JP7411177B1 - 軽度認知障害のリスク指標算出装置、方法、及び、プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】 便検体及びアンケートを提出した被検者に対し、軽度認知障害に対するリスクを算出する技術を提供する。
【解決手段】
被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽出部と、健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する算出部と、を備える軽度認知障害のリスク指標算出装置。
【選択図】 図１

Description

本発明の実施形態は、腸内微生物叢データを用いて疾病評価指標を算出する技術に関し、特に便検体及びアンケートを提出した被検者に対し、軽度認知障害に対するリスクを算出する技術を提供する。

脳の健康、特に認知機能を保つための食品組成物に関する研究が行われている。特許文献１は、Ｌ－エルゴチオネインがヒトに対して有用な認知機能改善用食品組成物であることを開示している。

また、ヒトの腸内細菌叢を用いた疾病評価指標を算出する技術が開発されている。特許文献２は、構造方程式モデルを用いて、便検体を提出したユーザがアトピー性皮膚炎などの疾病に罹患するリスクを推定する技術を開示している。

特開２０１９－１８０３６４号公報 特許第７２７０１４３号公報

しかしながら、特許文献１の段落００５６では、Ｌ－エルゴチオネインの血中濃度と記憶力との間に相関関係があることを示しているにすぎない。このため、被検者の記憶力について調べる場合、被検者の血液を採取して、Ｌ－エルゴチオネインの血中濃度を測定する必要がある。

本発明は、このような課題に着目して鋭意研究され完成されたものであり、その目的は、便検体及びアンケートを提出した被検者に対し、軽度認知障害に対するリスクを算出する技術を提供することにある。

上記課題を解決するために、本発明は、被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽出部と、健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する算出部と、を備える軽度認知障害のリスク指標算出装置である。

他の本発明は、コンピュータが、被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽出部と、健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する軽度認知障害のリスク指標算出方法である。

他の本発明は、被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽ステップと、健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する算出ステップと、をコンピュータに実行させる軽度認知障害のリスク指標算出プログラムである。

本発明によれば、便検体及びアンケートを提出した被検者に対し、被検者が評価を希望する疾病に対するリスクを算出する技術を提供することができる。

本発明の実施形態に係る疾病評価指標算出システムの全体概略図である。 本実施形態に係る疾病評価指標算出処理のフローチャートである。 本実施形態に係る被験者及び被検者の基本情報を調べるためのアンケート項目を示す表である。 本実施形態に係る対照群の条件を示す表である。 本実施形態に係るＭＣＩ群の条件を示す表である。 本実施形態に係る母集団が女性の場合の腸内微生物変数の選抜を説明するための図である。 図６の腸内細菌毎に、効果量の値、連関モデルへの適用、及び、ＭＣＩに関連する因子を示す表である。 本実施形態に係る母集団が男性の場合の腸内微生物変数の選抜を説明するための図である。 図８の腸内細菌毎に、効果量の値、連関モデルへの適用、及び、ＭＣＩに関連する因子を示す表である。 本実施形態に係るＭＣＩに関連する腸内細菌の影響についての仮説概念図である。 図１０の一部を拡大した図である。 本実施形態に係る年齢と腸内細菌の占有率の関係を示す図（母集団は女性）である。 本実施形態に係るＭＣＩ関連因子に応じた加点を説明するための図である。 本実施形態（母集団は女性）に係る連関モデルのパラメータを推定した結果を示す図である。 本実施形態（母集団は女性）に係る加点後の得点推定モデル、及び、リスク算出モデルを説明するための図である。 変形例（母集団は男性）に係る連関モデルのパラメータを推定した結果を示す図である。 変形例（母集団は男性）に係る加点後の得点推定モデル、及び、リスク算出モデルを説明するための図である。 本実施形態（母集団は女性）に係るＭＣＩのリスク値に対するＲＯＣ分析の結果を示す図である。 変形例（母集団は男性）に係るＭＣＩのリスク値に対するＲＯＣ分析の結果を示す図である。

図面を参照しながら本発明の実施の形態を説明する。なお、各図において共通する部分には同一の符号を付し、重複した説明は省略する。

（疾病評価指標算出システム）
図１は、本発明の実施形態に係る疾病評価指標算出システムの全体概略図である。疾病評価指標算出システムは、多数の被験者が提出する便検体から腸内微生物叢データベース（ＤＢ）を作成するフェーズ、１又は複数の疾病（特定の疾病）に関するモデルを作成するフェーズ、及び、特定の疾病に対するリスクの評価指標を算出するフェーズを備える。ここで、多数の被験者は、モデル作成に使用する検体（便検体及びアンケート回答データ）を提供する参加者（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ）である。

以下では、特定の疾病の例として、認知機能の低下に関する軽度認知障害（Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ。以下、ＭＣＩと略す）について説明する。ＭＣＩに対するリスクとは、ＭＣＩに罹患している又は罹患する確率を示す。また、腸内微生物叢は、腸内に生息している腸内細菌（細菌、古細菌など）に加え、カビ、酵母なども含む腸内微生物の集合のことである。

（腸内微生物叢ＤＢ作成フェーズ）
腸内微生物叢ＤＢ作成フェーズでは、一万人以上という多数の被験者が各自の大便をトイレで排泄し、便検体を採便キットで採取する。次に、便検体を受け取ったＤＮＡ抽出業者は、便検体を腸内微生物ＤＮＡ抽出装置１００に入力し、腸内微生物叢に関するＤＮＡ溶液が出力される。

ＤＮＡ溶液を受け取った解析業者は、ＤＮＡ溶液を腸内微生物叢解析装置２００に入力し、腸内微生物叢を解析する。解析業者は解析結果データを腸内微生物叢ＤＢ３００に格納する。ここでの解析はまず、各被験者の腸内微生物叢にユニークなＡＳＶ（Ａｍｐｌｉｃｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｖａｒｉａｎｔ）配列を作成する。次に、公開されている外部のＤＮＡ配列データベース（例えばＲｉｂｏｓｏｍａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｐｒｏｊｅｃｔデータベース）を用いて、各被験者の腸内微生物叢データに分類群名を付与する。本実施形態の分類群名は、科、属、種などの分類階級の分類群名、及び公開されている外部のＤＮＡ配列データベースで使用されている分類群名を含む。

腸内微生物叢ＤＢ３００は各被験者のＩＤ（識別番号）情報とその被験者の腸内微生物叢データとを関係付けている。なお、ＤＮＡ抽出業者と解析業者を分けて説明したが、同一の事業者が抽出作業と解析作業を行ってもよい。

次に、便検体を提出した多数の被験者は、ＩＤ情報を用いてアンケートに回答し、アンケート回収業者に提出する。アンケート回収業者は回答後のアンケート回答データをアンケートＤＢ４００に格納する。

アンケート調査では、被験者の属性情報、ボディマス指数（ＢＭＩ）、排便頻度、生活習慣（飲酒、喫煙、運動の頻度）、疾病罹患状況、睡眠の状況、うつ病自己評価尺度(ＣＥＳ－Ｄ)、ピロリ菌治療の有無、入院または手術の経験、及び処方薬または市販薬の服用状況を含む詳細な情報を調査する。本実施形態では、被験者の属性情報とは、性別、年齢、及び、幼年期の生活地域などの基本情報をいい、詳細については後述する。

