JP7377808B2 - 神経刺激のためのシステムと装置と方法 - Google Patents
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Description
本開示は、神経刺激に関し、特に、神経刺激システムと装置と方法に関する。
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年３月７日に米国特許商標庁に出願された「SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR NEUROSTIMULATION」という発明の名称の米国仮特許出願第６２／６３９，７３８号の利益を主張するものであり、この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本出願は、２０１８年３月７日に米国特許商標庁に出願された「SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR NEUROSTIMULATION」という発明の名称の米国仮特許出願第６２／６３９，７３８号の利益を主張するものであり、この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
神経刺激は、神経系の１つ以上の部分の治療的及び／又は診断的な活性化である。神経系は、埋め込み可能な電極等の侵襲性手段を通して、又は皮膚に取り付けられた電極等のより低侵襲性の手段を通して、電気的に刺激することができる。非電気形態の神経刺激は、神経系を刺激するために電磁波、光、音又は温度を使用する場合がある。神経刺激は、様々な障害の医療的治療及び／又は診断の目的で使用されてきた。
前庭刺激（vestibular stimulation）は、前庭蝸牛神経、すなわち第ＶＩＩＩ脳神経の前庭枝を刺激する神経刺激の一形態である。本明細書において用いられる場合、「前庭神経」は、第ＶＩＩＩ脳神経の前庭枝を指すものとする。前庭神経は、電気的に刺激される場合があり、これはガルバニック前庭刺激（「ＧＶＳ」）と呼ばれ、若しくは温度を用いて刺激される場合があり、これはカロリック前庭刺激（Caloric Vestibular Stimulation；ＣＶＳ）と呼ばれ、又は両方を用いて刺激される場合がある。
本開示及びその態様は、前庭刺激を含む神経刺激のためのシステム、装置及び方法を提供する。例えば、１つの包括的な態様は、被験者（患者）の外耳道に熱刺激を適用する（administer）装置を提供する。こうした装置は、被験者の外耳道内に少なくとも部分的に挿入可能であるように構成されたイヤピースを備えることができる。本装置はまた、イヤピースに熱的に結合され、且つイヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより被験者の外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された熱電素子も備えることができる。本装置はまた、熱電素子に関連付けられたコントローラも備えることができ、コントローラは、第１の処置インターバル（first treatment interval）中、病気の処置に有効な量で被験者の外耳道にカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）刺激を適用することを含む、選択された処置計画を行うように構成することができ、処置計画は、実施の中止に続いて少なくとも１週間の時間、病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効である。この態様の他の実施の形態は、こうした装置の動作を制御し、促進し、及び／又は補助する、対応する方法、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含む。
本開示の別の包括的な態様は、病気（例えば、神経学的障害）に苦しむ被験者を処置する１つ以上の方法を提供する。こうした方法は、（ａ）制御された前庭刺激装置を使用して、第１の処置インターバル中に病気の処置に有効な量で被験者の少なくとも一方の耳に前庭刺激を適用することを含むことができる。前庭刺激は、適用の中止に続く少なくとも１週間の期間に病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効であり得る。この態様の様々な実施の形態は、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含み、それぞれ、本方法の動作を実施し及び／又は動作の実施をもたらすように構成されている。
本開示の別の包括的な態様は、１つ以上の方法を提供する。こうした方法は、（ａ）神経学的障害に苦しむ被験者に第１の前庭刺激を適用し、被験者における刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間を決定することを含むことができる。本方法はまた、（ｂ）前庭刺激の適用を中止し、中止の後に同調化からの少なくとも１つの生理学的振動パターンの緩和の時間を決定することも含むことができる。この態様の様々な実施の形態は、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含み、それぞれ、本方法の動作を実施し及び／又は動作の実施をもたらすように構成されている。
本開示の別の包括的な態様は、神経学的障害に苦しむ被験者に対する処置を選択する１つ以上の方法を提供する。こうした方法は、（ａ）被験者に複数の異なる前庭刺激を逐次適用することと、（ｂ）被験者における刺激のそれぞれに対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（time to entrainment）及び／又は緩和の時間（time to relaxation）を決定することと、（ｃ）複数の異なる前庭刺激から、複数の異なる前庭刺激の各前庭刺激の検出された同調化の時間及び／又は緩和の時間に基づいて、被験者に適用する前庭刺激を選択することと、（ｄ）被験者に選択された前庭刺激を少なくとも１回適用することとを含むことができる。この態様の様々な実施の形態は、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含み、それぞれ、本方法の動作を実施し及び／又は動作の実施をもたらすように構成されている。
本開示の別の包括的な態様は、方法を提供する。このような方法は、（ａ’）前庭刺激の適用を含む処置（複数の場合もある）の間及び／又は後に被験者における生理学的振動パターンを検出することと、（ｂ’）任意選択的に、被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより振動パターンをリセットすることと、（ｃ’）複数の異なる前庭刺激処置に対してステップ（ａ’）から（ｂ’）を繰り返して、被験者の脳内の異なる振動パターンと相関する前庭刺激処置（複数の場合もある）のデータベースを生成することとを含むことができる。本方法はまた、（ｄ’）被験者における神経血管カップリングの改善の永続性に基づいて、データベースにおける各異なる前庭刺激処置に効力スコア（efficacy score）を割り当てることと、（ｅ’）データベースから、被験者に神経血管カップリングの永続的な改善を提供する前庭刺激処置を選択することと、（ｆ’）後続の処置又は処置セッションにおいて被験者に選択された前庭刺激処置を適用することとを含むことができる。この態様の様々な実施の形態は、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含み、それぞれ、本方法の動作を実施し及び／又は動作の実施をもたらすように構成されている。
本開示の別の包括的な態様は、方法を提供する。このような方法は、（ａ）神経学的障害に苦しむ被験者に第１の波形の組合せを含む第１の前庭刺激を適用して、該被験者における刺激に対して少なくとも１つの生理学的振動パターンを同調化させることと、（ｂ）前庭刺激の適用を中止することと、（ｃ）少なくとも１つの生理学的振動パターンのモニタリングされたプロキシを使用して、少なくとも１つの生理学的振動パターンの固有共振を検出することと、（ｄ）少なくとも１つの生理学的振動パターンの固有共振を目標とするように、第１の前庭刺激の第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更して、変更された少なくとも１つの特性を含む第２の波形の組合せをもたらすことと、（ｅ）被験者に第２の波形の組合せを含む第２の前庭刺激を適用することとを含むことができる。この態様の様々な実施の形態は、システム（コンピュータシステムを含む）、装置、及び１つ以上のコンピュータ記憶デバイスに記録されたコンピュータプログラムを含み、それぞれ、本方法の動作を実施し及び／又は動作の実施をもたらすように構成されている。
この概要は、本開示によって提供される態様の幾つかの例のみを提供する。この概要は、本開示に提供する本発明の概念を例示するが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。ここでは本発明の概念の数少ない例示的な実施形態について説明したが、本明細書では詳細な説明において、多くの追加の且つ代替的な実施形態を提供し、さらに、当業者であれば、本開示に提供する発明の概念の新規の教示及び利点から実質的に逸脱することなく、それら例示的な実施形態に対する多くの変更形態が可能であることが容易に理解されよう。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の概念の実施形態を示し、説明とともに、本発明の概念の原理を説明するのに役立つ。
本明細書において用いられる場合、用語「前庭系」は、医療技術における前庭系に属する意味を有し、内耳の、前庭器官及び前庭蝸牛神経として知られている部分を含むが、それに限定されない。したがって、前庭系は、脳の、前庭蝸牛神経からの信号を処理する部分を更に含むが、それに限定されない。
本明細書において用いられる場合、「処置（treatment）」、「処置する（treat）」、及び「処置すること（treating）」は、本明細書で述べる疾患若しくは不調、又は、本明細書で述べる疾患若しくは不調の少なくとも１つの症状の重篤度を逆転させること、軽減すること、低減すること、その発症を遅延させること、その進行を抑制すること、若しくはそれを防止すること（例えば、パーキンソン病に伴う震え、運動緩慢、硬直、又は姿勢不安定性の１つ以上を処置すること；心的外傷後ストレス不調に伴う侵襲的症状（例えば、解離状態、フラッシュバック、侵襲的感情、侵襲的記憶、悪夢、及び夜驚症）、回避症状（例えば、感情の回避、関係の回避、他者についての責任の回避、外傷事象を思い出させる状況の回避）、過剰覚醒症状（例えば、大げさな驚愕反応、爆発的なアウトバースト、極度の覚醒状態、易怒性、パニック症状、睡眠不調）の１つ以上を処置すること）を指す。幾つかの実施形態では、処置は、１つ以上の症状が生じた後に適用することができる。他の実施形態では、処置は、症状がないときに適用することができる。例えば、処置は、（例えば、症状の履歴を考慮して、及び／又は、遺伝学的因子又は他の感受性因子を考慮して）症状が発症する前に感受性のある個人に適用することができる。処置はまた、例えばその再発を防止するため又は遅延させるために、症状が回復した後に継続することができる。処置は、神経保護を提供すること、認知を高めること、及び／又は、認知予備力を増加させることを含むことができる。処置は、本明細書で更に述べるように、補助的処置とすることができる。
本明細書において用いられる場合、「補助的処置」は、患者の前庭系及び／又は神経系に対する１つ以上のガルバニック波形及び／又は熱波形の送達が、１つ以上の活性作用物質及び／又は治療の効果（複数の場合もある）を変える処置セッションを指す。例えば、患者の前庭系及び／又は神経系に対する１つ以上の熱波形の送達は、（例えば、患者が以前に慣れた薬物の治療効果を回復することによって）医薬品の有効性を高めることができる。同様に、患者の前庭系及び／又は神経系に対する１つ以上のガルバニック波形及び／又は熱波形の送達は、カウンセリング又は心理療法の有効性を高めることができる。幾つかの実施形態では、患者の前庭系及び／又は神経系に対する１つ以上のガルバニック波形及び／又は熱波形の送達は、１つ以上の活性作用物質及び／又は治療についての必要性を低減するか又はなくすことができる。補助的処置は、１つ以上の活性作用物質及び／又は治療の適用前に、適用と同時に、及び／又は適用後に患者の前庭系及び／又は神経系に対して１つ以上のガルバニック波形及び／又は熱波形を送達することによって遂行することができる。
本明細書において用いられる場合、「長期継続的な処置（chronic treatment）」、「長期継続的に処置する（chronically treating）」等は、処置が実施される特定の病気又は不調について治療効果を達成及び／又は維持するのに必要とされるだけの長い間、長期間（通常、少なくとも１週～２週、幾つかの実施形態では、少なくとも１カ月～２カ月）にわたって、１週につき少なくとも２回～３回（又は、幾つかの実施形態では、少なくとも毎日）実施される治療処置を指す。
本明細書において用いられる場合、「波形（waveform）」又は「波形刺激（waveform stimulus）」は、本明細書で述べる方法を実施するために適した装置を通して被験者に送達されるガルバニック刺激及び／又はカロリック刺激を指す。「波形（waveform）」は、「周波数（frequency）」と混同されるべきでない。後者の用語は、特定の波形の送達レートに関する。用語「波形（waveform）」は、（同じ波形の又は異なる波形の）更なるサイクルが指示されなければ、その１つの完全なサイクルを指すために本明細書で使用される。以下で更に論じるように、時間変動性波形は、本発明の概念を実施するときの一定温度の印加にわたって好まれる場合がある。
本明細書において用いられる場合、「能動制御式波形（actively controlled waveform）」又は「能動制御式時間変動性波形（actively controlled time-varying waveform）」は、波形刺激であって、患者との接触によって普通なら生じることになる、送達することを意図される刺激のドリフトが最小になるように、適切に位置付けされたセンサからの能動フィードバックに応答して、通常、制御回路要素又はコントローラによって、処置セッション全体を通して、その刺激の強度が、繰り返し調整される、又は、実質的に連続して調整若しくは駆動される、波形刺激を指す。
本明細書において用いられる場合、「電気パルスのパケット」は、一続きの少なくとも２つの電気パルスを指し、これらのパルスは、第１の期間によって時間的に互いに間隔が空けられ、１つのパケットの最後のパルスが第２の期間によって次のパケットの第１のパルスから間隔が空けられ、第２の期間は第１の期間より長い。本明細書では電気パルスは矩形波として示されているが、発明の概念の幾つかの実施形態は、正弦波、のこぎり波又は他の好適な波形を含むことができる。
本明細書において用いられる場合、「変調」、「変調された信号」、又は「変調された波形」は、経時的に信号又は波形の１つ以上のパラメータを変化させることを指す。例えば、電気パルスの複数のパケットを含む変調された波形では、１つ以上のパラメータはパケット毎に変化することができる。
被験者（患者）を、何らかの理由で本開示によって処置することができる。幾つかの実施形態では、処置を実施することができる不調は、片頭痛（急性及び慢性）、うつ病、不安（例えば、心的外傷後ストレス不調（「ＰＴＳＤ」）又は他の不安不調で経験される）、空間無視、パーキンソン病、発作（例えば、癲癇発作）、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）等を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及び装置によって処置することができる頭痛は、原発性頭痛（例えば、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経自律神経性頭痛、並びに咳払い性頭痛及び労作性頭痛等の他の原発性頭痛）及び二次性頭痛を含むが、それらに限定されない。例えば、国際頭痛学会分類ＩＣＨＤ－ＩＩを参照されたい。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる片頭痛は、急性／慢性及び一側性／両側性とすることができる。片頭痛は、限定はしないが、前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛、片側麻痺片頭痛、眼筋麻痺片頭痛、網膜片頭痛、脳底動脈片頭痛、腹部片頭痛、前庭性片頭痛、及び片頭痛の疑いを含む任意のタイプとすることができる。本明細書において用いられる場合、用語「前庭性片頭痛（vestibular migraine）」は、限定はしないが、頭部運動不耐性、不安定さ、非定型的めまい、及び定型的めまいを含む関連する前庭性症状を伴う片頭痛を指す。前庭性片頭痛は、片頭痛を伴う定型的めまい、片頭痛に伴う非定型的めまい、片頭痛に関連する前庭神経症、片頭痛性定型的めまい、及び片頭痛に関連する定型的めまいと呼ばれることがある状態を含むが、それらに限定されない。例えば、Teggi, Roberto他、「Migrainous vertigo: results of caloric testing and stabilometric findings」 Headache vol. 49,3:435-44（2009）を参照されたい。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる緊張型頭痛は、稀発反復性緊張型頭痛、頻発反復性緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、及び緊張型頭痛の疑いを含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる三叉神経自律神経性頭痛は、群発頭痛、発作性片側頭痛、結膜充血及び流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作、並びに三叉神経自律神経性頭痛の疑いを含むが、それらに限定されない。