JP7401864B2 - ナノ微粒子、及びナノ微粒子の製造方法、並びに抗腫瘍剤 - Google Patents
ナノ微粒子、及びナノ微粒子の製造方法、並びに抗腫瘍剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7401864B2 JP7401864B2 JP2020505032A JP2020505032A JP7401864B2 JP 7401864 B2 JP7401864 B2 JP 7401864B2 JP 2020505032 A JP2020505032 A JP 2020505032A JP 2020505032 A JP2020505032 A JP 2020505032A JP 7401864 B2 JP7401864 B2 JP 7401864B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nanoparticles
- core
- shell
- glucose
- mfe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 7
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims description 66
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Chemical group NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 14
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical group N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 50
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 35
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 150000002303 glucose derivatives Chemical group 0.000 description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 22
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910003321 CoFe Inorganic materials 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 11
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- QRXDDLFGCDQOTA-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) iron(2+) oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Fe+2].[Co+2].[O-2] QRXDDLFGCDQOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 3
- WSSMOXHYUFMBLS-UHFFFAOYSA-L iron dichloride tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Fe+2] WSSMOXHYUFMBLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052596 spinel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011029 spinel Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 COC Natural products 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004806 Na2 SiO3.9H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229910021381 transition metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JXUKBNICSRJFAP-UHFFFAOYSA-N triethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCOCC1CO1 JXUKBNICSRJFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
Description
本願は、2018年3月5日に、日本に出願された特願2018-038989号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
[1] MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、
前記コアを覆うシェルと、を有し、
前記シェルがグルコース又はグルコース誘導体で化学修飾されているナノ微粒子。
前記官能基にグルコース又はグルコース誘導体を反応させる工程と、を有する、前記[1]~[4]のうちいずれか一項に記載のナノ微粒子の製造方法。
前記ポリアルキレングリコールの末端のヒドロキシメチル基を酸化させて、カルボキシル基にする工程と、
前記カルボキシル基にグルコース又はグルコース誘導体を反応させる工程と、を有する、前記[5]に記載のナノ微粒子の製造方法。
[8] ポリアルキレングリコール、鉄を含む遷移金属の塩化物、及びアルカリを加熱し混合して、水酸化物を得る工程と、
前記水酸化物を含む反応物を加熱し焼成する工程と、を有するコアシェル型ナノ微粒子の製造方法。
以下、本発明の実施形態について説明する。
本実施形態のナノ微粒子は、MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、前記コアを覆うシェルと、を有し、前記シェルがグルコース又はグルコース誘導体で化学修飾されている。
