JP7390716B2 - 交感神経活動推定装置、交感神経活動推定方法及びプログラム - Google Patents

Description

本発明は、交感神経活動推定装置、交感神経活動推定方法及びプログラムに関する。

近年、自律神経機能の失調を伴う精神疾患の患者数は増加傾向にあり、自律神経の働きを客観的、定量的に評価する方法が求められている。自律神経の働きを評価する方法として、末梢の自律神経活動を計測する筋交感神経活動（Muscle Sympathetic Nerve Activity：以下、ＭＳＮＡという）の計測方法（Miconeurography法）が提案されている（非特許文献１）。

K.E.Hagbarth, A.B.Vallbo, "Pulse and Respiratory Grouping of Sympathetic Impulses in Human Muscle Nerves", Acta Physiologica Scandinavica, vol 74, no.1, pp.96-108, 1968

非特許文献１では、タングステン製の針電極を腓骨に経皮挿入してＭＳＮＡを計測する。ＭＳＮＡは末梢交感神経の活動を反映する有用な生理指標であるが、非特許文献１の方法は、侵襲的な計測方法であり、交感神経活動を計測するために無麻酔で経皮的に行われる。したがって、非特許文献１の方法は、被験者の疼痛等、大きな身体的負担を伴う。

本発明は、上述の事情に鑑みてなされたものであり、被験者の身体的負担を軽減可能な交感神経活動推定装置、交感神経活動推定方法及びプログラムを提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、この発明の第１の観点に係る交感神経活動推定装置は、
非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、算出された前記血管剛性に基づいて筋交感神経活動を推定する演算部、を備え、
前記演算部は、
算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
前記筋交感神経活動推定モデルは、
筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される。

また、前記生体信号を計測するセンサを備え、
前記生体信号は、血圧及び容積脈波を含む、
こととしてもよい。

また、前記逆ガンマ分布は、以下の式
ただし、αは形状母数、θは尺度母数
で表され、形状母数αを３．７～５．７とする、
こととしてもよい。

また、前記演算部は、
算出された血管剛性に基づいて、交感神経系圧受容体反射感受性の評価指標を算出する、
こととしてもよい。

また、本発明の第２の観点に係る交感神経活動推定方法は、
非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、
算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
前記筋交感神経活動推定モデルは、
筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される。

また、前記生体信号は、血圧及び容積脈波を含む、
こととしてもよい。

また、本発明の第３の観点に係るプログラムは、
コンピュータを、
非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、算出された血管剛性に基づいて筋交感神経活動を推定する演算部、として機能させ、
前記演算部は、
算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
前記筋交感神経活動推定モデルは、
筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される。

本発明の交感神経活動推定装置、交感神経活動推定方法及びプログラムによれば、非侵襲で計測される生体信号から算出される血管剛性に基づいて、筋交感神経活動を推定するので、被験者の身体的負担を軽減し、交感神経活動を推定することが可能である。

本発明の実施の形態に係る交感神経活動推定装置のブロック図である。 実施の形態に係る交感神経活動推定の流れを示すフローチャートである。 血管剛性に基づくＭＳＮＡの推定方法を示す概念図である。 （Ａ）は、形状母数の推定値の例を示すボックスプロットであり、（Ｂ）は、実測されたＭＳＮＡのパワースペクトルの例を示すグラフである。 バルサルバ試験に係る血管剛性、推定ＭＳＮＡ、推定ＭＳＮＡの全波整流積分波形の例を示すグラフである。 バルサルバ試験に係る拡張期血圧とｓＢＲＳの評価指標との関係の例を示すグラフである。

以下、図を参照しつつ、本発明の実施の形態に係る交感神経活動推定装置１について説明する。図１のブロック図に示すように、交感神経活動推定装置１は、センサ１１、推定装置本体２０を備える。

センサ１１は、取得する生体信号の種類に合わせて選択される検出器である。取得する生体信号は、血管剛性βを算出するために用いられるものであり、非侵襲で計測可能な時系列信号である。本実施の形態に係るセンサ１１は、血圧及び容積脈波、より具体的には動脈血圧及び指尖容積脈波を生体信号として取得する。