女性の被験者に限り、月経の状況、妊娠中又は授乳中であるかを調査する。疾病罹患状況は、１３区分（ＭＣＩ、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、骨関節疾患（ｂｏｎｅ ａｎｄ／ｏｒ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、気管支ぜんそく（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ）、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、胃腸疾患（ｇａｓｔｒｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓病（ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、腎臓病（ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、肝臓病（ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、腰痛・関節痛（ｌｏｗｅｒ ｂａｃｋ ａｎｄ／ｏｒ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ）、及び、その他疾病）の疾病について、その病名と、現在治療中であるかどうかを調査する。すなわち、疾病に罹患している人は、現在罹患している人及び／又は過去に罹患していた人を含む。処方薬及び市販薬の服用は、１６区分（胃・十二指腸潰瘍・逆流性食道炎、高血圧治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、睡眠薬、鎮痛剤・解熱剤、アレルギー治療薬、狭心症治療薬、下剤・便秘の薬、骨粗鬆症治療薬、リウマチ治療薬、副腎皮質ステロイド、抗生剤、かぜ薬、抗血栓薬、及びその他）の薬について、採便時に服用中であるかを調査する。

（モデル作成フェーズ）
モデル作成フェーズではまず、モデル作成業者は、評価したい疾病を選定する。連関モデル作成装置５００は、選定された疾病としてＭＣＩの入力を受け付ける入力部と、ＭＣＩに関係する被験者のＩＤ情報をアンケートＤＢ４００から男女の属性毎に抽出し、該当するＩＤ情報の腸内微生物叢データも腸内微生物叢ＤＢ３００から抽出する抽出部と、後述する作成方法によって連関モデルを作成する作成部を備える。連関モデル作成装置５００は、作成した連関モデルを連関モデルＤＢ６００に格納する。

次に、得点推定モデル作成装置７００は連関モデルＤＢ６００から連関モデルを抽出し、後述する作成方法によって得点推定モデルを作成する。作成した得点推定モデルは得点推定モデルＤＢ８００に格納される。

（疾病評価指標算出フェーズ）
疾病評価指標算出フェーズでは、評価業者は、採便キットで採取した便検体を提出し、かつ、ＭＣＩに対するリスクの評価を希望する者（以下、被検者という）に対し、腸内微生物叢ＤＢ作成フェーズで説明した便検体の提出を依頼する。被検者の便検体は、前述した多数の被験者の便検体と同様、腸内微生物ＤＮＡ抽出装置１００及び腸内微生物叢解析装置２００で処理される。被検者の腸内微生物叢データは腸内微生物叢ＤＢ３００に格納される。

さらに、ＭＣＩ、及び、被検者のＩＤ情報（被検者の属性情報を含む）を疾病評価指標算出装置９００に入力する。ここで、被検者が提出したアンケート回答データの中から、被検者の属性情報も疾病評価指標算出装置９００に入力する。なお、被検者が提出したアンケート回答データは、前述した多数の被験者のアンケート回答データと同様、アンケートＤＢ４００に入力してもよい。この場合、疾病評価指標算出装置９００は、アンケートＤＢ４００から被検者のアンケート回答データを取り出せばよい。このように、被検者は、ＭＣＩに対するリスクを評価してもらうために検体（便検体及びアンケート回答データ）を提供する者（ユーザ）である。

疾病評価指標算出装置９００は、入力情報を受付ける入力部と、入力情報に関係する情報を抽出する抽出部と、得点推定モデルに加点を行う加点部と、加点された得点推定モデルを用いて評価指標を算出する算出部と、評価レポートを出力する出力部を備える。図１の９１０は、上述した加点部を示す。

入力部は特定の疾病としてのＭＣＩ、及び、被検者のＩＤ情報の入力を受け付ける。抽出部は、外部の腸内微生物叢ＤＢ３００から被検者のＩＤ情報に関係する情報（被検者の属性情報、及び、腸内微生物叢データ）を抽出し、得点推定モデルＤＢ８００からＭＣＩに関する得点推定モデルを抽出する。

加点部９１０は被検者の属性情報を用いて得点推定モデルに加点を行う。そして、算出部は、被検者の腸内微生物叢データを、加点された得点推定モデルに入力し、ＭＣＩに対するリスクの評価指標を算出する。出力部は、算出された評価指標に基づく、評価レポートが出力される。なお、各フェーズを行う業者を分けて説明したが、同一の事業者が全てのフェーズを行ってもよい。

（疾病評価指標算出処理のフローチャート）
図２は、本実施形態に係る疾病評価指標算出処理のフローチャートである。この処理は２つの処理群に分かれる。疾病毎に得点推定モデルを予め作成する第１の処理群（Ｓ１００からＳ１２０）と、被検者が評価を希望する疾病であるＭＣＩに対するリスクの評価指標を算出する第２の処理群（Ｓ２００からＳ２４０）に分かれる。

第１の処理群は、複数の被験者の腸内微生物叢データを疾病毎に抽出するステップ（Ｓ１００）と、疾病毎に連関モデルを作成するステップ（Ｓ１１０）と、疾病毎に得点推定モデルを作成するステップ（Ｓ１２０）を備える。第２の処理群は、被検者が評価を希望する疾病としてＭＣＩを入力するステップ（Ｓ２００）と、被検者の腸内微生物叢データを抽出するステップ（Ｓ２１０）と、被検者の属性情報及び／又はＭＣＩに関連する因子に該当する腸内細菌の情報を用いて得点推定モデルを加点するステップ（Ｓ２２０）と、加点後の得点推定モデルを用いて潜在変数の得点を推定するステップ（Ｓ２３０）と、ＭＣＩに対するリスクの評価指標を算出するステップ（Ｓ２４０）を備える。

（Ｓ１００の説明）
本実施形態では疾病の例として「ＭＣＩ」を用いる。Ｓ１００は、腸内微生物叢ＤＢ３００から、健康な人の群及びＭＣＩに罹患している人の群（これらの群に属する人々が、前述した被験者に相当する）の腸内微生物叢データを抽出する。図３は被験者及び被検者の基本情報を調べるためのアンケート項目を示す表である。図４及び図５は各群を抽出する条件を示す。これらの条件には女性のみに適用される条件も含まれている。なお、図３のアンケート項目は、被験者に加えて、被検者についても調べる点に留意していただきたい。

図３は、本実施形態に係る被験者及び被検者の基本情報を調べるためのアンケート項目を示す表である。本実施形態は、被検者の腸内微生物叢データを用いてＭＣＩの疾病評価指標を算出する技術である。被験者及び被検者の腸内微生物叢は、被験者及び被検者の年齢、生物学上の性別（以下では、単に性別と呼ぶ）、及び、幼年期に生活していた地域などの生活背景の影響を受ける可能性がある。生活背景に関するアンケート項目番号は、８番目と９番目が相当する。また、母親の腸内微生物叢を受け継ぐ要因として、１０番目の分娩方法を尋ねている。このため、被験者及び被検者の腸内微生物叢データに関係する可能性がある情報を、被験者及び被検者の基本情報と呼ぶ。