「自殺頭痛（suicide headache）」と呼ばれることがある群発頭痛は、片頭痛と異なると考えられる。群発頭痛は、その最も顕著な特徴として、異常に大きな程度の痛みを伴う神経学的疾患である。「群発性（Cluster）」は、周期的に起こり、アクティブな期間が自然寛解によって中断される、これらの頭痛の傾向を指す。その疾患の原因は、現在のところわかっていない。群発頭痛は、人口の約０．１％に起きるものであり、（一般に男性に比べて女性に起きる片頭痛と対照的に）一般に女性に比べて男性に起きる。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる他の原発性頭痛は、原発性咳払い頭痛、原発性労作性頭痛、性行為に伴う原発性頭痛、睡眠時頭痛、原発性雷鳴頭痛、持続性片側頭痛、及び新規発症持続性連日性頭痛を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる更なる不調及び症状は、神経因性疼痛（例えば、片頭痛）、耳鳴り、脳損傷（急性脳損傷、興奮毒性脳損傷、外傷性脳損傷等）、脊髄損傷、ボディイメージ不調又は身体完全同一性不調（body integrity disorder）（例えば、空間無視）、視覚侵襲性想起、精神神経不調（例えば、うつ病）、双極性不調、神経変性不調（例えば、パーキンソン病）、喘息、痴呆、不眠症、脳卒中、細胞虚血、代謝不調（例えば、糖尿病）、心的外傷後ストレス不調（「ＰＴＳＤ」）、依存性不調、感覚不調、運動不調、及び認知不調を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる感覚不調は、定型的めまい、非定型的めまい、船酔い、乗り物酔い、サイバー病、感覚処理不調、聴覚過敏、線維筋痛症、神経因性疼痛（限定はしないが、複合性局所頭痛症候群、幻想肢痛、視床痛症候群、頭蓋顔面痛、脳神経不調、自律神経不調、及び末梢神経不調（限定はしないが、絞扼性神経不調、遺伝性神経不調、急性炎症性神経不調、糖尿病性神経不調、アルコール性神経不調、工業毒性神経不調、らい病性神経不調、エプスタインバーウィルス性神経不調、肝臓病性神経不調、虚血性神経不調、及び薬物誘発性神経不調を含む）を含む）、感覚麻痺、片側感覚脱失、並びに、神経／神経根、及び神経そうの不調（限定はしないが、外傷性神経根不調、腫瘍性神経根不調、血管炎、及び放射線神経そう不調）を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる運動不調は、痙攣性対麻痺等の上位運動ニューロン不調、脊髄性筋萎縮症及び延髄麻痺等の下位運動ニューロン不調、家族性筋萎縮性側索硬化症及び原発性側索硬化症等の上位運動ニューロン不調と下位運動ニューロン不調とが組み合わされたもの、及び、運動不調（限定はしないが、パーキンソン病、震え、ジストニア、トゥーレット症候群、ミオクローヌス、舞踏病、眼振、痙縮、失書症、書字不調、他人の四肢症候群、及び薬物誘発運動不調）を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる認知不調は、統合失調症、依存症、不安不調、うつ病、双極性不調、痴呆、不眠症、睡眠発作、自閉症、アルツハイマー病、失名症、失語症、発語不調、錯嗅覚症、空間無視、注意欠陥多動性不調、強迫性不調、摂食不調、ボディイメージ不調、身体完全同一性不調、心的外傷後ストレス不調、侵襲的想起不調、及び無言症を含むが、それらに限定されない。
本開示の方法及びシステムによって処置することができる代謝不調は、糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病）、高血圧、肥満等を含む。
本開示の方法及びシステムにより、依存症、依存性不調又は依存性行動を処置することができる。こうした不調は、アルコール依存症、（例えば、禁煙補助薬として本開示による方法及びシステムを使用する）タバコ依存症又はニコチン依存症、薬物依存症（例えば、アヘン剤、オキシコンチン、アンフェタミン等）、食物依存症（強迫摂食依存症）等を含むが、それらに限定されない。
幾つかの実施形態では、被験者（患者）は、上記症状のうちの２つ以上を有するが、症状は共に、本開示の方法及びシステムによって同時に処置される。例えば、うつ病及び不安（例えば、ＰＴＳＤ）の両方を有する被験者は、本開示の方法及びシステムによって、両方について同時に処置され得る。
本発明の概念の実施形態による方法及びシステムは、ガルバニック刺激及び／又はカロリック刺激を利用して、医学的に診断するため及び／又は医学的に治療するために、被験者において生理的応答及び／又は心理的応答を誘発させる。本開示の方法、装置、及びシステムによって処置及び／又は刺激される被験者は、ヒト被験者及び動物被検体の両方を含む。特に、本開示の実施形態は、医療研究のため又は獣医学のために、猫、犬、猿等のような哺乳類被検体を診断及び／又は処置するために使用できる。
上記で述べたように、本発明の概念による幾つかの実施形態は、ガルバニック刺激及び／又はカロリック刺激を利用して、被験者の外耳道内に刺激を適用する。外耳道は、被験者の前庭系及び前庭蝸牛神経に対する有用な導管として役立つ。いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、前庭系のガルバニック刺激及び／又はカロリック刺激は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）内で電気刺激に変換され、限定はしないが脳幹を含む脳全体にわたって伝播され、種々の疾患状態（血流の増加、神経伝達物質の生成等）を処置する際に有用である場合がある一定の生理的変化をもたらすと思われる。例えば、Zhang他、Chinese Medical J. 121:12:1120（2008）（冷水ＣＶＳに応答してアスコルビン酸濃度の増加を立証する）を参照されたい。
本発明の概念による幾つかの実施形態は、ガルバニック刺激及び／又はカロリック刺激を利用して、脳波を目標（target）周波数で及び／又は脳の目標部分内で同調させる。脳波同調（brainwave entrainment）は、意図された脳状態に対応する周波数を有するか、又は周波数間カップリングによって同調化を引き起こす異なる周波数を有する周期的刺激により、脳波周波数の波長を合わせることを意図する任意の手法である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まずに、脳に律動刺激が提示されるとき、律動は脳内で電気インパルスの形態で再生されると考えられる。律動が、脳の自然な内部律動、すなわち脳波に類似する場合、脳は、それ自体の電気周期を同じ律動に同期させることによって応答することができる。同調記述子の例は、位相振幅カップリング（phase amplitude coupling）、周波数間カップリング及び振幅－振幅カップリング（amplitude-amplitude coupling）を含む。同調化された脳波は、刺激が取り除かれた後、しばらくの間、同調周波数で継続することができる。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まずに、目下、刺激により様々な脳波を同調させることができると考えられる。例えば、異なる皮質下構造を脳波変調の異なる周波数に関連付けることができる。例えば、K Omata, T Hanakawa, M Morimoto, M Honda, 「Spontaneous Slow Fluctuation of EEG Alpha Rhythm Reflects Activity in Deep-Brain Structures: A Simultaneous EEG-fMRI Study.」 PLoS ONE, vol 8, issue 6, e66869 (June 2013)を参照されたい。したがって、本発明の概念の幾つかの実施形態によれば、活性化が望まれる脳の領域に対応して、刺激周波数及び／又は変調周波数を選択することができる。例えば、選択される周波数は、脳の領域に本来関連する周波数に対応することができる。脳波は、脳波検査（ＥＥＧ：electroencephalography）を用いて測定することができる。頭皮の上で時間変化する信号を取り出すことができるという認識が、記録されているもののいかなる詳細な理解にも先行した。ＥＥＧ信号は、同期して発火するニューロンの領域の集合的な作用からもたらされる。頭皮において電圧を検出することができるということは、皮質において電圧差が発生する長さが有限であることの結果である（ＥＥＧは皮質からしか信号を取り出すことができない）。外科手術中、電極アレイが皮質の表面に直接配置される、ＥＣｏＧ（electrocorticography；皮質脳波検査）と呼ばれる方法がある。これは、より細かいスケールの測定を可能にするが、脳手術を受けている患者に限定される可能性がある。ＥＣｏＧは、一般に、より広い面積の同期発火に関してＥＥＧの所見を確認する。歴史的に、ＥＥＧ信号は、研究者が脳の活動に対して共通の基準点を有するように、重ならない周波数帯に分割された。この手法は、重要な脳律動の概略的なマップを提供した。例えば、アルファ帯（８Ｈｚ～１３Ｈｚ）は、眼を閉じて、知覚に対して内部思考に集中するときに、大幅に変化する（出力を増大させる）可能性がある。ガンマ帯（３０Ｈｚ～１００＋Ｈｚ）は、包括的な「結び付け」に関連する可能性があり、統合思考プロセスの標識である可能性がある。幾つかの帯域における脳波は、例えば、音楽を聴くことによって同調させることができる。例えば、Doelling, K.B., 及び Poeppel, D., 「Cortical entrainment to music and its modulation by expertise.」 Proceedings of the National Academy of Sciences, vol 112, no. 45, E6233-E6242 (November 10, 2015)を参照されたい。
治療効果のために脳波の変調を使用する場合がある。例えば、非侵襲的脳刺激（ＮＩＢＳ）は、脳卒中を起こしたか、又は、パーキンソン病（ＰＤ）若しくは統合失調症（ＳＣＺ）等、神経精神医学的不調を患っている患者において行動遂行を改善することができる。例えば、最初にhttp://biorxiv.org/content/early/2015/01/29/014548 (January 29, 2015)においてオンラインで公開され、Front. Syst. Neurosci. (March 17, 2015)においても公開された、Krawinkel LK, Engel AK, 及び Hummel FC, 「Modulating pathological oscillations by rhythmic non-invasive brain stimulation - a therapeutic concept?」を参照されたい。ＰＤ等の不調によっては、脳領域間の結合性の著しい変化に関連する場合がある。例えば、Tropinic G, Chiangb J, Wangb ZJ, Tya E, 及びMcKeown MJ, 「Altered directional connectivity in Parkinson's disease during performance of a visually guided task」 NeuroImage, vol. 56, issue 4, 2144-2156 (June 15, 2011)を参照されたい。ＰＤ患者は、健康な対照被験者より様々な周波数において著しく低い大脳半球間ＥＥＧコヒーレンスを有し、それが、ＰＤ患者の認知及び情緒機能に関する能力を損なう可能性があることがわかった。例えば、Yuvaraj R, Murugappan M, Ibrahim NM, Sundaraj K, Omar MI, Mohamad K, Palaniappan R, 及び Satiyan M, 「Inter-hemispheric EEG coherence analysis in Parkinson’s disease: Assessing brain activity during emotion processing」 J Neural Transm, 122:237-252 (2015)を参照されたい。ＰＤの影響のうちの幾つかは、神経刺激の治療的使用によって改善することができる。例えば、Kim DJ, Yogendrakumar V, Chiang J, Ty E, Wang ZJ, 及び McKeown MJ, 「Noisy Galvanic Vestibular Stimulation Modulates the Amplitude of EEG Synchrony Patterns」 PLoS ONE, vol. 8, issue 7, e69055 (July 2013)を参照されたい。治療のための神経刺激は、周波数間活動を分離して、ＰＤ等の神経精神医学的不調の患者に見られる異常を低減させるか又は逆転させることができる。例えば、de Hemptinne C, Swann NC, Ostrem JL, Ryapolova-Webb ES, San Luciano M, Galifianakis NB, 及び Starr PA, 「Therapeutic deep brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson’s disease」 Nature Neuroscience, vol. 8, 779-786 (2015)を参照されたい。
ＰＤ等の幾つかの神経精神医学的不調の患者において、異常なＥＥＧ活動が確認されている。ＥＥＧを改変するために、非侵襲的ニューロモデュレーションが用いられる場合がある。これは、正常に機能していない律動を中断させるか、又は異常な律動を同調させ、これにより「適切な」状態に誘導しようと試みる形態をとることができる。ニューロモデュレーションの達成の成功は、例えば、ＥＥＧ活動を再測定して、異常な出力レベル及び／又は異常な周波数間カップリングが対処されたか否かを判断することによって、評価することができる。したがって、幾つかの実施形態によれば、治療方法は、ＥＥＧ異常を特定することと、関連する治療的な律動を処方することとを含むことができる。この方法は、異常な振動につながる可能性がある、ＧＶＳ等による神経刺激のための単数又は複数の周波数範囲を選択することを含む場合がある。選択される単数又は複数の周波数範囲は、周波数間カップリングが発生する可能性があるため、ＥＥＧ異常の周波数と厳密に同じではない可能性がある。この方法は、「修正」ＧＶＳ刺激を経時的に繰り返し適用することを含むことができる。例えば、適用は、所望の変化を測定することができるまで続けることができる。所望の変化は、例えば、ＥＥＧを用いて測定することができ、又は他の方法を用いて測定することができる。幾つかの実施形態では、その効果は、心拍変動（ＨＲＶ）を測定することによって測定することができる。
本開示による幾つかの実施形態は、ガルバニック刺激及びカロリック刺激の組合せを利用する。こうした実施形態では、ガルバニック前庭刺激は、カロリック前庭刺激の送達を促進することができる。
上述したように、本開示による幾つかの実施形態は、ガルバニック刺激を利用して、被験者の外耳道内で刺激を適用する。外耳道の内側を覆う皮膚を通して変調された電気信号を送信することができ、この変調された電気信号は、被験者の前庭系を刺激することができる。皮膚は、電極と前庭系との間の電気経路に電気抵抗を提供する可能性がある。皮膚の電気抵抗は、電気信号の周波数に概して反比例する可能性がある。したがって、前庭系をより低い周波数で刺激するためには、より高い周波数における波形より大きい振幅の波形が必要である可能性がある。大きい電圧に基づき被験者が不快感、苦痛及び／又は身体的損傷を受ける可能性があるため、より大きい振幅は望ましくない可能性がある。しかしながら、より高い周波数は、ガルバニック前庭刺激の所望の診断及び／又は治療効果を引き起こさない可能性がある。例えば、ガルバニック前庭刺激の幾つかの診断的及び／又は治療的使用では、より低い周波数での刺激が望ましい。例えば、G. C. Albert, C. M. Cook, F. S. Prato, A. W. Thomas, 「Deep brain stimulation, vagal nerve stimulation and transcranial stimulation: An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release」 Neurosci Biobehav Rev 33, 1042-1060 (2009) ; published online EpubJul (10.1016/j.neubiorev.2009.04.006)（神経学的不調を診査又は治療する刺激技法のパラメータを検討している）を参照されたい。本開示の幾つかの実施形態では、より低いインピーダンスをもたらすためにより高い周波数で電気信号を発生させ、より低い周波数で前庭系を刺激する、変調方式を提供することができる。
例えば、変調方式は、電子パルスの繰返しの一続きの間隔が空けられたパケットを提供することができる。各パケットは、複数の電子パルスを含むことができる。パケット内の電子パルスは、より高い周波数を提供するように、したがって、皮膚を通る伝送を可能にする、より低いインピーダンスをもたらすように、時間的に短い間隔にする（例えば、時間的に近い間隔を空ける）ことができる。より低い周波数に従って１つ以上のパラメータを変調することができる。例えば、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスの量、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数の電気パルスの時間の幅、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスの振幅、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスのうちの隣接するものにおける時間的間隔（separation in time）、及びパルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間的間隔のうちの１つ以上を変調することができる。前庭系は、より低い周波数に基づいて刺激することができる。例えば、より低い周波数の変調は、変調の低周波数に基づいて脳波を同調させることができる。したがって、変調方式は、パケット内のパルスのより高い周波数に基づいて、より低いインピーダンスをもたらし、変調のより低い周波数に基づいて前庭系を刺激することができる。
