JP7386838B2 - ヘプシジン媒介性障害を治療するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月31日に出願された米国仮出願第62/199,434号及び2015年12月17日に出願された米国仮出願第62/268,788号に対する優先権を主張し、これらそれぞれの全体が参照により組み込まれる。
ペプチドホルモンであるヘプシジンは、全身の鉄分ホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たす。Hentzeら、Cell 142:24~38 (2010)。ヘプシジン発現は、TMPRSS6遺伝子、マトリプターゼ-2、II型膜貫通セリンプロテアーゼの産物の影響を受けることが知られている。TMPRSS6遺伝子の一般的な変異体は、鉄分状態と相関することが示されている。Benyaminら、Nature Genetics 41(11):1173~1175 (2009)。rs855791 SNP(2321G→A、A736V)は、ヘプシジン発現及び血液ヘモグロビンレベルの天然に存在する変動と相関することが示されている。
本発明者らは、IL-6シグナル伝達の減少が、慢性疾患の貧血及びヘプシジン媒介性細胞毒性を含むヘプシジン媒介性障害を有する患者において臨床的利益をもたらすが、この利益は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する患者においてのみもたらされ、上昇したレベルのIL-6を有する患者において最も効果的であることを実証している。
4. 図面の簡単な説明
5.1. 実験結果の概要
ペプチドホルモンであるヘプシジンは、全身の鉄分ホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たす。Hentzeら、Cell 142:24~38 (2010)。ヘプシジン発現は、TMPRSS6遺伝子の産物、マトリプターゼ-2、II型膜貫通セリンプロテアーゼによって影響を受けることが知られている。TMPRSS6遺伝子の一般的な変異体は、鉄分状態と相関することが示されている(Benyaminら、Nature Genetics 41(11):1173~1175 (2009))。rs855791 SNP(2321G→A、A736V)は、ヘプシジン発現及び血液ヘモグロビンレベルの自然発生変動と相関することが示されている。ヘプシジン発現はまた、ヒト鉄分障害(Pietrangelo、J. Hepatology 54:173~181 (2011))、及び慢性疾患の貧血(ACD)(炎症性の貧血(AI)としても知られている)に関与している。ACDは、慢性感染、自己免疫疾患、癌、及び慢性腎疾患(CKD)を有する患者において一般的である。Sunら、Am. J. Hematol. 87(4):392~400 (2012)。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書で使用するとき、以下の用語は、以下のそれらに帰属される意味を有する。
61 THFPICIFCC GCCHRSKCGM CCKT (配列番号1)
61 VLLWYFLGYK AEVMVSQVYS GSLRVLNRHF SQDLTRRESS AFRSETAKAQ KMLKELITST
121 RLGTYYNSSS VYSFGEGPLT CFFWFILQIP EHRRLMLSPE VVQALLVEEL LSTVNSSAAV
181 PYRAEYEVDP EGLVILEASV KDIAALNSTL GCYRYSYVGQ GQVLRLKGPD HLASSCLWHL
241 QGPKDLMLKL RLEWTLAECR DRLAMYDVAG PLEKRLITSV YGCSRQEPVV EVLASGAIMA
301 VVWKKGLHSY YDPFVLSVQP VVFQACEVNL TLDNRLDSQG VLSTPYFPSY YSPQTHCSWH
361 LTVPSLDYGL ALWFDAYALR RQKYDLPCTQ GQWTIQNRRL CGLRILQPYA ERIPVVATAG
421 ITINFTSQIS LTGPGVRVHY GLYNQSDPCP GEFLCSVNGL CVPACDGVKD CPNGLDERNC
481 VCRATFQCKE DSTCISLPKV CDGQPDCLNG SDEEQCQEGV PCGTFTFQCE DRSCVKKPNP
541 QCDGRPDCRD GSDEEHCDCG LQGPSSRIVG GAVSSEGEWP WQASLQVRGR HICGGALIAD
601 RWVITAAHCF QEDSMASTVL WTVFLGKVWQ NSRWPGEVSF KVSRLLLHPY HEEDSHDYDV
661 ALLQLDHPVV RSAAVRPVCL PARSHFFEPG LHCWITGWGA LREGALRADA VALFYGWRNQ
721 GSETCCCPIS NALQKADVQL IPQDLCSEVY RYQVTPRMLC AGYRKGKKDA CQGDSGGPLV
781 CKALSGRWFL AGLVSWGLGC GRPNYFGVYT RITGVISWIQ QVVT (配列番号2)
1 MPVAEAPQVA GGQGDGGDGE EAEPEGMFKA CEDSKRKARG YLRLVPLFVL LALLVLASAG
61 VLLWYFLGYK AEVMVSQVYS GSLRVLNRHF SQDLTRRESS AFRSETAKAQ KMLKELITST
121 RLGTYYNSSS VYSFGEGPLT CFFWFILQIP EHRRLMLSPE VVQALLVEEL LSTVNSSAAV
181 PYRAEYEVDP EGLVILEASV KDIAALNSTL GCYRYSYVGQ GQVLRLKGPD HLASSCLWHL
24 QGPKDLMLKL RLEWTLAECR DRLAMYDVAG PLEKRLITSV YGCSRQEPVV EVLASGAIMA
30 VVWKKGLHSY YDPFVLSVQP VVFQACEVNL TLDNRLDSQG VLSTPYFPSY YSPQTHCSWH
36 LTVPSLDYGL ALWFDAYALR RQKYDLPCTQ GQWTIQNRRL CGLRILQPYA ERIPVVATAG
42 ITINFTSQIS LTGPGVRVHY GLYNQSDPCP GEFLCSVNGL CVPACDGVKD CPNGLDERNC
48 VCRATFQCKE DSTCISLPKV CDGQPDCLNG SDEEQCQEGV PCGTFTFQCE DRSCVKKPNP
54 QCDGRPDCRD GSDEEHCDCG LQGPSSRIVG GAVSSEGEWP WQASLQVRGR HICGGALIAD
60 RWVITAAHCF QEDSMASTVL WTVFLGKVWQ NSRWPGEVSF KVSRLLLHPY HEEDSHDYDV
66 ALLQLDHPVV RSAAVRPVCL PARSHFFEPG LHCWITGWGA LREGALRADA VALFYGWRNQ
72 GSETCCCPIS NALQKVDVQL IPQDLCSEVY RYQVTPRMLC AGYRKGKKDA CQGDSGGPLV
78 CKALSGRWFL AGLVSWGLGC GRPNYFGVYT RITGVISWIQ QVVT (配列番号3)
61 GGATGCCCGT GGCCGAGGCC CCCCAGGTGG CTGGCGGGCA GGGGGACGGA GGTGATGGCG
121 AGGAAGCGGA GCCGGAGGGG ATGTTCAAGG CCTGTGAGGA CTCCAAGAGA AAAGCCCGGG
181 GCTACCTCCG CCTGGTGCCC CTGTTTGTGC TGCTGGCCCT GCTCGTGCTG GCTTCGGCGG
241 GGGTGCTACT CTGGTATTTC CTAGGGTACA AGGCGGAGGT GATGGTCAGC CAGGTGTACT
301 CAGGCAGTCT GCGTGTACTC AATCGCCACT TCTCCCAGGA TCTTACCCGC CGGGAATCTA
361 GTGCCTTCCG CAGTGAAACC GCCAAAGCCC AGAAGATGCT CAAGGAGCTC ATCACCAGCA
421 CCCGCCTGGG AACTTACTAC AACTCCAGCT CCGTCTATTC CTTTGGGGAG GGACCCCTCA
481 CCTGCTTCTT CTGGTTCATT CTCCAAATCC CCGAGCACCG CCGGCTGATG CTGAGCCCCG
541 AGGTGGTGCA GGCACTGCTG GTGGAGGAGC TGCTGTCCAC AGTCAACAGC TCGGCTGCCG
601 TCCCCTACAG GGCCGAGTAC GAAGTGGACC CCGAGGGCCT AGTGATCCTG GAAGCCAGTG
661 TGAAAGACAT AGCTGCATTG AATTCCACGC TGGGTTGTTA CCGCTACAGC TACGTGGGCC
721 AGGGCCAGGT CCTCCGGCTG AAGGGGCCTG ACCACCTGGC CTCCAGCTGC CTGTGGCACC
781 TGCAGGGCCC CAAGGACCTC ATGCTCAAAC TCCGGCTGGA GTGGACGCTG GCAGAGTGCC
841 GGGACCGACT GGCCATGTAT GACGTGGCCG GGCCCCTGGA GAAGAGGCTC ATCACCTCGG
901 TGTACGGCTG CAGCCGCCAG GAGCCCGTGG TGGAGGTTCT GGCGTCGGGG GCCATCATGG
961 CGGTCGTCTG GAAGAAGGGC CTGCACAGCT ACTACGACCC CTTCGTGCTC TCCGTGCAGC
1021 CGGTGGTCTT CCAGGCCTGT GAAGTGAACC TGACGCTGGA CAACAGGCTC GACTCCCAGG
1081 GCGTCCTCAG CACCCCGTAC TTCCCCAGCT ACTACTCGCC CCAAACCCAC TGCTCCTGGC
1141 ACCTCACGGT GCCCTCTCTG GACTACGGCT TGGCCCTCTG GTTTGATGCC TATGCACTGA
1201 GGAGGCAGAA GTATGATTTG CCGTGCACCC AGGGCCAGTG GACGATCCAG AACAGGAGGC
1261 TGTGTGGCTT GCGCATCCTG CAGCCCTACG CCGAGAGGAT CCCCGTGGTG GCCACGGCCG
1321 GGATCACCAT CAACTTCACC TCCCAGATCT CCCTCACCGG GCCCGGTGTG CGGGTGCACT
1381 ATGGCTTGTA CAACCAGTCG GACCCCTGCC CTGGAGAGTT CCTCTGTTCT GTGAATGGAC
1441 TCTGTGTCCC TGCCTGTGAT GGGGTCAAGG ACTGCCCCAA CGGCCTGGAT GAGAGAAACT
1501 GCGTTTGCAG AGCCACATTC CAGTGCAAAG AGGACAGCAC ATGCATCTCA CTGCCCAAGG
1561 TCTGTGATGG GCAGCCTGAT TGTCTCAACG GCAGCGACGA AGAGCAGTGC CAGGAAGGGG