本実施形態では、図３に記載のアンケート項目を用いて、被験者及び被検者の属性情報を調べる。被験者及び被検者の腸内微生物叢と、生活背景の影響を調べるために、例えば、３歳までに主に居住していた都道府県を尋ねている。

本実施形態では、被験者及び被検者が全て日本人であることが前提であるため、被験者及び被検者の出生国を尋ねていない。しかしながら、アンケート項目として出生国を尋ねても良い。このようにしてアンケート回答データから抽出した被験者及び被検者の基本情報を以下では、被験者及び被検者の「属性情報」と呼ぶ。属性情報は、被験者及び被検者の出生時の背景、及び、幼年期の生活の背景を含む。

図４は、本実施形態に係る対照群の条件を示す表である。対照群（Ｎｏｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ、以下ＮＣと略す）は、健康な人の群であり、図４に挙げている条件を全て満たす人々のグループである。図５は、本実施形態に係るＭＣＩ群の条件を示す表である。ＭＣＩに罹患している人の群（以下ＭＣＩ群と略す）は、図５に挙げている条件を全て満たす人々のグループである。本実施形態では、各群をさらに男女別に分ける。ＭＣＩ群は、男性が４０～８０代の２６名であり、女性が４０～８０代の３３名である。

（Ｓ１１０の説明）
Ｓ１１０は、ＭＣＩに関する連関モデルを作成するステップである。本実施形態では、男女別にＭＣＩに関する連関モデルを作成する。本実施形態では、男性の母集団は、７０代のＭＣＩ群１１名と疾病に罹患していない対照群１７名の腸内微生物叢データを用い、女性の母集団は、７０代のＭＣＩ群１８名と疾病に罹患していない対照群２３名の腸内微生物叢データを用いた。ここで、ＭＣＩ群を７０代に限定した理由は、４０～８０代の被験者の中で最も多い年代だからである。なお、ヒトの腸内微生物叢は、同じ腸内微生物であっても、男性と女性の体内でのふるまいが異なる場合がありうる。

まずＳ１００で抽出した腸内微生物叢データに対し、有心対数比（Ｃｅｎｔｅｒｄ Ｌｏｇ－Ｒａｔｉｏ、ＣＬＲ）変換を行い、腸内微生物叢データのカウント値をＣＬＲ値に変換する。この変換処理を行うことによって、統計処理がしやすくなる。

次に本実施形態では、腸内微生物変数を推定するステップ（Ｓ１１５）を行う。腸内微生物変数はＭＣＩとの関連が示唆される腸内微生物のことである。Ｓ１１５は、対照群（ＮＣ）とＭＣＩ群の腸内微生物叢の違いを表す一つ又は複数の腸内微生物を探索するために行う。本実施形態では男女それぞれの母集団についてＮＣとＭＣＩ群の間の効果量を指標として腸内細菌を選抜する。効果量が０．２を超える腸内細菌を対照群と比較してＭＣＩ群に多い腸内細菌、－０．２を下回る腸内細菌をＭＣＩ群に少ない腸内細菌と分類して定義した。母集団を男性と女性で分けているため、ＭＣＩ群に多い腸内細菌とＭＣＩ群に少ない腸内細菌も男性と女性で異なる（後述の図６及び図９を参照）。図６以降では、腸内微生物の一例として、腸内細菌を挙げている。

図６は、本実施形態に係る母集団が女性の場合の腸内微生物変数の選抜を説明するための図である。横軸は効果量（ｅｆｆｅｃｔ ｓｉｚｅ）であり、縦軸は腸内細菌名（属レベル）である。棒グラフを作成する便宜上、正の効果量を有する腸内細菌はＭＣＩと表し、負の効果量を有する腸内細菌はＨｅａｌｔｈｙと表す。このように正の効果量を有する腸内細菌は、ＭＣＩ群の腸内細菌叢に多く、一方、負の効果量を有する腸内細菌は、ＭＣＩ群の腸内細菌叢に少ない。したがって、Ｓ１１０の処理によって、対照群とＭＣＩ群の腸内細菌叢の違いに寄与すると推定される複数の腸内細菌を推定できる。なお、実際の腸内細菌は５１種類あるが、棒グラフを見やすくする都合上、図６は２６種類のみを表示している点に留意していただきたい。

図７は、上述した５１種類の腸内細菌について、効果量の値、連関モデルへの適用、及び、ＭＣＩに関連する因子を示す表である。レ点は、どの腸内細菌が、連関モデルに適用されるか、及び、どのＭＣＩ関連因子に該当するかを示す。ＭＣＩ関連因子とは、ＭＣＩとの関連が示唆される因子又は腸内細菌（腸内微生物）をいう。また、「連関モデル」の列にレ点の付いている腸内細菌については図１４で後述する。

図７では、ＭＣＩ関連因子として１０個挙げている。具体的には、１）ムチン分解、２）ＩｇＡプロテアーゼ産生、３）腸クロム親和性細胞（ＥＣ細胞）からのセロトニン分泌促進、４）胆汁酸の酸化、５）腸のバリア機能の回復促進、６）水素産生、７）ＨＤＡＣ阻害物質の産生、８）トリプシン分解からのＩｇＡの保護、９）ＭＣＩで多い腸内細菌（男性の場合）、１０）ＭＣＩで多い腸内細菌（女性の場合）である。本実施形態では、ＭＣＩ関連因子を１０に分類している。しかしながら、ＭＣＩ関連因子はこれに限定されるものではなく、１つ又は複数であってもよい。また、他のＭＣＩ関連因子であってもよい。

効果量の”Ｈｅａｌｔｈｙ”の欄に数値が記載されている腸内細菌であって、どのＭＣＩ関連因子にもレ点が記されていないものがいくつかある。それらは、他のＭＣＩ関連因子に該当する。例えば、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａは、「ＭＣＩで少ない腸内細菌（男女共通）」に該当する（後述する図１１を参照）。また、効果量の”ＭＣＩ”の欄に数値が記載されている腸内細菌であって、どのＭＣＩ関連因子にもレ点が記されていないＦｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒは、ＭＣＩで多い腸内細菌（男女共通）に該当する（後述する図１１を参照）。なお、図７の場合、母集団が女性のため、項目「ＭＣＩで多い腸内細菌（男性の場合）」にはレ点が付いていない。また、本来は、腸内細菌の名称はイタリック体で記載されるものであるが、明細書で使用可能な文字コードの都合上、通常の書体で記載する点に留意していただきたい。

図８及び９は、母集団が男性の場合の、図６及び７に対応する図である。すなわち、図８は、本実施形態に係る母集団が男性の場合の腸内微生物変数の選抜を説明するための図である。図９は、図８の腸内細菌毎に、効果量の値、後述する連関モデルへの適用、及び、ＭＣＩに関連する因子を示す表である。なお、図９の場合、母集団が男性のため、項目「ＭＣＩで多い腸内細菌（女性の場合）」にはレ点が付いていない。また、項目「トリプシン分解からのＩｇＡの保護」にレ点が付いていないのは、該当する腸内細菌が図９に現れていないからである。