コアを覆うシェルはグルコース又はグルコース誘導体で化学修飾されている。シェルはコアの全部を覆うものであってもよく、部分的に覆うものであっていてもよい。シェルの内部に2個以上のコアを包摂した包摂構造を形成していてもよい。
本実施形態に係るコアは、MFe2O4からなる。本実施形態に係るナノ微粒子のコアとしてフェライトを採用することで、磁性材料としての利用が可能となる。
前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す。遷移金属としては、イオン化したときに2価になるものが好ましく、例えば、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Znが挙げられる。また、これらの遷移金属を2種以上併せて用いても良い。前記MがFeである場合、MFe2O4は、例えばFe3O4である。これらのなかでも、MはCoであることが好ましい。また、2種以上併せて用いる場合には、MnZnが好ましい。
本実施形態に係るナノ微粒子は、前記コアとそれを覆うシェルとを有し、前記シェルがグルコース又はグルコース誘導体で化学修飾されたアモルファスSiO2からなるからなるものであってもよい。アモルファスSiO2に対しては、例えば、3-イソシアネートプロピルトリエトキシシランシラン、3-グリシドキシプロピルトリエトキシシラン等のカップリング剤を用いて、式(2-1)、式(2-2)で表されるナノ微粒子のように、グルコース又はグルコース誘導体を化学修飾することができる。
本実施形態のナノ微粒子は、例えば、MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、前記コアを覆う官能基を含むシェルと、を有するコアシェル型ナノ微粒子を形成する工程と、前記官能基にグルコース又はグルコース誘導体を反応させる工程と、を有する方法に沿って製造できる。
本実施形態のコアシェル型ナノ微粒子の製造方法は、ポリアルキレングリコール、鉄を含む遷移金属の塩化物、及びアルカリを加熱し混合して、水酸化物を得る工程と、
前記水酸化物を含む反応物を加熱し焼成する工程と、を有する。
ここで、体積平均粒子径は、コアシェル型ナノ微粒子の1個のコアの磁性体部分に対して求められた一次粒子径である。体積平均粒子径は算術平均径である。
コアシェル型ナノ微粒子のコアの磁性体部分の体積平均粒子径は、X線回折(XRD)により求めることができる。
粉末X線回折測定機器(リガク:MiniFlex II)を用いてXRD分析を行った。
粉末X線回折測定機器(リガク:MiniFlex II)を用いて、コアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)を測定した。数値は、Crystal Size Distribution Analysis(CSDA)を用いて体積平均粒子径として算出した。
DHBをマトリクスとして、Autoflex speed-TOF-MS装置(Bruker Daltonics)により、ナノ微粒子の質量分析測定を行った。装置の仕様を以下に示す。
レーザー周波数; 1k Hz
質量分解能(FWHM); Max: 2500
質量精度 ; min: 2 ppm
レーザー焦点径;max: 10 μm
レーザー; Nd:Yag laser (355 nm)
最大パワー <170kW
パルスエネルギー <500μJ
パルス幅 >3ns
平均パワー <1.5W
得られたナノ微粒子について、レーザー回折・散乱型粒度分布計(堀場製作所製:LA-950V2)を用いて水溶液中におけるナノ微粒子の粒度分布から、二次粒径(モード径及びメジアン径)を測定した。サンプルは全て水溶液中に分散させ、超音波処理にて分散処理を行った後、循環系にて測定を行った。装置の概要を以下に示す。
・測定原理: Mie散乱理論
・測定レンジ: 0.01~3000 μm
・レーザー光源: 半導体レーザー(650 nm)
発光ダイオード(405 nm)
・検出器: リング上64分割シリコンフォトダイオード×1個
4chアレイデテクタ×5個
シリコンフォトデテクタ×3個
<ナノ微粒子の作製>
CoCl2・6H2O水溶液と、FeCl2・4H2O水溶液と、Na2SiO3・9H2O水溶液をそれぞれモル比(CoCl2:FeCl2:Na2SiO3=1:2:3)で添加し、15分間撹拌し、その後混合させ希釈したNaOHを用いてpHを8.0に調整した。pH調整後の液をさらに15分間撹拌し、遠心分離機により3500rpmで15分間遠心した後、上澄み液を除去し、沈殿物を純水にて洗浄する動作を3回繰り返した。約50℃の恒温槽で約40時間乾燥させた沈殿物を乳鉢にて粉砕した。その後、約800℃で約16時間焼成を行い、比較例のナノ微粒子試料を得た。XRD分析の結果を図1(上)に示す。指数づけしたピークから、単相のスピネル構造を持ったCoFe2O4 [No. 000-022-1086、Name: Cobalt Iron Oxide、Quality Mark: S、Cell (8.392, 8.392, 8.392)] が同定でき、2θ=20~30°の位置にアモルファスSiO2のブロードなピークが観察された。得られたナノ微粒子の組成は、CoFe2O4・3SiO2であった。平均粒径(一次粒子径)は10nmであった。二次粒径は、モード径が3.63μm、メジアン径は2.27μmであった。
<PEG400を用いたCoFe2O4ナノ微粒子の作製>
50mlのPEG400の中で、5mmolのFeCl2・4H2O、2.5mmolのCoCl2・6H2O、及び15mmolの水酸化ナトリウムを70℃で1時間混合して、中和反応させた。反応液を、反応容器のまま箱型オーブンの中に入れ、200℃で16時間加熱し、炉冷後の反応液に対して、遠心分離機(3500rpm, 10min)で沈殿させ、エタノールで三回洗浄する工程を3回繰り返した。乾燥して、CoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子の粉末を得た。得られたコアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)は12nmであった。