他の実施形態では、変調方式は電気信号を提供することができる。電気信号は、振幅及び搬送周波数を含む搬送波関数を含むことができる。例えば、搬送波関数は正弦波である場合がある。しかしながら、他の実施形態では、関数は、矩形波、のこぎり波又は別の関数等、別の関数である場合もある。搬送波関数の周波数は、皮膚を通る伝送を可能にする、より低いインピーダンスをもたらすのに十分高くすることができる。搬送波関数の１つ以上のパラメータは、変調波形に従って変調することができる。例えば、搬送波関数の振幅及び周波数のうちの１つ以上を変調して、変調された電気信号を生成することができる。変調波形の周波数は、搬送波関数の周波数より低くすることができる。前庭系は、より低い周波数に基づいて刺激することができる。例えば、より低い周波数の変調は、変調の低周波数に基づいて脳波を同調させることができる。したがって、変調方式は、パケット内のパルスのより高い周波数に基づいて、より低いインピーダンスをもたらし、変調のより低い周波数に基づいて前庭系を刺激することができる。
本開示による幾つかの実施形態は、音ベースの刺激及び／又は音に基づく電子刺激を利用する。音は、脳活動に影響を与える可能性がある。例えば、ヒトの可聴範囲（およそ２０ｋＨｚ）より高い著しい量の非定常高周波数成分（ＨＦＣ）を含む音は、中脳及び／又は間脳を活性化させ、様々な生理学的反応、心理的反応及び行動反応を引き起こす可能性がある。例えば、Fukushima A, Yagi R, Kawai N, Honda M, Nishina E, 及び Oohashi T, 「Frequencies of Inaudible High-Frequency Sounds Differentially Affect Brain Activity: Positive and Negative Hypersonic Effects」 PLoS ONE, vol. 9, issue 4, e95464 (April 2014)を参照されたい。音は、少なくとも２０００Ｈｚまで前庭反応を活性化させることが示された。例えば、Welgampola MS, Rosengren SM, Halmagyi GM, 及びColebatch JG, 「Vestibular activation by bone conducted sound」 J Neurol Neurosurg Psychiatry, 74:771-778 (2003)を参照されたい。
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まずに、音に対する前庭反応は、動物が水中で生活していたときに前庭系が音検出の器官であったときの初期進化からの残っている特性である可能性があると考えられる。蝸牛は、動物が陸で生活し、空気環境でよりよく聞こえることが可能になった後に発達した。基本的な有毛細胞構成は蝸牛と前庭器官とでは同様であるため、広周波数範囲に反応する基本的な能力は、同一でなくても非常に類似している可能性がある。ヒトにおいてはおよそ２０ｋＨｚまで聞くことができるため、前庭系もまた同様に反応する可能性がある。およそ１ｋＨｚを超えると、蝸牛反応のＡＣ成分よりＤＣ応答が有意になる可能性がある。例えば、A.R. Palmer 及び I.J. Russell, 「Phase-locking in the cochlear nerve of the guinea-pig and its relation to the receptor potential of inner hair-cells」Hearing Research, vol. 24, 1-15 at FIG. 9 (1986)を参照されたい。したがって、前庭反応が示された約２０００Ｈｚにおいてさえも、神経は、刺激音波に従うことができない可能性があり、代わりに、直流（ＤＣ）オフセットが発生する可能性がある。
［システム］
図１は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す概略ブロック図である。図１を参照すると、刺激装置１００は、電極１１５Ａ、１１５Ｂ及び／又はカロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂに結合されたコントローラ１１０を含むことができる。装置は、ガルバニック前庭刺激を提供する電極１１５Ａ、１１５Ｂとカロリック前庭刺激を提供するカロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂとの両方を有するものとして示すが、幾つかの実施形態では、カロリック刺激装置のみ又はガルバニック前庭刺激のみを使用することができることが理解されるべきである。幾つかの実施形態では、コントローラ１１０は、任意選択的に、スピーカ１１７Ａ、１１７Ｂにも結合することができる。コントローラ１１０は、プロセッサ１２０、Ｉ／Ｏ回路１４０及び／又はメモリ１３０を含むことができる。メモリは、オペレーティングシステム１７０、Ｉ／Ｏデバイスドライバ１７５、アプリケーションプログラム１８０（本明細書において、アプリケーションとして称される場合がある）及び／又はデータ１９０を含むことができる。アプリケーションプログラム１８０は、波形発生器１８１及び／又は測定システム１８２を含むことができる。データ１９０は、波形データ１９１及び／又は測定データ１９２を含むことができる。ソフトウェアとして示されているが、アプリケーションプログラム１８０の１つ以上の機能は、ハードウェアで、又はハードウェア及び／又はソフトウェアの任意の組合せで実装することができる。さらに、刺激装置１００の機能のうちの１つ以上の機能は、１つ以上の別個の装置によって提供することができることが理解されるべきである。例えば、データ１９０の１つ以上の部分を、刺激装置１００から遠隔に記憶することができ、刺激装置１００は、例えばＩ／Ｏ回路１４０を介して遠隔記憶装置と通信することができる。
図１は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す概略ブロック図である。図１を参照すると、刺激装置１００は、電極１１５Ａ、１１５Ｂ及び／又はカロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂに結合されたコントローラ１１０を含むことができる。装置は、ガルバニック前庭刺激を提供する電極１１５Ａ、１１５Ｂとカロリック前庭刺激を提供するカロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂとの両方を有するものとして示すが、幾つかの実施形態では、カロリック刺激装置のみ又はガルバニック前庭刺激のみを使用することができることが理解されるべきである。幾つかの実施形態では、コントローラ１１０は、任意選択的に、スピーカ１１７Ａ、１１７Ｂにも結合することができる。コントローラ１１０は、プロセッサ１２０、Ｉ／Ｏ回路１４０及び／又はメモリ１３０を含むことができる。メモリは、オペレーティングシステム１７０、Ｉ／Ｏデバイスドライバ１７５、アプリケーションプログラム１８０（本明細書において、アプリケーションとして称される場合がある）及び／又はデータ１９０を含むことができる。アプリケーションプログラム１８０は、波形発生器１８１及び／又は測定システム１８２を含むことができる。データ１９０は、波形データ１９１及び／又は測定データ１９２を含むことができる。ソフトウェアとして示されているが、アプリケーションプログラム１８０の１つ以上の機能は、ハードウェアで、又はハードウェア及び／又はソフトウェアの任意の組合せで実装することができる。さらに、刺激装置１００の機能のうちの１つ以上の機能は、１つ以上の別個の装置によって提供することができることが理解されるべきである。例えば、データ１９０の１つ以上の部分を、刺激装置１００から遠隔に記憶することができ、刺激装置１００は、例えばＩ／Ｏ回路１４０を介して遠隔記憶装置と通信することができる。
本発明の概念の幾つかの実施形態によれば、刺激装置１００は、第１の電極１１５Ａ及び第２の電極１１５Ｂに第１の波形及び第２の波形を提供することによって神経系を刺激することができる。幾つかの実施形態では、第１の波形及び第２の波形は、変調された電気信号とすることができる。幾つかの実施形態では、第１の波形及び第２の波形は、電極１１５Ａ、１１５Ｂ間の変調された電圧レベルとすることができる。幾つかの実施形態では、第１波形及び第２波形は、電極１１５Ａ、１１５Ｂ間の変調された電流とすることができる。例えば、第１の波形及び第２の波形は、電極１１５Ａ、１１５Ｂ間に変調された電圧レベル及び／又は変調された電流を提供するように互いに対して非対称とすることができる。他の実施形態は、被験者に対する１つ以上の神経接続部を含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、第１の波形は、第１の電極１１５Ａと神経接続部のうちの少なくとも１つとの間の変調された電圧レベルとすることができ、第２の波形は、第２の電極１１５Ｂと神経接続部のうちの少なくとも１つとの間の変調された電圧レベルとすることができる。幾つかの実施形態では、第１の波形は、第１の電極１１５Ａと神経接続部のうちの少なくとも１つとの間の変調された電流とすることができ、第２の波形は、第２の電極１１５Ｂと神経接続部のうちの少なくとも１つとの間の変調された電流とすることができる。したがって、電極１１５Ａ、１１５Ｂを合わせて用いて１つの刺激を提供することができ、又は独立して用いて２つ以上の刺激を提供することができる。
コントローラ１１０は、第１の波形及び第２の波形を発生させることができる。コントローラ１１０は、メモリ１３０、プロセッサ１２０及びＩ／Ｏ回路１４０を含むことができ、電極１１５Ａ、１１５Ｂに動作可能に且つ通信可能に結合することができる。プロセッサ１２０は、アドレス／データバス１５０を介してメモリ１３０と、且つアドレス／データバス１６０を介してＩ／Ｏ回路１４０と通信することができる。当業者には理解されるように、プロセッサ１２０は、任意の市販の又はカスタムマイクロプロセッサとすることができる。メモリ１３０は、刺激装置１００の機能を実装するために使用されるソフトウェア及びデータを含むメモリデバイスの全階層を表すことができる。メモリ１３０は、限定されないが、以下のタイプのデバイスを含むことができる。すなわち、キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ及びＤＲＡＭである。メモリ１３０は、不揮発性メモリを含むことができる。
図１に示すように、メモリ１３０は、幾つかの種類のソフトウェア及びデータを含むことができる。例えば、メモリは、オペレーティングシステム１７０、アプリケーション１８０、データ１９０及び入出力（Ｉ／Ｏ）デバイスドライバ１７５のうちの１つ以上を含むことができる。
アプリケーション１８０は、本発明の概念の実施形態による様々な動作及び特徴のうちの１つ以上を実装するように構成された１つ以上のプログラムを含むことができる。例えば、アプリケーション１８０は、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの一方又は両方に波形制御信号を通信するように構成された波形発生器１８１を含むことができる。アプリケーション１８０はまた、電極１１５Ａ、１１５Ｂの間のインピーダンス又は他の電気的特性（例えば、静電容量）を測定する測定システム１８２も含むことができる。幾つかの実施形態では、メモリ１３０は、ネットワークに接続するためのネットワーキングモジュール等、追加のアプリケーションを含むことができる。幾つかの実施形態では、波形発生器１８１は、少なくとも１つの電極を活性化する（すなわち、少なくとも１つの電極によって送達される刺激の大きさ、持続時間、波形及び他の属性を制御する）ように構成することができる。幾つかのこうした実施形態では、波形発生器１８１は、被験者の前庭系に１つ以上の時間変化する波形を送達するための命令の１つ以上のセットを含むことができる、処方データベースからの処方に基づいて、少なくとも１つの電極を活性化するように構成することができる。
データ１９０は、オペレーティングシステム１７０、アプリケーション１８０、Ｉ／Ｏデバイスドライバ１７５及び／又は他のソフトウェアコンポーネントによって使用される静的データ及び／又は動的データを含むことができる。データ１９０は、１つ以上の処置プロトコル又は処方を含む波形データ１９１を含むことができる。幾つかの実施形態では、データ１９０は、電極１１５Ａ、１１５Ｂの間のインピーダンス測定値、及び／又は電気インピーダンス測定値に基づく電気的接続の推定値を含む、測定データ１９２を更に含むことができる。電気インピーダンス測定値は、電極１１５Ａ、１１５Ｂと外耳道との間のインタフェースの抵抗成分及び容量成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、測定データ１９２は、前庭系によって生成される電気信号の測定値を含むことができる。例えば、測定データ１９２は、前庭電図法信号すなわちＥＶｅｓｔＧ信号を含むことができる。
Ｉ／Ｏデバイスドライバ１７５は、Ｉ／Ｏ回路１４０、メモリ１３０コンポーネント及び／又は電極１１５Ａ、１１５Ｂ等のデバイスと通信するために、アプリケーション１８０によってオペレーティングシステム１７０を通してアクセスされるソフトウェアルーチンを含むことができる。
幾つかの実施形態では、波形発生器１８１は、被験者（患者）の神経系及び／又は前庭系を刺激するために、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの少なくとも１つに電流を通すように構成することができる。特定の実施形態では、波形発生器１８１は、被験者の前庭系に１つ以上の時間変化する波形を送達する命令のセットを含む処方に基づいて、少なくとも１つの電極１１５Ａ、１１５Ｂに電流を通すように構成することができる。幾つかの実施形態では、電流は、２つの電極１１５Ａ、１１５Ｂの間に提供される電圧差に応じて生成することができる。しかしながら、幾つかの実施形態では、波形発生器１８１は、２つの電極１１５Ａ、１１５Ｂそれぞれに２つの独立した電流を通すように構成することができる。２つの独立した電流は、２つの電極１１５Ａ、１１５Ｂのそれぞれと被験者の身体との１つ以上の追加の電気的接触点との間に提供される電圧差に応じて生成することができる。
幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、導電線を介して少なくとも１つの電極１１５Ａ、１１５Ｂに通信可能に接続することができる。幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、複数の電極に動作可能に接続することができ、刺激装置１００は、別個の導電線を介して各電極に動作可能に接続することができる。
幾つかの実施形態では、コントローラ１１０は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ接続等の無線接続を介して、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの少なくとも１つに動作可能に接続することができる。幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、患者の前庭系及び／又は神経系に１つ以上の能動的に制御された時間変化する波形を送達するように、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの少なくとも１つを活性化するように構成することができる。例えば、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの１つ以上は、コントローラ１１０から独立して、無線受信器及び電源に電気的に接続することができる。無線受信器は、変調された波形に対応する無線信号を受け取ることができ、電極１１５Ａ、１１５Ｂのうちの１つ以上を活性化することができる。
幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、１つ以上のカロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂを含むことができる。刺激装置１００は、カロリック刺激装置１１６Ａ、１１６Ｂに第３の波形及び第４の波形を提供することにより神経系を刺激することができる。カロリック刺激装置からのカロリック刺激は、電極１１５Ａ、１１５Ｂからのガルバニック刺激と結合することができる。
幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、１つ以上のスピーカ１１７Ａ、１１７Ｂを含むことができる。刺激装置１００は、スピーカ１１７Ａ、１１７Ｂに１つ以上の音響波形を提供することができる。幾つかの実施形態では、刺激装置１００は、スピーカ１１７Ａ、１１７Ｂに提供することができる１つ以上の外部音響波形を受け取る入力コネクタを含むことができる。
図２は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す正面図である。図２を参照すると、刺激装置２００は、耳内刺激装置とすることができる。刺激装置２００は、言及するような相違を除き、図１に示す刺激装置１００と同様とすることができる。刺激装置２００は、支持部又はヘッドバンド２３０、イヤホン２２０、コントローラ２１０及び／又はケーブル２４０を含むことができる。幾つかの実施形態では、刺激装置はケーブル２４０を含まない場合があり、コントローラ２１０は、イヤホン２２０に無線で接続することができる。イヤホン２２０は、患者又は被験者の耳の中に配置されるように構成されるそれぞれの電極２１５Ａ、２１５Ｂを含むことができる。電極２１５Ａ、２１５Ｂは、患者又は被験者の耳の内面と電気的に接触するように構成することができ、それにより、電極２１５Ａ、２１５Ｂは、活性化されると、患者又は被験者の前庭系を刺激することができる。