Ｓ１１０で推定した複数の腸内細菌の全てについて、図７で説明したＭＣＩ関連因子に該当するか否かを確認する。本実施形態では、このような確認をすることによって、後述する加点処理を行うことが可能になる。

まず、図７のＭＣＩ関連因子について、図１０を用いて説明する。図１０は、本実施形態に係るＭＣＩに関連する腸内細菌叢の影響についての仮説概念図である。同図中の上向き太字矢印は増大を示す。下向き太字矢印は減少を示す。例えば、「ＩｇＡの分解」には、上向き太字矢印が付与されている。この場合、「ＩｇＡの分解が促進される」を意味する。

本実施形態では、図１０に示した仮説を立てるために、比較調査を事前に行った。具体的には、７０代のＭＣＩ群（男性１１名、女性１８名）と対照群（男性１７名、女性２３名）を、性別を考慮して比較することにより、ＭＣＩと腸内細菌叢の関連性を調査した。この比較調査によって明らかとなったＭＣＩに関連する複数の腸内細菌について、別途、既知の特徴、例えば水素産生などについても文献調査した。複数の腸内細菌の中には、文献にＭＣＩに関連するとの記述が無いものもあった。しかしながら、一部の既知の特徴及び今回の比較調査から、ＭＣＩ群の腸内細菌叢の構成は、腸内細菌叢の調節異常、腸のバリア透過性増大、血液脳関門の透過性増大、および慢性神経炎症の亢進を引き起こし、その異常が長期間持続することによって最終的に認知機能低下につながるという仮説が立てられた。

また、比較調査は性別に分けて行い、効果量の絶対値が０．２以上であれば、ＭＣＩ群に関連すると設定した。図１０の腸内細菌の中には、腸内細菌名の横に「（男性）または（女性）」と表記している場合がある。これは「（男性に多いＭＣＩ関連因子）または（女性に多いＭＣＩ関連因子）」の意味である。

本実施形態では、男女混合グループでの解析に加え、男女別のグループに分けた再解析を行い、ＭＣＩと腸内細菌叢の関係についての理解を試みた。その結果、仮説ではあるが、腸内細菌が関係するＭＣＩのメカニズムの一部について図１０に示すように説明することが可能になった。このような仮説を立てることによって、本実施形態は、ＭＣＩ関連因子を設定し、被検者がＭＣＩに罹患している又は罹患する確率を算出するモデルを構築することが可能になる。そして、本実施形態では、後述するように、ＭＣＩに関する連関モデル、及び、得点推定モデルを作成し、さらに、リスク算出モデルを作成する。このリスク算出モデルが、被検者がＭＣＩに罹患している又は罹患する確率を算出するモデルに相当する。

図１０は、腸内細菌が関係するＭＣＩのメカニズムの一部についての仮説の概念図である。以下では、ＭＣＩに関連する腸内細菌叢の影響についての仮説を項目に分けて説明する。（１）水素産生菌Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ（男性）、およびＡｇａｔｈｏｂａｃｔｅｒ（女性）の減少、水素濃度依存で胆汁酸の酸化を行うＥｇｇｅｒｔｈｅｌｌａの増加が、腸内細菌叢の調節異常につながる。（２）水素産生菌Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ（男性）、およびＡｇａｔｈｏｂａｃｔｅｒ(女性)の減少が、間接的に酢酸の減産による腸のｐＨ上昇などを引き起こし、腸内細菌叢の調節異常につながる。（３）ＩｇＡプロテアーゼを産生するＥｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍの増加、および腸内トリプシンの分解を介してＩｇＡを保護するＰａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ（女性）の減少が、腸内細菌叢の調節異常および腸管上皮細胞の炎症亢進につながる。（４）ムチン層分解に関連するＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ＿ＸＶＩＩＩとＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ２の増加、および腸バリア機能保護に関連するＲｏｓｅｂｕｒｉａ（ｆｌａｇｅｌｌｉｎ）の減少が、腸のバリア透過性増大につながる。（５）腸のセロトニン分泌を促進するＥｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍの増加が、血液脳関門の透過性増大につながる。（６）腸内細菌叢の調節異常によって増加する腸内細菌は男女で異なるが、それらは炎症の要因となる。（７）ＨＤＡＣ（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ヒストン脱アセチル化酵素）阻害物質の産生菌（吉草酸産生菌：ＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒおよびＭｅｇａｓｐｈａｅｒａ、プロピオン酸および酪酸の産生菌：Ｒｏｓｅｂｕｒｉａなど）の減少が、過剰なＨＤＡＣによるエピジェネティックな制御異常を引き起こし、炎症の増加につながる。（８）水素産生菌Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、およびＡｇａｔｈｏｂａｃｔｅｒの減少が、水素の活性酸素種除去低下を引き起こし、慢性炎症の亢進につながる。（９）ＭＣＩ群の腸内細菌叢の構成は、腸内細菌叢の調節異常、腸のバリア透過性増大、血液脳関門の透過性増大、および慢性神経炎症の亢進を引き起こし、その異常が長期間持続することによって最終的に認知機能の低下につながる。

図１０では上述した比較調査によって分かった「ＭＣＩで多い腸内細菌グループ」と「ＭＣＩで少ない腸内細菌グループ」について、男性、女性、男女共通の３つのサブグループにさらに分類している。この分類については、紙面の都合上、図１１に拡大した図として表す。また、図１０及び図１１の「項目名」及び「腸内細菌名」のうち下線を引いているものは、上述した文献調査で該当しなかったものである。例えば、水素がＭＣＩに関与することは既知である。しかしながら、腸内細菌Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｔｅｒ（女性）は水素産生能が知られているものの、これらの腸内細菌がＭＣＩに関連することは今回の調査で初めてわかったことである。そこで、これらの腸内細菌には下線を引いた。

本実施形態では、腸内細菌が関係するＭＣＩのメカニズムの仮説をもとに、ＭＣＩ関連因子を設定することができる。より具体的には、図１０及び図１１に示す腸内細菌名が記載された項目をＭＣＩ関連因子として設定することができる。

（加点処理その１；属性情報を用いた加点）
図１２は、図６の女性で負の効果量を有する腸内細菌の中の１つであるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍについて、女性の被験者全ての年齢と占有率の関係を示す図である。図１２中、Ｈｅａｌｔｈｙは対照群の各年齢の平均値であり、ＭＣＩはＭＣＩ群の各年齢の平均値である。年齢が若いと、ＭＣＩ罹患者が存在しない。そこで、ＭＣＩ罹患者のデータを実測できない年齢については、その年齢の占有率として、推測値を使用する（図１２ではＭＣＩ（推測値）として示す）。占有率とは、腸内細菌叢の中での、ある腸内細菌の割合をいう。

ＭＣＩの発症には、脳へのダメージの蓄積が関与している。また、腸内細菌叢は年齢によって変化する。後述するように、本実施形態では、被検者の年齢などの属性情報を用いた加点処理を行うことをしてもよい。

図１２より、女性の被検者の年齢によって、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの占有率が適当であるか否かの判断が異なる。例えば、被検者の年齢が６０歳と仮定する。図１２の６０歳の平均値は、Ｈｅａｌｔｈｙが６．９％であり、ＭＣＩが３．２％である。このため、被検者の腸内細菌叢の中でのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの占有率が６．９％以上であれば、加点処理を行わない。一方、被検者の占有率が３．２％以下であれば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍに加点処理を行う。