XRD分析の結果を図1(下)に示す。指数づけしたピークから、単相のスピネル構造を持ったCoFe2O4 [No. 000-022-1086、Name: Cobalt Iron Oxide、Quality Mark: S、Cell (8.392, 8.392, 8.392)] が同定でき、不純物のピークを持たないことから、目的のCoFe2O4が作成できた。湿式混合法で作ったCoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子のXRD分析の結果の図1(上)に比べて、図1(下)のPEG400を用いたコアシェル型ナノ微粒子のXRD分析の結果は、20~30°の位置にアモルファスのブロードなピークがないことが確認された。
続いて、得られたコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定をした。実施例1のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定結果を図2(上)に示す。CoFe2O4標準試料のFT-IR測定結果を図2(下)に示す。本製法にて作製したコアシェル型ナノ微粒子は、エタノールにて洗浄したものであり、仮にPEG400単体で存在しているものがあるとすれば洗浄過程で取り除かれる。図2(上)の測定結果は、COC、COや、CC等の飽和炭化水素に特有の結合のピークを有していることから、PEG400を用いて作製したCoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子は、PEG400に由来するPEGの主鎖がCoFe2O4のコアと化学結合しているものと考えられる。
さらに、PEG400を用いて作製した実施例1のコアシェル型ナノ微粒子について、DHBをマトリクスとする質量分析測定を行った。測定結果を図3に示す。ピーク間隔が44であるPEG400由来のピークが観測されたことからも、本コアシェル型ナノ微粒子は、PEG400に由来するPEGの主鎖が化学結合していることが確認された。ナノ微粒子とPEGとの結合はレーザーによって切れたと考えられる。ピーク間隔が44であるということは、PEG400の分子内の結合は反応によって不飽和結合などに形を変えていないことがわかる。
PEG400を用いて作製したCoFe2O4ナノ微粒子の二次粒径はモード径が475nm、メジアン径は430nmであった。比較例のナノ微粒子の二次粒径(モード径3.63μm、メジアン径2.27μm)に比べて液中でのコロイド径は1桁ほど小さくなっており、分散性に優れることを確認できた。
<PEG400末端の水酸基のカルボキシル化>
純水150mlに実施例1で得られたCoFe2O4ナノ微粒子の粉末0.2gを入れ、4mlの過酸化水素水溶液試薬(30W/V%)を入れ、室温で10h撹拌した。純水で3回洗浄してから乾燥し、粉末とした。
得られた実施例2のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定をした。実施例2のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定結果を図4(上)に示す。比較のため、実施例1のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定結果を図4(下)に示す。図4(上)の測定結果から、1660nmのケトン由来のピーク、2500~3300nmの短波長方向に広がったOH由来のピークが観測されたことによって、過酸化水素が酸化剤として働いて、PEG400末端の水酸基のカルボキシル化が、式(5)に沿って正しく行われたことが確認できた。
<PEG400へのグルコサミンの化学修飾>
純水150mlに実施例2で得られたコアシェル型ナノ微粒子の粉末0.05gと、グルコサミン塩酸塩0.5gを入れ、リービッヒ冷却をしながら130℃で25.5h攪拌加熱した。その後、純水で洗浄してから乾燥し、粉末にした。
得られたナノ微粒子についてFT-IR測定をした。実施例3のナノ微粒子のFT-IR測定結果を図5(上)に示す。比較のため、実施例2のナノ微粒子のFT-IR測定結果を図5(下)に示す。
(材料)
・培地:DMEM containing 10% (vol/vol) calf serumを用いた。以下、培地(DMEM/10%CS)という。
・HeLa細胞:理研セルバンクから入手したHeLa細胞を、培地(DMEM/10%CS)で継代培養していたものを、35mm glass bottom dishに播種した後、24h後のものを実験に使用した。播種時の細胞数は、2×105 cells/ dishであった。
実施例3のナノ微粒子の粉末にPBS(pH7.4)を添加し、超音波処理することによって均一な懸濁液とした後、適宜PBS(pH7.4)で希釈することによって、最終的に10mg/mlの濃度の懸濁液を調製した。更に、培地(DMEM/10%CS)で100倍希釈したナノ微粒子懸濁液を調製した。
dish上のHeLa細胞に対して、培地(DMEM/10%CS)で100倍希釈したナノ微粒子懸濁液を添加し、37℃のCO2インキュベータで24h静置した。その後、2.5%(w/v)グルタルアルデヒド/PBS(pH7.4)中で室温1h固定した後、TEM観察用のサンプル調製を行った。TEM観察には、JEM-1400(日本電子株式会社)を使用した。
実施例3のナノ微粒子ががん細胞内に取り込まれていることから、シェルがグルコース又はグルコース誘導体で化学修飾されているナノ微粒子を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、磁気ハイパーサーミアへの利用が期待される。
<PEG400を用いたMn0.8Zn0.2Fe2O4ナノ微粒子の作製>
50mlのPEG400の中で、5mmolのFeCl2・4H2O、2.0mmolのMnCl2・4H2O、0.5mmolのZnCl2(無水物)、及び15mmolの水酸化ナトリウムを70℃で1時間混合して、中和反応させた。反応液を、反応容器のまま箱型オーブンの中に入れ、200℃で16時間加熱し、炉冷後の反応液に対して、遠心分離機(3500rpm, 10min)で沈殿させ、エタノールで3回洗浄する工程を3回繰り返した。乾燥して、Mn0.8Zn0.2Fe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子の粉末を得た。得られたコアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)は12nmであった。FT-IR, TG-DTA(示差熱分析)などから洗浄後も十分な量のPEGが存在することが確認できたことから、PEGが粒子周囲をコーティングしていると考えられる。
