RU2772433C1 - Композиции, включающие экстракт клюквы крупноплодной и фосфолипиды - Google Patents
Композиции, включающие экстракт клюквы крупноплодной и фосфолипиды Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772433C1 RU2772433C1 RU2021104187A RU2021104187A RU2772433C1 RU 2772433 C1 RU2772433 C1 RU 2772433C1 RU 2021104187 A RU2021104187 A RU 2021104187A RU 2021104187 A RU2021104187 A RU 2021104187A RU 2772433 C1 RU2772433 C1 RU 2772433C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- extract
- urinary tract
- lower urinary
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 title claims abstract description 57
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 title claims abstract description 51
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 title claims description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940005741 Sunflower lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3R)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2R,3R,4R)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 claims description 8
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 claims description 8
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 7
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 abstract description 18
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 abstract description 16
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 abstract description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 abstract description 5
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002217 flavonols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229930003933 flavonols Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000020237 cranberry extract Nutrition 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Octadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N (+)-catechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N Gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N Protocatechuic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- -1 glidants Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229940074391 Gallic acid Drugs 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N Hippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 2
- 229930003335 epicatechin Natural products 0.000 description 2
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001937 non-anti-biotic Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- RUKJCCIJLIMGEP-ONEGZZNKSA-N (E)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]prop-2-enal Chemical compound CN(C)C1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 RUKJCCIJLIMGEP-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- JPUKWEQWGBDDQB-QSOFNFLRSA-N Astragalin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O JPUKWEQWGBDDQB-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229960001235 Gentian Violet Drugs 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 240000006669 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- CQLRUIIRRZYHHS-BYXQHVMRSA-N Isorhamnetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 CQLRUIIRRZYHHS-BYXQHVMRSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000735235 Ligustrum vulgare Species 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N Quercitrin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003741 Urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008536 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherence Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 235000015725 bilberry Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- LGLFFNDHMLKUMI-UHFFFAOYSA-N crystal violet cation Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 LGLFFNDHMLKUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N hydroxycinnamic acid group Chemical class OC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010359 hydroxycinnamic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930005346 hydroxycinnamic acids Natural products 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- CQLRUIIRRZYHHS-LFXZADKFSA-N isorhamnetin 3-O-β-D-glucopyranoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 CQLRUIIRRZYHHS-LFXZADKFSA-N 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретения относится к композиции для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей. Композиция для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающая: a) экстракт Vaccinium macrocarpon в количествах в пределах от 20% до 50% по массе в расчете на общую массу композиции и b) по меньшей мере один фосфолипид, выбранный из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, в количествах в пределах от 50% до 80% по массе в расчете на общую массу композиции. Способ получения композиции для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающей: a) экстракт Vaccinium macrocarpon в количествах в пределах от 20% до 50% по массе в расчете на общую массу композиции и b) по меньшей мере один фосфолипид, выбранный из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, в количествах в пределах от 50% до 80% по массе в расчете на общую массу композиции, где указанный способ включает солюбилизацию или диспергирование экстракта Vaccinium macrocarpon, по меньшей мере одного фосфолипида и необязательно одного или несколько технологических адъювантов, выбранных из водорастворимых или водонерастворимых разбавителей, смазывающих веществ и/или глидантов и поверхностно-активных веществ, в органическом растворителе при температуре в пределах от 30°C до 90°C с получением раствора или дисперсии, с последующей сушкой раствора или дисперсии с получением твердой композиции. Твердая композиция для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, получаемая вышеописанным способом. Применение композиции для получения фармацевтических композиций для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей. Твердый препарат для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающий композицию в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Вышеописанная композиция эффективна для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, введение пациентам вышеописанной композиции приводит к значительному увеличению некоторых метаболитов, полученных из проантоцианидинов Vaccinium macrocarpon и других активных компонентов экстракта, таких как флавонолов, фенольных кислот, в моче, эффективному ингибированию адгезии образования биопленок различными штаммами Candida albicans. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим или нутрицевтическим композициям, включающим растительные экстракты, и, в частности, к композициям, полезным для лечения и профилактики бактериальных инфекций мочевых путей.
Предшествующий уровень техники
Сок и экстракты клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon Aiton) стали предметом многочисленных клинических испытаний для лечения и профилактики инфекций нижних мочевыводящих путей (Burleigh A.E. et al. Nutr J 2013; 12: 139, Ledda A. et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21: 389-393, Jepson RG. et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD001321). Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей поражают около 50% взрослых женщин (Wang A. et al. Prim Care 2013; 40: 687-706), а также могут поражать мужчин, хотя и с меньшей частотой. У мужчин частота инфекций нижних мочевых путей значительно увеличивается с возрастом из-за структурных и функциональных изменений, которым подвергаются мочевыводящие пути в результате старения. Указанное изменение обычно проявляется как состояние, известное как доброкачественная гиперплазия простаты (Schaeffer AJ. et al. N Engl J Med 2016; 374: 562-571).
Основным возбудителем инфекций нижних мочевыводящих путей является бактерия Escherichia coli, за которой следуют Proteus spp., Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp. и другие энтеробактерии (Kahlmeter G.J. Antimicrob Chemother 2000; 46: 15-22).