（加点処理その２；ＭＣＩに関連する因子に該当する腸内細菌への加点）
本実施形態では、被検者が、Ｓ１１０で推定した複数の腸内細菌のうち、ＭＣＩ関連因子全てを保有している場合、Ｓ１１０で推定した複数の腸内細菌のうち、ＭＣＩ関連因子に該当する腸内細菌について加点を行うことをしてもよい。図１３は、本実施形態に係る保有菌に応じた加点を説明するための図である。この図は、ＭＣＩ群の被検者が女性の場合である。このため、ＭＣＩ関連因子から、「ＭＣＩで多い腸内細菌（男性の場合）」等を除いている。ＭＣＩ群の被検者のうち、全てのＭＣＩ関連因子に得点（０とは異なる数値であり、占有率、又は、配列数である）が付与されている被検者（すなわち、被検者の腸内細菌叢が全てのＭＣＩ関連因子を保有している場合）について、該当する保有菌に加点処理を行うことを示している。なお、本実施形態では、全てのＭＣＩ関連因子を保有している場合、ＭＣＩへの関与を加速させると考え、加点を行うが、ＭＣＩ関連因子の一部を保有していれば、加点してもよい。

Ｓ１１０の処理に戻り、Ｓ１１５で推定した腸内細菌を用いて連関モデルを作成するステップを説明する。本実施形態では、ＮＣとＭＣＩ群のＣＬＲ変換された腸内細菌叢データとＭＣＩの罹患状況データを用いて、連関モデルを作成する。

図１４は、本実施形態に係る連関モデルのパラメータを推定した結果を示す図である。母集団は女性である。ここでは連関モデルの１つとして、構造方程式モデル（ＳＥＭ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｅｑｕａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ）を用いる。構造方程式モデルは観測変数と潜在変数との関係、及び、潜在変数同士の関係を表す。このため、連関モデルは、特定の疾病と一定以上の相関が認められる観測変数と、観測変数と関係する潜在変数によって構築される統計解析モデルである。

連関モデル１は実線で囲んだ領域である。長方形は観測変数を表し、“ｅ”は観測変数の残差分散を表し、楕円は潜在変数を表し、潜在変数から観測変数又は他の潜在変数への矢印の数値は、連関モデルの標準化パラメータを表す。例えば、観測変数ＭＣＩは疾病ＭＣＩに関する観測変数であり、ＭＣＩ罹患状況を表す２値のカテゴリカル変数として定義する。ＭＣＩに罹患している場合は“１”であり、罹患していない場合は“０”である。

連関モデルを作成する際に、ＭＣＩ罹患状況変数を説明する潜在変数（Ｌａｔｅｎｔ Ｖａｒｉａｂｌｅ）が２つあると仮定した。すなわち、潜在変数Ｌｖ１はＭＣＩに対して正の影響を及ぼし、潜在変数Ｌｖ２は負の影響を及ぼす。

まず、図６に表示されている全ての腸内細菌は潜在変数Ｌｖ１またはＬｖ２の観測変数（腸内微生物変数とも言う）として割り当てる。これが初期の連関モデルである。この初期の連関モデルから始め、モデルの修正を行う。モデルの修正においては、構造方程式モデリングの過程で算出される各分散共分散行列に負値成分が出現しなくなるまで観測変数の削除を行う。

その後、各パラメータのp値（有意確率）が０．０５未満になるように観測変数の削除を行い、構築されたモデルの中からＧＦＩ（Ｇｏｏｄｎｅｓｓ ｏｆ Ｆｉｔ Ｉｎｄｅｘ）とＡＧＦＩ（Ａｄｊｕｓｔｅｄ ＧＦＩ）の値が１に近く、ＲＭＳＥＡ（Ｒｏｏｔ Ｍｅａｎ Ｓｑｕａｒｅ Ｅｒｒｏｒ ｏｆ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）の値が０に近い、かつ、潜在変数から疾病罹患状況変数へのパス係数の絶対値が最大となるものを最終的な連関モデルとして採用する。

作成した連関モデルにＮＣとＭＣＩ群の合併集団のデータ（すなわち、腸内細菌叢データとＭＣＩの罹患状況データ）を与え、連関モデルにおける各パラメータの計算を行う。これにより、ＮＣとＭＣＩ群に着目した場合、観測変数として設定された腸内細菌が、仮定された潜在変数（Ｌｖ１、Ｌｖ２）を介して、どのようにＭＣＩ罹患状況を表す変数を説明するのかを調べる。

ＭＣＩに対して正の影響を及ぼすと仮定した潜在変数Ｌｖ１からＭＣＩ罹患状況変数への標準化パス係数が０．５２（ｐ＜０．０１）であり、ＭＣＩに対して負の影響を及ぼすと仮定した潜在変数Ｌｖ２からＭＣＩ罹患状況変数への標準化パス係数は、－０．５２（ｐ＜０．０１）である。潜在変数Ｌｖ１からＬｖ１の各観測変数（腸内微生物変数）への標準化因子負荷量は、例えば、Ｒｕｔｈｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍが０．６５である。また、潜在変数Ｌｖ２からＬｖ２の各観測変数（腸内微生物変数）への標準化因子負荷量は、例えば、Ｍｅｇａｍｏｎａｓが０．８５である。潜在変数から各観測変数（腸内微生物変数）への標準化因子負荷量はすべてｐ＜０．０５で有意である。なお、潜在変数間の矢印の数値－０．４１はＬｖ１とＬｖ２の相関の大きさを表す。

ＭＣＩ罹患状況変数の残差分散は０．２４であり、この連関モデルでは、仮定した２つの潜在変数（Ｌｖ１、Ｌｖ２）がＭＣＩ罹患状況変数の分散の約７６％を説明する結果となった。

本実施形態では、Ｓ１１５は連関モデルの観測変数の選び方の一例であり、効果量を指標として腸内微生物変数を推定した。Ｓ１１５は必須の構成ではない。

図１４の潜在変数（Ｌｖ１、Ｌｖ２）に関係する観測変数と、図７の「連関モデル」の列にレ点が付いている腸内細菌との関係について説明する。図１４の潜在変数Ｌｖ１に関係する観測変数は、図７の効果量「ＭＣＩ」の列に数値が記載され、かつ、「連関モデル」の列にレ点を付けている。同様に、潜在変数ｌｖ２に関係する観測変数は、効果量「Ｈｅａｌｔｈｙ」の列に数値が記載され、かつ、「連関モデル」の列にレ点を付けている。このようにして、図７の「連関モデル」の列にレ点の付いている腸内細菌は、本実施形態の連関モデルに適用されていることがわかる。

連関モデルの観測変数の選び方には様々な方法がある。例えば、対照群とＭＣＩ群の間で、何かしらの統計学的検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定など）を行い、２群間で存在量に有意差のあった腸内細菌を、連関モデルの観測変数として利用してもよい。または、対象としている疾病のバイオマーカーとなる可能性が既に報告されている腸内細菌を、連関モデルの観測変数として利用してもよい。