推定装置本体２０は、例えばコンピュータ装置であり、制御部２１、記憶部２２、表示部２３、入力部２４を備える。

制御部２１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、水晶発振器等から構成されており、交感神経活動推定装置１の動作を制御するとともに、センサ１１で取得された生体信号に基づいて血管剛性βを算出する。また、制御部２１は、算出された血管剛性βに基づいてＭＳＮＡを推定する。制御部２１は、制御部２１のＲＯＭ、記憶部２２等に記憶されている各種動作プログラム及びデータをＲＡＭに読み込んでＣＰＵを動作させることにより、図１に示す制御部２１の各機能を実現させる。これにより、制御部２１は、生体信号取得部２１１、演算部２１２として動作する。

生体信号取得部２１１は、センサ１１を制御して、被験者の生体信号を取得する。また、生体信号取得部２１１は、取得した生体信号を記憶部２２へ送信し、記憶させる。本実施の形態では、複数のセンサ１１を用いて、同時に複数の生体信号、すなわち動脈血圧及び指尖容積脈波が取得される。

演算部２１２は、生体信号取得部２１１でセンサ１１から受信した生体信号に基づいて、血管剛性βを算出する。また、演算部２１２は、算出された血管剛性βに基づいて、ＭＳＮＡを推定し、推定結果を記憶部２２に記憶させる。血管剛性βの算出方法及びＭＳＮＡの推定方法の詳細については、後述する。

記憶部２２は、ハードディスク、フラッシュメモリ等の不揮発性メモリであり、生体信号から血管剛性βを算出し、ＭＳＮＡを推定する演算アルゴリズム、算出された血管剛性β、ＭＳＮＡ等を記憶する。

表示部２３は、コンピュータ装置である推定装置本体２０に備えられた表示用デバイスであり、例えば液晶パネルである。表示部２３は、センサ１１で取得された生体信号、演算部２１２で推定されたＭＳＮＡ等を表示する。

入力部２４は、生体信号取得の開始、終了指示、血管剛性βを算出するためのパラメータ等を入力するための入力デバイスである。入力部２４は、推定装置本体２０に備えられたキーボード、マウス等である。

続いて、交感神経活動推定装置１を用いた交感神経活動推定方法について、図２のフローチャートを参照しつつ、具体的に説明する。本実施の形態では、動脈血圧及び指尖容積脈波を生体信号として取得して血管剛性βを算出し、算出された血管剛性βに基づいて筋交感神経活動を推定する場合を例として説明する。

被験者は、動脈血圧及び指尖容積脈波を測定するためのセンサ１１を装着する。そして、入力部２４を操作して、動脈血圧及び指尖容積脈波の取得を開始する。生体信号取得部２１１は、生体信号の取得開始指示により、センサ１１を制御して、被験者の動脈血圧及び指尖容積脈波を取得する（ステップＳ１１）。生体信号取得部２１１は、取得した生体信号のデータを記憶部２２へ送信し、記憶部２２に記憶させる。

演算部２１２は、生体信号取得部２１１で取得した生体信号のデータと、記憶部２２に予め記憶されている血管剛性βの算出モデルに基づいて、血管剛性βを算出する（ステップ１２）。

本実施の形態に係る血管剛性βの算出モデルは、以下の式に示す対数線形化末梢血管粘弾性モデルである。
ここで、μは血管壁の慣性、ηは血管壁の粘性、βは血管壁の剛性（血管剛性）を表す。また、Ｐ_ｂ（ｔ）は時刻ｔにおける動脈血圧、Ｐ_ｌ（ｔ）は時刻ｔにおける血管の容積変化（指尖容積脈波）、Ｐ_ｂβ０は基準血圧、Ｐ_ｂβｎｌ（Ｐ_ｌ（ｔ））は静脈影響を表す。

静脈影響項Ｐ_ｂβｎｌ（Ｐ_ｌ（ｔ））は、高血圧、うっ血性心不全などの心臓の影響、駆血、重力などの静脈の影響等を考慮するためのものであり、被験者及び計測状況に応じて適宜調整される。

演算部２１２は、計測された動脈血圧Ｐ_ｂ（ｔ）、容積変化Ｐ_ｌ（ｔ）を式（１）に代入して、心拍一拍ごとに、最小二乗法を用いて適当な慣性μ、粘性η、剛性βを求める。そして、各拍で推定された剛性βを３次スプライン補間し、１Ｈｚでリサンプリングしたものを血管剛性β（ｔ）とする。

続いて、演算部２１２は、算出された血管剛性βに基づいて、ＭＳＮＡを推定する（ステップＳ１３）。ＭＳＮＡの推定は、ＭＳＮＡの亢進により血管平滑筋が収縮し、血管剛性βが上昇するという一連の現象をモデル化した筋交感神経活動推定モデルであるＭＳＮＡ－末梢血管剛性伝播過程モデルを用いて行われる。以下、本実施の形態に係る筋交感神経活動推定モデルについて説明する。