Инфекции нижних мочевых путей классифицируются как рецидивирующие, если происходит не менее трех эпизодов в год или двух эпизодов в течение шести месяцев. Частоту этих эпизодов можно уменьшить путем профилактики с использованием антибиотиков, но длительное лечение антибиотиками увеличивает затраты на здоровье и может вызвать резистентность к эффективности лечения противомикробными препаратами и изменения кишечной бактериальной флоры.
Поэтому определение неантибиотических методов лечения, способных предотвратить возникновение рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей, будет представлять большой интерес.
Возможные неантибиотические методы лечения включают пищевые добавки, содержащие экстракты клюквы крупноплодной, которым уделяется большое внимание. Клюква крупноплодная содержит множество органических веществ, включая проантоцианидины (PAC), флавонолы, полифенолы и гидроксикоричные кислоты, которые вместе со своими активными метаболитами обладают как непосредственной, так и опосредованной бактерицидной активностью. Последнее связано с их способностью предотвращать адгезию к слизистой оболочке уротелия, тем самым предотвращая образование биопленок указанными патогенами. Указанная антиадгезивная активность была продемонстрирована, в частности, для проантоцианидинов, основных активных компонентов клюквы крупноплодной. Тесты in vitro и in vivo продемонстрировали, что проантоцианидины ингибируют адгезию P-фимбрий Escherichia coli к уротелиальной слизистой оболочке мочевыводящих путей (Howell AB. et al. N Engl J Med 1998; 339: 1085-1086, Di Martino P. et al. J Urol 2006; 24: 21-27).
Антибактериальная активность некоторых основных метаболитов активных компонентов, присутствующих в экстрактах клюквы крупноплодной, таких как протокатеховая кислота и галловая кислота, в отношении штаммов, ответственных за инфекции нижних мочевых путей, описана, например, в Kakkar, Sahil et al., ISRN pharmacology 2014 (2014), Miklasińska, Maria, et al. Molecules 20.8 (2015): 13536-13549, и в Jayaraman, Premkumar, et al. International journal of biological sciences 6.6 (2010): 556 - Mensah, J.K. et al., Current Science Perspectives 1.2 (2015): 69-76).
Однако данные об эффективности, полученные на сегодняшний день для производных клюквы крупноплодной при лечении и профилактике инфекций мочевыводящих путей, несколько различаются. Частично это связано с использованием экстрактов, которые недостаточно охарактеризованы и воспроизводимы, и имеют слишком низкое содержание активного ингредиента, и, прежде всего, с использованием неподходящих композиций и составов, которые не могут способствовать абсорбции активных ингредиентов после перорального введения, и, кроме того, не позволяют активным метаболитам достигать эффективных концентраций в моче.
Доступность композиций, которые могут способствовать абсорбции активных компонентов клюквы крупноплодной и ее метаболитов после перорального введения и обеспечивать достижение эффективных концентраций в моче, может поэтому представлять собой важный инструмент, который является альтернативой или дополнением к лечению антибиотиками, при лечении и профилактике инфекций мочевывых путей.
Композиции, полученные из комбинации экстрактов растений с природными или синтетическими фосфолипидами, описаны, например, в EP 0209037 (IdB Holding S.p.A.), EP 0275005 (Indena S.p.A.), EP 0283713 (Indena S.p.A.) и WO 2007/118631 (Indena S.p.A.).
WO2010/150051 (Lipoid GmbH) описывает композиции, содержащие активный растительный ингредиент или растительный экстракт, сахар, предпочтительно мальтодекстрин, и фосфолипиды. Указанные композиции получают растворением или диспергированием ингредиентов одновременно или последовательно при комнатной температуре в воде. За этой стадией следует процесс гомогенизации, фильтрации и сушки и, возможно, измельчение до желаемого размера частиц. В частности, в WO2010/150051 заявлено содержание активного растительного ингредиента в диапазоне от 0,5% до 40% по массе, содержание мальтодекстрина в диапазоне от 10% до 90% по массе и содержание фосфолипидов в диапазоне от 0,5% до 30% по массе. В указанном документе описано, что композиции характеризуются высокой стабильностью при транспортировке и хранении и простотой включения в различные лекарственные формы для фармацевтической, пищевой и косметической промышленности. В нем также указано, что композиции характеризуются хорошей растворимостью и смачиваемостью, что гарантирует высокую биодоступность активного растительного ингредиента. Активные растительные ингредиенты, указанные в WO2010/150051, включают экстракт клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon). Однако конкретно не описана композиция, содержащая экстракты клюквы крупноплодной. Более того, не указаны данные in vivo, демонстрирующие, что действительно повышается биодоступность активных ингредиентов, содержащихся в композициях, и, в частности, что эффективные концентрации активных метаболитов достигаются в экскретируемой моче после перорального введения, состояние, которое представляет собой необходимое условие для лечения и профилактики мочевых инфекций.
Следовательно, все еще существует потребность в обеспечении композиций на основе клюквы крупноплодной, которые гарантируют измеримые эффективные уровни активных ингредиентов и, в частности, их метаболитов в моче.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, типично в твердой форме, включающей:
a) экстракт Vaccinium macrocarpon в количествах в пределах от 20% до 50% по массе в расчете на общую массу композиции, и
b) по меньшей мере один фосфолипид в количествах в пределах от 50% до 80% по массе в расчете на общую массу композиции.