電極２１５Ａ、２１５Ｂは、それぞれのイヤピース２５０Ａ、２５０Ｂとして構成することができ、又は、それぞれのイヤピース２５０Ａ、２５０Ｂの一部として構成することができる。例えば、幾つかの実施形態では、イヤピースは、主に導電性金属から形成することができ、イヤピース２５０Ａ、２５０Ｂ全体を電極２１５Ａ、２１５Ｂとすることができる。他の実施形態では、イヤピース２５０Ａ、２５０Ｂの外面の一部又は全てを導電性金属でコーティングして、電極２１５Ａ、２１５Ｂを形成することができる。幾つかの実施形態では、イヤピース２５０Ａ、２５０Ｂの外面の一部又は全てを、電極２１５Ａ、２１５Ｂを覆い且つＤＣで患者又は被験者の耳から電極２１５Ａ、２１５Ｂを絶縁する、絶縁材料の薄層でコーティングすることができる。しかしながら、絶縁材料の薄層は、より高い周波数の波形が電極２１５Ａ、２１５Ｂから絶縁材料の薄層を通って患者又は被験者の耳に進むのを可能にすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、絶縁材料の薄層は、導電性金属上の陽極酸化仕上げとすることができる。しかしながら、他の実施形態では、絶縁材料は、ゴム、プラスチック又は別の絶縁材料の薄層とすることができる。
幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂは、外耳道と直接物理的に接触することなく外耳道と電気的に接触することができる。外耳道と電極２１５Ａ、２１５Ｂとの間に電気的コンジット（electrical conduit）を配置し、それらの間に電気的接触を提供するか又はそれらの間の電気的接触を改善するように構成することができる。電気的コンジットは、外耳道に沿うように構成することができ、電極２１５Ａ、２１５Ｂと外耳道との間の接触及び／又は導電性を増大させるように構成された、可撓性があるか又は形状適合した導電性材料等とすることができる。導電性材料は、液体材料若しくは固体材料、又は液体材料及び固体材料の組合せとすることができる。さらに、導電性材料を、電極２１５Ａ、２１５Ｂに取り付けることができる。例えば、幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂを、導電性液体が浸透した多孔質材料によって覆うことができる。幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂを、外耳道との直接的な物理的接触を回避するように木綿の層で覆うことができる。木綿の層は、導電性液体、例えば生理食塩水に浸漬して、電極２１５Ａ、２１５Ｂと外耳道との間に電気的接続を提供することができる。幾つかの実施形態では、導電性液体を、外耳道の中に配置することができる。外耳道の内側に導電性液体を収容するために、例えば、耳栓又は他の封止材料を用いて外耳道を封止することができる。幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂ及び／又はそれへの電気的付属部品は、耳栓又は他の封止材料を通すか、まわりを通るようにできる。
図２では、電極２１５Ａ、２１５Ｂはイヤピース２５０Ａ、２５０Ｂと一体化されているように示されているが、幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１６Ｂは、耳腔内に適合するように構成されていない場合もある。例えば、電極２１５Ａ、２１６Ｂは、耳に隣接し且つ側頭骨の乳様突起部の上の皮膚の部分と接触するように構成することができる。
例えば、オーディオイヤホンで用いられる場合があるような、あごの下に又は耳の上に配置される支持バンドを含む、ヘッドホン及び／又はイヤピース２５０Ａ、２５０Ｂを支持する他の構成を用いることができることが理解されるべきである。例えば、図３は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を装着している使用者を示す正面図及び側面図である。図３を参照すると、刺激装置２００’は、言及するような相違を除き、図１及び図２に示す刺激装置１００、２００と同様とすることができる。刺激装置２００’は、ストラップ２６０及び／又はヘッドバンド２７０を含むことができる。幾つかの実施形態では、ヘッドバンド２７０は、イヤホン２２０の安定性を向上させて、イヤピース２５０Ａ、２５０Ｂ（図示せず）の接触を改善することができる可能性がある。幾つかの実施形態では、ストラップ２６０及び／又はヘッドバンド２７０のうちの１つ以上は、使用者に追加の電気的接触点、例えば、使用者に中性点接続を提供することができる。
本発明の概念による実施形態は、２つの耳刺激装置に関して示され、そこでは、電流が電極から被験者の組織（例えば、頭部）を通して別の電極に渡されるが、幾つかの実施形態では、刺激装置２００’は、１つの電極２１５のみを含む場合があることが理解されるべきである。こうした実施形態では、刺激装置２００’は、電極２１５Ａと追加の電気的接触点との間の電圧として電気刺激を提供することができる。例えば、追加の電気的接触点は、ストラップ２６０及び／又はヘッドバンド２７０に位置することができる。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の電気的接触点とともに耳の中又は乳様突起の上の２つの電極２１５Ａ、２１５Ｂを用いて、電極２１５Ａ、２１５Ｂのそれぞれから１つ以上の追加の電気的接触点に別個の電流を渡すことができる。
図４は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す概略ブロック図である。図４を参照すると、刺激装置は、言及するような相違を除き、図１及び図２に示す刺激装置１００、２００と同様とすることができる。コントローラ２１０は、言及するような相違を除き、図１の波形発生器１８１及び測定システム１８２と同様とすることができる波形発生器２８１及び測定システム２８２を含むことができる。波形発生器２８１は、第１の波形及び第２の波形を電極２１５Ａ、２１５Ｂに通信するように構成することができる。第１の波形及び第２の波形は同じとすることができ、又は幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂから送達される出力が、独立して制御することができ、且つ互いに異なり得るように、第１の波形及び第２の波形は異なり得ることが理解されるべきである。
図４に示すように、幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、電極２１５Ａ、２１５Ｂのうちの１つ以上に電流を送達することができる。この構成では、電極２１５Ａ、２１５Ｂ間のインピーダンス及び／又は静電容量の値を用いて、電極２１５Ａ、２１５Ｂ間の電気的接触をモニタリングすることができる。幾つかの実施形態では、広範囲のインピーダンス及び／又は静電容量の値を求めるために、広範囲の被験者に対してインピーダンス及び／又は静電容量の値を検出することができ、そこでは、電極２１５Ａ、２１５Ｂは、被験者の外耳道と十分に電気的に接触していると想定することができる。ヘッドセットが新たな患者に取り付けられているとき、電極２１５Ａ、２１５Ｂ間のインピーダンス及び／又は静電容量を検出することができ、インピーダンス値が許容可能な範囲内にある場合、電極２１５Ａ、２１５Ｂと被験者の外耳道との間に十分な電気接点があると想定することができる。
幾つかの実施形態では、ヘッドセットが新たな患者に取り付けられているとき、電極２１５Ａ、２１５Ｂ間のインピーダンス及び／又は静電容量の値を検出し、患者特定の基準線として使用して、患者が後にヘッドセット及び適切な構成を使用しているか否かを判断することができる。例えば、患者は、医療専門家が監督する場合もあればしない場合もある状況において、本発明の概念の実施形態によるヘッドセットを使用することができる。いずれの環境においても、測定システム２８２は、処置波形が電極２１５Ａ、２１５Ｂに送達される時点に時間的に近いか又は重なっている時点で、インピーダンス及び／又は静電容量の値を記録することができる。医療専門家又は測定システム２８２は、インピーダンス値を分析して、電極２１５Ａ、２１５Ｂが処置中に適切に取り付けられていたか否かを判断することができる。幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、検出されたインピーダンス値が、電極２１５Ａ、２１５Ｂを外耳道と十分に電気的に接触して適切に取り付けていることと一貫していない場合に、使用者にフィードバックを提供するように構成することができる。この構成では、測定システム２８２は、電極２１５Ａ、２１５Ｂと外耳道との間の電気的接触の程度を、リアルタイムに、又は記録され後に分析されるデータで、提供することができる。したがって、処置中に又は処置に近い時点で、検出されるインピーダンスに基づいて、処置プロトコルの患者のコンプライアンスをモニタリングすることができる。
幾つかの実施形態では、インピーダンスは、電極２１５Ａ、２１５Ｂのそれぞれに対して個別に基づいて計算することができる。例えば、幾つかの実施形態では、電極２１５Ａ、２１５Ｂのそれぞれとケーブル２４０及び／又は図３に示すようなヘッドセット２７０に位置する追加の接続点との間で、インピーダンスを測定することができる。
特定の実施形態では、測定システム２８２はまた、例えば、波形発生器２８１が、インピーダンス及び／又は静電容量の値に基づいて測定システム２８２によって求められた電気的接触の程度に応答して波形制御信号の振幅を増減させることができるように、波長発生器２８１にフィードバックを提供することもできる。例えば、測定システム２８２が、インピーダンス値に基づいて、外耳道と十分な適合及び十分な電気的接触がないと判断した場合、波形発生器２８１は、不十分な電気的接触を補償するように、電極２１５Ａ、２１５Ｂに対する出力の振幅を増大させることができる。幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、患者コンプライアンス、例えば、患者が波形の適用中に実際に装置を使用していたか否かを判断することができる。
本発明の概念の実施形態は、２つの電極２１５Ａ、２１５Ｂに関して示されているが、幾つかの実施形態では、単一の電極２１５Ａを使用することができ、電気接点は、第２のイヤピース２５０Ｂの代わりに使用者の頭部の別の位置に取り付け、それにより、インピーダンス値を求めて本明細書に記載するように熱的接触を推定する電気回路を提供することができることが理解されるべきである。
幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、第１の波形及び第２の波形の電流レベル及び電圧レベルに基づいて、１つ以上のインピーダンス値を測定することができる。幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、第１の波形及び第２の波形の電流レベル及び／又は電圧レベルを測定するハードウェアを含むことができる。例えば、測定システム２８２は、電圧レベルを電流レベルで割ることによりインピーダンスを計算することができる。こうした実施形態では、波形発生器２８１が第１の波形及び第２の波形を発生している間に、測定システム２８２は、インピーダンス値を計算することができる。
幾つかの実施形態では、測定システム２８２は、前庭系によって生成される１つ以上の電気信号を測定することができる。例えば、測定システム２８２は、前庭電図法（electrovestibulography）信号、すなわちＥＶｅｓｔＧ信号を測定することができる。ＥＶｅｓｔＧ信号は、処置の効力を判断するために有用である場合がある。例えば、ＥＶｅｓｔＧ信号は、１つ以上の不調の存在及び／又は程度を判断する際に有用である可能性がある。したがって、処置中に又は処置に近い時点で、測定されたＥＶｅｓｔＧ信号によって提供されるフィードバックに基づいて、処置の効力をモニタリングすることができる。幾つかの実施形態では、測定されたＥＶｅｓｔＧ信号に基づいて、処置を修正し及び／又は中断することができる。
図５Ａは、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す概略ブロック図である。図５Ａを参照すると、刺激装置５００は、言及するような相違を除き、図１～図４に示す刺激装置１００と同様とすることができる。例えば、刺激装置は、言及するような相違を除き、図１～図４のコントローラ２１０及び電極２１５Ａ、２１５Ｂと同様とすることができるコントローラ５１０Ａ及び電極５１５Ａ、５１５Ｂを含むことができる。刺激装置は、電極５１５Ａ、５１５Ｂを含むイヤピース５５０Ａ、５５０Ｂを含むイヤホンを含むことができる。イヤホンは、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂに取り付けられた熱電素子、「ＴＥＤ（thermal electric device）」を更に含むことができる。コントローラ５１０Ａは、図１～図４の波形発生器２８１と同様とすることができるガルバニック波形発生器５８１Ａを含むことができる。コントローラ５１０Ａはまた、カロリック波形発生器５８１Ｂも含むことができる。カロリック波形発生器５１８Ｂは、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂに取り付けられたＴＥＤを活性化させるように構成することができる。この構成では、カロリック前庭刺激は、被験者の外耳道を介して被験者に適用することができる。イヤピースを用いるカロリック前庭刺激の適用については、２０１０年１２月１６日に出願された米国特許出願第１２／９７０，３１２号、２０１０年１２月１６日に出願された同第１２／９７０，３４７号、２０１２年６月１８日に出願された同第１３／５２５，８１７号及び２０１４年５月１５日に出願された同第１３／９９４，２６６号において考察されており、それらの開示は、全体として引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
幾つかの実施形態では、ガルバニック波形発生器５８１Ａは、電極５１５Ａ、５１５Ｂに第１の波形及び第２の波形を送達することができ、カロリック波形発生器は、電極５１５Ａ、５１５Ｂにそれぞれ取り付けられたＴＥＤに第３の波形及び第４の波形を送達することができる。幾つかの実施形態では、同時に、ガルバニック波形発生器５８１Ａは第１の波形及び第２の波形を送達することができ、カロリック波形発生器は第３の波形及び第４の波形を送達することができる。こうした実施形態では、刺激装置は、ガルバニック前庭刺激及びカロリック前庭刺激を送達することができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激は、カロリック前庭刺激の送達を促進することができる。
図５Ｂは、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置を示す概略ブロック図である。図５Ｂを参照すると、刺激装置は、言及するような相違を除き、図１～図４に示す刺激装置１００と同様とすることができる。例えば、刺激装置は、言及するような相違を除き、図１～図４のコントローラ２１０及び電極２１５Ａ、２１５Ｂと同様とすることができるコントローラ５１０Ｂ及び電極５１５Ａ、５１５Ｂを含むことができる。刺激装置５００は、電極５１５Ａ、５１５Ｂを含むイヤピース５５０Ａ、５５０Ｂを含むイヤホンを含むことができる。イヤホンは、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂに取り付けられたスピーカを更に含むことができる。幾つかの実施形態では、スピーカは、イヤピース５５０Ａ、５１５Ｂに含めることができる。他の実施形態では、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂは、外部に取り付けられたスピーカから内耳に音を伝導するチューブ又は他の空気流路を含むことができる。更に他の実施形態では、刺激装置５００は、骨伝導スピーカを含むことができ、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂは、骨伝導スピーカから外耳道に隣接する骨まで振動を伝導することができる。
幾つかの実施形態では、ガルバニック波形発生器５８１Ａは、電極５１５Ａ、５１５Ｂに第１の波形及び第２の波形を送達することができ、音響波形発生器は、それぞれ電極５１５Ａ、５１５Ｂに取り付けられたスピーカに音響波形を送達することができる。幾つかの実施形態では、同時に、ガルバニック波形発生器５８１Ａは第１の波形及び第２の波形を送達することができ、音響波形発生器は音響波形を送達することができる。こうした実施形態では、刺激装置５００は、ガルバニック前庭刺激及び音刺激を送達することができる。本明細書において用いられる場合、音響波形は、被験者の可聴範囲内の周波数成分を含む波形である。例えば、音響波形は、約２０Ｈｚ～２００００Ｈｚの範囲内の周波数成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、時間変化する可能性があり、及び／又は１つ以上のパターンを含むことができる。例えば、音響波形は、音楽及び／又は音声を含むことができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激の波形は、音響波形に基づいて変調することができる。
例えば、幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激の第１の波形及び／又は第２の波形は、皮膚を通る伝送を可能にする、より低いインピーダンスをもたらすのに十分高くすることができる周波数を有する搬送波関数を含むことができる。音響波形は、搬送波関数の周波数より低い１つ以上の周波数を含むことができる。搬送波関数の１つ以上のパラメータは、音響波形のこれらの１つ以上のより低い周波数に従って変調することができる。例えば、搬送波関数の振幅及び周波数のうちの１つ以上は、ガルバニック前庭刺激の第１の波形及び／又は第２の波形を生成するように変調することができる。他の実施形態では、ガルバニック前庭刺激の第１の波形及び／又は第２の波形は、音響波形に正比例することができる。
図６Ａは、図５Ａの刺激装置のイヤピースを示す正面斜視図である。図６Ｂは、図６Ａのイヤピースを概略的に示す断面図である。図６Ａ及び図６Ｂ並びに図５Ａを参照すると、イヤピース５５０は電極５１５を含むことができる。上述したように、電極５１５は、イヤピース５５０の表面の全て、その一部、又は表面の上のコーティングを形成することができる。イヤピース５５０とヒートシンク５４０との間に、熱電素子５３０を結合することができる。
