lactulose is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more per day, while it is usually 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
The food and drink composition of the present invention can be ingested once a day or divided into multiple doses, or may be ingested once every few days or weeks.
本発明の飲食品組成物は、単独で摂取してもよいし、他の飲食品組成物若しくは飲食品又は医薬組成物若しくは医薬と共に摂取してもよい。例えば、それを摂取したヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進するための、他の飲食品組成物若しくは飲食品又は医薬組成物若しくは医薬等と共に摂取してもよい。 The food/beverage composition of the present invention may be taken alone or together with other food/beverage compositions, food/beverage products, pharmaceutical compositions, or medicines. For example, ingestion together with other food/beverage compositions, food/beverage products, pharmaceutical compositions, medicines, etc. to promote the growth of human intestinal resident Bifidobacterium bacteria in the intestinal tract of the person who ingests it. You may.
本発明の飲食品組成物は、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するため等との用途が表示された飲食品組成物又は飲食品として販売することができる。また、これ以外でも、上記用途によって二次的に生じる効果を表す文言であれば、使用できることはいうまでもない。 The food/drink composition of the present invention is sold as a food/drink composition or a food/beverage product labeled for use in promoting the proliferation of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract in the human intestinal tract. can do. It goes without saying that words other than these can be used as long as they represent effects secondary to the above usage.
前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物及び媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。
具体的には、本発明の飲食品組成物又は飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が例示でき、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
The above-mentioned "display" refers to all acts to inform the consumer of the above-mentioned use, and if the display is such that the user can recall or infer the above-mentioned use, the purpose of the display, the content of the display, the display Regardless of the object or medium used, all fall under the category of "display" of the present invention. However, it is preferable to use expressions that allow the consumer to directly recognize the use.
Specifically, the act of writing the above-mentioned use on the product or product packaging related to the food and drink composition or the food and drink of the present invention, transferring, handing over, assigning, or The act of displaying or importing products for delivery, displaying or distributing the above-mentioned uses in advertising, price lists or transaction documents related to the product, or displaying or distributing the above-mentioned uses in information containing the above-mentioned information An example is the act of providing information via a method such as the Internet, and particularly preferred is display on packaging, containers, catalogs, pamphlets, promotional materials at sales sites such as POP, and other documents.
また、表示としては、行政等によって許可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。例えば、保健機能食品など、より具体的には保健機能食品、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示するこ
とができ、その他消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を例示することができる。さらに詳細には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示等を例示することができる。
Furthermore, it is preferable that the display be a display permitted by the government or the like (for example, a display that has been approved based on various systems established by the government and is performed in a manner based on such approval). For example, labeling as a food with health claims, more specifically as a food with health claims, a health food, a functional food, an enteral nutritional food, a food for special use, a food with nutritional claims, a quasi-drug, etc. Examples include other claims approved by the Consumer Affairs Agency, such as foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, foods with functional claims, and claims approved under similar systems. Examples of the latter include labeling as a food for specified health uses, labeling as a food for specified health uses with conditions, labeling that it affects the structure or function of the body, labeling to reduce disease risk, and labeling as a food for specified health uses based on scientific evidence. For example, the display of More specifically, as a food for specified health use as stipulated in the Cabinet Office Ordinance on Permission of Special Purpose Labeling as stipulated in the Health Promotion Act (Cabinet Office Ordinance No. 57 of August 31, 2009). Examples include indications such as (particularly indications for health purposes) and similar indications.
本発明の医薬組成物は、ラクチュロースを含有する限り特に制限されない。本発明の医薬組成物としては、ラクチュロースをそのまま使用してもよく、生理的に許容される液体又は固体の製剤担体を配合し製剤化して使用してもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it contains lactulose. In the pharmaceutical composition of the present invention, lactulose may be used as it is, or may be formulated with a physiologically acceptable liquid or solid carrier.
本発明の医薬組成物の剤形は特に制限されず、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、及び点鼻剤等を例示できる。また、製剤化にあたっては、製剤担体として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、又は注射剤用溶剤等の添加剤を使用することができる。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and specifically, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, syrups, suppositories, injections, Examples include ointments, patches, eye drops, and nasal drops. In addition, during formulation, excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, surfactants, or solvents for injections, which are commonly used as pharmaceutical carriers, may be added. agents can be used.