Изобретение также относится к способу получения указанной композиции и фармацевтических или нутрицевтических композиций для перорального введения, включающих указанную композицию. Изобретение также относится к композициям, описанным выше, и к соответствующим препаратам для применения для лечения и профилактики инфекций мочевых путей.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что путем комбинирования экстракта клюквы крупноплодной (Vaccinium myrtillus), предпочтительно экстракта, характеризующегося высоким содержанием проантоцианидина (PAC), с высоким процентным содержанием фосфолипида (PL), в частности, посредством описанного ниже способа получения, измеримые эффективные концентрации в моче активных метаболитов активных ингредиентов, содержащихся в экстракте, могут достигаться in vivo. В частности, было обнаружено, что композиции по изобретению можно вводить в меньших количествах, чем экстракт клюквы крупноплодной, имеющий такое же содержание проантоцианидина, но не в комбинации с фосфолипидами, при этом гарантируя достижение эффективных концентраций в моче, и, следовательно, контакта со уротелиальной слизистой оболочкой.
Также неожиданно было обнаружено, что после введения композиций по изобретению основные метаболиты появляются в моче в разное время, в частности, в более позднее время, чем те, которые наблюдаются после введения контрольных композиций, содержащих экстракт “как таковой”, т.е. без фосфолипида. Следовательно, изобретение также относится к композициям, содержащим экстракт клюквы крупноплодной в комбинации с фосфолипидами и экстракт клюквы крупноплодной “как таковой”, т.е. не в комбинации с фосфолипидами.
Композиции в соответствии с изобретением содержат:
a) от 20% до 50% (масс./масс.) экстракта клюквы крупноплодной, предпочтительно характеризующегося содержанием проантоцианидинов в пределах от 15 до 40% (масс./масс.);
b) 50% до 80% (масс./масс.) фосфолипида или смеси фосфолипидов.
Композиции в соответствии с изобретением, необязательно, могут содержать 1% до 30% по массе, в расчете на общую массу композиции, одного или нескольких технологических адъювантов, таких как разбавители, глиданты или смазывающие вещества, которые улучшают физические характеристики композиций и способствуют их включению в препараты.
В предпочтительном аспекте композиции состоят из экстракта клюквы крупноплодной и фосфолипида или смеси фосфолипидов в количествах, указанных выше, соответствующих массовому соотношению между экстрактом и фосфолипидом в диапазоне от 1:1 до 1:4. В другом предпочтительном аспекте композиции состоят из экстракта клюквы крупноплодной, фосфолипида или смеси фосфолипидов и одного или нескольких адъювантов в количествах, указанных выше. Экстракт клюквы крупноплодной и фосфолипиды в указанных соотношениях и условиях могут принимать форму молекулярного комплекса в результате взаимодействия между химическими функциональными группами ингредиентов экстракта и фосфолипидов.
Для целей изобретения выражение “экстракт клюквы крупноплодной” обозначает экстракт, который можно получить в процессе органической экстракции из ягод Vaccinium macrocarpon, предпочтительно из сока, полученного при их измельчении. Затем экстракт можно концентрировать для увеличения содержания проантоцианидинов, которые считаются основными, но не единственными, активными ингредиентами биомассы. Экстракт предпочтительно имеет содержание проантоцианидинов в диапазоне от 15% до 40% (масс./масс.), более предпочтительно от 25% до 35% (масс./масс.), измеренное при помощи DMAC (4-диметиламинноциннамальдегид) колориметрическим методом (R. L. Prior et al., J Sci Food Agric 2010; 90; 1473-1478).
Предпочтительным примером экстракта клюквы с высоким содержанием проантоцианидинов является коммерчески доступный продукт Anthocran® от Indena S.p.A.
Для целей настоящего изобретения термин “фосфолипид” обозначает лецитины, получаемые из соевых бобов, подсолнечника или другого растительного или животного источника, предпочтительно растительного источника, и предпочтительно лецитины, выбранные из фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина, имеющие одинаковые или разные ацильные группы, в основном производные пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и линоленовой кислот. Термин “смесь”, относящийся к фосфолипидам, обозначает смесь лецитинов, происходящих из одного и того же растительного источника или из разных растительных источников. Выражение “по меньшей мере один фосфолипид” обозначает отдельный фосфолипид или смесь фосфолипидов.
Адъюванты, которые могут содержаться в композициях по изобретению, обычно выбирают из одного или нескольких:
- разбавители, которые являются водорастворимыми или нерастворимыми в воде при комнатной температуре, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, карбонат кальция, маннит, мальтодекстрины, изомальт или их комбинации;
- смазывающие вещества и/или глиданты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или их комбинации;
- поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сахарозы, полисорбаты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, D-α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцинат (витамин E TPGS) или их комбинации.
Эти и другие эксципиенты описаны в Remington: “The Science and Practice of Pharmacy”, 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013.
В предпочтительном аспекте композиции не содержат сахаров и, в частности, не содержат мальтодекстринов, маннита, изомальта или их комбинаций.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения композиций и к композициям, которые можно получить указанным способом.