1621 TGCCATGTGG GACATTCACC TTCCAGTGTG AGGACCGGAG CTGCGTGAAG AAGCCCAACC
1681 CGCAGTGTGA TGGGCGGCCC GACTGCAGGG ACGGCTCGGA TGAGGAGCAC TGTGACTGTG
1741 GCCTCCAGGG CCCCTCCAGC CGCATTGTTG GTGGAGCTGT GTCCTCCGAG GGTGAGTGGC
1801 CATGGCAGGC CAGCCTCCAG GTTCGGGGTC GACACATCTG TGGGGGGGCC CTCATCGCTG
1861 ACCGCTGGGT GATAACAGCT GCCCACTGCT TCCAGGAGGA CAGCATGGCC TCCACGGTGC
1921 TGTGGACCGT GTTCCTGGGC AAGGTGTGGC AGAACTCGCG CTGGCCTGGA GAGGTGTCCT
1981 TCAAGGTGAG CCGCCTGCTC CTGCACCCGT ACCACGAAGA GGACAGCCAT GACTACGACG
2041 TGGCGCTGCT GCAGCTCGAC CACCCGGTGG TGCGCTCGGC CGCCGTGCGC CCCGTCTGCC
2101 TGCCCGCGCG CTCCCACTTC TTCGAGCCCG GCCTGCACTG CTGGATTACG GGCTGGGGCG
2161 CCTTGCGCGA GGGCGCCCTA CGGGCGGATG CTGTGGCCCT ATTTTATGGA TGGAGAAACC
2221 AAGGCTCAGA GACATGTTGC TGCCCCATCA GCAACGCTCT GCAGAAAGTG GATGTGCAGT
2281 TGATCCCACA GGACCTGTGC AGCGAGGTCT ATCGCTACCA GGTGACGCCA CGCATGCTGT
2341 GTGCCGGCTA CCGCAAGGGC AAGAAGGATG CCTGTCAGGG TGACTCAGGT GGTCCGCTGG
2401 TGTGCAAGGC ACTCAGTGGC CGCTGGTTCC TGGCGGGGCT GGTCAGCTGG GGCCTGGGCT
2461 GTGGCCGGCC TAACTACTTC GGCGTCTACA CCCGCATCAC AGGTGTGATC AGCTGGATCC
2521 AGCAAGTGGT GACCTGAGGA ACTGCCCCCC TGCAAAGCAG GGCCCACCTC CTGGACTCAG
2581 AGAGCCCAGG GCAACTGCCA AGCAGGGGGA CAAGTATTCT GGCGGGGGGT GGGGGAGAGA
2641 GCAGGCCCTG TGGTGGCAGG AGGTGGCATC TTGTCTCGTC CCTGATGTCT GCTCCAGTGA
2701 TGGCAGGAGG ATGGAGAAGT GCCAGCAGCT GGGGGTCAAG ACGTCCCCTG AGGACCCAGG
2761 CCCACACCCA GCCCTTCTGC CTCCCAATTC TCTCTCCTCC GTCCCCTTCC TCCACTGCTG
2821 CCTAATGCAA GGCAGTGGCT CAGCAGCAAG AATGCTGGTT CTACATCCCG AGGAGTGTCT
2881 GAGGTGCGCC CCACTCTGTA CAGAGGCTGT TTGGGCAGCC TTGCCTCCAG AGAGCAGATT
2941 CCAGCTTCGG AAGCCCCTGG TCTAACTTGG GATCTGGGAA TGGAAGGTGC TCCCATCGGA
3001 GGGGACCCTC AGAGCCCTGG AGACTGCCAG GTGGGCCTGC TGCCACTGTA AGCCAAAAGG
3061 TGGGGAAGTC CTGACTCCAG GGTCCTTGCC CCACCCCTGC CTGCCACCTG GGCCCTCACA
3121 GCCCAGACCC TCACTGGGAG GTGAGCTCAG CTGCCCTTTG GAATAAAGCT GCCTGATCCA
3181 AAAAAAAAAA AAAAAA (配列番号4)
1 GGACAAACAG AGGCTCCTGA GGCCTGTGTG CAGGCCCGGC ACCTATCTGC CGCTCCCAAA
61 GGATGCCCGT GGCCGAGGCC CCCCAGGTGG CTGGCGGGCA GGGGGACGGA GGTGATGGCG
121 AGGAAGCGGA GCCGGAGGGG ATGTTCAAGG CCTGTGAGGA CTCCAAGAGA AAAGCCCGGG
181 GCTACCTCCG CCTGGTGCCC CTGTTTGTGC TGCTGGCCCT GCTCGTGCTG GCTTCGGCGG
241 GGGTGCTACT CTGGTATTTC CTAGGGTACA AGGCGGAGGT GATGGTCAGC CAGGTGTACT
301 CAGGCAGTCT GCGTGTACTC AATCGCCACT TCTCCCAGGA TCTTACCCGC CGGGAATCTA
361 GTGCCTTCCG CAGTGAAACC GCCAAAGCCC AGAAGATGCT CAAGGAGCTC ATCACCAGCA
421 CCCGCCTGGG AACTTACTAC AACTCCAGCT CCGTCTATTC CTTTGGGGAG GGACCCCTCA
481 CCTGCTTCTT CTGGTTCATT CTCCAAATCC CCGAGCACCG CCGGCTGATG CTGAGCCCCG
541 AGGTGGTGCA GGCACTGCTG GTGGAGGAGC TGCTGTCCAC AGTCAACAGC TCGGCTGCCG
601 TCCCCTACAG GGCCGAGTAC GAAGTGGACC CCGAGGGCCT AGTGATCCTG GAAGCCAGTG
661 TGAAAGACAT AGCTGCATTG AATTCCACGC TGGGTTGTTA CCGCTACAGC TACGTGGGCC
721 AGGGCCAGGT CCTCCGGCTG AAGGGGCCTG ACCACCTGGC CTCCAGCTGC CTGTGGCACC
781 TGCAGGGCCC CAAGGACCTC ATGCTCAAAC TCCGGCTGGA GTGGACGCTG GCAGAGTGCC
841 GGGACCGACT GGCCATGTAT GACGTGGCCG GGCCCCTGGA GAAGAGGCTC ATCACCTCGG
901 TGTACGGCTG CAGCCGCCAG GAGCCCGTGG TGGAGGTTCT GGCGTCGGGG GCCATCATGG
961 CGGTCGTCTG GAAGAAGGGC CTGCACAGCT ACTACGACCC CTTCGTGCTC TCCGTGCAGC
1021 CGGTGGTCTT CCAGGCCTGT GAAGTGAACC TGACGCTGGA CAACAGGCTC GACTCCCAGG
1081 GCGTCCTCAG CACCCCGTAC TTCCCCAGCT ACTACTCGCC CCAAACCCAC TGCTCCTGGC
1141 ACCTCACGGT GCCCTCTCTG GACTACGGCT TGGCCCTCTG GTTTGATGCC TATGCACTGA
1201 GGAGGCAGAA GTATGATTTG CCGTGCACCC AGGGCCAGTG GACGATCCAG AACAGGAGGC
1261 TGTGTGGCTT GCGCATCCTG CAGCCCTACG CCGAGAGGAT CCCCGTGGTG GCCACGGCCG
1321 GGATCACCAT CAACTTCACC TCCCAGATCT CCCTCACCGG GCCCGGTGTG CGGGTGCACT
1381 ATGGCTTGTA CAACCAGTCG GACCCCTGCC CTGGAGAGTT CCTCTGTTCT GTGAATGGAC
1441 TCTGTGTCCC TGCCTGTGAT GGGGTCAAGG ACTGCCCCAA CGGCCTGGAT GAGAGAAACT
1501 GCGTTTGCAG AGCCACATTC CAGTGCAAAG AGGACAGCAC ATGCATCTCA CTGCCCAAGG
1561 TCTGTGATGG GCAGCCTGAT TGTCTCAACG GCAGCGACGA AGAGCAGTGC CAGGAAGGGG
1621 TGCCATGTGG GACATTCACC TTCCAGTGTG AGGACCGGAG CTGCGTGAAG AAGCCCAACC
1681 CGCAGTGTGA TGGGCGGCCC GACTGCAGGG ACGGCTCGGA TGAGGAGCAC TGTGACTGTG
1741 GCCTCCAGGG CCCCTCCAGC CGCATTGTTG GTGGAGCTGT GTCCTCCGAG GGTGAGTGGC
1801 CATGGCAGGC CAGCCTCCAG GTTCGGGGTC GACACATCTG TGGGGGGGCC CTCATCGCTG
1861 ACCGCTGGGT GATAACAGCT GCCCACTGCT TCCAGGAGGA CAGCATGGCC TCCACGGTGC
1921 TGTGGACCGT GTTCCTGGGC AAGGTGTGGC AGAACTCGCG CTGGCCTGGA GAGGTGTCCT
1981 TCAAGGTGAG CCGCCTGCTC CTGCACCCGT ACCACGAAGA GGACAGCCAT GACTACGACG
2041 TGGCGCTGCT GCAGCTCGAC CACCCGGTGG TGCGCTCGGC CGCCGTGCGC CCCGTCTGCC
2101 TGCCCGCGCG CTCCCACTTC TTCGAGCCCG GCCTGCACTG CTGGATTACG GGCTGGGGCG
2161 CCTTGCGCGA GGGCGCCCTA CGGGCGGATG CTGTGGCCCT ATTTTATGGA TGGAGAAACC
2221 AAGGCTCAGA GACATGTTGC TGCCCCATCA GCAACGCTCT GCAGAAAGTG GATGTGCAGT
2281 TGATCCCACA GGACCTGTGC AGCGAGGTCT ATCGCTACCA AGTGACGCCA CGCATGCTGT
2341 GTGCCGGCTA CCGCAAGGGC AAGAAGGATG CCTGTCAGGG TGACTCAGGT GGTCCGCTGG
2401 TGTGCAAGGC ACTCAGTGGC CGCTGGTTCC TGGCGGGGCT GGTCAGCTGG GGCCTGGGCT
2461 GTGGCCGGCC TAACTACTTC GGCGTCTACA CCCGCATCAC AGGTGTGATC AGCTGGATCC
2521 AGCAAGTGGT GACCTGAGGA ACTGCCCCCC TGCAAAGCAG GGCCCACCTC CTGGACTCAG
2581 AGAGCCCAGG GCAACTGCCA AGCAGGGGGA CAAGTATTCT GGCGGGGGGT GGGGGAGAGA
2641 GCAGGCCCTG TGGTGGCAGG AGGTGGCATC TTGTCTCGTC CCTGATGTCT GCTCCAGTGA
2701 TGGCAGGAGG ATGGAGAAGT GCCAGCAGCT GGGGGTCAAG ACGTCCCCTG AGGACCCAGG
2761 CCCACACCCA GCCCTTCTGC CTCCCAATTC TCTCTCCTCC GTCCCCTTCC TCCACTGCTG
2821 CCTAATGCAA GGCAGTGGCT CAGCAGCAAG AATGCTGGTT CTACATCCCG AGGAGTGTCT
2881 GAGGTGCGCC CCACTCTGTA CAGAGGCTGT TTGGGCAGCC TTGCCTCCAG AGAGCAGATT
2941 CCAGCTTCGG AAGCCCCTGG TCTAACTTGG GATCTGGGAA TGGAAGGTGC TCCCATCGGA
3001 GGGGACCCTC AGAGCCCTGG AGACTGCCAG GTGGGCCTGC TGCCACTGTA AGCCAAAAGG
3061 TGGGGAAGTC CTGACTCCAG GGTCCTTGCC CCACCCCTGC CTGCCACCTG GGCCCTCACA
3121 GCCCAGACCC TCACTGGGAG GTGAGCTCAG CTGCCCTTTG GAATAAAGCT GCCTGATCCA
3181 AAAAAAAAAA AAAAAA (配列番号5)
61 NTVCRPCGPG FYNDVVSSKP CKPCTWCNLR SGSERKQLCT ATQDTVCRCR AGTQPLDSYK
121 PGVDCAPCPP GHFSPGDNQA CKPWTNCTLA GKHTLQPASN SSDAICEDRD PPATQPQETQ
181 GPPARPITVQ PTEAWPRTSQ GPSTRPVEVP GGRAVAAILG LGLVLGLLGP LAILLALYLL
241 RRDQRLPPDA HKPPGGGSFR TPIQEEQADA HSTLAKI (配列番号6)
61 CCTCGAGCCC ACCGGGAACG AAAGAGAAGC TCTATCTCCC CTCCAGGAGC CCAGCTATGA
121 ACTCCTTCTC CACAAGCGCC TTCGGTCCAG TTGCCTTCTC CCTGGGGCTG CTCCTGGTGT
181 TGCCTGCTGC CTTCCCTGCC CCAGTACCCC CAGGAGAAGA TTCCAAAGAT GTAGCCGCCC
241 CACACAGACA GCCACTCACC TCTTCAGAAC GAATTGACAA ACAAATTCGG TACATCCTCG
301 ACGGCATCTC AGCCCTGAGA AAGGAGACAT GTAACAAGAG TAACATGTGT GAAAGCAGCA
361 AAGAGGCACT GGCAGAAAAC AACCTGAACC TTCCAAAGAT GGCTGAAAAA GATGGATGCT
421 TCCAATCTGG ATTCAATGAG GAGACTTGCC TGGTGAAAAT CATCACTGGT CTTTTGGAGT
481 TTGAGGTATA CCTAGAGTAC CTCCAGAACA GATTTGAGAG TAGTGAGGAA CAAGCCAGAG
541 CTGTGCAGAT GAGTACAAAA GTCCTGATCC AGTTCCTGCA GAAAAAGGCA AAGAATCTAG
601 ATGCAATAAC CACCCCTGAC CCAACCACAA ATGCCAGCCT GCTGACGAAG CTGCAGGCAC
661 AGAACCAGTG GCTGCAGGAC ATGACAACTC ATCTCATTCT GCGCAGCTTT AAGGAGTTCC
721 TGCAGTCCAG CCTGAGGGCT CTTCGGCAAA TGTAGCATGG GCACCTCAGA TTGTTGTTGT
781 TAATGGGCAT TCCTTCTTCT GGTCAGAAAC CTGTCCACTG GGCACAGAAC TTATGTTGTT
841 CTCTATGGAG AACTAAAAGT ATGAGCGTTA GGACACTATT TTAATTATTT TTAATTTATT
901 AATATTTAAA TATGTGAAGC TGAGTTAATT TATGTAAGTC ATATTTATAT TTTTAAGAAG
961 TACCACTTGA AACATTTTAT GTATTAGTTT TGAAATAATA ATGGAAAGTG GCTATGCAGT
1021 TTGAATATCC TTTGTTTCAG AGCCAGATCA TTTCTTGGAA AGTGTAGGCT TACCTCAAAT
1081 AAATGGCTAA CTTATACATA TTTTTAAAGA AATATTTATA TTGTATTTAT ATAATGTATA
1141 AATGGTTTTT ATACCAATAA ATGGCATTTT AAAAAATTCA GCAAAAAAAA AAAAAAAAAA
1201 A (配列番号7)
61 VLRKPAAGSH PSRWAGMGRR LLLRSVQLHD SGNYSCYRAG RPAGTVHLLV DVPPEEPQLS
121 CFRKSPLSNV VCEWGPRSTP SLTTKAVLLV RKFQNSPAED FQEPCQYSQE SQKFSCQLAV
181 PEGDSSFYIV SMCVASSVGS KFSKTQTFQG CGILQPDPPA NITVTAVARN PRWLSVTWQD
241 PHSWNSSFYR LRFELRYRAE RSKTFTTWMV KDLQHHCVIH DAWSGLRHVV QLRAQEEFGQ
301 GEWSEWSPEA MGTPWTESRS PPAENEVSTP MQALTTNKDD DNILFRDSAN ATSLPVQDSS
361 SVPLPTFLVA GGSLAFGTLL CIAIVLRFKK TWKLRALKEG KTSMHPPYSL GQLVPERPRP
421 TPVLVPLISP PVSPSSLGSD NTSSHNRPDA RDPRSPYDIS NTDYFFPR (配列番号8)
61 NANYIVWKTN HFTIPKEQYT IINRTASSVT FTDIASLNIQ LTCNILTFGQ LEQNVYGITI
121 ISGLPPEKPK NLSCIVNEGK KMRCEWDGGR ETHLETNFTL KSEWATHKFA DCKAKRDTPT
181 SCTVDYSTVY FVNIEVWVEA ENALGKVTSD HINFDPVYKV KPNPPHNLSV INSEELSSIL
241 KLTWTNPSIK SVIILKYNIQ YRTKDASTWS QIPPEDTAST RSSFTVQDLK PFTEYVFRIR
301 CMKEDGKGYW SDWSEEASGI TYEDRPSKAP SFWYKIDPSH TQGYRTVQLV WKTLPPFEAN
361 GKILDYEVTL TRWKSHLQNY TVNATKLTVN LTNDRYLATL TVRNLVGKSD AAVLTIPACD
421 FQATHPVMDL KAFPKDNMLW VEWTTPRESV KKYILEWCVL SDKAPCITDW QQEDGTVHRT
481 YLRGNLAESK CYLITVTPVY ADGPGSPESI KAYLKQAPPS KGPTVRTKKV GKNEAVLEWD
541 QLPVDVQNGF IRNYTIFYRT IIGNETAVNV DSSHTEYTLS SLTSDTLYMV RMAAYTDEGG
601 KDGPEFTFTT PKFAQGEIEA IVVPVCLAFL LTTLLGVLFC FNKRDLIKKH IWPNVPDPSK
661 SHIAQWSPHT PPRHNFNSKD QMYSDGNFTD VSVVEIEAND KKPFPEDLKS LDLFKKEKIN
721 TEGHSSGIGG SSCMSSSRPS ISSSDENESS QNTSSTVQYS TVVHSGYRHQ VPSVQVFSRS
781 ESTQPLLDSE ERPEDLQLVD HVDGGDGILP RQQYFKQNCS QHESSPDISH FERSKQVSSV
841 NEEDFVRLKQ QISDHISQSC GSGQMKMFQE VSAADAFGPG TEGQVERFET VGMEAATDEG
901 MPKSYLPQTV RQGGYMPQ (配列番号9)
61 SLNENITVPD TKVNFYAWKR MEVGQQAVEV WQGLALLSEA VLRGQALLVN SSQPWEPLQL
121 HVDKAVSGLR SLTTLLRALG AQKEAISPPD AASAAPLRTI TADTFRKLFR VYSNFLRGKL
181 KLYTGEACRT GDR (配列番号10)
61 LSSTRGYSIF SYATKRQDNE ILIFWSKDIG YSFTVGGSEI LFEVPEVTVA PVHICTSWES
121 ASGIVEFWVD GKPRVRKSLK KGYTVGAEAS IILGQEQDSF GGNFEGSQSL VGDIGNVNMW
181 DFVLSPDEIN TIYLGGPFSP NVLNWRALKY EVQGEVFTKP QLWP (配列番号11)
他に特定しない限り、抗体定常領域の残基番号付けは、Kabatに示されるEU指数に従う。
第1の態様において、ヘプシジン媒介性障害を治療するための方法が提供される。
5.2.1.1. 慢性疾患/慢性炎症性の貧血
様々な実施形態において、本明細書に記載される方法によって治療されるヘプシジン媒介性障害は、慢性疾患の貧血であり、慢性炎症性の貧血としても知られている。
様々な実施形態において、慢性疾患は慢性腎疾患(CKD)である。
様々な実施形態において、慢性疾患は慢性炎症性疾患である。
様々な実施形態において、慢性疾患は癌である。
様々な実施形態において、慢性疾患は慢性感染症である。
様々な実施形態において、慢性疾患はうっ血性心不全(CHF)である。
様々な実施形態において、ヘプシジン媒介性障害は、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)である。
様々な実施形態において、ヘプシジン媒介性障害は、ヘプシジン産生肝腺腫に関連する貧血である。
以下の実施例2、3及び5に示されるデータは、IL-6アンタゴニストが、急性心筋梗塞後の心不全及び死の危険性を減少させ、心機能を高め、並びに線維症を減少させるのに有効であることを実証する。したがって、様々な実施形態において、ヘプシジン媒介性障害は急性冠症候群である。
様々な実施形態において、ヘプシジン媒介障害はキャッスルマン病である。
別の態様において、効果のない療法を中止し、それにより副作用を減少させ、治療有効性を失うことなく費用を削減することによって、ヘプシジン媒介障害の治療を改善するための方法が提供される。本方法は、ヘプシジン媒介性障害を有する患者に対するIL-6アンタゴニストの投与を中止することを含み、ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると決定されている。一連の実施形態において、患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると以前に決定されている。別の一連の実施形態において、本方法は、患者がTMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であることを決定する初期ステップをさらに含む。典型的な実施形態において、患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している。様々な実施形態において、患者は、CRPの処置前血清レベルが上昇している。
以下の実施例2、3及び5に示されるデータは、IL-6アンタゴニストが、貧血の非存在下でさえも、処置前IL-6レベルが上昇し、及びTMPRSS6メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する対象において治療的恩恵を提供することを実証する。したがって、別の態様において、慢性炎症性の貧血のない患者におけるIL-6媒介性炎症性障害を治療するための方法が提供される。
本明細書に記載される方法の典型的な実施形態において、患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している。
本明細書に記載される方法は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有すると決定された対象に、IL-6アンタゴニストの治療有効量を投与することを含む。好ましくは、目的の遺伝子に対応する両方の対立遺伝子が同定され、したがって、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子に対してホモ接合性であり、メジャー及びマイナーのTMPRSS6 rs855791対立遺伝子に対してヘテロ接合性であり、並びにTMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合である患者の同定及び識別が可能である。
本明細書に記載される方法において使用されるIL-6アンタゴニストは、IL-6の生物学的活性を低下させることができる。
様々な実施形態において、IL-6アンタゴニストは、抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である。
ある種の実施形態において、抗IL-6抗体又はその抗原結合部分は、MEDI5117の6つのCDRをすべて含む。具体的な実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、MEDI5117重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む。特定の実施形態において、抗体は全長MEDI5117抗体である。MEDI5117抗体は、WO2010/088444及びUS 2012/0034212号に記載され、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。MEDI5117抗体は、以下のCDR並びに重鎖及び軽鎖配列を有する:
SNYMI (配列番号12)
MEDI5117 VH CDR2
DLYYYAGDTYYADSVKG (配列番号13)
MEDI5117 VH CDR3
WADDHPPWIDL (配列番号14)
MEDI5117 VL CDR1
RASQGISSWLA (配列番号15)
MEDI5117 VL CDR2
KASTLES (配列番号16)
MEDI5117 VL CDR3
QQSWLGGS (配列番号17)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNYMIWVRQAPGKGLEWVSDLYYYAGDTYY
ADSVKGRFTMSRDISKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARWADDHPPWIDLWGRGTLVTVSS
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
PSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号18)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKVLIYKASTLESGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSWLGGSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号19)
様々な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(Argen-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)、及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体由来の6つのCDRを含む。ある種の実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)、及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む。具体的な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)、及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である。
様々な実施形態において、IL-6アンタゴニストは、抗IL-6受容体抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である。
様々な実施形態において、IL-6アンタゴニストは、IL-6及びIL-6Rの複合体に特異的な抗体である。ある種の実施形態において、抗体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるUS 2011/0002936に記載されているものから選択される抗体の6つのCDRを有する。
IL-6は、JAK-STAT経路を介してシグナル伝達することが知られている。
様々な実施形態において、IL-6アンタゴニストはアンタゴニストペプチドである。
5.8.1. 抗体、抗原結合断片、ペプチド
典型的な実施形態において、抗体、抗原結合断片、及びペプチドIL-6アンタゴニストは、非経口的に投与される。
典型的な実施形態において、低分子JAK阻害剤及びSTAT阻害剤は経口投与される。
本明細書に記載される方法の様々な実施形態において、本方法は、IL-6アンタゴニストに追加の治療剤の投与をさらに含み、ここで、第2の治療剤はまたヘプシジン発現を減少させることができる。
別の態様において、キットが提供される。
5.11.1. 慢性腎疾患又は心血管疾患における炎症を治療するための方法
他の態様及び実施形態において、IL-6アンタゴニストによる慢性腎疾患又は心血管疾患における炎症を特徴付け、治療するための方法、並びに患者の治療に対する応答性を特徴付けるための組成物及び方法が提供される。
1. 選択された対象における慢性炎症を治療するための方法であって、IL-6アンタゴニストを対象に投与することを含み、ここで、対象は、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有することによって治療のために選択される、方法。
2. 心血管疾患、心不全、及び/又は慢性腎疾患を有する選択された対象における炎症を治療するための方法であって、IL-6アンタゴニストを対象に投与することを含み、ここで、対象は、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有することによって治療のために選択される、方法。
3. 心血管疾患、心不全及び/又は慢性腎疾患を有する選択された対象における炎症及び死亡のリスクを減少させるための方法であって、IL-6アンタゴニストを対象に投与することを含み、ここで、対象は、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有するものとして選択され、参照と比較して炎症が増加している、方法。
4. 慢性腎疾患を有する対象における貧血を治療するための方法であって、IL-6アンタゴニストを対象に投与することを含み、ここで、対象は、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有するものとして同定され、参照と比較して炎症が増加している、方法。
5. IL-6アンタゴニストが炎症を中和するのに有効な量で投与される、項目1~4のいずれかに記載の方法。
6. IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体である、項目1~4のいずれかに記載の方法。
7. 赤血球新生因子を対象に投与することをさらに含む、項目5に記載の方法。
8. 方法が対象の死亡リスクを減少させる、項目1~4のいずれか1つに記載の方法。
9. 慢性腎疾患又は心不全を有する対象における死亡のリスクを減少させるため方法であって、IL-6アンタゴニストを対象に投与することを含み、ここで、対象は、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有するものとして同定され、参照と比較して炎症が増加している、方法。
11. 炎症の増加が、参照と比較したIL-6及び/又はCRPレベルの増加によって特徴付けられる、項目1~10のいずれか1つに記載の方法。
12. 炎症の増加が、約5pg/ml、約10pg/ml、又は約15pg/mlを超えるIL-6として特徴付けられる、項目11に記載の方法。
13. 炎症の増加が、約2mg/Lを超えるCRPとして特徴付けられる、項目10に記載の方法。
14. 赤血球新生因子が、エリスロポエチン、赤血球新生促進剤、HIF安定剤、及び補助的な鉄分のうちの1つ以上である、項目10に記載の方法。
15. それを必要とするものとして同定された対象におけるEPOに対する応答性を増強するための方法であって、アミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有する対象における炎症を中和するのに有効な量でIL-6アンタゴニスト及び抗IL-6抗体を投与することを含み、それによりEPOに対する対象の応答性を増強するための、方法。
16. 炎症を中和するのに有効な抗IL-6抗体の量が、IL-6を約15pg/ml未満、約10pg/ml未満又は約5pg/ml未満に減少させる、項目15に記載の方法。
17. 炎症を中和するのに有効なIL-6アンタゴニスト又は抗IL-6抗体の量が、CRPを約2mg/L未満に減少させる、項目16に記載の方法。
18. IL-6アンタゴニスト又は抗IL-6抗体を投与することが、EPOの用量を減少させる、項目15に記載の方法。
19. EPOの用量が約40IU/kg/週、約50IU/kg/週、約80IU/kg/週、約100IU/kg/週又はそれ以上減少される、項目17に記載の方法。
20. IL-6アンタゴニスト又は抗IL-6抗体を投与することが、増加したEPOの副作用を減少させる、項目15に記載の方法。
b)1つ以上の炎症マーカーIL-6及びCRPのレベルを検出する
ことを含み、特徴付けは、IL-6アンタゴニストが貧血の療法と組み合わせて投与されるべきであることを示す、方法。
22. IL-6アンタゴニスト及び貧血の療法を対象に投与することをさらに含む、項目21に記載の方法。
23. 貧血の療法が、赤血球新生因子を投与することを含む、項目21に記載の方法。
24. それを必要とするものとして同定された対象に赤血球若しくはその前駆細胞の増殖又は生存を増加させる方法であって、対象にIL-6アンタゴニスト及び赤血球新生因子を投与することを含み、ここで、対象がアミノ酸736位にアラニンを含むTMPRSS6ポリペプチドをコードする1つ以上の対立遺伝子を有するものとして同定され、対象は参照と比較して炎症が増加している、方法。
25.赤血球又はその前駆細胞における細胞死を減少させる、項目24に記載の方法。
26. 前駆細胞が、造血幹細胞、前赤芽球、赤芽球又は網状赤血球である、項目24に記載の方法。
27. 対象が慢性腎疾患を有する、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
28. 対象が貧血を有する、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
29. 貧血が、癌性貧血、慢性自己免疫疾患における貧血、慢性炎症性疾患における貧血、又はメタボリックシンドロームにおける貧血である、項目28に記載の方法。
31. IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体である、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
32. 炎症の増加が、参照と比較してIL-6及び/又はCRPのレベルの増加によって特徴付けられる、請求項15~24のいずれか1つに記載の方法。
33. 炎症の増加が、約5pg/ml、約10pg/ml、又は約15pg/mlを超えるIL-6として特徴付けられる、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
34. 炎症の増加が、約2mg/Lを超えるCRPとして特徴付けられる、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
35. 炎症を中和するのに有効な量が、IL-6を約10pg/ml未満又は約5pg/ml未満に減少させる、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
36. 炎症を中和するのに有効な量が、CRPを約2mg/L未満に減少させる、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
37. 赤血球新生因子が、エリスロポエチン、赤血球新生促進剤、HIF安定剤、及び補助的な鉄分のうちの1つ以上である、項目15~24のいずれか1つに記載の方法。
38. IL-6アンタゴニストを投与することが、EPOの用量を減少させる、項目24に記載の方法。
39. IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体である、項目38に記載の方法。
41. IL-6アンタゴニストを投与することが、増加したEPOの副作用を減少させる、項目23に記載の方法。
42. 対立遺伝子が、TMPRSS6ポリヌクレオチドの2321位のGを含む、項目1~40のいずれか1つに記載の方法。
43. IL-6アンタゴニストが、以下の核酸配列:
SNYMI (配列番号12)、
DLYYYAGDTYYADSVKG (配列番号13)、
WADDHPPWIDL (配列番号14)、
RASQGISSWLA (配列番号15)
KASTLES (配列番号16)、及び
QQSWLGGS (配列番号17)
から選択される1つ以上のCDRを有する抗IL-6抗体である、項目1~42のいずれか1つに記載の方法。
44. 抗IL-6抗体が、配列SNYMI(配列番号12)を含む重鎖CDR1、配列DLYYYAGDTYYADSVKG(配列番号13)を含む重鎖CDR2、配列WADDHPPWIDL(配列番号14)を含む重鎖CDR3、配列RASQGISSWLA(配列番号15)を含む軽鎖CDR1、配列KASTLES(配列番号16)を含む軽鎖CDR2、及び配列QQSWLGGS(配列番号17)を含む軽鎖CDR3を有する、項目42に記載の方法。
45. 抗IL-6抗体が、以下の配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNYMIWVRQAPGKGLEWVSDLYYYAGDTYY
ADSVKGRFTMSRDISKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARWADDHPPWIDLWGRGTLVTVSS
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
PSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号18)
を含む重鎖を有する、項目42に記載の方法。
46. 抗IL-6抗体が、以下の配列:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKVLIYKASTLESGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSWLGGSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号19)
を含む軽鎖を有する、項目42に記載の方法。
47. 抗IL-6抗体がMEDI5117である、項目42に記載の方法。
48. 対象がヒトである、項目1~47のいずれか1つに記載の方法。
他の態様及び実施形態において、心腎臓症候群を治療するための組成物及び方法が提供される。
1. 心腎臓症候群を有する対象における心臓及び/又は腎臓損傷を治療するための方法であって、対象にIL-6アンタゴニストを投与することを含む、方法。
2. 心腎臓症候群を有する対象における心機能を増加させる方法であって、対象にIL-6アンタゴニストを投与することを含む、方法。
3. 心腎臓症候群を有する対象における線維症を減少させる方法であって、対象にIL-6アンタゴニストを投与することを含む、方法。
4. 心機能の増加が、参照と比較した対象の駆出率の増加によって特徴付けられる、項目2に記載の方法。
5. 線維症が心臓組織内にある、項目3に記載の方法。
6. 線維症の減少が、参照と比較した対象由来の組織サンプル中の線維性組織の割合の低下によって特徴付けられる、項目3又は5に記載の方法。
7. 対象が心臓及び/又は腎臓損傷を有する、項目1~6のいずれか1つに記載の方法。
8. 対象が、心臓損傷に続いて腎臓損傷を有する、項目1~7のいずれか1つに記載の方法。
9. 対象にケア療法の標準を投与することをさらに含む、項目1~8のいずれか1つに記載の方法。
10. ケア療法の標準がアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である、項目1~9に記載の方法。
12. 対象の心筋梗塞後の対象における心血管死のリスクを特徴付ける方法であって、参照と比較して、対象由来のサンプル中のIL-6ポリヌクレオチド又はポリペプチドの1つ以上のレベルを測定することを含み、ここで、IL-6ポリヌクレオチド又はポリペプチドの1つ以上のレベルの増加は心血管死のリスクの増加を示す、方法。
13. 対象が、心腎臓症候群、心不全、慢性腎疾患を有し、又は心腎臓の病状を有しない、項目11又は12に記載の方法。
14. 対象が、心筋梗塞の約1カ月後に、心腎臓症候群、心不全、慢性腎疾患を有し、又は心腎臓の病状を有していないものとして同定される、項目11~13のいずれか1つに記載の方法。
15. 心腎臓症候群を有する選択された対象における心臓及び/又は腎臓損傷を治療するための方法であって、対象にIL-6アンタゴニストを投与することを含み、ここで、対象は、参照と比較して、対象由来の生物学的サンプル中のIL-6ポリヌクレオチド又はポリペプチドの1つ以上のレベルの増加を検出することによって治療のために選択される、方法。
16. 心腎臓症候群を有する選択された対象における心血管死のリスクを低下させる方法であって、対象にIL-6アンタゴニストを投与することを含み、ここで、対象は、参照と比較して、対象由来の生物学的サンプル中のIL-6ポリヌクレオチド又はポリペプチドの1つ以上のレベルの増加を検出することによって選択される、方法。
17. 対象が心筋梗塞を有していた、項目15又は16に記載の方法。
18. IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体である、項目1~10又は15~17のいずれか1つに記載の方法。
19. 抗IL-6抗体がMEDI5117である、項目18に記載の方法。
20. 生物学的サンプルが血漿サンプルである、項目11~19のいずれか1つに記載の方法。
21. 対象がヒトである、項目1~20のいずれか1つに記載の方法。
5.12. 実施例
以下の実施例は、例示の目的で提供され、限定するものではない。
5.12.1. TMPRSS6 SNP rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する患者においてのみ、慢性腎疾患の患者におけるEPO用量及び全生存率は血清IL-6及びCRPレベルと相関する
ペプチドホルモンであるヘプシジンは、全身の鉄分ホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たす。Hentzeら、Cell 142:24~38頁 (2010)。ヘプシジン発現は、TMPRSS6遺伝子の産物、マトリプターゼ-2、II型膜貫通セリンプロテアーゼの影響を受けることが知られている。TMPRSS6遺伝子の一般的な変異体は、鉄分状態と相関することが示されており(Benyaminら、Nature Genetics 41(11):1173~1175頁 (2009))、TMPRSS6遺伝子の特定の突然変異は、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)を引き起こすことが示されている(Finbergら、Nature Genetics 40(5):569~571頁(2008))。SNP rs855791(2321G→A; A736V)は、ヘプシジン発現及び血液ヘモグロビンレベルの自然発生変動と関連しているTMPRSS6遺伝子における自然発生の変動である。
ストックホルム-ウプサラ(スウェーデン)地域における6つの透析部において、2003年10月から2004年9月までの間に募集され、MIMICK1、MIMICK2(慢性腎疾患における炎症マーカーのマッピング)及びMIA(栄養不良、炎症及びアテローム性動脈硬化症)コホートに登録されたN=257人の患者からのデータは、鉄分欠乏ではなく、著しい貧血ではない、血液透析で安定した患者を選択するために、フェリチン>100ng/ml、及びHb>10mg/dLの一般的な透析基準に基づいてN=208に集約され、それにより、鉄分処理をヘモグロビンレベルから離す可能性のある因子を有する患者を排除した。
各患者のEPO用量は、正常なヘモグロビンレベルを達成するために治療する医師によって滴定されていたため、EPO用量は根底にある貧血の程度の代理となるものとして使用することができた。マイナー対立遺伝子(A/A)に対するホモ接合性である対象におけるEPO用量は、IL-6の変動に対して比較的感受性でないことが見出された(図1A;左パネル)。しかしながら、メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する対象、すなわち、メジャー対立遺伝子(G)がヘテロ接合(A/G)又はホモ接合(G/G)である患者におけるEPO用量は、それらのIL-6レベルに感受性であった(図1B;右パネル)。これらの後者の対象において、血清IL-6のレベルの増加(例えば、>5pg/ml)は、EPO用量の増加と関連していた。
図1に示すように、TMPRSS6 rs855791 SNPでメジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する患者においてのみ、臨床的に滴定されたEPO用量として測定された根底にある貧血の程度は、IL-6レベルと相関していた。これらの患者において、血清IL-6レベルが高いほど、必要とされるEPO用量が高くなる(図1B)。対照的に、マイナー対立遺伝子の2つのコピーを有する患者における貧血の程度は、血清IL-6レベルと相関しなかった(図1A)。
5.12.2.急性心筋梗塞後の死亡リスク及び心不全のリスクはTMPRSS6 SNP rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する患者においてのみIL-6血清レベルと相関する
TMPRSS6 rs855791遺伝子型が慢性疾患というよりはむしろ急性疾患の患者のIL-6感受性に影響を与えるかどうかを決定するために、急性冠症候群のために入院した患者の臨床試験において以前に収集されたデータを新たに決定されたSNP遺伝子型決定とともに分析した。
血小板阻害及び患者転帰(Platelet Inhibition and Patient Outcomes)(PLATO)の多施設研究に以前に登録された対象からのデータを分析した。患者が過去24時間に症状が現れた急性冠症候群のために入院していた場合、患者は、PLATO登録資格を得た。死亡率及び心不全の存在は、これらの対象において、心筋梗塞の30日後に開始されて測定された。
TMPRSS6 rs855791 SNPマイナー対立遺伝子(A)に対してホモ接合性である対象の死亡率は、IL-6の変動と相関しなかった(図4A)。しかしながら、メジャー対立遺伝子(G)の1つ又は2つのコピーは、心筋梗塞後の対象におけるIL-6レベルの上昇に応答して、より高い全原因死亡率を与えた(図4B)。したがって、TMPRSS6は、心筋梗塞後のIL-6媒介性の死亡リスクを調節した。
これらのデータは、TMPRSS6遺伝子型、IL-6レベル、及び有害な臨床転帰の間の相関は、慢性腎疾患を有する患者に限定されないことを実証する。理論に縛られるつもりはないが、TMPRSS6メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する患者において、血清IL-6の増加はヘプシジン発現の増加を引き起こし、その結果、心筋細胞における鉄分の隔離が増加し、続いて鉄分を媒介した細胞毒性をもたらす。これらの相関が因果関係を反映している場合、IL-6レベル又はIL-6シグナル伝達の減少は、急性冠症候群患者であるが、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有するそれらの患者においてのみ、急性冠症候群患者の心不全及び死亡率を減少させ、IL-6の血清レベルが上昇したそれらの患者において最も効果的であるという可能性を生じさせる。
5.12.3. iPS由来のヒト心筋細胞のインビトロ研究は、TMPRSS6遺伝子型とIL-6媒介細胞毒性の因果関係を確認する
実施例1及び2において観察された相関は、IL-6媒介性シグナル伝達の減少が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピー、IL-6レベルの上昇、並びに貧血又はヘプシジン媒介性の細胞毒性のいずれかを有する患者において、臨床的恩恵を与えるべきであることを示唆しているが、観察された相関は因果関係を証明するには不十分である。したがって、ヘプシジン発現及び虚血性損傷に対する細胞感受性におけるBMP及びBMP+IL-6の効果を調べるために、TMPRSS6の変異体をトランスフェクトしたヒト誘導性多能性細胞由来の心筋細胞(iPS-CM)において実験を行った。
ヒトiPS由来の心筋細胞の培養 - iCell心筋細胞(Cellular Dynamics International、CDI Inc.)は、iCell心筋細胞プレーティング培地(CDI Inc.)を含む0.1%ゼラチンコートした6ウェル又は96ウェル細胞培養プレート上に播種された。プレーティングの48時間後、プレーティング培地を維持培地(CDI Inc.)と置き換えた。維持培地は、実験が行われる日まで隔日で置き換えられた。
ヒトiPS-CMは、ベースライン時にマトリプターゼ-2を最小限しか発現しない。細胞にホモ接合性メジャー対立遺伝子及びホモ接合性マイナー対立遺伝子の心筋細胞をそれぞれ模倣する、TMPRSS6 rs855791SNPメジャー対立遺伝子によってコードされるマトリプターゼ-2 736A、又はそのマイナー対立遺伝子によってコードされるマトリプターゼ-2 736Vの構成的発現を駆動する構築物をトランスフェクトした。
これらのデータは、実施例1及び実施例2の臨床試験データの事後解析から導き出された推論を強化する:IL-6シグナル伝達の減少は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子を発現する心筋細胞であるが、マイナー対立遺伝子のみを発現しない心筋細胞においてIL-6媒介毒性を減少させるのに有効であり得る。理論に縛られるつもりはないが、メジャー対立遺伝子のiPS心筋細胞におけるIL-6により誘発される毒性の増加は、ヘプシジン発現におけるIL-6媒介性の増加から生じ得、その結果、細胞内で鉄分の隔離が増加し、続いて鉄分を媒介した細胞毒性をもたらす。
5.12.4. 抗IL-6療法は、ヒトTMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子のホモ接合体に遺伝子型的に類似したラットにおける心腎臓症候群のモデルにおける現在のケアの標準と同程度に有効である
実施例1で分析されたMIMICK研究に登録された患者などの慢性腎疾患を有する患者は、しばしば死亡率の主要な原因である心機能の障害を発症する。原発性慢性腎疾患に続くこの二次的心臓損傷は、心腎臓症候群4型(CRSタイプ4)と呼ばれる。
5.12.5. 抗IL-6療法は、ヒトTMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子ホモ接合体に遺伝子型的に類似したマウスにおける急性心筋梗塞のモデルにおいて心機能の保存に有効である
実施例2及び3のデータは、IL-6レベル又はIL-6シグナル伝達を減少させることは、急性冠症候群の患者であるが、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有するそれらの患者においてのみ、心不全及び死亡率を減少させることができ、IL-6の血清レベルが上昇したそれらの患者において最も効果的であることを示唆した。
[実施形態1]ヘプシジン媒介性障害を治療するための方法であって、
治療有効量のIL-6アンタゴニストを、ヘプシジン媒介性障害を有する患者に投与することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、方法。
[実施形態2]患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[実施形態4]患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、実施形態1~3のいずれかに記載の方法。
[実施形態5]患者は、CRPの処置前血清レベルが上昇している、実施形態1~4のいずれかに記載の方法。
[実施形態6]ヘプシジン媒介性障害が慢性疾患の貧血である、実施形態1~5のいずれかに記載の方法。
[実施形態7]患者は男性であり、処置前ヘモグロビン(Hb)レベルが14g/dl未満である、実施形態6に記載の方法。
[実施形態8]患者は、処置前Hbレベルが13g/dl未満である、実施形態7に記載の方法。
[実施形態9]患者は、処置前Hbレベルが12g/dl未満である、実施形態8に記載の方法。
[実施形態10]患者は、処置前Hbレベルが11g/dl未満である、実施形態9に記載の方法。
[実施形態11]患者は女性であり、処置前Hbレベルが12g/dl未満である、実施形態6に記載の方法。
[実施形態12]患者は、処置前Hbレベルが11g/dl未満である、実施形態11に記載の方法。
[実施形態13]患者は、処置前Hbレベルが10g/dl未満である、実施形態12に記載の方法。
[実施形態14]患者は、処置前Hbレベルが9g/dl未満である、実施形態13に記載の方法。
[実施形態15]患者は男性であり、処置前ヘマトクリットが40%未満である、実施形態6~10のいずれかに記載の方法。
[実施形態16]患者は、処置前ヘマトクリットが35%未満である、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]患者は、処置前ヘマトクリットが30~34%である、実施形態16に記載の方法。
[実施形態18]患者は、処置前ヘマトクリットが36%未満である、実施形態6及び11~14のいずれかに記載の方法。
[実施形態19]患者は、処置前ヘマトクリットが30%未満である、実施形態18に記載の方法。
[実施形態20]患者は、処置前ヘマトクリットが26~29%である、実施形態19に記載の方法。
[実施形態21]患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態6~20のいずれかに記載の方法。
[実施形態22]患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
[実施形態23]患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態6~20のいずれかに記載の方法。
[実施形態24]患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
[実施形態25]患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けている、実施形態6~20のいずれかに記載の方法。
[実施形態26]患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
[実施形態27]IL-6アンタゴニストは、患者のHbレベルを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6~26のいずれかに記載の方法。
[実施形態28]IL-6アンタゴニストは、患者のヘマトクリットを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6~27のいずれかに記載の方法。
[実施形態29]IL-6アンタゴニストは、患者のHbレベルを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21又は22に記載の方法。
[実施形態30]IL-6アンタゴニストは、患者のヘマトクリットを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21又は22に記載の方法。
[実施形態31]IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも10%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21、22、29、又は30のいずれかに記載の方法。
[実施形態32]IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも20%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態31に記載の方法。
[実施形態33]IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも50%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態32に記載の方法。
[実施形態34]IL-6アンタゴニストは、機能的鉄分欠乏を回復するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6~33のいずれかに記載の方法。
[実施形態35]慢性疾患は、慢性腎疾患(CKD)である、実施形態6~34のいずれかに記載の方法。
[実施形態36]患者は、KDOQIステージ1慢性腎疾患、KDOQIステージ2慢性腎疾患、KDOQIステージ3慢性腎疾患、KDOQIステージ4慢性腎疾患、又はKDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、実施形態35に記載の方法。
[実施形態37]患者は、KDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、実施形態36に記載の方法。
[実施形態38]患者は、心腎臓症候群(CRS)を有する、実施形態35に記載の方法。
[実施形態39]患者は、CRSタイプ4を有する、実施形態38に記載の方法。
[実施形態40]患者は、少なくとも1回の処置前透析治療を受けている、実施形態35~39のいずれかに記載の方法。
[実施形態41]IL-6アンタゴニストは、年齢が合致し、疾患が合致した歴史的対照と比較して、心血管(CV)死亡率を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態35~40のいずれかに記載の方法。
[実施形態42]慢性疾患は、慢性炎症性疾患である、実施形態6~34のいずれかに記載の方法。
[実施形態43]慢性炎症性疾患は、関節リウマチ(RA)である、実施形態42に記載の方法。
[実施形態44]患者は、5.1を超える処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
[実施形態45]患者は、3.2~5.1の処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
[実施形態46]患者は、2.6未満の処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
[実施形態47]患者の処置前RAは、中程度に活性であるから重度に活性である、実施形態43に記載の方法。
[実施形態48]患者は、メトトレキセートの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43~47のいずれかに記載の方法。
[実施形態49]患者は、TNFαアンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43~48のいずれかに記載の方法。
[実施形態50]TNFαアンタゴニストは、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態49に記載の方法。
[実施形態51]患者は、IL-6アンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43~47のいずれかに記載の方法。
[実施形態52]処置前IL-6アンタゴニストは、トシリズマブである、実施形態51に記載の方法。
[実施形態53]処置前IL-6アンタゴニストは、トファシチニブである、実施形態51に記載の方法。
[実施形態54]処置IL-6アンタゴニストがMEDI5117である、実施形態51~53のいずれかに記載の方法。
[実施形態55]慢性炎症性疾患は、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、プラーク乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、実施形態42に記載の方法。
[実施形態56]慢性疾患は、癌である、実施形態6~34のいずれかに記載の方法。
[実施形態57]癌は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び肝臓腺腫からなる群から選択される、実施形態56に記載の方法。
[実施形態58]慢性疾患は、慢性感染症である、実施形態6~34のいずれかに記載の方法。
[実施形態59]慢性疾患は、うっ血性心不全(CHF)である、実施形態6~34のいずれかに記載の方法。
[実施形態60]ヘプシジン媒介性障害は、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)である、実施形態1~5のいずれかに記載の方法。
[実施形態61]ヘプシジン媒介性障害は、急性冠症候群である、実施形態1~5のいずれかに記載の方法。
[実施形態62]患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って60日以内に心筋梗塞(MI)に罹患している、実施形態61に記載の方法。
[実施形態63]患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って30日以内にMIに罹患している、実施形態62に記載の方法。
[実施形態64]患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って48時間以内にMIに罹患している、実施形態63に記載の方法。
[実施形態65]患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って24時間以内にMIに罹患している、実施形態64に記載の方法。
[実施形態66]IL-6アンタゴニストが、処置前レベルと比較して、心筋収縮性を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61~65のいずれかに記載の方法。
[実施形態67]IL-6アンタゴニストは、処置前レベルと比較して、心臓駆出率を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61~66のいずれかに記載の方法。
[実施形態68]IL-6アンタゴニストは、処置前レベルと比較して、心臓線維症を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61~67のいずれかに記載の方法。
[実施形態69]ヘプシジン媒介性障害は、キャッスルマン病である、実施形態1~5のいずれかに記載の方法。
[実施形態70]ヘプシジン媒介性障害の治療を改善するための方法であって、
ヘプシジン媒介性障害を有する患者にIL-6アンタゴニストの投与を中止することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると決定されている、方法。
[実施形態71]患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると以前に決定されている、実施形態70に記載の方法。
[実施形態72]患者が、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であることを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態70に記載の方法。
[実施形態73]慢性炎症性の貧血を伴わない患者におけるIL-6媒介性炎症性障害を治療するための方法であって、
貧血を伴わないIL-6媒介性炎症性疾患を有する患者に治療有効量のIL-6アンタゴニストを投与することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、方法。
[実施形態74]患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、実施形態73に記載の方法。
[実施形態75]患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態73に記載の方法。
[実施形態76]患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、実施形態1~75のいずれかに記載の方法。
[実施形態77]患者は、2.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態76に記載の方法。
[実施形態78]患者は、5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態77に記載の方法。
[実施形態79]患者は、7.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態78に記載の方法。
[実施形態80]患者は、10pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態79に記載の方法。
[実施形態81]患者は、12.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態80に記載の方法。
[実施形態82]IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態76~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態83]IL-6アンタゴニストは、遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも10%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態82に記載の方法。
[実施形態84]IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも20%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態83に記載の方法。
[実施形態85]IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態84に記載の方法。
[実施形態86]患者は、C反応性タンパク質(CRP)の処置前レベルが上昇している、実施形態1~85のいずれかに記載の方法。
[実施形態87]患者は、2mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態86に記載の方法。
[実施形態88]患者は、3mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態87に記載の方法。
[実施形態89]患者は、5mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態88に記載の方法。
[実施形態90]患者は、7.5mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態89に記載の方法。
[実施形態91]患者は、10mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態90に記載の方法。
[実施形態92]IL-6アンタゴニストは、患者のCRPレベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態86~91のいずれかに記載の方法。
[実施形態93]IL-6アンタゴニストは、患者のCRPレベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態92に記載の方法。
[実施形態94]患者は、TaqMan(登録商標)リアルタイムPCRアッセイを使用して、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、実施形態1~93のいずれかに記載の方法。
[実施形態95]IL-6アンタゴニストは、抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1~94のいずれかに記載の方法。
[実施形態96]抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について100nM未満のK D を有する、実施形態95に記載の方法。
[実施形態97]抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について50nM未満のK D を有する、実施形態96に記載の方法。
[実施形態98]抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について10nM未満のK D を有する、実施形態97に記載の方法。
[実施形態99]抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について1nM未満のK D を有する、実施形態98に記載の方法。
[実施形態100]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも7日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態95~99のいずれかに記載の方法。
[実施形態101]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも14日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態100に記載の方法。
[実施形態102]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも21日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態101に記載の方法。
[実施形態103]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも30日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態102に記載の方法。
[実施形態104]IL-6アンタゴニストは、全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態95~103のいずれかに記載の方法。
[実施形態105]抗体は、IgG1又はIgG4抗体である、実施形態104に記載の方法。
[実施形態106]抗体は、IgG1抗体である、実施形態105に記載の方法。
[実施形態107]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、完全にヒトである、実施形態95~106のいずれかに記載の方法。
[実施形態108]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒト化されている、実施形態95~106のいずれかに記載の方法。
[実施形態109]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、MED5117の6つの可変領域CDRをすべて含む、実施形態95~108のいずれかに記載の方法。
[実施形態110]抗体は、MED5117のVH及びVLを含む、実施形態109に記載の方法。
[実施形態111]抗体は、MED5117である、実施形態110に記載の方法。
[実施形態112]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、 Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRをすべて含む、実施形態95~108のいずれかに記載の方法。
[実施形態113]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態112に記載の方法。具体的な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である。
[実施形態114]抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である、実施形態113に記載の方法。具体的な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である。
[実施形態115]IL-6アンタゴニストは、単一ドメイン抗体、VHHナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態95~103のいずれかに記載の方法。
[実施形態116]IL-6アンタゴニストは、抗IL-6R抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1~94のいずれかに記載の方法。
[実施形態117]抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、トシリズマブである、実施形態116に記載の方法。
[実施形態118]抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、ボバリリズマブである、実施形態116に記載の方法。
[実施形態119]IL-6アンタゴニストは、JAK阻害剤である、実施形態1~94のいずれかに記載の方法。
[実施形態120]JAK阻害剤は、トファシチニブ(Xeljanz)、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態119に記載の方法。
[実施形態121]IL-6アンタゴニストは、STAT3阻害剤である、実施形態1~94のいずれかに記載の方法。
[実施形態122]IL-6アンタゴニストは、非経口投与される、実施形態95~118のいずれかに記載の方法。
[実施形態123]IL-6アンタゴニストは、皮下投与される、実施形態122に記載の方法。
[実施形態124]IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態119又は120に記載の方法。
6. 参照による組み込み
本出願に引用されたすべての刊行物、特許、特許出願及び他の書面は、個々の刊行物、特許、特許出願又は他の書面の各々がすべての目的で参照により組み込まれるように個別に示されているかのように同程度にすべての目的で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な具体的な実施形態を例示して説明したが、上記の明細書は限定的ではない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることは理解される。本明細書を検討すると多数の変形が当業者に明らかになる。
Claims (17)
- 慢性腎疾患を有する対象において心血管疾患を治療する方法に使用するための、抗IL-6抗体を含む組成物であって、
該方法が、治療有効量の抗IL-6抗体を対象に投与することを含み、且つ、該対象が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する、組成物。 - 心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項1に記載の組成物。
- 心血管疾患が炎症である、請求項2に記載の組成物。
- 対象は、KDOQIステージ1慢性腎疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 対象は、KDOQIステージ2慢性腎疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 対象は、KDOQIステージ3慢性腎疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 対象は、KDOQIステージ4慢性腎疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 対象は、KDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 対象における炎症が、参照レベルと比較して血清IL-6及び/又はCRPのレベルの増加を特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体が、炎症を中和するのに有効な量で投与される、請求項3に記載の組成物。
- 対象は、2mg/Lを超える処置前CRPレベルを有する、請求項3に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体は、対象のCRPレベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、請求項3に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体は、対象のCRPレベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、請求項12に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体は、MEDI5117の6つの可変領域CDRをすべて含む、請求項1に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体は、MEDI5117のVH及びVLを含む、請求項14に記載の組成物。
- 抗IL-6抗体は、MEDI5117である、請求項15に記載の組成物。
- 心血管疾患がアテローム性動脈硬化症及び炎症であり、
対象が、KDOQIステージ3慢性腎疾患、KDOQIステージ4慢性腎疾患及びKDOQIステージ5慢性腎疾患から選択される慢性腎疾患を有し、
対象が、2mg/Lを超える処置前CRPレベルを有し、かつ
抗IL-6抗体が、対象のCRPレベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、請求項16に記載の組成物。
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