（Ｓ１２０の説明）
Ｓ１２０は、ＭＣＩの罹患状況が未知である場合に、潜在変数の得点を推定するモデルを作成するステップである。連関モデルを作成する際には、ＮＣとＭＣＩ群の合併集団のデータ（すなわち、腸内細菌叢データとＭＣＩの罹患状況データ）を用いる。しかしながら、被検者はＭＣＩに対するリスクの評価を希望する者であり、疾病罹患状況が未知である。そこで、ＭＣＩの罹患状況が未知である場合に潜在変数の得点を推定するモデルが必要である。

女性の被検者のＭＣＩ罹患状況が未知である場合に、Ｌｖ１及びＬｖ２の得点を推定するために、連関モデル１から測定方程式モデルの部分（図１４の点線）を抽出し得点推定モデル２を作成する。このため、測定方程式モデルの各パラメータの値と同じ値を得点推定モデル２の各パラメータの値に設定している。ここで、測定方程式モデルは潜在変数から腸内細菌の観測変数（腸内微生物変数）への影響を示すモデルである。本実施形態の得点推定モデル２は、腸内細菌の観測変数（腸内微生物変数）を説明変数とし、潜在変数（Ｌｖ１及びＬｖ２）の得点を目的変数とする線形重回帰モデルである。

本実施形態では、被検者の属性情報及び／又はＭＣＩに関連する因子に該当する腸内細菌の情報を用いて得点推定モデル２に加点処理を行った後に、被検者のＬｖ１及びＬｖ２の得点を推定する。以下では、潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の推定値をＬｖ１ｅｓｔ、Ｌｖ２ｅｓｔでそれぞれ表す。

（Ｓ２００の説明）
Ｓ２００は、被検者が評価を希望する疾病を入力するステップである。本実施形態では、ＭＣＩに関する得点推定モデルを性別に分けて作成している。このため、被検者は性別も入力する。被検者は女性である。

（Ｓ２１０の説明）
Ｓ２１０は、被検者の腸内微生物叢データ及び属性情報を抽出するステップである。被検者は便検体を提出し、被検者の腸内微生物叢データは腸内微生物叢ＤＢ３００に格納される。Ｓ２１０は、被検者のＩＤ情報を用いて腸内微生物叢ＤＢ３００から被検者の腸内微生物叢データを抽出する。さらに、被検者が提出したアンケート回答データの中から、被検者の属性情報（年齢、幼年期に生活していた地域など）を抽出する。

（Ｓ２２０の説明）
Ｓ２２０は、被検者の属性情報及び／又はＭＣＩに関連する因子に該当する腸内細菌の情報を用いて得点推定モデルを加点するステップである。被検者の属性情報が疾病評価指標算出装置９００に入力される。

加点部９１０は、被検者の属性情報から合成変数ｘ（x1=属性、x2=生活地域、・・・）を求める。次に、所定の加点関数ｙ＝ｆ（ｘ）に合成変数ｘを入力し、加点関数が出力した値ｙを、各腸内微生物変数のうち、Ｌｖ１に関係し、かつ、図７の「ＭＣＩ関連因子」の列にレ点の付いている変数（図１４の例えばＥｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）に加点する。

図１５は、本実施形態に係る加点後の得点推定モデル、及び、リスク算出モデルを説明するための図である。図１５のアポストロフィを付与された各腸内微生物変数（例えば、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ’）が加点後の腸内微生物変数（観測変数）である。例えば、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ’＝Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ＋ｙである。

Ｌｖ１に関係する変数のうち、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒは、図７の「ＭＣＩ関連因子」の列にレ点が付いていないため、加点されず、アポストロフィが付与されない。本実施形態では、Ｌｖ１に関係する変数の一部に加点処理を行っているが、ＭＣＩ関連因子の設定によっては、Ｌｖ１に関係する変数全てに加点処理を行ってもよい。また、全ての潜在変数（Ｌｖ１及びＬｖ２）に関係する変数に加点処理を行うように、ＭＣＩ関連因子を設定してもよい。

図１５の点線で囲んだ部分が、加点後の得点推定モデル２’である。また、図１５の一点鎖線で囲んだ部分が、後述するリスク算出モデル３’である。なお、図１５の全体部分である１’は、図１４の連関モデルの各腸内微生物変数の変数値が変更されている。例えば、腸内微生物変数Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍの変数値が“Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ＋ｙ”に変更されている。

（Ｓ２３０の説明）
Ｓ２３０は、ＭＣＩに関する加点後の得点推定モデル２’を用いて潜在変数の得点を推定するステップである。具体的には、被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、ＭＣＩとの関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する。ＭＣＩとの関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを、得点推定モデル２’の各観測変数（例えばＥｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ’）に入力し、得点推定モデル２’の潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の被検者の得点を推定する。潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の推定値はＬｖ１ｅｓｔ、Ｌｖ２ｅｓｔとする。すなわち、Ｓ２３０は、加点された腸内微生物を変数とし、被検者が疾病を有する確率を算出するモデル（得点推定モデル２’）に、第２のデータを入力し、得点推定モデル２’の潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の被検者の得点を推定する。ここで、加点された腸内微生物は、加点後の第２のデータといってもよい。また、第１のデータは、被検者の腸内微生物叢に関するデータに相当する。第２のデータは、例えば図７の「連関モデル」の欄にチェックが付いている、被検者の腸内微生物に相当する。第３のデータは、「連関モデル」の欄にチェックが付いている、被験者の腸内微生物に相当する。すなわち、第３のデータは、健康な人の腸内微生物叢と軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に相当する。

（Ｓ２４０の説明）
Ｓ２４０は、ＭＣＩに対するリスクの評価指標を算出するステップである。具体的には、図１５のリスク算出モデル３’内の潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２から観測変数ＭＣＩへのパス係数と、潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の推定値（Ｌｖ１ｅｓｔ、Ｌｖ２ｅｓｔ）を用いて、被検者のＭＣＩに対するリスクを算出する。すなわち、Ｓ２４０は、得点推定モデル２’が算出した確率（得点推定モデル２’の潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２の被検者の得点）に基づいて、リスク算出モデル３’内の被検者のＭＣＩに対するリスクを算出する。

本実施形態では、ＭＣＩ罹患確率推定モデルの構築手法には、潜在変数Ｌｖ１及びＬｖ２を説明変数に、被検者のＭＣＩ罹患状況を表す２値のカテゴリカル変数を目的変数にするロジスティック回帰モデルを用いる。このロジスティック回帰モデルは、リスク算出モデル３’（図１５の一点鎖線）に相当する。

疾病評価指標算出装置９００は、算出されたＭＣＩに対するリスクに基づいて、被検者への評価レポートを出力する。

以上が、図２の疾病評価指標算出処理のフローチャートである。母集団が女性の場合、ＭＣＩに関する連関モデル１では、図１４の潜在変数Ｌｖ１とＬｖ２の因子間での相関は－０．４１である。一方、母集団が男性の場合、Ｌｖ１とＬｖ２に相関があり、潜在変数を１つであると仮定した。以下では、潜在変数が１つの場合を変形例として説明する。