В частности, способ включает солюбилизацию или диспергирование экстракта клюквы крупноплодной и по меньшей мере одного фосфолипида и, необязательно, по меньшей мере одного адъюванта в органическом растворителе, подходящем для фармацевтического и/или нутрицевтического применения, предпочтительно выбранном из этилового спирта, этилацетата и ацетона, при температуре от 30°С до 90°С, предпочтительно от 50°С до 90°С, для получения раствора или дисперсии, из которых затем удаляют органический растворитель, с получением твердой композиции в соответствии с изобретением.
В предпочтительном аспекте способ включает одновременную солюбилизацию или диспергирование экстракта клюквы крупноплодной и по меньшей мере одного фосфолипида в органическом растворителе с последующим необязательным добавлением одного или нескольких адъювантов. В соответствии с указанным аспектом, способ включает следующие стадии:
а-1) солюбилизация или диспергирование экстракта и фосфолипида в 10-20 объемах органического растворителя, предпочтительно выбранного из этилового спирта, этилацетата и ацетона, до получения раствора или гомогенной дисперсии;
b-1) нагревание раствора/дисперсии, полученной на стадии а), при температуре в диапазоне от 30°C до 90°C, предпочтительно между 50°C и 90°C, обычно поддерживая систему при перемешивании до получения раствора или гомогенной дисперсии. Нагревание необходимо для максимальной растворимости экстракта и фосфолипида;
c-1) необязательно добавление одного или нескольких адъювантов к раствору или дисперсии стадии b-1), поддерживая перемешивание при тех же температурных условиях, как на стадии b), до получения раствора или гомогенной дисперсии;
d-1) удаление растворителя, предпочтительно путем выпаривания при низком давлении, более предпочтительно от 10 до 60 МПа, из раствора или дисперсии, полученной на стадии b) или c), поддерживая температуру предпочтительно в диапазоне от 50°C до 70°C, более предпочтительно при 70°C, необязательно завершая удаление растворителя сушкой в вакууме в печи с температурой, установленной в диапазоне от 50°C до 90°C, до тех пор, пока не будет получена твердая композиция, которая обычно имеет остаток растворителя ниже пределов, определенных в ICH Guideline Q3C (R6) в отношении остаточных растворителей;
e-1) калибровка твердой композиции, полученной по завершении стадии d), на сите с размером отверстий 0,25-2,0 мм, и необязательно добавление смазывающего вещества и/или глиданта, предпочтительно выбранных из стеариновой кислоты, стеарата магния и диоксида кремния, предпочтительно диоксида кремния.
В другом предпочтительном аспекте способ включает солюбилизацию или диспергирование экстракта в растворителе до получения раствора или дисперсии и добавление по меньшей мере одного фосфолипида и, необязательно, одного или нескольких адъювантов к указанному раствору или дисперсии. В частности, в соответствии с указанным аспектом, способ включает:
а-2) солюбилизацию или диспергирование экстракта клюквы крупноплодной или фосфолипида в органическом растворителе до получения гомогенного раствора или дисперсии;
b-2) добавление экстракта клюквы крупноплодной или фосфолипида к полученному раствору или дисперсии, нагревание и поддержание смеси при перемешивании в экспериментальных условиях, описанных в пункте b);
- осуществление стадий c-1), d-1) и e-1), описанных выше, до завершения способа.
Во избежание сомнений, для целей настоящего изобретения термин “раствор” означает жидкую композицию, которая кажется прозрачной при визуальном осмотре; термин “дисперсия” означает жидкую композицию, которая при визуальном осмотре содержит взвешенные частицы и кажется непрозрачной и мутной, но все же однородной.
Кроме того:
- когда в настоящем описании и формуле изобретения указаны числовые диапазоны, крайние значения диапазонов считаются включенными;
- термин “способ” является синонимом “методу”;
- выражения “по меньшей мере один” и “один или несколько из” эквивалентны и могут использоваться взаимозаменяемо;
В третьем аспекте изобретение относится к твердым препаратам для перорального введения, которые включают композицию по изобретению, смешанную с одним или несколькими фармацевтически или нутрицевтически приемлемыми эксципиентами. Примеры препаратов включают грануляты, таблетки и капсулы, необязательно подходящие для модифицированного высвобождения, которые квалифицированный специалист может получить известными методами и с известными эксципиентами, такими как описанные в Remington: “The Science and Practice of Pharmacy”, 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013. Препараты обычно включают количество композиции в диапазоне от 20% до 50% масс./масс. в расчете на общую массу препарата, чтобы таким образом обеспечить содержание экстракта в диапазоне от 30 до 80 мг на дозу и количество проантоцианидина в пределах от 9 мг до 25 мг на дозу. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, препараты предпочтительно включают, помимо композиции в соответствии с изобретением, композицию, которую можно получить описанными выше способами, и экстракт “как таковой”, то есть не в комбинации с фосфолипидами.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу профилактики или лечения инфекций мочевых путей, в частности инфекций нижних мочевых путей, который включает введение композиции или препарата, предпочтительно препарата, пациенту, нуждающемуся в этом. Способ предпочтительно включает введение такого количества композиции, или предпочтительно препарата, в соответствии с изобретением, чтобы обеспечить ежедневное потребление проантоцианидинов в диапазоне от 9 до 25 мг.
Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют изобретение.
Экспериментальная часть
Материалы
Экстракт клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon Aiton) является коммерчески доступным от Indena S.p.A. под торговой маркой Anthocran®.
Соевый лецитин или подсолнечный лецитин получали от Cargill. Мальтодекстрин, используемый в примере 3, получали от Roquette. Диоксид кремния, используемый в примере 3, получали от Grace GmbH & Co. Микрокристаллическую целлюлозу, используемую в примерах 4 и 5, получали от FMC Biopolymer, стеарат магния, используемый в примерах 4 и 5, получали от Peter Greven, дикальций фосфат дигидрат, используемый в примере 5, получали от Budenheim, и поливинилполипирролидон, используемый в примере 5, получали от Ashland.
В примерах 1-3 проценты представляют собой массовые проценты в расчете на общую массу композиции.
Примеры получения
Пример 1 -
Композиция (C1), содержащая экстракт клюквы крупноплодной и соевый лецитин
Экстракт клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon) |
25,0% |
Соевый лецитин | 75,0% |
Композицию получали следующим способом:
1. Экстракт и соевый лецитин диспергировали в 10 объемах, в расчете на общую массу экстракта и лецитина, насыщенного водного раствора этилацетата при перемешивании магнитной мешалкой.
2. Дисперсию, полученную на стадии 1, нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (около 70°C) и оставляли в указанных условиях при перемешивании в течение 3 часов.
3. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении из дисперсии, полученной на стадии 2, поддерживая температуру при ≤ 70°C.
4. Сушку продукта, полученного на стадии 3, завершали в печи в условиях вакуума при 50°C до получения этилацетатного остатка, соответствующего пределам, определенным в ICH Guideline Q3C(R6).
5. Продукт, полученный на стадии 4, калибровали на сите 60-меш.
Пример 2
-
Композиция (C2), содержащая экстракт клюквы крупноплодной и соевый лецитин
Экстракт клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon) | 33,3% |
Соевый лецитин | 66,7% |
Композицию получали следующим способом:
1. Соевый лецитин суспендировали в 15 объемах технического этанола при перемешивании магнитной мешалкой, нагревая до 50°C до получения дисперсии.
2. К дисперсии, полученной на стадии 1, добавляли экстракт клюквы крупноплодной при перемешивании магнитной мешалкой. Дисперсию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (около 70°C) и оставляли в указанных условиях при перемешивании в течение 2 часов.
3. Из дисперсии, полученной на стадии 3, удаляли растворитель выпариванием при пониженном давлении, поддерживая температуру при ≤ 70°C.
4. Сушку продукта, полученного на стадии 3, завершали в печи в условиях вакуума при 50°C до получения остатка растворителя, соответствующего пределам, определенным в ICH Guideline Q3C(R6).
5. Продукт, полученный на стадии 4, калибровали на сите 20-меш.
Пример 3
-
Композиция (C3), содержащая экстракт клюквы крупноплодной, подсолнечный лецитин, мальтодекстрин и диоксид кремния
Экстракт клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon) |
30,0% |
Подсолнечный лецитин | 55,0% |
Мальтодекстрин | 13,0% |
Диоксид кремния | 2,0% |
Композицию получали следующим способом:
1. Экстракт диспергировали в 10 объемах насыщенного водного раствора этилацетата при перемешивании магнитной мешалкой.
2. К дисперсии, полученной на стадии 1, добавляли лецитин при перемешивании магнитной мешалкой.
3. Дисперсию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (около 70°C) и оставляли в указанных условиях при перемешивании в течение 2 часов.
4. К дисперсии, полученной на стадии 3, добавляли мальтодекстрин, поддерживая такие же условия перемешивания и температуры, как описано на стадии 3, в течение 30 минут.
5. Из дисперсии, полученной на стадии 4, удаляли растворитель выпариванием при пониженном давлении, поддерживая температуру при ≤ 70°C.
6. Сушку продукта, полученного на стадии 5, завершали в печи в условиях вакуума при 50°C до получения остатка растворителя соответствующего пределам, определенным в ICH Guideline Q3C(R6).
7. Продукт, полученный на стадии 6, калибровали на сите 20-меш.
8. К продукту, полученному на стадии 7, добавляли диоксид кремния в количестве, равном 2% смеси, смешивая в течение около 2 минут в V-смесителе (MultiGel).
Пример 4 - Препарат (F1) в форме твердых капсул, содержащих композицию (C1)
Композиция (C1) | 120,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 133,5 мг |
Диоксид кремния | 4,5 мг |
Стеарат магния | 2,0 мг |
Препарат (F1) получали следующим способом:
1. Композицию (C1) смешивали около 5 минут в V-смесителе (MultiGel) с микрокристаллической целлюлозой.
2. К смеси, полученной на стадии 1, добавляли диоксид кремния, и смешивание продолжали около 2 минут.
3. К смеси, полученной на стадии 2, добавляли стеарат магния и смешивание продолжали около 1 минуты.