50mlのPEG400の中で、5mmolのFeCl2・4H2O、2.0mmolのMnCl2・4H2O、0.5mmolのZnCl2(無水物)、及び15mmolの水酸化ナトリウムを70℃で1時間混合して、中和反応させた。反応液を、反応容器のまま箱型オーブンの中に入れ、160℃で16時間加熱し、炉冷後の反応液に対して、遠心分離機(3500rpm, 10min)で沈殿させ、エタノールで2回、純水で2回洗浄した。その後乾燥させ、Mn0.8Zn0.2Fe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子の粉末を得た。得られたコアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)は6nmであった。
作製時に加える水量が少ないほど粒径分布が狭くなるという傾向があり、ほぼ単分散の平均粒径6nmのナノ微粒子を得ることができた。
50mlのPEG400及び4mlの純水の混合液の中で、5mmolのFeCl2・4H2O、2.0mmolのMnCl2・4H2O、0.5mmolのZnCl2(無水物)、及び15mmolの水酸化ナトリウムを70℃で1時間混合して、中和反応させた。反応液を、反応容器のまま箱型オーブンの中に入れ、160℃で16時間加熱し、炉冷後の反応液に対して、遠心分離機(3500rpm, 10min)で沈殿させ、エタノールで2回、純水で2回洗浄した。その後乾燥させ、Mn0.8Zn0.2Fe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子の粉末を得た。得られたコアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)は10nmであった。コア部分の酸化物の1次粒径は、6~30nmで、作製条件(水の量、焼成温度)で制御することができる。
実施例5で得られたコアシェル型ナノ微粒子について、更に、実施例2と同様に、PEG400末端の水酸基のカルボキシル化と、実施例3と同様に、PEG400へのグルコサミンの化学修飾を行った。
グルコサミンで化学修飾された実施例6のナノ微粒子のFT-IR測定をした。MnFe2O4標準試料のFT-IR測定結果を図7(上)に示す。実施例5のPEG400を用いたMn0.8Zn0.2Fe2O4ナノ微粒子のFT-IR測定結果を図7(中)に示す。1105 ± 55cm-1のC-O-C逆対称伸縮運動、1485 ± 15cm-1のCH2対称変角振動、3400 ± 200cm-1のO-H間伸縮運動が観測された。実施例6のグルコサミンで化学修飾後のナノ微粒子のFT-IR測定結果を図7(下)に示す。1095 ± 25cm-1のC-O-C伸縮運動、1175 ± 25cm-1のC-O伸縮運動、1265 ± 55cm-1のC-O伸縮、O-H変角振動、1670 ± 40cm-1のアミド結合によるC=O伸縮、3400 ± 200cm-1のO-H間伸縮運動が観測された。
<PEG2000を用いたCoFe2O4ナノ微粒子の作製>
1/300molのFeCl2・4H2O、及び1/600molのCoCl2・6H2Oを、1mlの水に溶解させ、55℃で液状にした30gのPEG2000に加えた。10時間撹拌させた後、0.5mlの水に溶解させたNaOHを加えた。10時間撹拌させた後、160℃で16時間加熱した。遠心分離してエタノール、水で洗浄し、50℃で乾燥させて、CoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子の粉末を得た。得られたコアシェル型ナノ微粒子の磁性体部分の平均粒径(一次粒子径)は27nmであった。
XRD分析の結果を図8に示す。指数づけしたピークから、単相のスピネル構造を持ったCoFe2O4 [No. 000-022-1086、Name: Cobalt Iron Oxide、Quality Mark: S、Cell (8.392, 8.392, 8.392)] が同定できたことから、目的のCoFe2O4が作成できたことを確認した。湿式混合法で作ったCoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子のXRD分析の結果の図1(上)に比べて、図8のPEG2000を用いたコアシェル型ナノ微粒子のXRD分析の結果は、20~30°の位置にアモルファスのブロードなピークがないことが確認された。
続いて、得られたコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定をした。実施例7のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定結果を図9に、実線「2000」に示す。図9の太線「Std.(MnFe)」は、MnFe2O4標準試料のFT-IR測定結果であり、図9の点線「400」は、実施例1のPEG400を用いたCoFe2O4ナノ微粒子のFT-IR測定結果である。
実施例7のコアシェル型ナノ微粒子からは、1105 ± 55cm-1のC-O-C逆対称伸縮運動、1485 ± 15cm-1のCH2対称変角振動、3400 ± 200cm-1のO-H間伸縮運動が観測された。
実施例7のコアシェル型ナノ微粒子のFT-IR測定結果は、COC、CH2や、O-H等の飽和炭化水素に特有の結合のピークを有していることから、PEG2000を用いて作製したCoFe2O4をコアとするコアシェル型ナノ微粒子は、PEG2000に由来するPEGの主鎖がCoFe2O4のコアと化学結合しているものと考えられる。
Claims (3)
- MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、
前記コアを覆うシェルと、を有し、
前記シェルがグルコース又はグルコサミンで化学修飾されたポリアルキレングリコールからなり、
前記ポリアルキレングリコールの主鎖が、前記コアと化学結合しているナノ微粒子。 - MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、
前記コアを覆うシェルと、を有し、
前記シェルがグルコース又はグルコサミンで化学修飾されたポリアルキレングリコールからなるナノ微粒子の製造方法であって、