電極５１５は、コントローラ５１０Ａのガルバニック波形発生器５８１Ａから第１の電気波形又は第２の電気波形を受け取ることができる。電極５１５は、導電性とすることができる。例えば、電極５１５は、導電性金属から形成することができる。電極５１５は、外耳道内に適合し、外耳道に電気インタフェースを提供するように構成することができる。したがって、ガルバニック波形発生器５８１Ａは、電極５１５と外耳道との間の電気的接続を通して送達される第１の波形又は第２の波形に基づいて、被験者の神経系及び／又は前庭系を刺激するようにガルバニック刺激を提供することができる。
幾つかの実施形態では、電極５１５は、外耳道と直接物理的に接触することなく外耳道と電気的に接触することができる。外耳道と電極５１５との間に電気的コンジットを配置し、それらの間の電気的接触を提供するか又は改善するように構成することができる。電気的コンジットは、電極５１５と外耳道との間の接触及び／又は導電性を増大させるように構成される、可撓性があるか又は形状適合した、導電性材料等、外耳道に沿うように構成することができる。導電性材料は、液体材料若しくは固体材料又は液体材料及び固体材料の組合せとすることができる。さらに、導電性材料を、電極５１５に取り付けることができる。例えば、幾つかの実施形態では、電極５１５を、導電性液体が浸透した多孔質材料によって覆うことができる。幾つかの実施形態では、電極５１５を、外耳道との直接的な物理的接触を回避するように木綿の層で覆うことができる。木綿の層は、導電性液体、例えば生理食塩水に浸漬して、電極５１５と外耳道との間に電気的接続を提供することができる。幾つかの実施形態では、導電性液体は、外耳道の中に配置することができる。外耳道の内側に導電性液体を収容するために、例えば、耳栓又は他の封止材料を用いて外耳道を封止することができる。幾つかの実施形態では、電極５１５及び／又はそれへの電気的付属部品は、耳栓又は他の封止材料を通るが、そのまわりを通るようにすることができる。
熱電素子５３０は、カロリック波形発生器５８１Ｂから第３の熱波形又は第４の熱波形を受け取ることができる。熱電素子５３０は、第３の波形又は第４の波形に基づいて、イヤピース５５０とヒートシンク５４０との間に温度差を提供することができる。イヤピース５５０及び／又はイヤピース５５０の電極５１５は、熱電素子５３０と外耳道との間に熱インタフェースを提供することができる。したがって、カロリック波形発生器５８１Ｂは、電極５１５と外耳道との間の熱インタフェースを通して送達される第３の波形又は第４の波形に基づいて、被験者の神経系及び／又は前庭系を刺激するために、カロリック刺激を提供することができる。
図７は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激装置のイヤピースの様々な代替的な形状及びサイズを示す側面図である。図７を参照すると、イヤピース７５０は、言及するような相違を除き図２～図６に示すイヤピースと同様とすることができる。イヤピース７５０の形状及び／又はサイズは、電気的接続及び／又は熱的接続を最適化するように選択することができる。イヤピース７５０の形状及び／又はサイズは、被験者の最適な快適さに対して選択することができる。幾つかの実施形態では、イヤピース７５０は、使用者が交換可能とすることができるが、本発明の概念の実施形態はそれに限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、イヤピース７５０は、ＴＥＤ及び／又はイヤホンに永久的に取り付けることができる。幾つかの実施形態では、被験者の外耳道のサイズに従ってイヤピース７５０のサイズを選択することができる。例えば、イヤピース７５０は、小、中、大又は特大とすることができる。幾つかの実施形態では、被験者の外耳道の形状に基づいてイヤピース７５０の形状を選択することができる。例えば、イヤピース７５０は、イヤピース７５０の基部に対して傾斜し及び／又は曲がりくねる（ねじれるか又は湾曲する）ことができる。しかしながら、本開示は、図示する形状及びサイズに限定されない。
図８は、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激信号の経路を示す概略図である。図８を参照すると、本発明の概念の幾つかの実施形態による刺激信号の経路は、コントローラ２１０、電極２１５、皮膚及び前庭系を含むことができる。コントローラ２１０は、図２～図４を参照して上述したようなコントローラ２１０とすることができる。電極２１５は、図２～図４を参照して上述したような、電極２１５Ａ、２１５Ｂのうちの１つ以上とすることができる。電極２１５は、被験者の皮膚と物理的に且つ電気的に接触することができる。例えば、電極２１５は、被験者の外耳道内に挿入することができ、被験者の外耳道の内側を覆う皮膚の一部と物理的に且つ電気的に接触することができる。
図９は、人体の耳及び周囲の部分を概略的に示す断面図である。図９を参照すると、前庭系の前庭神経９１０は、外耳道９２０に近接している可能性がある。図１０は、ヒトの頭部のコンピュータ断層撮影法に関して電極の相対的な配置を概略的に示す断面図である。図１０を参照すると、外耳道の内側を覆う皮膚の一部と接触する電極１０１０の方が、耳に隣接し且つ側頭骨の乳様突起部の上の皮膚と接触する電極１０２０より、前庭神経１０３０（およその位置を図示する）に近接することができる。図８～図１０を参照すると、被験者の外耳道内に挿入された電極２１５は、前庭神経に近接することができる。
図８及び図２～図４を再び参照すると、コントローラ２１０の波形発生器２８１は、波形に基づいて前庭系を電気的に刺激することができる。波形は電気信号とすることができる。電気信号は変調することができる。波形発生器２８１は、電極２１５に変調された電気信号を提供することができる。幾つかの実施形態では、波形発生器２８１は、電極２１５に電気的に接続することができるが、本発明の概念の実施形態はそれに限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、波形発生器２８１は、電気信号を発生して電極２１５に提供することができるイヤピース２５０Ａ、２５０Ｂと無線で通信することができる。
電極２１５は、前庭系に電気信号を提供することができる。例えば、電極２１５は、皮膚を通る電気的接続を介して前庭系に電気信号を提供することができる。皮膚は、電極と前庭系との間の電気経路に電気抵抗を提供する可能性がある。したがって、波形発生器２８１は、電気信号の振幅が皮膚を横切り且つ前庭系を刺激するのに十分であるように、波形の振幅を制御することができる。幾つかの実施形態では、周波数に基づいて波形を変調することができる。
図１１は、本発明の概念の幾つかの実施形態による皮膚のインピーダンスと刺激波形の周波数との関係を示すグラフである。図８及び図１１を参照すると、皮膚のインピーダンスは、波形の周波数が増大するに従って低減する可能性がある。例えば、J. Rosell, J. Colominas, P. Riu, R. Pallas-Areny, J. G. Webster, Skin impedance from 1 Hz to 1 MHz, IEEE Trans Biomed Eng 35, 649-651 (1988); published online EpubAug (10.1109/10.4599)を参照されたい。
例えば、０ヘルツ（０Ｈｚ）の周波数、言い換えれば固定振幅の直流では、皮膚は、電極と前庭系との間の電気経路に大きいインピーダンスを提供する可能性がある。したがって、０ヘルツ（０Ｈｚ）の周波数で前庭系を刺激するために、波形発生器２８１は、大きい振幅の波形を提供する可能性があり、したがって、電極は、大きい電圧の電気信号を提供する可能性がある。これは、被験者が大きい電圧に基づいて不快感、苦痛及び／又は物理的損傷を受ける可能性があるため、望ましくない可能性がある。
高周波数であるほど、皮膚は、電極と前庭系との間の電気経路に、より低いインピーダンスを提供する可能性がある。したがって、より高い周波数で前庭系を刺激するために、波形発生器２８１は、より小さい振幅の波形を提供することができ、したがって、電極は、より小さい電圧での電気信号を提供することができる。より低い電圧では、被験者は、不快感、苦痛及び／又は身体的損傷を受けない可能性がある。しかしながら、より高い周波数は、ガルバニック前庭刺激の所望の診断及び／又は治療効果を引き起こさない可能性がある。例えば、ガルバニック前庭刺激の幾つかの診断的及び／又は治療的使用では、より低い周波数での刺激を必要とする。本発明の概念の幾つかの実施形態では、より高い周波数で電気信号を発生させて、より低いインピーダンスをもたらし、より低い周波数で前庭系を刺激する、変調方式が提供される。
図１７は、本発明の概念の幾つかの実施形態によるコントローラの幾つかの部分を示す概略ブロック図である。図１７を参照すると、コントローラ１７１０は、言及するような相違を除き、図４～図５Ｂのコントローラ２１０、５１０Ａ、５１０Ｂのうちの１つ以上と同様とすることができる。コントローラ１７１０は、時間変動性変調波形に基づいて変調された電気信号を発生させることができる波形発生器１７２０を含むことができる。波形発生器は、第１の関数発生器１７３０から変調波形を受け取ることができる。第１の関数発生器１７３０は、変調波形を定義し、波形発生器１７２０に変調された電圧として変調波形を提供することができる。波形発生器１７２０は、第２の関数発生器１７４０を含むことができる。第２の関数発生器１７４０は、搬送波関数及び変調波形を受け取ることができる。第２の関数発生器１７４０は、変調波形に基づいて搬送波関数を変調することができる。例えば、第２の関数発生器１７４０は、電圧ベースの変調された電気信号を発生させるように周波数変調又は振幅変調を行うことができる。幾つかの実施形態では、電圧ベースの変調された電気信号は、電流供給部１７５０によって受け取ることができ、電流供給部１７５０は、変調された電気信号として第１の電極及び第２の電極に提供することができるクランプすなわち固定された電流出力を生成する。
［パケットベースの変調］
図１２は、本発明の概念の幾つかの実施形態による変調された刺激波形を示すグラフである。図１２を参照すると、波形は、パルスの複数の間隔が空けられたパケットを含むことができる。パルスは、波形に基づいて生成される電気パルスに対応することができる。
図１２は、本発明の概念の幾つかの実施形態による変調された刺激波形を示すグラフである。図１２を参照すると、波形は、パルスの複数の間隔が空けられたパケットを含むことができる。パルスは、波形に基づいて生成される電気パルスに対応することができる。
複数のパケットのそれぞれは、パルスの量Ｎとパルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間に時間的間隔Ｓとを含むことができる。例えば、図１２に示すように、パケットは、それぞれ、３という量Ｎのパルスを含むことができるが、本発明の概念はそれに限定されない。例えば、パルスの量Ｎは、３つより多い場合もあれば少ない場合もあるが、幾つかの実施形態では、少なくとも２つとすることができる。複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｓは、１つのパケットの最後のパルスの終了と次の隣接するパケットの第１のパルスの開始との間の時間の量として定義することができる。
パルスのそれぞれは、時間的幅Ｗと、振幅Ａと、パケット内のパルスのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｘとを含むことができる。パルスの時間的幅Ｗは、単一パルスの立上りエッジと立下りエッジとの間の時間の量として定義することができるが、本発明の概念はそれに限定されない。波形の振幅Ａは、図８の電極２１５によって提供される電気信号の電圧の振幅に対応することができる。パケット内のパルスのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｘは、パケット内の１つのパルスの終了と同じパケット内の次のパルスの開始との間の時間の量として定義することができる。
刺激波形に対応する電気信号に応答して図８の皮膚によって提供されるインピーダンスは、パルスの時間的幅Ｗと、パケット内のパルスのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｘとに基づくことができる。例えば、幅Ｗ及び間隔Ｘは、パルスの期間を定義することができる。パルスの周波数は、期間の逆数とすることができる。図１１に示すように、インピーダンスは、パルスの周波数に反比例することができる。したがって、より高い周波数、したがってより低いインピーダンスを提供するために、幅Ｗ及び間隔Ｘは、より小さくなるように選択することができる。
パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスの量Ｎと、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数の電気パルスの時間的幅Ｗと、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスの振幅Ａと、パルスの複数のパケットのそれぞれにおける複数のパルスのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｘと、パルスの複数のパケットの隣接するものの間の時間的間隔Ｓとのうちの少なくとも１つを変調して、刺激波形を変調することができる。少なくとも１つの変調されるパラメータは、目標刺激周波数に基づいて変調することができる。図８及び図１０を参照すると、目標刺激周波数に基づいて前庭系を刺激することができる。したがって、ガルバニック前庭刺激の所望の診断的及び／又は治療的使用に基づいて、目標刺激周波数を低いように選択することができる。
幾つかの実施形態では、パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｓを変調して、刺激波形を変調することができる。言い換えれば、時間的間隔Ｓは、一定ではない可能性があり、目標刺激周波数に基づいて変更することができる。例えば、図１２に示す第１のパケットと第２のパケットとの間の時間的間隔Ｓ１は、図１２に示す第２のパケットと第３のパケットとの間の時間的間隔Ｓ２とは異なる可能性がある。
図１３は、本発明の概念の幾つかの実施形態による電気パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の変調された時間的間隔を示すグラフである。図１２及び図１３を参照すると、パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｓは、正弦波変調で変更することができる。時間的間隔Ｓは、最小間隔値と最大間隔値との間で変更することができる。正弦波変調の周期が、刺激周波数を定義することができる。例えば、最小値の間又は最大値の間の持続時間が、周期を定義することができる。刺激周波数は、周期の逆数として定義することができる。したがって、時間的間隔Ｓは、目標刺激周波数に基づいて前庭系を刺激するように正弦波変調で変更することができる。
前庭系の目標ニューロンは、刺激の後に回復するために最小量の時間を必要とする可能性がある。目標ニューロンは、各パルスによって刺激することができる。パケット内のパルスの間の時間的間隔Ｘは、低減したインピーダンスを提供するために小さいように選択される可能性があるため、パケット内のパルスの間で目標ニューロンは回復しない可能性がある。したがって、パルスのパケットの持続時間内で、目標ニューロンは常に刺激される可能性がある。しかしながら、パケットの間の時間的間隔Ｓの最小値は、目標ニューロンがパルスの次のパケットによって活性化される前に回復することができるために十分大きいように選択することができる。したがって、時間的間隔Ｓを変調することにより目標刺激周波数に基づいて、目標ニューロンの刺激を変調することができる。例えば、M. W. Bagnall, L. E. McElvain, M. Faulstich, S. du Lac, Frequency-independent synaptic transmission supports a linear vestibular behavior. Neuron 60, 343-352 (2008); published online EpubOct 23 (S0896-6273(08)00845-3 [pii]10.1016/j.neuron.2008.10.002)（刺激列の後の前庭求心性シナプスの回復について考察している）を参照されたい。
ガルバニック前庭刺激は、目標刺激周波数に基づいて被験者の脳の他の部分において下流効果を与える可能性がある。幾つかの実施形態では、変調された信号の周波数は、脳の目標部分において脳律動を引き起こすように選択することができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激は、変調された信号に基づいて脳の目標部分において内因性脳律動を同調させることができる。
幾つかの実施形態では、時間的間隔（separation in time）Ｓは、式Ｓ（ｔ）＝Ｓｍｉｎ＋Ｓｃ＊ｓｉｎ（ωｔ）に従って変更することができ、式中、Ｓ（ｔ）は電気パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間的間隔Ｓであり、Ｓｍｉｎ及びＳｃは時定数であり、ωは目標刺激周波数に比例する。しかしながら、本発明の概念の実施形態はそれに限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、Ｓ（ｔ）＝Ｓｍｉｎ＋Ｓｃ＊ｃｏｓ（ωｔ）等の他の式に従って、時間的間隔Ｓを変更することができる。いかなる特定の理論によっても限定されることを望まずに、時間的間隔Ｓの振幅は、引き起こされる刺激の振幅に反比例する可能性があると考えられる。例えば、時間的間隔Ｓの低減により、前庭系は、所与の時間内に電気パルスのより多くのパケットを受け取ることになる。逆に、時間的間隔Ｓの増大により、前庭系は、所与の時間内に電気パルスのより少ないパケットを受け取ることになる。したがって、時間的間隔Ｓを変調することにより、引き起こされる刺激の振幅を変調することができる。このように、目標周波数に従って時間的間隔Ｓを変調することにより、したがって、目標周波数に従って、引き起こされる刺激を変調することができる。したがって、刺激周波数に従って脳波を同調させることができる。