4. Смесь, полученную на стадии 3, распределяли между твердыми желатиновыми капсулами или капсулами на растительной основе, в количестве 260 мг/капсула.
Пример 5 - Препарат (F2) в форме таблеток, содержащих композицию (C1)
Композиция (C1) | 120,0 мг |
Дикальций фосфат дигидрат | 180,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 150,0 мг |
Поливинилполипирролидон | 30,0 мг |
Стеарат магния | 10,0 мг |
Коллоидный диоксид кремния | 10,0 мг |
Препарат (F1) получали следующим способом:
1. Композицию (C1) смешивали около 10 минут в V-смесителе (MultiGel) с дикальцийфосфатом дигидратом, микрокристаллической целлюлозой и поливинилполипирролидоном.
2. К смеси, полученной на стадии 1, добавляли диоксид кремния и смешивание продолжали около 2 минут.
3. К смеси, полученной на стадии 2, добавляли стеарат магния и смешивание продолжали около 1 минуты.
4. Смесь, полученную на стадии 3, прессовали в роторном таблеточном прессе, снабженном матрицей с круглыми углублениями с диаметром 12 мм.
Анализы In-vivo
Пример 6 - Количественное определение в моче активных ингредиентов и активных метаболитов препарата, содержащего композицию (C1)
Исследование осуществляли путем введения здоровым добровольцам (некурящим женщинам на диете с низким содержанием полифенолов) в течение одной недели по две капсулы в день, каждая из которых содержала 120 мг экстракта клюквы крупноплодной, не связанного с фосфолипидами, содержащего 30% проантоцианидинов, что составляет 36 мг проантоцианидинов [контрольные капсулы (F0)]. После недельного периода отмывки те же добровольцы снова в течение одной недели получали две капсулы препарата (F1), полученные в соответствии с примером 4, каждая из которых содержала 120 мг композиции (C1), что соответствует 30 мг экстракта клюквы крупноплодной, содержащего 30% проантоцианидинов. Мочу собирали перед первым введением как контрольных капсул (F0), так и капсул препарата (F1), а также через 1, 2, 4, 6, 10, 12 и 24 часа после последнего введения. С целью идентификации и количественного определения в моче аналитов, связанных с вводимыми продуктами, собранные образцы мочи разбавляли 1:5 об/об 1% раствором трихлоруксусной кислоты, а затем экстрагировали в твердой фазе на колонке C18 HyperSepTM. Экстрагированные метаболиты, присутствующие в моче, затем подвергали кислотному и ферментативному гидролизу и затем количественно определяли методом ВЭЖХ-масс-спектрометрии с использованием колонки SB-C18 Zorbax для разделения и трехквадрупольного масс-спектрометра (TSQ QuantumTM Triple Quadrupole) в качестве детектора.
Неожиданно было обнаружено, что хотя количество экстракта клюквы крупноплодной и, следовательно, проантоцианидинов, вводимое с препаратом (F1), содержащим 120 мг композиции (C1), было в четыре раза меньше, чем количество, вводимое с капсулами, содержащими экстракт “как таковой” [контрольные капсулы (F0)], некоторые метаболиты, образованные как из проантоцианидина, так и из других активных ингредиентов экстракта (флавонолы и фенольные кислоты), присутствовали в большем количестве после введения препарата (F1). В частности, следующие метаболиты были более распространенными, в пересчете на количество введенного экстракта: эпикатехин, катехин-3-O-галлат, мирицетин-3-β-O-галактозид, мирицетин-3-O-глюкозид, кверцетин-3-O-рамнозид, изорамнетин-3-O-глюкозид, кемпферол-3-O-глюкозид, галловая кислота, гиппуровая кислота и протокатеховая кислота.
Гистограммы, демонстрирующие это экспериментальное наблюдение, показаны на прилагаемых Фиг. 1-4, которые показывают площадь под кривой (AUC) четырех основных ингредиентов экстракта клюквы крупноплодной: эпикатехина (Фиг. 1), мирицетин-3-O-глюкозида (Фиг. 2), мирицетин-3-β-O-галактозида (Фиг. 3) и катехин-3-O-галлата (Фиг. 4). Термин “КЛЮКВА” относится к данным, полученным при введении контрольных капсул (F0), тогда как термин “Фитосома” относится к данным, полученным при введении капсул, содержащих композицию (С1).
Указанные данные подтверждают, что композиция по изобретению, в отличие от экстрактов клюквы, не связанных с фосфолипидами, гарантирует, что измеримые эффективные уровни основных метаболитов активных ингредиентов экстракта будут достигаться в моче и, следовательно, находиться в контакте с уротелиальной слизистой оболочкой, которая представляет собой субстрат бактериальных инфекций.
Также неожиданно было обнаружено, что различные метаболиты появляются в моче в разное время, в зависимости от того, вводили ли контрольные препараты (F0), содержащие экстракт клюквы “как таковой”, или препараты (F1) в соответствии с изобретением, как ясно показано на гистограммах ниже, где значения, соответствующие введению контрольных препаратов (F0), обозначены как “КЛЮКВА”, тогда как значения, соответствующие введению препаратов (F1) по изобретению, обозначены как “ФИТОСОМА”.