本実施の形態では、時刻ｔでサンプリングされたＭＳＮＡをＸ_ｔとし、整流平滑処理を施したＭＳＮＡを以下の式で表されるＹ_ｔとする。
ただし、ａ_０，ａ_１，・・・，ａ_Ｎ－１，ｂ_０，ｂ_１，・・・，ｂ_ＮはそれぞれＮ次のローパスフィルタの係数を表す。

また、以下の式のように、Ｙ_ｔに基づいて任意の時刻ｔの血管剛性β_ｔが生じると仮定する。
ただし、f(・)は単調関数とする。

本実施の形態では、簡単化のため、ゲインη’を用いてｆ（Ｙ_ｔ）＝η’Ｙ_ｔ、η’＝１としているが、他の線形単調関数又は非線形単調関数を含むこととしてもよく、被験者の属性等に基づいて、Ｙ_ｔと血管剛性β_ｔとの関係を表すものとして適切な関数を選択すればよい。

筋交感神経活動推定モデルを導出するために、本実施の形態では、図３の概念図に示すように、ＭＳＮＡを表すＸ_ｔの振幅情報と周波数情報とを個別に数理モデルで記述する。Ｘ_ｔの振幅は正規分布Ｎ（０，σ_ｔ ^２）に従う確率変数であり、その分散σ_ｔ ^２の分布は以下に示す逆ガンマ分布に従うと仮定して、筋交感神経活動推定モデルは設定される。

ここで、αとθはそれぞれ逆ガンマ分布の形状母数と尺度母数を表す。

振幅情報の統計量である逆ガンマ分布の平均^－σ^２と分散Ｖａｒ［σ^２］は、逆ガンマ分布の形状母数＾αと尺度母数＾θを用いて次式で与えられる。

また、ある波形＾Ｘ_ｔの分散が逆ガンマ分布に従う場合、その波形を式（２）で表される整流平滑フィルタで濾波した波形＾Ｙ_ｔの期待値は、逆ガンマ分布の平均^－σ^２と比例関係にある。平均^－σ^２と、平均０のノイズε_ｔとの重畳によって表現される分散σ_ｔ ^２＝^－σ_ｔ ^２＋ε_ｔの平均^－σ_ｔ ^２と分散Ｖａｒ［ε_ｔ］は、次式で表すことができる。

式（３）、（７）、（８）より、ＭＳＮＡの実測データＸ_ｔの分散分布統計量^－σ_ｔ ^２とＶａｒ［ε_ｔ］を、予め定められた形状母数αと血管剛性β_ｔとから求めることが可能となる。これらのパラメータを式（４）へ代入することにより、ＭＳＮＡの振幅の分散が従う逆ガンマ分布が得られるので、時々刻々のσ_ｔを生成することができる。

Ｘ_ｔの周波数情報は、次式に示すＭ次の自己回帰（ＡＲ）モデルに基づくシェイピングフィルタＨを用いて表現される。
ここで、ｃ_０，ｃ_１，・・・，ｃ_Ｍとｖは、分散を１に正規化したＭＳＮＡに対するＡＲ係数と予測誤差分散を示す。ＡＲ係数及び予測誤差分散は、実測されたＭＳＮＡ等に基づいて、予め定められている。

図３に示すように、式（９）より、シェイピングフィルタＨと分散１の正規白色雑音ｗ_ｔからＭＳＮＡのスペクトル分布を有する分散１の有色雑音ｗ’ _ｔを生成し、Ｘ_ｔの周波数情報として用いる。

時刻ｔにおけるＭＳＮＡであるＸ_ｔは、上述の振幅情報と周波数情報に基づいて求められる。具体的にはＸ_ｔは、以下のように、式（４）の分布から生成される分散σ_ｔと式（９）から生成されるｗ’_ｔの積で表すことができる。
したがって、血管剛性βから、ＭＳＮＡの推定値＾Ｘ_ｔを求めることができる。

図２のフローチャートに戻り、制御部２１は、演算部２１２で推定されたＭＳＮＡを、交感神経活動を示すデータとして、記憶部２２に記憶させるとともに、表示部２３に表示させる（ステップＳ１４）。