図１４は、本発明の概念の幾つかの実施形態による、電気パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の変調された時間的間隔と、対応する変調された刺激波形とを示すグラフである。図１４を参照すると、パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の時間の間隔Ｓは、正弦波変調で変更されるように示されている。Ｓの変調に対応する波形の振幅が示されている。例えば、より長い時間的間隔は、Ｓがより高い場合に隣接するパケットの間に示され、より短い時間的間隔は、Ｓがより低い場合に示されている。図示する例では、パケットのそれぞれは、振幅、幅及び間隔の等しい３つのパルスを含むが、実施形態はそれに限定されない。
図１５Ａ、図１５Ｃ及び図１５Ｅは、本発明の概念の幾つかの実施形態による変調された目標刺激周波数を示すグラフである。図１５Ｂ、図１５Ｄ及び図１５Ｆは、それぞれ図１５Ａ、図１５Ｃ及び図１５Ｅの変調された目標刺激周波数による電気パルスの複数のパケットのうちの隣接するものの間の変調された時間的間隔を示すグラフである。図１２及び図１３並びに図１５Ａ～図１５Ｆを参照すると、幾つかの実施形態では、式は、２つ以上の目標刺激周波数を含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、式は広範囲の周波数を含むことができる。幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数とより高い目標周波数との間で目標刺激周波数を変調することを含むことができる。
図１５Ａ及び図１５Ｂを参照すると、幾つかの実施形態では、変調することは、より高い目標周波数とより低い目標周波数との間において一パターンで目標刺激周波数を繰り返し低減させることを含むことができる。時間的間隔Ｓの正弦波変調の周期は、目標周波数が低減するに従って経時的に増大することができる。図１５Ａ及び図１５Ｂに示すパターンは、ガルバニック前庭刺激の持続時間にわたって連続的に繰り返すことができる。
図１５Ｃ及び図１５Ｄを参照すると、幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数とより高い目標周波数との間において一パターンで目標刺激周波数を繰り返し増大させることを含むことができる。時間的間隔Ｓの正弦波変調の周期は、目標周波数が増大するに従って経時的に低減することができる。図１５Ｃ及び図１５Ｄに示すパターンは、ガルバニック前庭刺激の持続時間わたって連続的に繰り返すことができる。
図１５Ｅ及び図１５Ｆを参照すると、幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数からより高い目標周波数まで増大した後、より低い目標周波数まで再び低減するというパターンで目標刺激周波数を繰り返し循環させることを含むことができる。時間的間隔Ｓの正弦波変調の周期は、目標周波数が増大するに従って経時的に低減することができ、目標周波数が低減するに従って増大することができる。図１５Ｅ及び図１５Ｆに示すパターンは、ガルバニック前庭刺激の持続時間にわたって連続的に繰り返すことができる。
［搬送波ベースの変調］
図１６Ａ～図１６Ｄは、本発明の概念の幾つかの実施形態による電気信号を変調する方法を示すグラフである。例えば、図１６Ａは、本発明の概念の幾つかの実施形態による搬送波波形関数を示すグラフであり、図１６Ｂは、本発明の概念の幾つかの実施形態による変調波形を示すグラフであり、図１６Ｃは、本発明の概念の幾つかの実施形態による振幅変調電気信号を示すグラフであり、図１６Ｄは、本発明の概念の幾つかの実施形態による周波数変調電気信号を示すグラフである。図１６Ａを参照すると、搬送波波形関数は、連続周期関数とすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、搬送波波形関数は正弦波とすることができる。幾つかの実施形態では、搬送波波形関数は、矩形波、のこぎり波又は別の波形関数とすることができる。搬送波波形関数は、振幅及び搬送波周波数を含むことができる。搬送波波形関数は、関数に基づいて生成される電気パルスに対応することができる一続きのパルスを含むことができる。
図１６Ａ～図１６Ｄは、本発明の概念の幾つかの実施形態による電気信号を変調する方法を示すグラフである。例えば、図１６Ａは、本発明の概念の幾つかの実施形態による搬送波波形関数を示すグラフであり、図１６Ｂは、本発明の概念の幾つかの実施形態による変調波形を示すグラフであり、図１６Ｃは、本発明の概念の幾つかの実施形態による振幅変調電気信号を示すグラフであり、図１６Ｄは、本発明の概念の幾つかの実施形態による周波数変調電気信号を示すグラフである。図１６Ａを参照すると、搬送波波形関数は、連続周期関数とすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、搬送波波形関数は正弦波とすることができる。幾つかの実施形態では、搬送波波形関数は、矩形波、のこぎり波又は別の波形関数とすることができる。搬送波波形関数は、振幅及び搬送波周波数を含むことができる。搬送波波形関数は、関数に基づいて生成される電気パルスに対応することができる一続きのパルスを含むことができる。
パルスのそれぞれは、時間的幅Ｗと振幅Ａとを含むことができる。パルスの時間的幅Ｗは、隣接するパルスの対応する位相の間の時間の量として定義することができる。波形の振幅Ａは、図８の電極２１５によって提供される電気信号の電圧及び／又は電流の振幅に対応することができる。
搬送波波形関数に対応する電気信号に応答して図８に示すように皮膚によって提供されるインピーダンスは、パルスの時間的幅Ｗに基づくことができる。例えば、幅Ｗは、パルスの期間を定義することができる。搬送波波形関数の搬送波周波数は、期間の逆数とすることができる。図１１に示すように、インピーダンスは、パルスの周波数に反比例する可能性がある。したがって、より高い周波数、したがってより低いインピーダンスを提供するために、幅Ｗは小さいように選択することができる。例えば、幾つかの実施形態では、搬送波周波数は、約３ｋＨｚ以上である場合がある。幾つかの実施形態では、搬送波周波数は約１０ｋＨｚである場合がある。
図１６Ａ～図１６Ｄを参照すると、振幅Ａ及び搬送波周波数のうちの少なくとも一方を変調して、刺激波形を変調することができる。時間変動性変調波形に基づいて少なくとも１つの変調パラメータを変調することができる。例えば、図１６Ａ～図１６Ｃを参照すると、変調波形に基づいて搬送波波形関数の振幅を変調して、振幅変調電気信号を生成することができる。図１６Ａ及び図１６Ｂ並びに図１６Ｄを参照すると、変調波形に基づいて搬送波波形関数の周波数を変調して、周波数変調電気信号を生成することができる。幾つかの実施形態では、変調波形は正弦波関数とすることができる。こうした実施形態では、搬送波波形関数の振幅及び／又は周波数は、正弦波変調において変更することができる。しかしながら、他の実施形態では、変調波形は正弦波ではない場合があり、別の波形である場合がある。図８及び図１０を参照すると、変調周波数に基づいて前庭系を刺激することができる。したがって、ガルバニック前庭刺激の所望の診断的及び／又は治療的使用に基づいて、変調周波数を低いように選択することができる。幾つかの実施形態では、変調周波数は、約１ｋＨｚ未満とすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、変調周波数は、約０．００５Ｈｚ～約２００Ｈｚとすることができる。しかしながら、幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激の別の所望の診断的及び／又は治療的使用に基づいて、１ｋＨｚを超える変調周波数を選択することができる。
ガルバニック前庭刺激は、変調周波数に基づいて被験者の脳の他の部分において下流効果を与える場合がある。幾つかの実施形態では、脳の目標部分に脳律動を引き起こすように、変調された信号の周波数を選択することができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激は、変調された信号に基づいて脳の目標部分において内因性脳律動を同調させることができる。
幾つかの実施形態では、変調波形は、２つ以上の変調周波数を含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、変調波形は、広範囲の周波数を含むことができる。幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数とより高い目標周波数との間で変調波形を変調することを含むことができる。幾つかの実施形態では、変調することは、より高い目標周波数とより低い目標周波数との間において一パターンで変調周波数を繰り返し低減させることを含むことができる。幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数とより高い目標周波数との間において一パターンで変調周波数を繰り返し増大させることを含むことができる。幾つかの実施形態では、変調することは、より低い目標周波数からより高い目標周波数まで増大するパターンで変調周波数を繰り返し循環させた後、より低い目標周波数に戻るように低減させることを含むことができる。
［応用］
ここで、本発明の概念による実施形態について、以下の非限定的な例を参照して説明する。
ここで、本発明の概念による実施形態について、以下の非限定的な例を参照して説明する。
［周波数間カップリングの改変（Alteration of Cross-Frequency Coupling）］
複数の周波数帯域における振動活動は、マイクロスケールからメソスケール及びマクロスケールまでの異なるレベルの組織において観察することができる。研究により、幾つかの脳機能は、異なる周波数帯域における同時の振動で達成されることが示された。異なる帯域における振動間の関係及び相互作用は、脳機能の理解において有益である可能性がある。幾つかの振動間のこの相互作用は、周波数間カップリング（ＣＦＣ（cross-frequency coupling））としても知られる。
複数の周波数帯域における振動活動は、マイクロスケールからメソスケール及びマクロスケールまでの異なるレベルの組織において観察することができる。研究により、幾つかの脳機能は、異なる周波数帯域における同時の振動で達成されることが示された。異なる帯域における振動間の関係及び相互作用は、脳機能の理解において有益である可能性がある。幾つかの振動間のこの相互作用は、周波数間カップリング（ＣＦＣ（cross-frequency coupling））としても知られる。
脳律動における認識されたＣＦＣの２つの形態は、位相－振幅カップリング（ＰＡＣ）及び位相－位相カップリング（ＰＰＣ：phase-phase coupling）である。位相振幅カップリングでは、低い方の周波数振動の位相が、結合された高い方の周波数振動の出力を駆動する可能性があり、それにより、より高速な律動の振幅包絡線がより低速な律動の位相と同期する結果となる可能性がある。位相－位相カップリングは、高周波数振動と低周波数振動との間の振幅とは無関係の位相ロック（locking）である。
位相振幅カップリングは、脳のネットワークにおけるニューロン活動のタイミングを調整することによる脳の別個の領域内及び別個の領域間の通信のための機構である可能性があると考えられる。その脳律動は、膜電位における変動を通してニューロン集団の興奮性を変調し、より低速な律動の特定の位相においてニューロンスパイクの確率を偏らせる。ＰＡＣは、作業性能に対して本質的な機能的に関連する皮質部位を動的に連結すると考えられる。
パーキンソン病（ＰＤ）は、ベータ振動の位相と主運動皮質における広帯域活動の振幅との間の過度のカップリングに関連し、皮質ニューロン活動を柔軟性のないパターンに制約し、その結果、動作緩慢及び硬直が生じる可能性があるということが示された。例えば、C. de Hemptinne, N. C. Swann, J. L. Ostrem, E. S. Ryapolova-Webb, M. San Luciano, N. B. Galifianakis, P. A. Starr, Therapeutic deep brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson's disease, Nat Neurosci 18, 779-786 (2015); published online EpubApr 13 (10.1038/nn.3997)を参照されたい。パーキンソン病は、異なる脳領域において生じるか又は集中する広範囲の症候に関連する可能性がある。患者に振戦（tremor）が起こる場合、２つの異なるＥＥＧ帯の間の異常な周波数間カップリングが存在する可能性があると考えられる。機能を再度正常にし、適切な平衡能を再度確立するように、周波数間カップリングを改変するために、ＣＶＳ及び／又はＧＶＳを用いることができると考えられる。
ＰＰＮと呼ばれる脳幹の領域の刺激は、例えば、ＰＤ患者の歩行の正常化を改善することが示された。例えば、H. Morita, C. J. Hass, E. Moro, A. Sudhyadhom, R. Kumar, M. S. Okun, Pedunculopontine Nucleus Stimulation: Where are We Now and What Needs to be Done to Move the Field Forward? Front Neurol 5, 243 (2014); published online (10.3389/fneur.2014.00243)を参照されたい。本発明の概念に関して、理論によって拘束されることを望まずに、前庭刺激は、ＰＰＮの活動を変調することができると考えられる。例えば、ＣＶＳを用いてＰＰＮを刺激することができる。幾つかの実施形態では、ＧＶＳを用いて、ＰＰＮを刺激するためのＣＶＳの使用と同時に、振戦に関連する異常な周波数間カップリングを分離することができる。したがって、２つの変調は、処置の効力を向上させるように異なる脳領域を変調することができる。
より一般的には、ＧＶＳを用いて、特定の励起周波数（例えば、ＥＥＧ帯域内）に反応する神経経路のサブセットを敏感にするか又はそれを優先して、それらがＣＶＳ神経変調に対してより敏感に反応するようにすることができる。そして、これらの選択された経路は、他の非選択経路の後方で異なる変調を受ける。例示する例は、記憶エンコーディングに関連する経路を敏感にする、海馬活動に関連する、シータ帯周波数範囲におけるＧＶＳの使用である。閾値未満の強度でのＧＶＳを用いる場合があり、又は、強度は、求心性前庭神経の活性化閾値を超える場合がある。ＣＶＳ波形は、目標ＧＶＳ変調の神経変調効果と部分的に一致し且つそれを促進するように選択される。
［ＩＧＦ－１増加の制御］
インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１（insulin-like growth factor 1））は、幼少期の成長において重要な役割を果たし、大人に同化作用効果を与えると考えられる、インスリンと分子構造が類似するホルモンである。ヒトにおいて、このタンパク質は、ＩＧＦ１遺伝子によってエンコードされる。ＩＧＦ－１はまた、ミトコンドリア保護も提供することができると考えられる。
インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１（insulin-like growth factor 1））は、幼少期の成長において重要な役割を果たし、大人に同化作用効果を与えると考えられる、インスリンと分子構造が類似するホルモンである。ヒトにおいて、このタンパク質は、ＩＧＦ１遺伝子によってエンコードされる。ＩＧＦ－１はまた、ミトコンドリア保護も提供することができると考えられる。
インスリン様成長因子番号１（ＩＧＦ－１）は、インスリンと分子構造が類似するホルモン（分子量：７６４９ダルトン）である。ＩＧＦ－１は、幼少期の成長において重要な役割を果たし、大人には同化作用効果を与え続ける。その生成は、ＩＧＦ１遺伝子によってエンコードされ、主に肝臓において内分泌ホルモンとして生成されるが、中枢神経系における生成もまた観察された。循環において、ＩＧＦ－１は６つのタンパク質のうちの１つに結合され、最も一般的なのはＩＧＦＢＰ－３である。これらのシャペロンタンパク質は、循環においてＩＧＦ－１の半減期を約１５分間（非結合）から１５時間（結合）まで延長する。ＩＧＦ－１の生成は、成長ホルモン（ＧＨ）に関連し、ＧＨ（growth hormone）に対する血液検査は、代用物としてＩＧＦ－１を使用し、それは、後者の濃度は、１日のサイクルにわたってＧＨほど変化しない傾向があるためである。ＩＧＦ－１は、ＡＫＴシグナル伝達経路の最も有力な天然活性剤のうちの１つ、細胞成長及び増殖の刺激物、並びにプログラム細胞死の有力な阻害剤である。ＩＧＦ－１は、細胞が分裂のプロセスにあるとき及び分裂の直後の最も脆弱な瞬間のうちの１つにおいて細胞を保護し強化する。ＩＧＦ－１は、ミトコンドリアストレスからのミトコンドリア保護を提供することができると考えられる。