ポリアルキレングリコール、鉄を含む遷移金属の塩化物、及びアルカリを加熱し混合して、水酸化物を得る工程と、
前記水酸化物を含む反応物を加熱し焼成することにより、MFe2O4からなるコア(前記MFe2O4において、Mは遷移金属を表す)と、前記コアを覆うポリアルキレングリコールからなるシェルと、を有するコアシェル型ナノ微粒子を形成する工程と、
前記ポリアルキレングリコールの末端のヒドロキシメチル基を酸化させて、カルボキシル基にする工程と、
前記カルボキシル基にグルコース又はグルコサミンを反応させる工程と、を有する、ナノ微粒子の製造方法。 - 請求項1に記載のナノ微粒子を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018038989 | 2018-03-05 | ||
JP2018038989 | 2018-03-05 | ||
PCT/JP2019/008494 WO2019172213A1 (ja) | 2018-03-05 | 2019-03-05 | ナノ微粒子、及びナノ微粒子の製造方法、並びに抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019172213A1 JPWO2019172213A1 (ja) | 2021-02-18 |
JP7401864B2 true JP7401864B2 (ja) | 2023-12-20 |
Family
ID=67846162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020505032A Active JP7401864B2 (ja) | 2018-03-05 | 2019-03-05 | ナノ微粒子、及びナノ微粒子の製造方法、並びに抗腫瘍剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7401864B2 (ja) |
WO (1) | WO2019172213A1 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007526230A (ja) | 2003-06-25 | 2007-09-13 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 関節リウマチを治療する方法および組成物 |
JP2013256405A (ja) | 2012-06-13 | 2013-12-26 | Yokohama National Univ | 温熱療法用Ni−Zn系フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた温熱療法用薬物結合複合体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63258896A (ja) * | 1987-04-15 | 1988-10-26 | Ajinomoto Co Inc | 修飾インタ−ロイキン−2 |
JPH10258896A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | Aisan Ind Co Ltd | 発泡性飲料送出弁 |
-
2019
- 2019-03-05 WO PCT/JP2019/008494 patent/WO2019172213A1/ja active Application Filing
- 2019-03-05 JP JP2020505032A patent/JP7401864B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007526230A (ja) | 2003-06-25 | 2007-09-13 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 関節リウマチを治療する方法および組成物 |
JP2013256405A (ja) | 2012-06-13 | 2013-12-26 | Yokohama National Univ | 温熱療法用Ni−Zn系フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた温熱療法用薬物結合複合体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HSU, Chien-Wei et al.,Glucose-Modified Silicon Nanoparticles for Cellular Imaging,ChemPlusChem,2017年,Vol.82,pp.660-667,Abstract、Scheme 1、第664頁左欄第1段落 |
ISSA, Bashar et al.,PEG Coating Reduces NMR Relaxivity of Mn0.5Zn0.5Gd0.02Fe1.98O4 Hyperthermia Nanoparticles,JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING,2011年,Vol.34,pp.1192-1198,Abstract、第1197頁右欄第3段落 |
TIAN, Baocheng et al.,N-Acetyl-D-glucosamine decorated polymeric nanoparticles for targeted delivery of doxorubicin:Synthe,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2015年,Vol.130,pp.246-254,Abstract、第247頁左欄第2段落、Scheme 1 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019172213A1 (ja) | 2019-09-12 |
JPWO2019172213A1 (ja) | 2021-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5569837B2 (ja) | 表面被覆無機物粒子の製造方法 | |
Debouttière et al. | Design of gold nanoparticles for magnetic resonance imaging | |