また、動脈血圧は圧受容器反射によって維持、調整されているので、本実施の形態に係る演算部２１２は、交感神経系圧受容体反射感受性（Sympathetic Baroreflex Sensitivity：以下、ｓＢＲＳという）の評価指標としてTotal σを算出する（ステップＳ１５）。

以下、本実施の形態に係るTotal σについて説明する。ｓＢＲＳは、以下の式に示すTotal ＭＳＮＡを用いて、拡張期血圧に対するTotal ＭＳＮＡの変化量から求めることができる。

ただし、Ｓ_ｉ（Ｙ_ｔ）はＮ拍ごとのＭＳＮＡの面積［a.u.］、Ｓ（Ｙ_ｔ’）は、ＭＳＮＡの面積の基準値［a.u.］を表す。本実施の形態に係るＳ（Ｙ_ｔ’）は、安静時におけるＮ拍のＭＳＮＡの面積の中央値として定義される。

ｓＢＲＳの評価指標Total σは、上記のTotal ＭＳＮＡ及びＭＳＮＡの推定モデルから、以下のように定義される。

式（７）より、^－σ_ｔとＹ_ｔの期待値Ｅ［Ｙ_ｔ］とは比例する。また、ＭＳＮＡにエルゴート性を仮定し、Ｅ［Ｙ_ｔ］を時間平均で近似すると、以下の式となる。

したがって、Total ＭＳＮＡとほぼ等価なTotal σを、血管剛性β_ｔから求めた^－σ_ｔを用いて、非侵襲的に推定することが可能となる。

図２のフローチャートに戻り、制御部２１は、式（１３）の計算によって、演算部２１２で推定されたTotal σを、ｓＢＲＳの評価指標として、記憶部２２に記憶させるとともに、表示部２３に表示させる（ステップＳ１６）。そして、交感神経活動推定装置１は、推定処理を終了する。

以下、本実施の形態に係る交感神経活動推定方法によって推定されたＭＳＮＡと、実測のＭＳＮＡとの類似性を検証するために実施した実験の解析結果を示す。

本例では、バルサルバ試験を行いながら、動脈血圧、指尖容積脈波等の生体信号を取得して、ＭＳＮＡを推定し、実測された血圧、心拍数等のデータと比較することにより本実施の形態に係る交感神経活動推定方法の妥当性を検証する。

より具体的には、４０ｍｍＨｇの圧力で１５秒間息止めを続けるバルサルバ試験を健常成人男性である５名の被験者に対して行った。被験者は仰臥位をとり、６０秒の初期安静の後、４５秒の安静と１５秒のバルサルバ試験タスクを３回繰り返し、最後に６０秒の安静を行うセッションを２回実施した。生体信号としての左手第二指の指尖光電容積脈波及び心拍連続血圧は、生体信号取得部２１１により、サンプリング周波数１０００Ｈｚで取得される。

推定ＭＳＮＡのバルサルバ試験中の変化を確認するために、バルサルバ試験直前の１５秒間の平均と試験中の１５秒間の平均との比較を行った。統計処理は有意水準５％のもとで対応のあるｔ検定を行った。また、バルサルバ試験タスク中の血圧降下時のTotal σと拡張期血圧について有意水準５％のもとで無相関検定を行った。

なお、形状母数αの推定値である＾αは、予め被験者５名について実測したＭＳＮＡからＥＭ（Expectation Maximization）アルゴリズムで推定した値４．７±１．０６（平均±標準偏差）に基づいて、その平均値である４．７とした（図４（Ａ））。また、実測したＭＳＮＡのパワースペクトルをBurg法により算出し（図４（Ｂ））、全被験者の平均からシェイピングフィルタＨのＡＲ係数を算出した。

図５は、ある被験者の血管剛性β、推定ＭＳＮＡである＾Ｘ_ｔ、推定ＭＳＮＡの全波整流積分波形の時系列変化を示している。図５に示すように、バルサルバ試験開始時に、血管剛性β及び血管剛性βから推定したＭＳＮＡは、安静時と比較して有意に上昇した（ｐ＜０．００１）。

また、図６に示すように、バルサルバ試験開始時の拡張期血圧の低下に伴い、Total σが上昇する傾向がみられ、全ての被験者で拡張期血圧とTotal σとの間に高い負の相関が確認された（ｒ＝－０．９０±０．１２）。