十分な時間、且つ正確な周波数での室頂核（ＦＮ（fastigial nucleus））の電気刺激が、虚血部位におけるミトコンドリアのアポトーシスの低減を介して神経保護に至ることが示された。例えば、P. Zhou, L. Qian, T. Zhou, C. Iadecola, Mitochondria are involved in the neurogenic neuroprotection conferred by stimulation of cerebellar fastigial nucleus, J Neurochem 95, 221-229 (2005)を参照されたい。ＩＧＦ－１はこうした神経保護における因子であり得ると考えられる。電気刺激は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通る体循環から、刺激神経点による又はその周囲における非常に局所化した使用に対して、ＩＧＦ－１の増加をもたらすことが示された。有効には、神経活動は、ＩＧＦ－１に対して信号を送りそれを増加させた。例えば、T. Nishijima, J. Piriz, S. Duflot, A. M. Fernandez, G. Gaitan, U. Gomez-Pinedo, J. M. Verdugo, F. Leroy, H. Soya, A. Nunez, I. Torres-Aleman, Neuronal activity drives localized blood-brain-barrier transport of serum insulin-like growth factor-I into the CNS, Neuron 67, 834-846 (2010)を参照されたい。前庭刺激は、前庭刺激中に活性化する神経に直接影響を与えるか、又は場合によっては近くの神経が傍聴者効果でＩＧＦ－１を受け取るようにすることにより、ＩＧＦ－１の増加及び／又はその効力の促進を同様に達成することができると考えられる。特に頭痛を軽減するために、ｒＣＢＦの増大は、ＢＢＢを通して増大したＩＧＦ－１の取込みを可能にする、重要な因子であり得る。血流を改変する機構が、偏頭痛の病因に関わる既存の観察／確信と適切に一致する。そのＩＧＦ－１はまた、シナプス可塑性を促進し、それは、慢性片頭痛に関連する中枢痛を軽減する役割を有することを意味することができる。
本発明の概念に関して、理論によって拘束されることを望まずに、前庭刺激、又は特にＣＶＳ及び／又はＧＶＳを用いて、血液脳関門を横切るＩＧＦ－１の輸送を増大させ、したがって、中枢神経系の周波数依存目標領域において、ミトコンドリア保護を増大させることができる。幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳを組み合わせることができる。例えば、ＣＶＳを用いて、脳の周波数依存領域の刺激を提供することができ、ＧＶＳを用いて、刺激領域及び／又は周囲の領域に神経保護を提供することができる。
実施形態について、外耳道を介するガルバニック前庭刺激に関して記載したが、本発明の概念はそれに限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、前庭系は、側頭骨の乳様突起部に近接する耳の後方の皮膚の部分と接触する少なくとも１つの電極によって刺激することができる。幾つかの実施形態では、電気信号の送達は、被験者の神経系の他の部分の経皮的電気刺激を含むことができる。幾つかの実施形態では、記載した変調方式は、埋め込み可能な電極、又は皮膚を通して刺激しない他のデバイスで使用することができる。
［音響波形］
幾つかの実施形態では、神経刺激は音響波形に基づいて実施することができる。例えば、患者に送達される電気信号を変調するために使用される時間変動性変調波形は、音響波形であり得る。本明細書において用いられる場合、音響波形は、被験者の可聴範囲内の周波数成分を含む波形である。例えば、音響波形は、約２０Ｈｚ～２００００Ｈｚの範囲内の周波数成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、時間変化する可能性があり、及び／又は１つ以上のパターンを含むことができる。例えば、音響波形は、音楽及び／又は音声を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、雨、鳥、流れる水、車等の音声等、環境の音声を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、録音に基づくことができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激の波形は、音響波形に基づいて変調することができる。
幾つかの実施形態では、神経刺激は音響波形に基づいて実施することができる。例えば、患者に送達される電気信号を変調するために使用される時間変動性変調波形は、音響波形であり得る。本明細書において用いられる場合、音響波形は、被験者の可聴範囲内の周波数成分を含む波形である。例えば、音響波形は、約２０Ｈｚ～２００００Ｈｚの範囲内の周波数成分を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、時間変化する可能性があり、及び／又は１つ以上のパターンを含むことができる。例えば、音響波形は、音楽及び／又は音声を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、雨、鳥、流れる水、車等の音声等、環境の音声を含むことができる。幾つかの実施形態では、音響波形は、録音に基づくことができる。幾つかの実施形態では、ガルバニック前庭刺激の波形は、音響波形に基づいて変調することができる。
本明細書において用いられる場合、音響波形に基づく電気信号の変調は、被験者の可聴範囲内の音響波形の周波数成分が電気信号に符号化されることを意味する。例えば、音響波形である音（notes）又は音声（sounds）を電気信号に符号化することができる。幾つかの実施形態では、この電気信号は、電気信号に符号化された音響波形の周波数成分の最も高い周波数の少なくとも２倍である周波数での搬送波波形を含むことができる。音響波形は、例えば、周波数変調又は振幅変調を介して搬送波波形に符号化することができる。幾つかの実施形態では、電気信号は、被験者の可聴範囲内にある音響波形の周波数成分がないときに、電気信号が音響波形のビート又は他の特徴に基づいて変調される場合、音響波形に基づいて変調されると言うことはできない。
［ＩＧＦ－１送達を強化又は促進するＣＶＳ及びＧＶＳの組合せ］
後により詳細に考察するように、幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳの組合せを使用して、神経保護機能を活性化することができる。例えば、いかなる特定の理論によっても限定されることを望まずに、脳血流に振動を誘発することにより、血液脳関門を通してＩＧＦ－１取込みを増大させることによって、神経刺激を通してミトコンドリアにおけるアポトーシスを低減させることができる。
後により詳細に考察するように、幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳの組合せを使用して、神経保護機能を活性化することができる。例えば、いかなる特定の理論によっても限定されることを望まずに、脳血流に振動を誘発することにより、血液脳関門を通してＩＧＦ－１取込みを増大させることによって、神経刺激を通してミトコンドリアにおけるアポトーシスを低減させることができる。
図１８は、本発明の概念の幾つかの実施形態による前庭神経に対するＣＶＳの効果を概略的に示す断面図である。図１８を参照すると、ＣＶＳの適用は、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂの温度を上昇及び／又は低下させることを含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、図１８に示すように、イヤピース５５０Ａの温度は相対的に高い温度に制御することができ、イヤピース５５０Ｂは相対的に低い温度に制御することができる。規則的なニューロンは、約１００Ｈｚの平衡発火頻度（equilibrium firing rate）を有する。規則的なニューロンの温度を低下させることにより、ニューロンの発火頻度を低下させることができ、ニューロンの温度を上昇させることにより、ニューロンの発火頻度を上昇させることができる。したがって、イヤピース５５０Ａ、５５０Ｂの温度を制御して、ＣＶＳ波形に対応する、それぞれの耳におけるニューロンの発火頻度を変更することができる。ＣＶＳ波形の周期は、側頭骨の熱伝導時間によって制限される可能性がある。しかしながら、前庭神経核において時間変化するＣＶＳによって生成される実際の発火パターンは複雑である可能性がある。温度勾配により、「チャープ（chirp）」と称されることが多い、周波数が上昇又は低下する信号がもたらされる可能性がある。したがって、ＣＶＳ熱波形の周波数が１Ｈｚより著しく低くても、誘発される発火頻度は、平衡発火頻度を上回って及び／又は下回って何１０Ｈｚにもわたって広がる可能性がある。さらに、各耳は独立して刺激することができ、それにより脳幹内に非常に複雑な周波数変調空間がもたらされる。
図１９は、本発明の概念の幾つかの実施形態による前庭神経に対するＧＶＳの効果を概略的に示す断面図である。図１９を参照すると、ＧＶＳの適用は、電極５１５Ａ、５１５Ｂに変調された電圧及び／又は変調された電流を提供することを含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、図１９に示すように、電極５１５Ａに負の電圧／電流を印加することができ、電極５１５Ｂに正の電圧／電流を印加することができる。負の電圧／電流は、ニューロンの発火頻度を上昇させることができ、正の電圧／電流は、ニューロンの発火頻度を低下させることができる。したがって、電極５１５Ａ、５１５Ｂに印加される変調された電圧及び／又は電流を制御して、変調されたＧＶＳ波形に対応して、それぞれの耳におけるニューロンの発火頻度を変更することができる。
図２０は、本発明の概念の幾つかの実施形態による脳に対する前庭神経刺激の効果を概略的に示す断面図である。図２０は、前庭系によって神経を分布することができる幾つかの脳の領域（特に、片頭痛に関連する）のマップを示す。視床中継（thalamic relays）を介して、前庭系は、他の感覚野を管理することができる。例えば、大脳皮質に向かう途中の情報は、最初に視床を通過することができる。しかしながら、視床が皮質への感覚情報に対する単純な高忠実度の中継局としての役割を果たすという長年の考えは、ここ数年で打ち消された。前庭神経核から、視床後腹側核を含む視床核、及び膝状体、すなわち他のモダリティに通常関連する領域まで、複数の投射がある。さらに、幾つかの視床ニューロンは、感覚モダリティ中から提示された刺激に反応することが示された。例えば、視床の前背側核及び背外側核におけるニューロンは、視覚刺激、前庭刺激、固有受容刺激及び体性感覚刺激に反応し、この情報を統合して、環境内の頭部方向を計算することができる。したがって、視床は、「単純な」中継によって与えられる機能を超えて、少なくとも前庭処理に関して、非常に重要な統合的機能を果たすことができる。したがって、前庭神経変調波形は、脳の目標部分まで中継することができ、目標周波数で脳波を同調させることができる。
哺乳動物では、一般に、２つの型の前庭有毛細胞、すなわちＩ型有毛細胞及びＩＩ型有毛細胞がある。これらの種類の有毛細胞のそれぞれは、有毛細胞上に特徴的なパターンの求心性終末を有する。異なる求心性神経の間で異なる１つの重要な要素は、求心性神経の安静時放電数の規則性である。Ｉ型有毛細胞のみによって神経を分布される求心性神経は、一般に、自発的に発火するときに非常に不規則なレート（rate）で発火する活動電位を有する。ＩＩ型有毛細胞のみによって神経を分布される求心性神経は、一般に、非常に規則的な静的放電数を有する。
ＧＶＳは、前庭受容体器官内の不規則に発火する有毛細胞に優先的に作用することができる。さらに、ＧＶＳは、半規管及び耳石の全て（一部ではない）における有毛細胞に作用することができる。陰極（ＤＣ）ＧＶＳは、求心性発火頻度を上昇させることができ、陽極ＧＶＳは、発火頻度を低下させることができる。これは、温ＣＶＳ（すなわち、体温を超える）に関連する発火頻度の上昇と冷ＣＶＳに関連する発火頻度の低下と類似する。不規則に発火する有毛細胞は、前庭器官の求心性出力のおおよそ２５％を構成する。
ＣＶＳは、規則的に発火する有毛細胞と不規則に発火する有毛細胞との両方を活性化することができる可能性がある。規則的な有毛細胞は、平衡状態において約１００Ｈｚで発火し、ＣＶＳは、この値の周辺で発火頻度を変更することができる。迅速な温度変化により、同様に有毛細胞の不規則な発火が作動する可能性がある。水平半規管は、一般に、ＣＶＳの主な目標として述べられるが、他の半規管及び耳石も反応することができる。
したがって、ＣＶＳは、前庭感覚器官の全てにおいて規則的に発火する有毛細胞及び不規則に発火する有毛細胞に作用することができるが、ＧＶＳは、主に、前庭感覚器官の全てにおいて不規則に発火する有毛細胞に作用する。したがって、ＣＶＳ及びＧＶＳの活性化パターンは同一でない可能性がある。
不規則に発火する有毛細胞は、より高周波数の運動の前庭追跡を促進するために羊膜動物で進化してきた可能性がある。例えば、陸生動物は、首を進化させ、この新たな自由度により、より高速に反応する有毛細胞型（不規則）が必要となった可能性がある。いわゆる頭部方向細胞は、海馬複合体において特定されており、この種の感覚細胞は、空間内の身体の位置に関するフィードバックを適切に提供するために不規則に発火する前庭有毛細胞に依存する可能性がある。哺乳動物の異なる種にわたり、それぞれの前庭器官の線形寸法の実質的な恒常性がある。７桁のサイズにわたり、半規管の物理的寸法の相違は１桁未満であり得る。前庭器官属性のこのレベルの進化的保存は、不規則に発火する有毛細胞の出現等、基本的な前庭機能の変化の重要な証拠であり得る。
光学系及び視覚処理の進化、空間周波数分析の要素を取り入れて、高空間周波数及び低空間周波数を分離することにより画像を特徴付けることが可能であり得る。高空間周波数は、エッジ及びコントラストの急激な変化を符号化するために必要である。低空間周波数は、全体的な形状及び全体的なコントラストを捕捉する。哺乳動物の視覚系は、幾つかの皮質領域がエッジ、コントラスト変化等に反応して、網膜からの生の入力を分離することができる。言い換えれば、視覚野は、網膜からの生の感覚の流れに対して空間周波数分解に類似する動作を実施することができる。視覚画像の処理は、所与の長さスケールにわたる画像コントラストの迅速な変化又はそれほど迅速でない変化（それぞれいわゆる高空間周波数及び低空間周波数）に応答する視覚野における領域に関して研究されてきた。脳は、異なる空間周波数領域を一貫した統一体に統合することができるが、幾つかの処理タスクに対して２つの領域を個々に利用することもできる。
この結果は、前庭系のように、他の感覚モダリティに対して一般化することができる。前庭系は、運動を特徴付けることができる急速に反応する（不規則な）有毛細胞とより徐々に反応する（規則的な）有毛細胞とを有する。脳による全体的な運動の知覚は、両方の運動カテゴリの統合によって通知され得る。不規則に発火する有毛細胞の出力は、高周波数での励起に寄与する可能性があり、したがって、ＧＶＳ刺激は、主に高周波数での励起に寄与する可能性がある。ＣＶＳによって送達される徐々に変化する温度は、主に、規則的に発火する有毛細胞に作用することができ、より低い空間周波数でより高い情報密度を提供することができる。したがって、ＣＶＳ及びＧＶＳを組み合わせて利用して、前庭感覚の流れの周波数スペクトルの異なる端部に作用することが可能であり得る。規則的な前庭出力及び不規則な前庭出力は、同じ脳領域に神経を分布することができる（すなわち、２つの成分は互いに異なる経路を有していない）が、情報の内容は、異なる可能性があり、認知又は行動状態に関して異なる結果を可能とする場合がある。具体的な一例として、特に、陸生動物の新たな行動能力は、規則的な有毛細胞のみでは十分に符号化されていなかったため、不規則に発火する有毛細胞が進化した可能性がある。
上述したように、十分な時間、且つ正確な周波数での室頂核（ＦＮ）の電気刺激は、虚血部位におけるミトコンドリアのアポトーシスの低減を介して神経保護に至ることが示された。より具体的には、ＦＮの電気刺激により、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出を低減させることができる。シトクロムｃの放出は、アポトーシス連鎖の一部である。神経保護効果は周波数によって決まる可能性があり、神経保護を提供するために、最小限の持続時間の刺激が必要である可能性がある。
ＩＧＦ－１は、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出を阻止することができる。血液脳関門（blood-brain-barrier）を通るＩＧＦ－１の通過は、脳内の特定のシグナリングに反応して発生する可能性があり、血流の増大による神経血管カップリングの強化によって促進され得る。この効果もまた、周波数によって決まる可能性がある。
ＦＮの刺激により、脳血流（ＣＢＦ（cerebral blood flow））が変化することになる可能性がある。これは、血液脳関門を通るＩＧＦ－１の通過を活性化する脳内のシグナリングを促進するのに重要であり得る。時間変化するＣＶＳにより、ＣＢＦに振動が誘発される可能性がある。したがって、前庭刺激を使用してＦＮを活性化することができ、これによりＣＢＦに振動を誘発することができ、これにより血液脳関門を通るＩＧＦ－１の通過を活性化することができ、それにより、アポトーシス死からミトコンドリアを保護し、シナプス形成を促進し、及び／又は神経血管カップリングを改善することができ、したがって、神経保護効果が提供される。例えば、ＩＧＦ－１は、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出を阻止することができ、それにより、ミトコンドリアにおけるアポトーシスを低減させることができる。これは、脳内のニューロンを保護する生得的反応であり得る。したがって、時間変化するＣＶＳ及び／又はＧＶＳを使用して、この生得的保護モードを活性化することができる。
ＩＧＦ－１の動きに対する前庭刺激の影響は、ＣＶＳ及び／又はＧＶＳの時間変化する態様によって決まる可能性がある。例えば、時間変化するＣＶＳにより、ＣＢＦに振動がもたらされる可能性がある。幾つかの実施形態では、ＣＢＦ振動の生成を促進する刺激波形を選択することができる。例えば、ＣＢＦ振動は、例えば経頭蓋ドップラ超音波検査法（transcranial Doppler sonography）を使用して測定することができる。したがって、ＣＢＦ振動を測定しながら、複数の刺激波形を逐次試行することができる。所望のＣＢＦ振動を生成する１つ以上の波形を選択することができる。これは、治療の開始時に、最も有効な量のＣＢＦ振動を提供する波形選択を最適化するように、患者で行うことができる。
幾つかの実施形態では、狭周波数ＧＶＳを使用して活性化させるべき脳領域の部分を選択しながら、時間変化するＣＶＳを使用してＣＢＦ振動を励起させることができ、したがって、ＢＢＢを横切るＩＧＦ－１の動きを促進することができる。時間変化するＣＶＳ及び狭周波数ＧＶＳはともに、血液脳関門を通るＩＧＦ－１取込みを増大させるように作用することができる。