また、前記製剤担体としては、剤形に応じて、各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合の担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。 Furthermore, as the pharmaceutical carrier, various organic or inorganic carriers can be used depending on the dosage form. Examples of carriers for solid preparations include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents.
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α‐デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。 Examples of excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, Cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium; gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonic acid Examples include carbonate derivatives such as calcium; sulfate derivatives such as calcium sulfate.
結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。 Examples of the binder include gelatin, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the like, in addition to the above-mentioned excipients.
崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include, in addition to the above excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。 Examples of lubricants include talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as pea gum and gay wax; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid. ; carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives, etc. It will be done.
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。 Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic anhydride; and sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
Examples of flavoring agents include sweeteners, acidulants, fragrances, and the like.
Note that carriers used in the case of liquid preparations for oral administration include solvents such as water, flavoring agents, and the like.
本発明の医薬組成物におけるラクチュロースの含量は、医薬組成物の態様によって適宜設定され、投与の際の形態１単位あたり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。 The content of lactulose in the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately set depending on the aspect of the pharmaceutical composition, and is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more per unit of the form at the time of administration. On the other hand, it is 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
対象に対する本発明の医薬組成物の投与量は、剤形、用法、対象の年齢、性別、疾患等、その程度、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それが投与されたヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進できる限り特に制限されない。ラクチュロースの総量として、１日当たり、通常、０．６５ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは２ｇ以上であり、一方で、通常、１３ｇ以下、好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下である。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention to a subject is appropriately determined depending on the dosage form, usage, age, sex, disease, etc. of the subject, its severity, and other conditions. There are no particular limitations as long as it can promote the growth of bacteria of the genus Bifidobacterium resident in the human intestine. The total amount of lactulose is usually 0.65 g or more, preferably 1 g or more, more preferably 2 g or more per day, while it is usually 13 g or less, preferably 10 g or less, more preferably 4 g or less.
本発明の医薬組成物の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患等の予防方法又は治療方法に従って、適宜投与時期を選択することが可能である。
本発明の医薬組成物は予防的に投与してもよく、維持療法に用いてもよい。また、投与形態は製剤形態、対象の年齢、性別、その他の条件、対象の疾患等の程度等に応じて決定されることが好ましい。なお、本発明の医薬組成物は、いずれの場合も１日１回又は複数回に分けて投与することができ、また、数日又は数週間に１回の投与としてもよい。
The timing of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and the timing of administration can be appropriately selected according to the prevention or treatment method of the target disease.
Pharmaceutical compositions of the invention may be administered prophylactically or used for maintenance therapy. Further, the dosage form is preferably determined depending on the dosage form, the age, sex, and other conditions of the subject, the degree of the subject's disease, etc. In any case, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered once a day or in divided doses, or may be administered once every few days or weeks.
本発明の医薬組成物は、単独で投与してもよいし、他の医薬組成物若しくは医薬又は飲食品組成物若しくは飲食品と共に投与してもよい。例えば、それが投与されたヒトの腸管内において、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進するための、他の医薬組成物若しくは医薬又は飲食品組成物若しくは飲食品と共に投与してもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone, or together with other pharmaceutical compositions or medicines, or food and drink compositions, or food and drink compositions. For example, it is administered together with other pharmaceutical compositions or drugs or food and drink compositions or food and drink products to promote the growth of human intestinal resident Bifidobacterium bacteria in the intestinal tract of the person to whom it is administered. You may.
本発明の他の態様は、ラクチュロースを有効成分とする、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物である。
その詳細は、既に説明した、ラクチュロースを有効成分とする、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物の説明を援用する。
Another aspect of the present invention is directed to bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, and Bifidobacterium adolescentis group, which contain lactulose as an active ingredient. This is a composition for promoting the growth of Bifidobacterium breve, or Bifidobacterium breve, in the human intestinal tract.
For details, refer to the description of the composition for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine, which contains lactulose as an active ingredient, in the human intestine.