（変形例；潜在変数が１つの場合）
図１６は、変形例に係る連関モデル１のパラメータを推定した結果を示す図である。母集団は男性である。図１７は、変形例に係る加点後の得点推定モデル２’、及び、リスク算出モデル３’を説明するための図である。変形例は、潜在変数が１つの場合を示す。図１７のＬｖ１に関係する変数全ては、図９の「ＭＣＩ関連因子」の列のいずれかの項目にレ点が付いているため、全てが加点され、アポストロフィが付与されている。

潜在変数が１つの場合であっても、図２のＳ１１０（連関モデルを作成）、Ｓ１２０（得点推定モデルを作成）、Ｓ２２０（被検者の属性を用いて加点）、Ｓ２３０（潜在変数の得点を推定）、Ｓ２４０（リスクを算出）は、上述した通りの処理を行えばよい。

（リスクの算定例）
ＭＣＩに対するリスクの算定について、本実施形態（母集団は女性）と変形例（母集団は男性）に分けて説明する。図１８は、本実施形態（母集団は女性）に係るＭＣＩのリスク値に対するＲＯＣ分析の結果を示す図である。本実施形態（母集団は女性）に係るリスクの算定、及び、算定したリスクの精度について説明する。

女性の被験者群についてＮＣ、ＭＣＩ群の合併集団を８０％の学習用集団と２０％の検証用集団に層化ランダム分割する。学習用集団の潜在変数得点（Ｌｖ１とＬｖ２）とＭＣＩ罹患状況の情報を用いて連関モデルを学習し、潜在変数得点からＭＣＩ罹患確率を推定するＭＣＩ罹患確率推定モデルを構築する。構築したＭＣＩ罹患確率推定モデルに検証用集団の潜在変数得点推定値（Ｌｖ１ｅｓｔとＬｖ２ｅｓｔ）をあてはめ、ＭＣＩ罹患確率推定モデルの精度をＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析により調べる。ＭＣＩ罹患確率はＭＣＩに罹患するリスクであり、ＲＯＣ分析の結果は疾病評価指標として用いることができる。

ＭＣＩ罹患確率推定モデルの構築手法には、潜在変数Ｌｖ１、Ｌｖ２を説明変数に、被検者のＭＣＩ罹患状況を表す２値のカテゴリカル変数を目的変数にするロジスティック回帰モデルを用いる。このロジスティック回帰モデルは図１５のリスク算出モデル３’に相当する。

図１８は、このロジスティック回帰モデルに対するＲＯＣ曲線を表す。縦軸は“Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ（感度）”を表す。実際にＭＣＩに罹患している人を罹患していると判断する確率が高くなると、縦軸の値が１に近くなる。横軸は“１－Ｓｐｅｆｉｆｉｃｉｔｙ（特異度）”を表す。ＭＣＩに罹患していない人を罹患していないと判断する確率が高くなると、特異度の値が１に近くなる。横軸は１から特異度を引いているため、横軸の値が０に近くなると、ＭＣＩに罹患していない人を罹患していないと判断する確率が高くなる。実線はＬｖ１とＬｖ２を説明変数とするモデル（図１４及び１５で説明した本実施形態（母集団は女性））の結果を表す。ＡＵＣはＡｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅの値を表し、本実施形態（母集団は女性）の場合０．８７である。

図１８では、対角線（点線）が確率０．５を表し、Ｌｖ１とＬｖ２を説明変数とするモデル（実線）の場合、実線と点線で囲む面積が広く、リスク推定方法の精度が高いと視覚的に（又は直感的に）判断できる。また、ＡＵＣはリスク推定方法の指標であり、ＡＵＣの値が１に近いと良いリスク推定方法であると客観的に判断できる。本実施形態は、血液検査など直接的なリスク推定方法を除けば、間接的なリスク推定方法として精度が高いと判断できる。

図１９は、変形例（母集団は男性）に係るＭＣＩのリスク値に対するＲＯＣ分析の結果を示す図である。ＡＵＣは０．７５である。このため、本実施形態（母集団は女性）と同様、変形例は、血液検査など直接的なリスク推定方法を除けば、間接的なリスク推定方法として精度が高いと判断できる。

（効果）
本実施形態によれば、多数の被験者の腸内微生物叢データ及び疾病罹患状況データを用いて疾病毎の連関モデル（例えば図１４の連関モデル１）を作成し、連関モデルの測定方程式部分から得点推定モデル（例えば図１４の得点推定モデル２）を予め作成する。特定の疾病としてＭＣＩに対するリスクの評価を希望する被検者に対しては、被検者が多数の被験者と同様に提出する便検体及びアンケート回答データに応じて個別に処理をすることができる。

被検者が提出した便検体を用いて、被検者の腸内微生物叢データを抽出する。また、被検者が提出したアンケート回答データを用いて、被検者の属性情報（被検者の出生時の背景、及び、幼年期の生活の背景を含む）を抽出する。被検者の属性情報を用いて、ＭＣＩに関する得点推定モデル（例えば図１４の得点推定モデル２）に加点を行う。加点後の得点推定モデル（例えば図１５の加点後の得点推定モデル２’）の観測変数に、被検者の腸内微生物叢データを入力することによって、潜在変数の被検者の得点を推定することができる。推定した被検者の得点と、リスク算出モデル（例えば図１５のリスク算出モデル３’）を用いて、被検者のＭＣＩに対するリスクを算出することができる。

そして、被検者は、被検者自身がＭＣＩに罹患する又は罹患しているリスクについての評価レポートを侵襲性がなく手軽に受け取ることができる。また、評価レポートを提供する事業者はプレバイオティクスの設計、検討、及び提案を被検者に対し行うことができる。

例えば、被検者の評価レポートに、ＭＣＩに対するリスクに加え、被検者の腸内微生物叢データに応じた機能性食品などの処方を記載することによって、評価業者は、認知機能改善用ソリューションを被検者に提供することができる。

（認知機能改善用ソリューション）
被検者への評価レポートには、ＭＣＩに対するリスクに加え、被検者の認知機能を改善することが期待される機能性食品を紹介してもよい。本実施形態では、被検者の腸内微生物叢データに応じた認知機能改善用食品を紹介する。

本実施形態では、これらの認知機能改善用食品の中から、被検者の腸内微生物叢データに応じて、ＭＣＩ改善に貢献する腸内微生物叢を増加する機能性食品（認知機能改善用食品）を特定し、特定された機能性食品の摂取方法のレポートを被検者に提供（又は処方）する。被検者は、特定された機能性食品を、摂取方法に応じて定期的に摂取する。そして、数ヶ月後に経過観察として、本実施形態の認知機能指標算出システムを再び利用することによって、認知機能改善用ソリューションを利用することができる。認知機能改善用ソリューションは機能性食品の摂取前後の評価レポートを被検者に提供することができる。

例えば、図１４の連関モデル１の観測変数ＭＣＩは、疾病ＭＣＩに関する観測変数であり、ＭＣＩ罹患状況を表す２値のカテゴリカル変数として定義したが、これに限られるものではない。観測変数ＭＣＩは連続値０～１００に設定し、被検者が、ＭＣＩの要因（危険因子、又は、予防因子）となる可能性のある腸内微生物変数に影響を与える機能性食品を摂取した場合の、ＭＣＩの増減を確かめるための介入試験を行ってもよい。