バルサルバ試験中にみられた推定ＭＳＮＡの平均^－σ^２ _ｔの増加は、血圧低下に伴うＭＳＮＡの亢進を反映していると考えられる。バルサルバ試験において拡張期血圧が低下すると、Total ＭＳＮＡが線形的に上昇することが、従来の侵襲的な方法において計測されたＭＳＮＡとの関係において知られている。本例の結果は、従来の方法で得られている知見とよく一致しており、本実施の形態に係る非侵襲的に推定したＭＳＮＡが妥当であることがわかる。また、バルサルバ試験において評価される自律神経指標のｓＢＲＳを、本実施の形態に係る方法により非侵襲的に推定したTotal σを用いて評価できることがわかる。

以上、説明したように、本発明に係る交感神経活動推定装置及び交感神経活動推定方法では、非侵襲的に取得された生体信号から算出される血管剛性に基づいて、筋交感神経活動（ＭＳＮＡ）を推定するので、被験者の身体的負担を軽減して、交感神経活動を推定することが可能である。

また、本発明に係る交感神経活動推定装置及び交感神経活動推定方法では、非侵襲的な方法で筋交感神経活動を推定するので、医師等の専門家の監修が不要であり、医療機関の少ないへき地に居住する被験者についても容易に推定を行うことができる。

また、本実施の形態に係る交感神経活動推定方法、すなわち計測された生体信号に基づいて血管剛性βを算出し、算出された血管剛性βからＭＳＮＡを推定する方法は、通常のコンピュータシステムを用いて実現可能である。例えば、上記の動作を実行するためのコンピュータプログラムを、ＵＳＢメモリ、ＤＶＤ－ＲＯＭ等のコンピュータが読み取り可能な記録媒体に格納して配布し、当該コンピュータプログラムをコンピュータにインストールすることにより、コンピュータ装置を上記の交感神経活動推定方法を実行する推定装置として機能させることができる。

また、本実施の形態では、センサ１１で取得した生体信号である動脈血圧、指尖容積脈波から、推定装置本体２０で血管剛性βを算出し、ＭＳＮＡを逐次推定することとしたが、これに限られない。例えば、過去に取得され、記憶部２２に記憶されている生体信号を、演算部２１２に読み込んで、ＭＳＮＡの推定を行うこととしてもよい。また、遠隔地の被験者に装着されたセンサ１１から、推定装置本体２０へネットワークを介して生体信号を読み込んで、血管剛性βを算出し、ＭＳＮＡを推定することとしてもよい。

本発明は、侵襲的な方法での測定が困難な小児、高齢者等の交感神経活動推定に好適である。また、医師等専門家の監修が困難なへき地の被験者の交感神経活動推定に好適である。

１ 交感神経活動推定装置、１１ センサ、２０ 推定装置本体、２１ 制御部、２１１ 生体信号取得部、２１２ 演算部、２２ 記憶部、２３ 表示部、２４ 入力部

Claims (7)

1. 非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、算出された前記血管剛性に基づいて筋交感神経活動を推定する演算部、を備え、
   前記演算部は、
   算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
   前記筋交感神経活動推定モデルは、
   筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
   筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される、
   交感神経活動推定装置。
2. 前記生体信号を計測するセンサを備え、
   前記生体信号は、血圧及び容積脈波を含む、
   請求項１に記載の交感神経活動推定装置。
3. 前記逆ガンマ分布は、以下の式
   ただし、αは形状母数、θは尺度母数
   で表され、形状母数αを３．７～５．７とする、
   請求項１又は２に記載の交感神経活動推定装置。
4. 前記演算部は、
   算出された前記血管剛性に基づいて、交感神経系圧受容体反射感受性の評価指標を算出する、
   請求項１から３のいずれか一項に記載の交感神経活動推定装置。
5. 非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、
   算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
   前記筋交感神経活動推定モデルは、
   筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
   筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される、
   交感神経活動推定方法。
6. 前記生体信号は、血圧及び容積脈波を含む、
   請求項５に記載の交感神経活動推定方法。
7. コンピュータを、
   非侵襲で計測可能な生体信号に基づいて血管剛性を算出し、算出された血管剛性に基づいて筋交感神経活動を推定する演算部、として機能させ、
   前記演算部は、
   算出された前記血管剛性と筋交感神経活動推定モデルとに基づいて筋交感神経活動を推定し、
   前記筋交感神経活動推定モデルは、
   筋交感神経活動の振幅を正規分布に従う確率変数とし、前記正規分布の分散の分布は逆ガンマ分布に従うものとして設定され、
   筋交感神経活動の周波数情報を、筋交感神経活動のスペクトル分布を有する有色雑音で表すように設定される、
   プログラム。