〔１〕ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物を製造するための、ラクチュロースの使用。
〔２〕ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖促進によって予防又は治療され得る疾患等の予防又は治療における使用のための、ラクチュロース。〔３〕ラクチュロースの予防的又は治療的有効量を、予防又は治療を必要とするヒト又は患者に投与することを含む、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進によって予防又は治療され得る疾患等の予防方法又は治療方法。
〔４〕ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖促進のための、ラクチュロースの使用。
〔５〕ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖促進に用いられる、ラクチュロース。
〔６〕ラクチュロース又は本発明の組成物をヒトに投与する段階を含む、ヒト腸管内常在性ビフィドバクテリウム属細菌の、ヒト腸管内での増殖を促進する方法。
〔７〕ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・
カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖を促進するための組成物を製造するためのラクチュロースの使用。
〔８〕ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖促進によって予防又は治療され得る疾患等の予防又は治療における使用のための、ラクチュロース。
〔９〕ラクチュロースの予防的又は治療的有効量を、予防又は治療を必要とするヒト又は患者に投与することを含む、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖を促進によって予防又は治療され得る疾患等の予防方法又は治療方法。
〔１０〕ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖促進のための、ラクチュロースの使用。
〔１１〕ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖促進に用いられる、ラクチュロース。
〔１２〕ラクチュロース又は本発明の組成物をヒトに投与する段階を含む、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、又はビフィドバクテリウム・ブレーベの、ヒト腸管内での増殖を促進する方法。
[1] Use of lactulose for producing a composition for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract in the human intestinal tract.
[2] Lactulose for use in the prevention or treatment of diseases that can be prevented or treated by promoting the proliferation of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine in the human intestine. [3] Control of resident Bifidobacterium bacteria in the human intestine, including administering a prophylactically or therapeutically effective amount of lactulose to a human or patient in need of prevention or treatment. A method for preventing or treating a disease that can be prevented or treated by promoting proliferation.
[4] Use of lactulose to promote the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine in the human intestine.
[5] Lactulose used to promote the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestinal tract in the human intestinal tract.
[6] A method for promoting the growth of Bifidobacterium bacteria resident in the human intestine in the human intestine, which comprises the step of administering lactulose or the composition of the present invention to the human intestine.
[7] Bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium
of lactulose for producing a composition for promoting the growth of bacteria belonging to the catenulatum group, Bifidobacterium adolescentis group, or Bifidobacterium breve in the human intestinal tract. use.
[8] Bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, Bifidobacterium adolescentis group, or Bifidobacterium breve, Lactulose for use in the prevention or treatment of diseases that can be prevented or treated by promoting proliferation in the human intestinal tract.
[9] Bacterium belonging to the Bifidobacterium longum group, including administering a prophylactically or therapeutically effective amount of lactulose to a human or patient in need of prevention or treatment. Methods for preventing or treating diseases that can be prevented or treated by promoting the proliferation of bacteria belonging to the Latam group, Bifidobacterium adolescentis group, or Bifidobacterium breve in the human intestinal tract .
[10] Bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, Bifidobacterium adolescentis group, or Bifidobacterium breve, Use of lactulose to promote growth in the human intestinal tract.
[11] Bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, Bifidobacterium adolescentis group, or Bifidobacterium breve, Lactulose is used to promote growth in the human intestinal tract.
[12] Bacteria belonging to Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium catenulatum group, Bifidobacterium spp., including the step of administering lactulose or the composition of the present invention to humans. A method for promoting the growth of bacteria belonging to the Adrecentis group, or Bifidobacterium breve, in the human intestinal tract.
以下に実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The present invention will be specifically described below using Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
〔試験例１〕試験試料の製造
ラクチュロース（ミルクオリゴ糖 MLC（登録商標）-97、森永乳業株式会社製）を1包2 gのアルミスティックフィルム袋に小分けし、試験試料とした。一方、アルミスティック
フィルム袋にグルコース2 gを充填したプラセボ粉末を製造し、これを対照試料とした。
試験試料と対照試料とは、外観、色、味から見分けがつかないことを確認した。
[Test Example 1] Manufacture of test sample Lactulose (milk oligosaccharide MLC (registered trademark)-97, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) was divided into aluminum stick film bags each weighing 2 g and used as a test sample. On the other hand, a placebo powder was prepared by filling an aluminum stick film bag with 2 g of glucose, and this was used as a control sample.
