JP7405823B2 - アメリカンクランベリー抽出物およびリン脂質を含む組成物 - Google Patents
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Description
下部尿路感染症の主な病原菌は大腸菌であり、次いでプロテウス属、腐性ブドウ球菌、クレブシエラ属等の腸内細菌科である(Kahlmeter G.JAntimicrob Chemother 2000;46:15-22)。
a)組成物の総重量の20重量%~50重量%の範囲の量のワクシニウムマクロカルポン(Vaccinium macrocarpon)抽出物、および
b)組成物の総重量の50重量%~80重量%の範囲の量の少なくとも1つのリン脂質、
を含む組成物である。
a)好ましくは15~40%(w/w)の範囲のプロアントシアニジン含有量によって特徴付けられる、20~50%(w/w)のアメリカンクランベリー抽出物、および
b)リン脂質又はリン脂質の混合物の50~80%(w/w)、
を含む。
・室温で水溶性または水不溶性である希釈剤、例えば微晶質セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、マンニトール、マルトデキストリン、イソマルトまたはそれらの組み合わせ;
・二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせなどの潤滑剤および/または流動促進剤;
・スクロースエステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、D-α-トコフェリル-ポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)またはそれらの組み合わせなどの界面活性剤。
a-1)溶液または均一な分散液が得られるまで、抽出物およびリン脂質を、好ましくはエチルアルコール、酢酸エチルおよびアセトンから選択される10~20容量の有機溶媒に溶解または分散させる工程;
b-1)工程a)で得られた溶液/分散液を、30℃~90℃、好ましくは50℃~90℃の範囲の温度で加熱し、典型的には、溶液または均一な分散液が得られるまで、系を撹拌下に維持する工程(加熱は、抽出物およびリン脂質の溶解度を最大にするために必要である);
c-1)任意選択で工程b-1)における溶液または分散液に1種以上の補助剤を添加し、溶液または均一な分散液が得られるまで、工程b)におけるのと同じ温度条件下で撹拌を維持する工程;
d-1)工程b)またはc)で得られた溶液または分散液から、好ましくは低圧で、より好ましくは10~60MPAで蒸発させることによって溶媒を除去し、好ましくは50~70℃、より好ましくは70℃の範囲の温度を維持し、任意選択で、50~90℃の範囲の温度に設定されたストーブ中で真空下で乾燥させることによって溶媒除去を完了させ、典型的には残留溶媒に関するICHガイドラインQ3c(R6)に規定された限界を下回る溶媒残渣を有する固体組成物が得られるまで、溶媒を除去する工程;および
e-1)工程d)の終わりに得られた固体組成物を0.25~2.0mmメッシュスクリーン上で調整し、任意選択で好ましくはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素、好ましくは二酸化ケイ素から選択される滑沢剤および/または流動促進剤を添加する工程;
を含む。
a-2)均一な溶液または分散液が得られるまで、有機溶媒中にアメリカンクランベリー抽出物またはリン脂質を可溶化または分散させる工程;
b-2)得られた溶液または分散液にアメリカンクランベリー抽出物またはリン脂質を添加し、加熱し、工程b)に記載の実験条件下で撹拌しながら混合物を維持する工程;
プロセスが完了するまで、前述の工程c-1)、d-1)およびe-1)を続行する。
疑いを避けるために、本発明の目的のために、用語「溶液」は目視検査で透明に見える液体組成物を示し、用語「分散液」は目視検査で懸濁粒子を含み、不透明かつ曇って見えるが、依然として均一である液体組成物を示す。
「少なくとも1つ」および「1つ以上」という表現は同等であり、互換的に使用することができる;
その第3の態様において、本発明は、1つ以上の薬学的にまたは栄養学的に許容される賦形剤と混合された本発明による組成物を含む経口投与用の固体製剤に関する。製剤の例は顆粒、錠剤およびカプセルを含み、これらは、所望により、改変リリースに適しており、当業者は公知の方法によって、および公知の賦形剤、例えば、Remington: "the Science and Practice of Pharmacy"、22nd edition、Pharmaceutical Press、2013に記載されているものと一緒に調製することができる。製剤は典型的には製剤の総重量に対して20%~50%w/wの範囲の量の製剤を含み、これは、1用量当たり30~80mgの範囲の抽出物含量、および1用量当たり9mg~25mgの範囲のプロアントシアニジン摂取を確実にするような方法である。好ましい実施形態によれば、製剤は、好ましくは本発明による組成物に加えて、上記の製法によって得ることができる組成物、および抽出物「そのまま」、すなわちリン脂質と組み合わされていないものを含む。
材料
アメリカンクランベリー抽出物(Vaccinium macrocarpon Aiton)は、Indena S.p.からAnthocran(登録商標) という商標で市販されている。
実施例1:アメリカンクランベリー抽出物および大豆レシチンを含有する組成物(C1)
アメリカンクランベリー(Vaccinium macrocarpon) 抽出物 25.0%
大豆レシチン 75.0%
組成物は、以下の製法によって得られた:
1.抽出物および大豆レシチンを、磁気撹拌下で、水飽和酢酸エチルの、抽出物およびレシチンの総重量に対して10容量中に分散させた。
2.工程1で得られた分散液を加熱還流し(約70℃)、前記条件下で撹拌しながら3時間放置した。
3.温度を≦70℃に維持しながら、工程2で得られた分散液から溶媒を低圧蒸発によって除去した。
4.工程3で得られた生成物の乾燥は、ICHガイドラインQ3C(R6)に規定された限界に適合する酢酸エチル残渣が得られるまで、真空下、50℃でストーブ中で続けた。
工程4で得られた生成物を60メッシュスクリーンで調整した。
アメリカクランベリー(Vaccinium macrocarpon)抽出物 33.3%
大豆レシチン 66.7%
組成物は、以下の製法によって得られた:
1.大豆レシチンを15容量の工業用エタノール中に磁気撹拌下で懸濁させ、分散液が得られるまで50℃に加熱した。
2.アメリカンクランベリー抽出物を、磁気撹拌下で工程1で得られた分散液に添加した。分散液を加熱還流し(約70℃)、前記条件下で撹拌しながら2時間放置した。
3.温度を≦70℃に維持しながら、工程3で得られた分散液から溶媒を低圧蒸発によって除去した。
4.工程3で得られた生成物の乾燥は、ICHガイドラインQ3C(R6)に規定された限界に適合する溶媒残渣が得られるまで、真空下、50℃でストーブ中で続けた。
5. 工程4で得られた生成物を20メッシュスクリーンで調整した。
アメリカクランベリー(Vaccinium macrocarpon)抽出物 30.0%
ヒマワリレシチン 55.0%
マルトデキストリン 13.0%
二酸化ケイ素 2.0%
組成物は、以下の製法によって得られた:
1.抽出物を、磁気撹拌下で10容量の水飽和酢酸エチルに分散させた。
2.ステップ1で得られた分散液に、磁気撹拌下でレシチンを添加した。
3.分散液を加熱還流し(約70℃)、前記条件下で撹拌しながら2時間放置した。
4.工程3で得られた分散液にマルトデキストリンを添加し、工程3に記載したのと同じ撹拌および温度条件を30分間維持した。
5.温度を≦70℃に維持しながら、工程4で得られた分散液から溶媒を低圧蒸発によって除去した。
6.工程5で得られた生成物の乾燥は、ICHガイドラインQ3C(R6)に規定された限界に適合する溶媒残渣が得られるまで、真空下、50℃でストーブ中で続けた。
7.工程6で得られた生成物を20メッシュスクリーンで調整した。
8.二酸化ケイ素を、混合物の2%に等しい量で工程7で得られた生成物に添加し、V-ミキサー(MultiGel)中で約2分間混合した。
組成物(C1) 120.0 mg
結晶セルロース 133.5 mg
二酸化ケイ素 4.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
配合物(F1)は、以下の製法によって得られた:
1.組成物(C1)を微結晶セルロースとのVミキサー(MultiGel)中で約5分間混合した。
2.工程1で得られた混合物に二酸化ケイ素を添加し、混合を約2分間続けた。
3.ステアリン酸マグネシウムを工程2で得られた混合物に添加し、混合を約1分間続けた。
4.工程3で得られた混合物を、260mg/カプセルの速度で、硬質ゼラチンまたは植物ベースのカプセルに分割した。
組成物(C1) 120.0 mg
リン酸二カルシウム二水和物 180.0 mg
結晶セルロース 150.0 mg
ポリビニルポリピロリドン 30.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0 mg
コロイドシリコンジオキシド 10.0 mg
配合物(F1)は、以下の方法によって得られた:
1.組成物(C1)を、Vミキサー(MultiGel)中で、リン酸二カルシウム二水和物、微結晶セルロースおよびポリビニルポリピロリドンと約10分間混合した。
2.工程1で得られた混合物に二酸化ケイ素を添加し、混合を約2分間続けた。
3.ステアリン酸マグネシウムを工程2で得られた混合物に添加し、混合を約1分間続けた。
4.工程3で得られた混合物を、12mmの直径を有する丸い凹型パンチダイを備えたロータリー錠剤プレスで圧縮した。
実施例6:組成物(C1)を含有する製剤の有効成分および有効代謝産物の尿中定量
この検討は、健康なボランティア(低ポリフェノール食餌の非喫煙女性)に、1週間、1日2カプセルを投与することによって実施し、各カプセルは、リン脂質と関連しない120mgのアメリカンクランベリー抽出物を含有し、30%のプロアントシアニジン(合計36mgのプロアントシアニジン(対照カプセル(F0))を含有する。1週間のウォッシュアウト期間の後、同じボランティアに、30%のプロアントシアニジンを含有するアメリカンクランベリー抽出物30mgに対応する組成物(C1)120mgをそれぞれ含有する、実施例4に従って調製した製剤(F1)の2つのカプセルを再び1週間与えた。尿を、対照カプセル(F0)及び製剤(F1)のカプセルの両方の最初の投与前、ならびに最後の投与の1、2、4、6、10、12および24時間後に採取した。投与された生成物に関連する分析物の尿中での同定および定量のために、収集された尿サンプルをトリクロロ酢酸の1%溶液で1:5v/vに希釈し、次いでHyperSep(登録商標)C18カラム上で固相で抽出した。次いで、尿中に存在する抽出された代謝産物を、酸および酵素加水分解に供し、続いて、分離のためにZorbax SB-C18カラムおよび検出器として三重四重極質量分析計(TSQ Quantum(登録商標) Triple Quadrupole)を使用して、HPLC質量分析によって定量した。
組成物(C1)を含む製剤の有効性をex-vivo試験で評価し、特に膣スワブから得たCandida albicansの様々な株を接種した細胞培養、およびCandida albicansの参考菌株(SC5314)に対する細胞接着およびバイオフィルム形成阻害効果を評価した。バイオフィルム形成の程度はゲンチアナバイオレットで染色し、続いて540nmでの分光光度読み取りによって定量した。
Claims (12)
- a)組成物の総重量の20重量%~50重量%の範囲の量のワクシニウムマクロカルポン(Vaccinium macrocarpon)抽出物、および
b)組成物の総重量の50重量%~80重量%の範囲の量の少なくとも1つのリン脂質、
を含む組成物であって、前記ワクシニウムマクロカルポン抽出物と前記リン脂質との重量比が1:11/6~1:3である、組成物。 - 前記ワクシニウムマクロカルポン抽出物が、前記抽出物の全重量の15重量%~40重量%の範囲のプロアントシアニジン含有量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 水溶性または水不溶性希釈剤、潤滑剤および/または流動促進剤および界面活性剤から選択される1つ以上の技術的補助剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 希釈剤が、マルトデキストリン、マンニトール、イソマルトまたはそれらの組み合わせではない、請求項3に記載の組成物。
- a)組成物の総重量の20重量%~50重量%の範囲の量のワクシニウムマクロカルポン(Vaccinium macrocarpon)抽出物、および
b)組成物の総重量の50重量%~80重量%の範囲の量の少なくとも1つのリン脂質、
を含み、前記ワクシニウムマクロカルポン抽出物と前記リン脂質との重量比が1:11/6~1:3である組成物を調製するための方法であって、
該方法は、溶液または分散液を得るための、ワクシニウムマクロカルポン抽出物、少なくとも1つのリン脂質、および任意選択で水溶性または水不溶性希釈剤、潤滑剤および/または流動促進剤および界面活性剤から選択される1つ以上の技術的補助剤の、有機溶媒中での30℃~90℃の範囲の温度での可溶化または分散化と、続いての溶液または分散液を乾燥させて固体組成物を得ることとを含む、方法。 - 有機溶媒がエチルアルコール、酢酸エチルおよびアセトンから選択される、請求項5に記載の方法。
- ワクシニウムマクロカルポン抽出物と少なくとも1つのリン脂質との同時可溶化または分散、続いて1つ以上の補助剤の任意選択の添加を含む、請求項5または6に記載の方法。
- 溶液または分散液を得るために、ワクシニウムマクロカルポン抽出物または少なくとも1つのリン脂質を有機溶媒中に可溶化または分散させ、続いて、少なくとも1つのリン脂質またはワクシニウムマクロカルポン抽出物、および任意選択で1つ以上の技術的補助剤を前記溶液または分散液に添加することを含む、請求項5または6に記載の方法。
- 1つ以上の補助剤が、それらの重量が組成物の全重量の1%~30%の範囲の量で使用される、請求項5~8のいずれか1項に記載の方法。
- 下部尿路の感染症の予防または治療のための医薬組成物および/または栄養補助食品組成物の調製のための、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 1つ以上の薬学的および/または栄養学的に許容される賦形剤と混合した、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物を含む固形製剤。
- リン脂質との混合物ではなく、遊離形態のワクシニウムマクロカルポン抽出物の追加部分をさらに含む、請求項11に記載の製剤。
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