Эти результаты демонстрируют, что путем комбинирования экстракта “как такового” (т.е. не связанного с фосфолипидами) с композицией в соответствии с изобретением можно гарантировать длительное антибактериальное действие на уротелиальную слизистую оболочку нижних мочевых путей, обеспечивая, таким образом эффективное профилактическое действие против указанных рецидивирующих инфекций.
Пример 7 - Исследование эффективности препарата, содержащего композицию (C1), в отношении ингибирования адгезии и образования биопленок различными штаммами Candida albicans
Эффективность препарата, содержащего композицию (С1), оценивали в испытании ex-vivo, в частности, для оценки эффекта ингибирования клеточной адгезии и образования биопленок на культуре клеток, инокулированной различными штаммами Candida albicans, полученными из вагинальных мазков, а также из эталонного штамма Candida albicans (SC5314). Степень образования биопленок определяли путем окрашивания генциановым фиолетовым и последующего спектрофотометрического считывания при 540 нм.
Здоровые женщины-добровольцы принимали в течение одной недели по 2 капсулы в день, каждая из которых содержала 120 мг экстракта клюквы крупноплодной, не связанного с фосфолипидами, содержащего 30% проантоцианидинов, что составляет 36 мг проантоцианидинов [контрольные капсулы (F0)]. Затем культуру клеток с биопленкой приводили в контакт с мочой указанных добровольцев, и указанную мочу сушили вымораживанием и восстанавливали той же средой, которую использовали для культуры клеток (RPMI-1640). После недельного периода вымывания те же здоровые добровольцы получали препарат (F1) в течение одной недели по две капсулы в день, каждая из которых содержала 120 мг композиции (C1) (что соответствует 30 мг экстракта клюквы крупноплодной, содержащего 30% проантоцианидинов). В обоих случаях мочу собирали через 1, 2, 4, 6, 10, 12 и 24 часа после приема последней капсулы, необходимой для лечения.
В приведенной ниже таблице 1 показаны данные поглощения, относящиеся к спектрофотометрическим показаниям при 540 нм, которые количественно определяют степень присутствия биопленки в культуре клеток. Значения U до (F0) и U до (F1) относятся к показаниям мочи до введения.
Композиция F(0) | SC5314 | U до (F0) |
(F0)
1ч |
(F0)
2ч |
(F0)
4ч |
(F0)
6ч |
(F0)
10ч |
(F0)
12ч |
(F0)
24ч |
Среднее значение | 1,4272 | 1,3319 | 1,0650 | 1,2624 | 1,3717 | 1,1608 | 1,0467 | 0,8644 | 1,1179 |
SD | 0,2924 | 0,4094 | 0,3378 | 0,3933 | 0,3261 | 0,4417 | 0,2169 | 0,1253 | 0,1291 |
Композиция F1 | SC5314 | U до (F1) | (F1) 1ч | (F1) 2ч | (F1) 4ч | (F1) 6ч | (F1) 10ч | (F1) 12ч | (F1) 24ч |
Среднее значение | 1,4272 | 1,2434 | 1,2335 | 0,9742 | 1,2231 | 1,2700 | 1,1579 | 0,8976 | 1,1252 |
SD | 0,2924 | 0,3659 | 0,2831 | 0,2387 | 0,3507 | 0,4343 | 0,3153 | 0,2507 | 0,2626 |
SC5314 (C+) = биопленка |
Сравнение значений демонстрирует, что ингибирующая активность четко проявляется в образцах мочи, собранных через 1 и 12 часов в случае лечения с использованием 120 мг клюквы крупноплодной [контрольные капсулы (F0)], и в образцах мочи, собранных через 2 и 12 часов у субъектов, получавших капсулы препарата (F1). Неожиданно было обнаружено, что, хотя препарат (F1) содержит количество экстракта клюквы крупноплодной, и следовательно проантоцианидинов, в четыре раза меньше, чем количество, вводимое с капсулами, содержащими экстракт “как таковой” [контрольные капсулы (F0], ингибирующая активность в точках времени, указанных выше, была сопоставимой. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что максимальная ингибирующая активность имела место в разное время в случае введения экстракта препарата (F0) (1 и 12 часов, P <0,0001, тест Манна-Уитни) и препарата (F1) (2 и 12 часов, P <0,0001), демонстрируя, что путем комбинирования экстракта клюквы крупноплодной “как такового” (т.е. не связанного с фосфолипидами) с композицией по изобретению более длительное действие, ингибирующее адгезию и образование биопленок, может быть гарантировано против различных штаммов Candida albicans, и, следовательно, более эффективное профилактическое действие против рецидивирующих инфекций мочевых путей.
Claims (18)
1. Композиция для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающая:
a) экстракт Vaccinium macrocarpon в количествах в пределах от 20% до 50% по массе в расчете на общую массу композиции и
b) по меньшей мере один фосфолипид, выбранный из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, в количествах в пределах от 50% до 80% по массе в расчете на общую массу композиции.
2. Композиция по п. 1, где экстракт Vaccinium macrocarpon имеет содержание проантоцианидинов в пределах от 15% до 40% по массе в расчете на общую массу экстракта.
3. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно включающая один или несколько технологических адъювантов, выбранных из водорастворимых или водонерастворимых разбавителей, смазывающих веществ и/или глидантов и поверхностно-активных веществ.