It was confirmed that the test sample and the control sample were indistinguishable from each other based on appearance, color, and taste.
〔試験例２〕ラクチュロース摂取による、ビフィドバクテリウム属細菌のヒト腸管内での増殖促進効果の確認
＜１＞被験者
昭和女子大学に所属し、日常生活に支障のない18歳以上であって、排便回数が2～4回/
週である女性52名を被験者とした。さらに、以下の除外基準に抵触しない者を解析対象とした。
１）重篤な肝、腎、心、消化器、脳血管、内分泌代謝疾患、感染症等に罹患している者
２）消化器の切除歴を有する者
３）過敏性腸症候群、炎症性腸症候群等の消化器障害を有する者
４）便通に影響を与える医薬品（抗生剤、活性生菌製剤、下剤、止瀉剤等）や健康食品・サプリメント（乳酸菌、ビフィズス菌、オリゴ糖、食物繊維等）を常用している者
５）乳アレルギーを有する者
６）乳糖不耐症の者
７）他の臨床試験に参加している者
８）被験者背景、生活習慣等から、試験責任者または試験責任医師により被験者として不適当と判断された者
[Test Example 2] Confirmation of the effect of lactulose ingestion on promoting the growth of Bifidobacterium bacteria in the human intestinal tract <1> Subjects must be 18 years of age or older who belong to Showa Women's University and have no problems in daily life. Defecation frequency is 2-4 times/
The subjects were 52 female subjects. Furthermore, those who did not meet the following exclusion criteria were included in the analysis.
1) Persons suffering from serious liver, kidney, heart, gastrointestinal, cerebrovascular, endocrine metabolic diseases, infectious diseases, etc. 2) Persons with a history of gastrointestinal surgery 3) Irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease Persons with digestive disorders such as syndromes 4) Medicines that affect bowel movements (antibiotics, active bacterial preparations, laxatives, antidiarrheals, etc.) and health foods/supplements (lactic acid bacteria, bifidobacteria, oligosaccharides, dietary fiber, etc.) 5) Those who have a milk allergy 6) Those who are lactose intolerant 7) Those who are participating in other clinical trials 8) The study director or the study director based on the subject's background, lifestyle, etc. Persons judged to be unsuitable as subjects by
本試験の実施に際しては、事前に被験者全員に試験の主旨を十分に説明したうえで、本人の自由意思で書面による参加の同意を得た。また、被験者が20歳未満である場合は、本人の同意とともに保護者によるオプトアウトの機会を設けた。本試験はヘルシンキ宣言を遵守し、昭和女子大学倫理委員会の承認を得たうえで、被験者の安全を第一に考慮して実施した。 When conducting this study, the purpose of the study was fully explained to all subjects in advance, and their voluntary written consent to participate was obtained. In addition, if the subject was under 20 years of age, we provided consent and an opportunity for parents to opt out. This study complied with the Declaration of Helsinki, obtained approval from the Showa Women's University Ethics Committee, and was conducted with the safety of the subjects as the top priority.
＜２＞試験方法
ランダム化二重盲検プラセボ対照2剤2期クロスオーバー試験を行った。試験スケジュールとして、前観察期（6週間）、第1摂取期（2週間）、休止期（3週間）、第2摂取期（2週間）とした。前観察期間の後、次のように被験者を割り付けた。
A群：第1摂取期に試験試料を摂取し、第2摂取期に対照試料を摂取する群
B群：第1摂取期に対照試料を摂取し、第2摂取期に試験試料を摂取する群
<2> Test method A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-drug, two-period crossover study was conducted. The test schedule was a pre-observation period (6 weeks), a first intake period (2 weeks), a rest period (3 weeks), and a second intake period (2 weeks). After the pre-observation period, subjects were assigned as follows:
Group A: Group that takes the test sample during the first intake period and the control sample during the second intake period
Group B: A group that takes the control sample during the first intake period and the test sample during the second intake period.
被験者には、上記の通り、第1摂取期および第2摂取期に試験試料又は対照試料を摂取させた。摂取時間は任意とした。尚、摂取し忘れた日があった場合でも、その翌日に追加して摂取させるなどの措置はとらなかった。 Subjects ingested the test sample or control sample during the first and second intake periods as described above. The intake time was arbitrary. In addition, even if there was a day when the patient forgot to take a dose, no measures were taken such as having the patient take an additional dose the next day.