KR101014246B1 (ko) | 페하 민감성 금속 나노 입자 및 이의 제조 방법. | |
US20180065859A1 (en) | Silica nanostructures, large-scale fabrication methods, and applications thereof | |
Das et al. | Highly biocompatible and water-dispersible, amine functionalized magnetite nanoparticles, prepared by a low temperature, air-assisted polyol process: a new platform for bio-separation and diagnostics | |
EP2396039A2 (en) | Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles and uses thereof | |
Kale et al. | Magnetite/CdTe magnetic–fluorescent composite nanosystem for magnetic separation and bio-imaging | |
Jain et al. | Synthesis and characterization of (3-Aminopropyl) trimethoxy-silane (APTMS) functionalized Gd2O3: Eu3+ red phosphor with enhanced quantum yield | |
JP2010518070A (ja) | コーティングされた造影剤を使用することによる生体物質の可視化 | |
WO2017170531A1 (ja) | 発光ナノ粒子、それを用いた細胞の検出方法、動物の治療方法、医療装置、細胞の可視化方法、及び細胞の損傷軽減方法 | |
Guari et al. | Nanoheterostructures based on nanosized Prussian blue and its Analogues: Design, properties and applications | |
Luwang et al. | Dendrimer facilitated synthesis of multifunctional lanthanide based hybrid nanomaterials for biological applications | |
WO2021187492A1 (ja) | ケイ酸塩系基材と希土類化合物との複合体、発光ナノ粒子、細胞の検出方法、動物の治療方法、医療装置、及びケイ酸塩系基材と希土類化合物との複合体の製造方法 | |
Pogorilyi et al. | New product from old reaction: uniform magnetite nanoparticles from iron-mediated synthesis of alkali iodides and their protection from leaching in acidic media | |
Wang et al. | An efficient strategy to synthesize a multifunctional ferroferric oxide core@ dye/SiO 2@ Au shell nanocomposite and its targeted tumor theranostics | |
CN109983080A (zh) | 金属纳米粒子表面的配体取代方法 | |
US20150313994A1 (en) | Surface-modified iron oxide particles for cancer ablation | |
JP7401864B2 (ja) | ナノ微粒子、及びナノ微粒子の製造方法、並びに抗腫瘍剤 | |
KR101097907B1 (ko) | 표면개질된 층상 가돌리늄 히드록사이드, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 mri 조영제 | |
WO2009107046A1 (en) | Preparation of nanoparticles from metal salts or metal oxides | |
Sarabi et al. | Polyrotaxane capped quantum dots as new candidates for cancer diagnosis and therapy | |
Sichamnan et al. | Fabrication of biocompatible magneto-fluorescence nanoparticles as a platform for fluorescent sensor and magnetic hyperthermia applications | |
KR102500245B1 (ko) | 다공질 실리카를 이용한 형광 자성 나노입자 및 이의 제조방법 | |
KR101131724B1 (ko) | 실리카 나노구, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 mri 조영제 | |
Khuyen et al. | Synthesis of Multifunctional Fe 3 O 4@ TESPA/Eu (NTA) 3 Luminescent–Magnetic Nanoparticle and Their Properties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20200807 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200807 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230803 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7401864 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |