JP7379468B2 - 骨密度の低下を伴う疾患の診断方法 - Google Patents
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Description
a)尿または血液または大便のサンプル中のアルカリ土類金属分の同位体比または量比を決定すること、
b)それによって少なくとも1つのサンプル値を決定すること、および
c)少なくとも1つのサンプル値を閾値と比較すること、
閾値は、個人の患者を前提とする1つ以上の因子に非依存的に選択される。
・ 正常な腎臓機能
・ 軽症の腎臓機能不全
・ 特に、60ml/minよりも上の糸球体ろ過量を有する人では、MDRD式はこれをおよそ10ml/minだけ過小評価する[A.レスリー・スティーブンス(Lesley Stevens)ら著,「多様な大集団の腎臓病研究方程式における食事の改変の評価(Evaluation of the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation in a Large Diverse Population)」,米国腎臓学会誌(J Am Soc Nephrol),第18号,2007年,2749-2757頁(asnjournals.org)]
・ 急性の腎臓機能低下、
・ 重症の肥満
・ 重度に縮減した筋肉量(四肢切断、栄養不良)
・ 特に高い筋肉量を有する(ボディービルダーのダイエタリーサプリメント)
・ 食事による低いクレアチン供給量(菜食主義者)
を有する人の糸球体ろ過量を決定することにとって、
・ 糖尿病性腎症の特に重要な早期において腎臓機能をモニタリングすることにとって[「ネフロロジー・ビヨンド・JASN(Nephrology beyond JASN)」,エバーハルト・リッツ(Eberhard Ritz)特集編集:「推算GFR:その有用性に限界はあるか(Estimated GFR: Are There Limits to Its Utility?)」,米国腎臓学会誌(J Am Soc Nephrol),2006年,第17巻,2077-2085頁]、
好適ではない。
次の既知の(測定された)変数:
a)尿および血液のCa同位体測定値の比
R尿/R血液 = (δ44/42Ca尿 - 1)/(δ44/42Ca血液 - 1)
ならびに次の未知の変数が、蒸留を記述する式の式(04)から(06)に包含される:
i. 血液および尿の間におけるCaの分割を記述する分配率(0≦f尿≦1)。表現f尿は尿によって排出されるカルシウムの相対的割合を記述し、f腎-吸収=(1-f尿)は血流中の再吸収されるカルシウムの割合を記述する。
ii. 血液および尿の間における分別係数「α」、および
iii. 血流中に再び流れ込むカルシウムのCa同位体値δ44/42Ca腎-吸収。
大便の測定値δ44/42Ca大便値は-0.32±0.09‰である。
教示の一般性を限定することなしに、例示的なアプローチが以降で説明される。
血液サンプルは、血液検査に要求される正常な血液量(およそ8ml)で、医師によって患者から取られる。血液サンプルは半時間に渡って静置され、それから遠心された。もたらされた血清は凝血塊から分離された。さらなる化学的処理では、血清のみが用いられる。
およそ5ppmの濃度の溶液が質量分析による測定のために利用可能であるまで、化学的プロセスによって、血液および尿からのカルシウムが抽出される。
第1日
・ マイクロウェーブ分解(MD)に要求されるベッセルにHNO3およびH2O2が入れられる。
・ 調製されたサンプルおよび標準は対応するベッセル中へとピペッティングされる。
・ ベッセルは密封され、マイクロウェーブ装置が開始され、1.5時間に渡ってMDにセットされる。
・ 分解されたサンプルがMDから回収される。取り出し中には、溶液は順にビーカーに入れられ、乾燥するためにホットプレート上に置かれる(一晩)。
第2日
・ 一晩乾燥した分解されたサンプルは1mlのHNO3+0.5mlのH2O2中に組み込まれ、再度密封され、3時間に渡って沸騰させられる。
・ ビーカーが開けられ、溶液が乾燥させられる。
・ 乾燥したサンプルは1mlの2MのHNO3中に組み込まれる。
第3日
・ アルカリ土類元素ストロンチウム(Sr)、カルシウム(Ca、およびマグネシウム)の濃度が標準的な方法によるQ-ICP-MSによって測定される。
第4日
・ カラムクロマトグラフィーのための同じCa絶対量(50μgCa)を常に有するためには、ESIのPrepFastによる自動化された測定に要求される酸の量が計算され、サンプルはしかるべく希釈される。
・ サンプルはビーカーからPrepFAST(登録商標)チューブ(エレメンタル・サイエンティフィック)に移される。
・ アルカリ土類元素はPrepFAST(登録商標)装置(エレメンタル・サイエンティフィック)によって自動的に分離される。
第5日
・ 元素に従って分離されたサンプルがチューブからビーカーに再び移され、乾燥するためにホットプレート上に置かれる。
・ ひとたび乾燥されたら、それらは1mlのHNO3および0.5mlのH2O2中に再度組み込まれ、密封されてさらなる3時間に渡って沸騰させられる。
第6日
・ サンプルのビーカーが開けられ、乾燥させられる。
・ サンプルは10mlのHNO3中に組み込まれ、平衡まで4時間に渡って静置される。
・ サンプルはNeptune(登録商標)(プラズマ質量分析計、サーモフィッシャー)による質量分析による測定のためのチューブに移され、そこで測定される。
一般的に、この溶液はプラズマ質量分析計(MC-ICP-MS:マルチコレクターイオン化結合質量分析計)(例えばサーモフィッシャーNeptune)によって測定される(この方法は以降で簡略的に記載される)。しかしながら、測定は代替的には熱イオン化質量分析計によってもまた行われ得る。目標は血清および/または尿のカルシウム同位体組成を決定することである。TIMSでは44Ca/40Ca比、MC-ICP-MSでは44Ca/40Ca比または代替的な比が測定される。両方の同位体比は同等の結果を与える。値は係数:44Ca/40Ca≒2.05.44Ca/40Caだけ異なるのみである。
カルシウム同位体測定はMC-ICPMS(Neptune(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック)によって行われる。質量分析計は9つのファラデーカップを備え、それらの8つは移動可能である。これらは原子質量(u)42、43、43.5、および44が同時測定され得るように設計されている。干渉するCaおよびAr水素化物(例えば42Caに対する40Ar1H2)を除くために、APEX-IRサンプル導入系(エレメンタル・サイエンティフィック(登録商標))が用いられる。全ての測定は中位の分解能(m/Δm~4000)で中心測定ピークの低質量側の干渉がないプラトーについて行われる。これは4.687±0.001uの好適な中位のカップ質量を選ぶことによって達成され、毎日検証される。
δ44/42Ca(‰) = [(δ44/42Ca)サンプル/(δ44/42Ca)参照] - 1
δ44/42CaSRM915a(サンプル,‰) = δ44/42CaICP(サンプル) - δ44/42CaICP(SRM 915a)
すなわち、全ての測定値は国際標準SRM915aに対して相対的に定められる。
・ |δ44/42Ca-2・δ43/42Ca|>0.2‰の場合には捨てられる。
・ 同じ電荷の5μg/mlのCaのICP溶液またはNIST-SRM915a溶液の平均強度と比較して、平均強度が70から130%の強度ウインドウ外にある場合には、サンプル測定は捨てられる。
・ 測定された国際参照材料の1つ超が文献値から取られた0.2‰超であるか、またはデータが質量依存分別線に沿って落ちない場合には、手順全体が棄却される。
Ca同位体分析の前に、マトリックス適合した外部校正曲線および内部標準としてのインジウムを用いて、四重極型質量分析計(アジレント7500cx(登録商標))によって、サンプル溶液のCa、Mg、およびSr濃度が測定される。42Ca、43Ca、および44Caに対する二価の84Sr、86Sr、および88Srとの干渉を最小化するために、測定中には、二価イオンの強度は2%よりも下に保たれる。溶液のブランク全体は一般的に50ngよりも下である。国際的に利用可能な標準を用いる濃度測定およびそれらの比の長期の再現性は、一般的に5%(1SD=標準偏差)よりも良好である。
測定されたカルシウム同位体値は従来のδ記号:
臨床研究(OSTEOGEO研究)から、ROC(受信者動作特性)分析の範囲内でδ44/42Ca血液、δ44/42Ca尿、および(Ca/Sr)尿について女性を見分けるための統計的に有意な閾値が確認された。有効な国際(WHO世界保健機関)および国内(DVO骨粗鬆症アンブレラ組織)規則に従う骨粗鬆症の定義を満たすために、ビタミンD欠乏の症状(≦25μmol/l)を有するいずれかの研究参加者は除外されなければならなかった。これには20人の女性が罹患しており、よって、骨粗鬆症の標準的な基準を満たす80人の女性が研究に留まった。
値の多大な類似性に留意して(表2)、OSTEOGEO研究の全ての100被験者はビタミンD濃度による限定なしに考慮された。それにもかかわらず、診断の感度はビタミンD濃度が既知であるときに増大する(表2)。
a) 差Δ尿-血液を出し、腎再吸収(f腎-再吸収)を計算する。表1に従って腎臓機能を分類する。
b) δ44/42Ca血液-測定 ≧ δ44/42Ca閾値-血液 + 0.06。
忍容値を包含するこの閾値よりも上にある健康な被験者の血液測定値は、骨粗鬆症陽性診断をもたらす0.1倍の蓋然性のみを有する。青信号!
骨粗鬆症は存在しないということが高度に蓋然的である(青信号!)
c) δ44/42Ca閾値-血液 + 0.06 ≧ δ44/42Ca血液-測定 ≧ δ44/42Ca閾値-血液- -0.06 ‰。
閾値の忍容範囲内の位置を原因として、患者は骨粗鬆症の初期と診断される。黄信号! これらの患者は特定の骨(例えば大腿骨)について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
d) δ44/42Ca血液-測定 ≦ δ44/42Ca閾値-血液 - 0.06 ‰。
忍容値を包含する閾値よりも下の血液の測定されたカルシウム同位体値は、陽性診断(骨粗鬆症)の2.04倍高い蓋然性を有する。おそらく、カルシウムの正味の損失および骨粗鬆症がある。これらの患者は特定の骨について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
骨粗鬆症についての結論は、血液サンプルのみが存在する場合にもまたなされ得る。尿サンプルと比較して血液サンプルの高い感度を原因として(表2)、血液サンプルの診断上の結論は尿サンプルのものよりも高い。なぜなら、尿サンプルは限定された腎臓機能によって損なわれ得るからである。加えて、診断上の結論の感度は患者のビタミンD濃度が既知である場合に増大する(表2)。
忍容値を包含するこの閾値よりも上の測定されたカルシウム同位体値は、陽性診断(骨粗鬆症)をもたらす0.1倍の蓋然性のみを有する(青信号!)。
b) δ44/42Ca閾値-血液 + 0.06 ≧ δ44/42Ca血液-測定 ≧ δ44/42Ca閾値-血液 - 0.06:
閾値の忍容範囲内の位置を原因として、患者は骨粗鬆症の初期と診断される(黄信号!)。これらの患者は特定の骨について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
c) δ44/42Ca血液-測定 ≦ δ44/42Ca閾値-血液 - 0.06:
忍容値を包含する閾値よりも下の測定されたCa同位体値は、陽性診断(骨粗鬆症)の2.04倍高い蓋然性を有する(赤信号!)。カルシウムの疑われる全身的な損失およびあり得る骨粗鬆症がある。これらの患者は特定の骨について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
骨粗鬆症についての結論は尿サンプルのみが存在する場合にもまたなされ得る。診断上の結論の感度は患者のビタミンD濃度が既知である場合に増大する。
a) δ44/42Ca尿-測定 ≧ δ44/42Ca閾値-尿 + 0.06:
忍容値を包含するこの閾値よりも上の測定されたカルシウム同位体値は、陽性診断(骨粗鬆症)をもたらす0.41倍の蓋然性のみを有する(青信号!)。
b) δ44/42Ca閾値-尿 + 0.06: ≧ δ44/42Ca尿-測定 ≧ δ44/42Ca閾値-尿 - 0.06:
閾値の忍容範囲内の位置を原因として、患者は骨粗鬆症の初期と診断される(黄信号!)。これらの患者は特定の骨について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
c) δ44/42Ca尿-測定 ≦ δ44/42Ca閾値-尿 - 0.06:
忍容値を包含する閾値よりも下の測定されたCa同位体値は、陽性診断(骨粗鬆症)の2.19倍高い蓋然性を有する(赤信号!)。カルシウムの疑われる全身的な損失およびあり得る骨粗鬆症がある。これらの患者は特定の骨について骨折の個人リスクを決定するために追加のDXA測定を推奨される。
- サンプル液を受ける採集容器と、
- サンプル液の一部を受け、それをアルカリ土類金属分の同位体比および/または量比を決定する測定装置に輸送するための少なくとも1つのモノベットと、
- 説明書と、を含む、
- パッケージングを含み、
説明書は、確認されるべき1つ以上のサンプル値との比較のための、アルカリ土類金属分の同位体比および/または量比の個人に非依存的な固定された閾値を有する。
- サンプル液を受ける採集容器と、