＜３＞統計解析
-2週、0週、2週、5週、および7週に採便を行い、便からDNAを抽出後、定量PCR法を用いて、便中の下記ビフィドバクテリウム属細菌数を測定した。便1 gあたりの菌数を算出し
、対数変換して評価した。尚、被験者52名中、採便を辞退した3名については測定を行わ
なかった。
<3> Statistical analysis
- Stool samples were collected at 2 weeks, 0 weeks, 2 weeks, 5 weeks, and 7 weeks, and after DNA was extracted from the stool, the number of bacteria of the following Bifidobacterium genus in the stool was measured using quantitative PCR method. . The number of bacteria per gram of stool was calculated and evaluated by logarithmic transformation. Note that measurements were not performed for 3 of the 52 subjects who declined stool collection.
ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出するプライマーセットとして、配列番号1で表される塩基配列（TTCCAGTTGATCGCATGGTC）、及び配列番号2（TCSCGCTTGCTCCCCGAT）で表される塩基配列を用いた。定量PCRの条件は次のとおりである。
定量PCR溶液組成（全量20 μL)：TB Green Premix Ex Taq (Tli RNaseH Plus)（タカラバイオ株式会社） 10 μL, ROX Reference Dye（タカラバイオ株式会社） 0.08 μL, 100
μM 各プライマー 0.04 μL, 鋳型DNA 1 μL, 滅菌水 8.84 μL。
定量PCRは、Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System（Thermo Fisher Scientific社）を用いて行った。増幅サイクルは、「95℃で20秒間」を1サイクル、「95℃
で20秒間、55℃で20秒間、72℃で30秒間」を40サイクルとした。
As a primer set for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (TTCCAGTTGATCGCATGGTC) and the base sequence represented by SEQ ID NO: 2 (TCSCGCTTGCTCCCCGAT) were used. The conditions for quantitative PCR are as follows.
Quantitative PCR solution composition (total volume 20 μL): TB Green Premix Ex Taq (Tli RNaseH Plus) (Takara Bio Inc.) 10 μL, ROX Reference Dye (Takara Bio Inc.) 0.08 μL, 100
μM Each primer 0.04 μL, template DNA 1 μL, sterile water 8.84 μL.
Quantitative PCR was performed using Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific). The amplification cycle consisted of one cycle of "95℃ for 20 seconds" and one cycle of "95℃ for 20 seconds".
40 cycles of 20 seconds at 55°C, 30 seconds at 72°C.
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムを検出するプライマーセットとして、配列番号1で表される塩基配列（TTCCAGTTGATCGCATGGTC）、及び配列番号3（GGGAAGCCGTATCTCTACGA）で表される塩基配列を用いた。定量PCRの条件は次のとおりで
ある。
定量PCRの条件は、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出
した場合と同一である。
As a primer set for detecting Bifidobacterium longum subsp. longum, the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (TTCCAGTTGATCGCATGGTC) and the base sequence represented by SEQ ID NO: 3 (GGGAAGCCGTATCTCTACGA) were used. The conditions for quantitative PCR are as follows.
The conditions for quantitative PCR are the same as those for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌を検出するプライマーセットとして、配列番号4で表される塩基配列（CGGATGCTCCGACTCCT）、及び配列番号5で
表される塩基配列（CGAAGGCTTGCTCCCGAT）を用いた。
定量PCRの条件は、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出
した場合と同一である。
As a primer set for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium catenulatum group, the base sequence represented by SEQ ID NO: 4 (CGGATGCTCCGACTCCT) and the base sequence represented by SEQ ID NO: 5 (CGAAGGCTTGCTCCCGAT) were used.