4. Композиция по п. 3, где разбавитель не является мальтодекстрином, маннитом, изомальтом или их комбинацией.
5. Способ получения композиции для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающей:
a) экстракт Vaccinium macrocarpon в количествах в пределах от 20% до 50% по массе в расчете на общую массу композиции и
b) по меньшей мере один фосфолипид, выбранный из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, в количествах в пределах от 50% до 80% по массе в расчете на общую массу композиции,
где указанный способ включает солюбилизацию или диспергирование экстракта Vaccinium macrocarpon, по меньшей мере одного фосфолипида и необязательно одного или несколько технологических адъювантов, выбранных из водорастворимых или водонерастворимых разбавителей, смазывающих веществ и/или глидантов и поверхностно-активных веществ, в органическом растворителе при температуре в пределах от 30°C до 90°C с получением раствора или дисперсии, с последующей сушкой раствора или дисперсии с получением твердой композиции.
6. Способ по п. 5, где органический растворитель выбран из этилового спирта, этилацетата и ацетона.
7. Способ по п. 5 или 6, включающий одновременную солюбилизацию или диспергирование экстракта Vaccinium macrocarpon и по меньшей мере одного фосфолипида, выбранного из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, с последующим необязательным добавлением одного или нескольких адъювантов.
8. Способ по п. 5 или 6, включающий солюбилизацию или диспергирование экстракта Vaccinium macrocarpon или по меньшей мере одного фосфолипида, выбранного из соевого лецитина или подсолнечного лецитина, в органическом растворителе с получением раствора или дисперсии и последующее добавление к указанному раствору или дисперсии по меньшей мере одного фосфолипида или экстракта Vaccinium macrocarpon и необязательно одного или нескольких технологических адъювантов.
9. Способ по любому из пп. 5-8, где один или несколько адъювантов используют в таких количествах, чтобы их масса составляла от 1% до 30% от общей массы композиции.
10. Твердая композиция для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, получаемая способом по любому из пп. 5-9.
11. Применение композиции по любому из пп. 1-4 или 10 для получения фармацевтических композиций для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей.
12. Твердый препарат для профилактики или лечения инфекций нижних мочевых путей, включающий композицию по любому из пп. 1-4 или 10 в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
13. Препарат по п. 12, дополнительно включающий дополнительное количество экстракта Vaccinium macrocarpon в свободной форме, не в смеси с фосфолипидами, выбранными из соевого лецитина или подсолнечного лецитина.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102018000007440 | 2018-07-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2772433C1 true RU2772433C1 (ru) | 2022-05-19 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200801632A1 (ru) * | 2007-08-01 | 2009-02-27 | Ферлюкс С.А. | Экстракт, обогащенный проантоцианидинами, и способ его получения |
US8084067B2 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-27 | Indena S.P.A. | Phospholipid complexes of olive fruits extracts having improved bioavailability |
US8652494B2 (en) * | 2009-06-24 | 2014-02-18 | Lipoid Gmbh | Composition for cosmetic, pharmaceutical or dietary applications |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8084067B2 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-27 | Indena S.P.A. | Phospholipid complexes of olive fruits extracts having improved bioavailability |
EA200801632A1 (ru) * | 2007-08-01 | 2009-02-27 | Ферлюкс С.А. | Экстракт, обогащенный проантоцианидинами, и способ его получения |
US8652494B2 (en) * | 2009-06-24 | 2014-02-18 | Lipoid Gmbh | Composition for cosmetic, pharmaceutical or dietary applications |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
A. LEDDA et all. Supplementation with high titer cranberry extract (Anthocran&αχιρχ;) for the prevention of recurrent urinary tract infections in elderly men suffering from moderate prostatic hyperplasia: a pilot study //European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2016; 20: 5205-5209. * |
TAWHEED AMIN et all. A Review on Phytosome Technology as a Novel Approach to Improve The Bioavailability of Nutraceuticals //International Journal of Advancements in Research & Technology, Volume 1, Issue3, August-2012, pp.1-15, табл.1. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI759260B (zh) | 多元補充品組成物 | |
US10709672B2 (en) | Polyphenol-containing solid composition | |
JP7490557B2 (ja) | ベルベリンを含む組成物 | |
JP2020062006A (ja) | 口腔内抗菌用機能性食品組成物 | |
Bonacci et al. | Peracetylation as a strategy to improve oleuropein stability and its affinity to fatty foods | |
Almekhlafi et al. | Antimicrobial activity of Yemeni myrrh mouthwash | |
RU2772433C1 (ru) | Композиции, включающие экстракт клюквы крупноплодной и фосфолипиды | |
JP2007332081A (ja) | 健康美容機能性組成物、それを含有する飲食品および化粧品 | |
EP3826656B1 (en) | Compositions comprising an american cranberry extract and phospholipids | |
US10493110B2 (en) | Honeybee pollen composition | |
US20230330173A1 (en) | Powder solid compositions, process for their preparation, formulations and use thereof | |
RU2788599C2 (ru) | Композиции, содержащие берберин | |
Tomasz et al. | The use of a freeze-dried extract of in a cosmetic cream with potential antioxidant properties |