- サンプル液の一部を受け、それをアルカリ土類金属分の同位体比および/または量比を決定する測定装置に輸送するための少なくとも1つのモノベットと、
- 説明書と、を含む、
- パッケージングを含み、
閾値との少なくとも1つのサンプル値の比較のために、検査キットによって、個人の患者を前提とする1つ以上の因子に非依存的な閾値が定められる。
Claims (8)
- 次のステップを含む、骨密度の低下および/またはカルシウム損失を伴う疾患を診断するための方法であって:
a)個人の患者の尿または血液のサンプル中のカルシウム(Ca)の同位体比またはカルシウム(Ca)対ストロンチウム(Sr)の量比を決定すること、
b)それによって、血液サンプルの同位体比 44 Ca/ 42 Ca、尿サンプルの同位体比 44 Ca/ 42 Caおよび、尿サンプルのカルシウム(Ca)対ストロンチウム(Sr)の量比から選ばれる少なくとも1つのサンプル値を決定すること、および
c)少なくとも1つのサンプル値を閾値と比較すること、
閾値が個人の患者を前提とする1つ以上の因子に非依存的に選択され、
ステップc)において、サンプル型に依存して予め定められた個人に非依存的な固定された閾値が比較値として用いられ、
δ記号に従う血液サンプルの同位体比44Ca/42Caのステップc)における閾値が、δ44/42Ca血液=-0.85±0.06‰であるか、
δ記号に従う尿サンプルの同位体比44Ca/42Caのステップc)における閾値がδ44/42Ca尿=0.23±0.006‰であるか、
尿サンプルのカルシウム(Ca)対ストロンチウム(Sr)の量比のステップc)における閾値が1772±250molCa/molSrである、
ということを特徴とする、方法。 - ステップa)において、サンプル中のカルシウム(Ca)の同位体比またはカルシウム(Ca)対ストロンチウム(Sr)の量比が質量分析によって決定されるということを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 加えて腎臓機能を確認するために、ステップb)において、1つのサンプル値がδ44/42Ca尿として確認され、かつさらなるサンプル値がδ44/42Ca血液として確認され、ステップc)において、2つのサンプル値の間の差が閾値と比較されるということを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 加えて腸機能を確認するために、ステップa)において、個人の患者の大便のサンプル中のカルシウム(Ca)の同位体比が決定され、ステップb)において、1つのサンプル値がδ44/42Ca大便として決定され、かつさらなるサンプル値がδ44/42Ca血液として決定され、ステップc)において、2つのサンプル値の間の差が閾値と比較されるということを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 骨密度の低下および/またはカルシウム損失を伴う疾患が骨粗鬆症、骨軟化症、多発性骨髄腫、および/または腎機能不全であるということを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- ステップb)においてサンプル値がδ44/42Ca尿として決定され、かつステップc)においてδ44/42Ca尿=0.23±0.06‰というδ記号に従う閾値との比較が、サンプル値がより多大であることを明らかにする場合には、骨粗鬆症疾患の存在が非蓋然的として除外されるということを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- ステップb)においてサンプル値がδ44/42Ca血液として決定され、かつステップc)においてδ44/42Ca血液=-0.85±0.06‰というδ記号に従う閾値との比較が、サンプル値がより多大であることを明らかにする場合には、骨粗鬆症疾患の存在が非蓋然的として除外されるということを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
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