The conditions for quantitative PCR are the same as those for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌を検出するプライマー
セットとして、配列番号6で表される塩基配列（CTCCAGTTGGATGCATGTC）、配列番号7で表
される塩基配列（TCCAGTTGACCGCATGGT）、及び配列番号8で表される塩基配列（CGAAGGCTTGCTCCCAGT）を用いた。定量PCRの条件は次のとおりである。
定量PCR溶液組成（全量20 μL)：TB Green Premix Ex Taq (Tli RNaseH Plus)（タカラバイオ株式会社） 10 μL, ROX Reference Dye（タカラバイオ株式会社） 0.08 μL, 100
μM 各プライマー 0.04 μL, 鋳型DNA 1 μL, 滅菌水 8.80 μL。その他の定量PCRの条
件は、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出した場合と同一である。
A primer set for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium adolescentis group includes the base sequence represented by SEQ ID NO: 6 (CTCCAGTTGGATGCATGTC), the base sequence represented by SEQ ID NO: 7 (TCCAGTTGACCGCATGGT), and the base sequence represented by SEQ ID NO: 8. The following nucleotide sequence (CGAAGGCTTGCTCCCAGT) was used. The conditions for quantitative PCR are as follows.
Quantitative PCR solution composition (total volume 20 μL): TB Green Premix Ex Taq (Tli RNaseH Plus) (Takara Bio Inc.) 10 μL, ROX Reference Dye (Takara Bio Inc.) 0.08 μL, 100
μM Each primer 0.04 μL, template DNA 1 μL, sterile water 8.80 μL. Other conditions for quantitative PCR are the same as those for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
ビフィドバクテリウム・ブレーベを検出するプライマーセットとして、配列番号9で表
される塩基配列（CCGGATGCTCCATCACAC）、及び配列番号10で表される塩基配列（ACAAAGTGCCTTGCTCCCT）を用いた。定量PCRの条件は、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出した場合と同一である。
As a primer set for detecting Bifidobacterium breve, the base sequence represented by SEQ ID NO: 9 (CCGGATGCTCCATCACAC) and the base sequence represented by SEQ ID NO: 10 (ACAAAGTGCCTTGCTCCCT) were used. The conditions for quantitative PCR are the same as those for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスを検出するプライマーセットとして、配列番号11で表される塩基配列（GTGGAGACACGGTTTCCC）、及び配列番号12で表される塩基配列（CACACCACACAATCCAATAC）を用いた。尚、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスは、ビフィドバクテリウム・ラクティスと表記されることがある。
定量PCRの条件は、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌を検出
した場合と同一である。
As a primer set for detecting Bifidobacterium animalis subsp. lactis, the base sequence represented by SEQ ID NO: 11 (GTGGAGACACGGTTTCCC) and the base sequence represented by SEQ ID NO: 12 (CACACCACACAATCCAATAC) were used. In addition, Bifidobacterium animalis subsp. lactis is sometimes written as Bifidobacterium lactis.
The conditions for quantitative PCR are the same as those for detecting bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
＜４＞結果
結果を図１～図６に示す（* P < 0.0001）。
図１は、ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌の数を示す。
図２は、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムの菌数を示す。
図３は、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌の数を示す。
図４は、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌の数を示す。
図５は、ビフィドバクテリウム・ブレーベの菌数を示す。
図６は、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスの菌数を示す。
<4> Results The results are shown in Figures 1 to 6 (*P < 0.0001).
Figure 1 shows the number of bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group.
Figure 2 shows the bacterial counts of Bifidobacterium longum subsp. longum.
Figure 3 shows the number of bacteria belonging to the Bifidobacterium catenulatum group.
Figure 4 shows the number of bacteria belonging to the Bifidobacterium adolescentis group.
FIG. 5 shows the number of Bifidobacterium breve.
FIG. 6 shows the number of Bifidobacterium animalis subsp. lactis.
ビフィドバクテリウム・ロンガムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・カテニュラータムグループに属する細菌、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスグループに属する細菌、及びビフィドバクテリウム・ブレーベは、ラクチュロースによりその増殖が有意に促進された。
一方で、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスは、ラクチュロースによりその増殖が有意に促進されなかった。
Bacteria belonging to the Bifidobacterium longum group, Bifidobacterium longum subspecies longum, bacteria belonging to the Bifidobacterium catenulatum group, bacteria belonging to the Bifidobacterium adolescentis group, The proliferation of Bifidobacterium breve and Bifidobacterium breve was significantly promoted by lactulose.
On the other hand, the growth of Bifidobacterium animalis subsp. lactis was not significantly promoted by lactulose.
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