以上、本発明の実施例（変形例を含む）について説明してきたが、これらのうち、２つ以上の実施例を組み合わせて実施しても構わない。あるいは、これらのうち、１つの実施例を部分的に実施しても構わない。さらには、これらのうち、２つ以上の実施例を部分的に組み合わせて実施しても構わない。

また、本発明は、上記発明の実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。

例えば、潜在変数は１つ又は２つと仮定したが、３つ以上であってもよい。また、本実施形態では、疾病に関係する被検者のＩＤ情報をアンケートＤＢ４００から男女の属性毎に抽出し、連関モデルを作成したが、これに限られない。男女の属性毎に抽出せず、男女混合のモデルを作成してもよい。

また、Ｓ２３０では、潜在変数の得点を推定する際に、加点後の得点推定モデルを用いているが、これに限られない。加点処理をせずに、加点前の得点推定モデルを用いてもよい。

また、ＭＣＩに関連すると示唆されている腸内微生物は、以下であってもよい。Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｔｅｒ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｉｇｎｕｍ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ＩＶ、
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｎｓｕ ｓｔｒｉｃｔｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ＸｌＶａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ＸｌＶｂ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ＸＶＩＩＩ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｉｕｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｙｓｏｓｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｌｏｓｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃａｔｅｎａ、Ｆｌｏｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ、Ｆｏｕｒｎｉｅｒｅｌｌａ、Ｆｒｉｓｉｎｇｉｃｏｃｃｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｅｌｌａ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ、Ｉｈｕｂａｃｔｅｒ、Ｉｎｔｅｓｔｉｎｉｂａｃｔｅｒ、Ｉｎｔｅｓｔｉｎｉｍｏｎａｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｗｓｏｎｉｂａｃｔｅｒ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｌｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｍａｓｓｉｌｉｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｍｅｒｄｉｍｏｎａｓ、Ｎｅｇａｔｉｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｎｅｇｌｅｃｔａ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ２、Ｒｕｔｈｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｅｌｌｉｍｏｎａｓ、Ｓｌａｃｋｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ（分類群名が付与されなかったＤＮＡ配列）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ。

本実施形態は、連関モデルを用いているが、これに限られず、機械学習によって行ってもよい。連関モデルを用いる場合、本実施形態に係る疾病評価指標算出装置は、被検者が調べて欲しいと望む１又は複数の疾病を入力する入力部と、複数の被験者の便検体を解析した結果である腸内微生物叢に関するデータを格納する第１のデータベースと、前記被験者の前記疾病に関するアンケート回答データを格納する第２のデータベースと、所定の抽出条件を用いて、健康な人の第１の腸内微生物叢データ、及び、前記疾病に罹患している人の第２の腸内微生物叢データを抽出する抽出部と、前記第１の腸内微生物叢データ及び前記第２の腸内微生物叢データ、並びに、前記アンケート回答データを入力し、前記第１の腸内微生物叢データと前記第２の腸内微生物叢データとの違いを示す複数の腸内微生物に関する第１の観測変数、前記疾病の罹患状況を表す第２の観測変数、前記第１の観測変数及び前記第２の観測変数と関係する１又は複数の潜在変数、並びに、前記１又は複数の潜在変数から前記第１及び前記第２の観測変数間のパラメータ、及び／又は、前記複数の潜在変数間のパラメータで構成される連関モデルを作成する第１の作成部と、前記第１の観測変数を説明変数とし、前記潜在変数の得点を目的変数とする得点推定モデルを作成する第２の作成部と、前記疾病について評価を希望する被検者の属性情報を入力し、前記被検者の属性情報を用いて前記得点推定モデルの説明変数の一部を加点する加点部と、前記被検者の腸内微生物叢データを、加点された前記得点推定モデルの前記説明変数に入力し、前記潜在変数の得点を推定する推定部と、前記１又は複数の潜在変数から前記第２の観測変数へのパラメータ、及び／又は、前記複数の潜在変数間のパラメータと、前記推定された得点を用いて、前記被検者の前記疾病に対するリスクを算出する算出部と、を備える。これらの構成のうち、第１の作成部、第２の作成部、加点部、推定部、及び、算出部を機械学習で行ってもよい。

１００ 腸内微生物ＤＮＡ抽出装置
２００ 腸内微生物叢解析装置
３００ 腸内微生物叢ＤＢ
４００ アンケートＤＢ
５００ 連関モデル作成装置
６００ 連関モデルＤＢ
７００ 得点推定モデル作成装置
８００ 得点推定モデルＤＢ
９００ 疾病評価指標算出装置
９１０ 加点部

Claims (9)

1. 被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽出部と、
   健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する算出部と、
   を備え、
   前記軽度認知障害に対するリスクとは、前記軽度認知障害に罹患している又は罹患する確率である軽度認知障害のリスク指標算出装置。
2. 前記第２のデータは、前記軽度認知障害で多い腸内微生物グループと前記軽度認知障害で少ない腸内微生物グループに分類されている請求項１に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
3. 前記軽度認知障害で多い腸内微生物グループ、及び、前記軽度認知障害で少ない腸内微生物グループはそれぞれ、男性、女性、男女共通の３つのサブグループに分類されている請求項２に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
4. 前記第２のデータは、ムチン分解、ＩｇＡプロテアーゼ産生、腸クロム親和性細胞からのセロトニン分泌、胆汁酸の酸化、腸のバリア機能の回復促進、ＨＤＡＣ阻害物質の産生、又は、トリプシン分解からのＩｇＡの保護に関する請求項１に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
5. 前記抽出部は、前記被検者の属性情報も抽出し、
   前記算出部は、前記第２のデータを、前記被検者の属性情報及び／又は前記軽度認知障害に関連する因子に該当する腸内微生物の情報を用いて加点し、加点後の前記第２のデータを前記モデルに入力する請求項１に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
6. 前記被検者の属性情報は、前記被検者の出生時の背景情報、及び、幼年期の生活の背景情報を含む請求項５に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
7. 前記モデルは、男女の属性毎に作成されるモデル、又は、男女混合のモデルである請求項１に記載の軽度認知障害のリスク指標算出装置。
8. コンピュータが、
   被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出し、
   健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出し、
   前記軽度認知障害に対するリスクとは、前記軽度認知障害に罹患している又は罹患する確率である軽度認知障害のリスク指標算出方法。
9. 被検者の腸内微生物叢に関する第１のデータから、軽度認知障害との関連が示唆される因子又は腸内微生物に関する第２のデータを抽出する抽出ステップと、
   健康な人の腸内微生物叢と前記軽度認知障害に罹患している人の腸内微生物叢との違いを示す１つ又は複数の腸内微生物に関する第３のデータを変数として、前記被検者が前記軽度認知障害を有する確率を算出するモデルに、前記第２のデータを入力し、前記被検者の前記軽度認知障害に対するリスクを算出する算出ステップと、
   をコンピュータに実行させ、
   前記軽度認知障害に対するリスクとは、前記軽度認知障害に罹患している又は罹患する確率である軽度認知障害のリスク指標算出プログラム。

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