幾つかの実施形態では、ＩＧＦ－１に対するポジトロン断層法（ＰＥＴ（Positron Emission Tomography））ラベルとしてポジトロン放出核種を使用することができる。ＰＥＴ撮像を介して脳内の取込みを測定しながら、ＰＥＴラベルを全身に導入することができる。それに応じて、印加される前庭神経刺激のタイプに基づいてＩＧＦ－１取込みが増大する場所を見ることができる。幾つかの実施形態では、ポジトロン放出核種は、血流を検出するためのグルコース又は酸素に対するＰＥＴラベルであり得る。例えば、幾つかの実施形態は、フッ素１８ラベル化フルオロデオキシグルコース又は酸素１５を使用することができる。幾つかの実施形態では、脳血流振動の誘発を測定する、経頭蓋ドップラ超音波検査法。幾つかの実施形態では、最も有効な量のＣＢＦ振動を提供する波形選択を最適化するために、治療の開始時に、上述したように所望のＣＢＦ振動をもたらす１つ以上の波形を選択するように、複数の刺激波形を逐次試行しながら、経頭蓋ドップラ超音波検査法を介してＣＢＦ振動を測定することができる。幾つかの実施形態では、経頭蓋ドップラ超音波検査法を使用して、前庭神経変調に起因して追加のＩＧＦ－１が中枢神経系に入った領域に焦点を合わせるように、前庭神経変調の前及び間を比較してＰＥＴ取込みの差を特定することができる。
一例として、脳血流振動はＢ波を含む可能性がある。Ｂ波は、約０．５サイクル／分～約３サイクル／分の周波数、したがって約２０秒間～約２分間の期間を有することができる、脳血流速度（ＣＢＦｖ（cerebral blood flow velocity））における自発振動である。Ｂ波は、中脳及び脳橋におけるモノアミン作動性中枢及びセロトニン作動性中枢によってトリガされる血管の直径の変動に起因する可能性がある、という実験的証拠がある。Ｂ波は、自己調節反応の一部である可能性があり、それらの平均期間は、血液が心臓から脳に移動し且つ戻る１回のサイクル時間に対応する可能性がある。幾つかの研究により、異常なＢ波活動と片頭痛との相関と、周期性下肢運動（むずむず脚症候群とも称される）がＢ波期間と一致する共通の内因性リズムの一部である可能性があることと、Ｂ波がＮＲＥＭ睡眠においてより顕著であり得ることが示されている。Ｂ波は、外傷性脳損傷後の重要な生存予測因子であり得る。
Ｂ波期間は、感覚野の機能的結合性研究に見られる範囲にあり得る。聴覚野、視覚野及び感覚運動野における機能的結合性は、心周期及び呼吸周期における周波数より低い周波数によって大きく特徴付けることができる。機能的に結合された領域では、これらの低周波数は、高度な時間干渉性によって特徴付けることができる。この機能的結合性は、神経血管カップリングを示すことができる、Ｂ波を生じさせる同じペーシング関係を有する可能性がある。したがって、Ｂ波の同調はまた、上述した感覚機能的結合性も同調させることができる。
例えば、時間変化するＣＶＳは、［（収縮期最高血流速度－拡張末期最低血流速度）／平均脳血流速度］として定義される脳血管抵抗の尺度、すなわち、脳血管動態の主な尺度である、ゴスリング拍動指数（ＰＩ： Pulsatility Index）に著しい振動を誘発する可能性がある。時間変化するＣＶＳ処置は、Ｂ波の周期性の範囲内にある可能性があり、且つ温波形及び冷波形の周期に一致しない可能性がある間隔で、ＰＩスペクトルピークを誘発する可能性がある。研究により、時間変化するＣＶＳ処置が振動をいかに誘発する可能性があるかであり得る、脳橋におけるモノアミン作用性Ｂ波ペーシング中枢、すなわち脳幹における前庭神経核からの直接の神経支配を受ける部位に対する証拠が提供された。
言い換えれば、時間変化するＣＶＳは、ＣＶＳ後期間におけるＢ波の範囲内のスペクトル周波数でのスペクトル出力の著しい増大によって明らかにされるように、Ｂ波ペーシングに関与する脳橋構造体を同調させることができる。
［ＣＶＳ及びＧＶＳ同時神経変調］
本明細書において用いられる場合、「前庭神経変調（vestibular neuromodulation）」及び「前庭神経刺激（vestibular neurostimulation）」という用語は、それぞれ、ＣＶＳ及び／又はＧＶＳを含むことができる、前庭神経の刺激を指すことができる。
本明細書において用いられる場合、「前庭神経変調（vestibular neuromodulation）」及び「前庭神経刺激（vestibular neurostimulation）」という用語は、それぞれ、ＣＶＳ及び／又はＧＶＳを含むことができる、前庭神経の刺激を指すことができる。
神経変調を用いて患者を処置する方法は、併せて適用されるＣＶＳ及びＧＶＳの組合せを含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳは同時に適用することができる。ＣＶＳ及びＧＶＳは、それぞれ、時間変動性刺激波形を含むことができる。本明細書において用いられる場合、刺激は、１回の処置の一部として適用される場合は同時に適用されると考えることができる。例えば、幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳは、最初の方の終了から２番目の方の開始まで測定されるように、互いの１時間以内に適用される場合、同時に適用され得る。幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳは、互いに３０分、又は１５分以内、又は５分以内に適用される場合、同時に適用され得る。幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳは、ＣＶＳの適用とＧＶＳの適用との間で時間に重なりがある場合、同時に適用され得る。
幾つかの実施形態では、ＣＶＳ及びＧＶＳは、脳内で異なる周波数を励起することができる。例えば、ＣＶＳを使用して、１Ｈｚ未満の周波数を励起することができる。ＧＶＳを使用して、１Ｈｚを超える周波数を励起することができる。幾つかの実施形態では、ＧＶＳは、約０．００５Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を励起するように使用することができ、ＣＶＳの周波数とは異なり得る。幾つかの実施形態では、ＧＶＳの周波数は、少なくとも、ＣＶＳの最大周波数の倍数であり得る。例えば、ＧＶＳの周波数は、ＣＶＳの最大周波数の少なくとも１０倍であり得る。
幾つかの実施形態では、ＣＶＳの刺激波形とＧＶＳの刺激波形とに規定された位相差があり得る。例えば、ＣＶＳの刺激波形及びＧＶＳの刺激波形を、１８０度位相差を維持するように制御することができる。それに応じて、ＧＶＳは、正味の適用される前庭神経変調の不規則な有毛細胞の寄与を抑制することができる。したがって、主に規則的発火有毛細胞、主に不規則発火有毛細胞、又は規則的発火有毛細胞及び不規則発火有毛細胞の混合体に作用するように、正味の適用される前庭神経変調を制御することができる。
幾つかの実施形態では、ＣＶＳの刺激波形とＧＶＳの刺激波形との相対的な周波数差が小さいことにより、ビート周波数での正味の効果をもたらすことができる。ビート周波数は、ＣＶＳの刺激波形とＧＶＳの刺激波形との差に等しいものであり得る。例えば、目標周波数は、処置における所望の効果に対して選択することができる。ＣＶＳの刺激周波数及びＧＶＳの刺激周波数は、それぞれ、所望の目標周波数に等しい差を有するように制御することができる。ＣＶＳの刺激波形及びＧＶＳの刺激波形のうちの１つ以上を変調して、目標周波数を変更することができる。
［永続的な利得（Durable Gains）］
神経学的不調等の状態は、処置インターバル中に病気の処置に有効な量で被験者の少なくとも一方の耳に、刺激、例えば前庭刺激、例えばＣＶＳを適用することによって、処置することができる。刺激は、その病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効であり得る。例えば、永続的な改善は、刺激の中止に続き、少なくとも１週間若しくは２週間、又は１カ月間、２カ月間若しくは３カ月間、又はそれより長い期間、存続することができる。こうした病気の例としては、パーキンソン病等の神経変性疾患、頭痛、例えば片頭痛等の他の神経学的な病気を挙げることができるが、それらに限定され得ない。幾つかの実施形態では、症状は、その病気の非運動性の症状であり得る。
神経学的不調等の状態は、処置インターバル中に病気の処置に有効な量で被験者の少なくとも一方の耳に、刺激、例えば前庭刺激、例えばＣＶＳを適用することによって、処置することができる。刺激は、その病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効であり得る。例えば、永続的な改善は、刺激の中止に続き、少なくとも１週間若しくは２週間、又は１カ月間、２カ月間若しくは３カ月間、又はそれより長い期間、存続することができる。こうした病気の例としては、パーキンソン病等の神経変性疾患、頭痛、例えば片頭痛等の他の神経学的な病気を挙げることができるが、それらに限定され得ない。幾つかの実施形態では、症状は、その病気の非運動性の症状であり得る。
本明細書に記載するような或る病気（パーキンソン病を含むがそれに限定されない）の非運動性の症状の例としては、循環器症状（例えば、意識もうろう、非定型的めまい、座位又は臥位から立位時の筋力低下；失神又は意識喪失による転倒）、眠気及び疲労（例えば、日中の活動中の意図的でないうたた寝又は居眠り；日中の活動を制限する疲労（疲れ）又はエネルギーの欠如（緩慢ではない）；入眠又は睡眠不調；静かに座っているか又は横になっているときに運動によって改善される、足を動かしたい衝動又は脚の不穏状態）；気分症状及び認知症状（例えば、周囲への興味の喪失;物事を行うことへの興味の喪失又は新たな活動を開始する意欲の欠如；明白な理由もなく不安、心配又は怯えている；悲しい又は鬱；正常な「高揚」及び「落込み」のない感情鈍麻；自身の通常の活動からの快感消失）；知覚問題及び幻覚（例えば、存在しないものを見る；虚偽であると知られるものを信じる；複視）；注意及び記憶の症状（例えば、活動中に集中力を維持する問題；少し前に話したこと又は最近の数日間に起こった出来事を忘れる；するべきことを忘れる）；消化管症状（日中の垂涎；嚥下不調；便秘等）、尿路症状（切迫性尿失禁；頻尿；夜間頻尿（排尿のために夜間に起きる）等）；性機能不調（例えば、性行動への関心の変化；性行為の問題等）及び他の多岐にわたる症状（例えば、他の既知の病気では説明されない痛み；味覚又は臭覚能力の変化；ダイエットに関連しない体重の変化；多汗）を挙げることができるが、それらに限定されない。
幾つかの実施形態では、被験者の両耳に刺激を適用することができる。幾つかの実施形態では、各耳に対する刺激は異なり得る。幾つかの実施形態では、刺激は時間変動性波形として適用することができる。刺激は、複数のセッションで実行することができる。例えば、セッションは、１週間から１カ月、２カ月間若しくは３カ月間又はそれより長い時間にわたり１週間あたり２回、３回又は４回で適用することができる。例えば、セッションは、１週間から１カ月間、２カ月間若しくは３カ月間又はそれより長い時間にわたり、１週間あたり７日間、１日あたり１回～２回の刺激を含むことができる。
幾つかの実施形態では、セッションのうちの幾つか又は全てに対し、休憩インターバル（rest interval）によって時間の間隔を置くことができる。例えば、処置は、少なくとも１週間若しくは２週間、又は少なくとも１カ月間、２カ月間若しくは３カ月間の休憩インターバルに対して、刺激の適用を中止することと、その後、処置セッション及び休憩インターバルを少なくとも１回、又は複数のサイクルで繰り返すこととを含むことができる。例えば、少なくとも６カ月間又は少なくとも１年間若しくは２年間又はそれより長い時間にわたって、サイクルを繰り返すことができる。
幾つかの実施形態では、病気の少なくとも１つの症状は、休憩インターバル中に測定することができる。例えば、少なくとも１つの症状は、少なくとも１週間若しくは２週間、又は少なくとも１か月、２カ月若しくは３ヵ月の期間、刺激を中止した後に測定することができる。刺激は、測定された少なくとも１つの症状に応じて変更することができる。例えば、測定値に基づいて波形を選択することができる。幾つかの実施形態では、波形の振幅、持続時間又は他の特性を変更することができる。幾つかの実施形態では、波形の周波数を変更することができる。幾つかの実施形態では、波形のタイプを変更することができる。幾つかの実施形態では、刺激の他の特性を変更することができる。
本明細書に記載する処置の幾つかのフローチャート例を図２１及び図２２に示す。例えば、図２１において、方法２１００は、被験者に少なくとも１つのＣＶＳ刺激を逐次適用することを含むことができる。各適用されるＣＶＳ刺激に対して、機能間カップリング等、少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化時間（time to entrainment：ＴＥ）及び／又は緩和時間（time to relaxation：ＴＲ）を求めることができる。少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化時間及び緩和時間が、少なくとも１つのＣＶＳ刺激のうちの１つに対する目標範囲内にある（例えば、閾値を超える）場合、その少なくとも１つのＣＶＳ刺激は最適化されたＣＶＳ刺激である可能性があり、処置として被験者に（例えば、１回、又は、第１の若しくは最初の若しくは後続する処置インターバル中に複数回で）適用することができる。少なくとも１つの生理学的振動パターンの周期的測定を実施して、永続的な利得（durable gains）が達成されたときを判断することができる。永続的な利得を達成すると、最適化されたＣＶＳ刺激の適用を、例えば休憩インターバル中に一時中止することができる。少なくとも１つの生理学的振動パターンの連続した測定値が目標値から逸脱した場合、治療を繰り返すか又は再開することができる。
別の例として、図２２において、方法２２００は、被験者に少なくとも１つのＣＶＳ刺激を逐次適用することを含むことができる。各適用されるＣＶＳ刺激に対して、適用されたＣＶＳ刺激からもたらされる感覚的な慣れの動的変化を測定することができる。感覚的な慣れの測定された動的変化が、少なくとも１つのＣＶＳ刺激のうちの１つに対する目標範囲内にある（例えば、閾値を超える）場合、その少なくとも１つのＣＶＳ刺激は最適化されたＣＶＳ刺激である可能性があり、処置として被験者に（例えば、１回、又は、第１の若しくは最初の若しくは後続する処置インターバル中に複数回にわたって）適用することができる。感覚的な慣れの周期的測定を実施して、永続的な利得が達成されたときを判断することができる。永続的な利得を達成すると、最適化されたＣＶＳ刺激の適用を、例えば休憩インターバル中に一時中止することができる。感覚的な慣れ又はそのパラメータの連続した測定値が目標値から逸脱した場合、治療を繰り返すか又は再開することができる。
［相互結合された脳振動子の機能不全としての神経学的疾患のモデル化］
脳動態は、集合的な振動状態を含むことができる。それに応じて、神経学的疾患は、機能不全の脳振動子としてモデル化することができる。このモデルは、例えば反復性片頭痛（ＥＭ）及び他の神経学的不調のための処置としての、前庭感覚神経変調のためのプラットフォームとして使用することができる。他の形態の臨床神経変調は、経験的に導出された刺激波形を（植え込まれた又は外部に配置された電極により）適用することによって作用することができる。これらの他の形態に対する適用される刺激は、電極に近接する神経に作用することができ、それらの神経の内因性活動パターンは反映しない可能性がある。これにより、１つの結果、例えば振戦の低減に対する経験的最適化が他の機能を悪化させる可能性があるため、意図されない副作用となる可能性がある。明確な好ましい共振又はピーク周波数がない可能性があるため、外因的に生成された刺激を目標に一致させることは難題である可能性がある。感覚ネットワークの神経変調は、この一致の難題に対処することができる。感覚ネットワークの神経変調を使用することにより、外因性神経経路によって脳目標にアクセスすることができ、感覚器官に印加される変調信号を、目標領域の固有の動態に一致するように変換することができる。引用することにより全体が本明細書の一部をなすものとする、Black他、「Sensory Neuromodulation」（近刊）を参照されたい。
脳動態は、集合的な振動状態を含むことができる。それに応じて、神経学的疾患は、機能不全の脳振動子としてモデル化することができる。このモデルは、例えば反復性片頭痛（ＥＭ）及び他の神経学的不調のための処置としての、前庭感覚神経変調のためのプラットフォームとして使用することができる。他の形態の臨床神経変調は、経験的に導出された刺激波形を（植え込まれた又は外部に配置された電極により）適用することによって作用することができる。これらの他の形態に対する適用される刺激は、電極に近接する神経に作用することができ、それらの神経の内因性活動パターンは反映しない可能性がある。これにより、１つの結果、例えば振戦の低減に対する経験的最適化が他の機能を悪化させる可能性があるため、意図されない副作用となる可能性がある。明確な好ましい共振又はピーク周波数がない可能性があるため、外因的に生成された刺激を目標に一致させることは難題である可能性がある。感覚ネットワークの神経変調は、この一致の難題に対処することができる。感覚ネットワークの神経変調を使用することにより、外因性神経経路によって脳目標にアクセスすることができ、感覚器官に印加される変調信号を、目標領域の固有の動態に一致するように変換することができる。引用することにより全体が本明細書の一部をなすものとする、Black他、「Sensory Neuromodulation」（近刊）を参照されたい。
生物学的振動子のモデル化において、数学を扱いやすくするために、物理的に現実的である可能性があるか又は可能性がない仮定を簡略化することができる。一般的な仮定は、狭い範囲の独立した振動子周波数と構成振動子の間の広いが弱いカップリングとを含むことができる。これらの簡略化があっても、幾つかの振動子モデルは、脳機能の現行モデルと一致することができる。例えば、図２３に見られるような単純なリング振動子モデルにおける「スモールワールド」カップリングは、個々のノードの網羅的カップリングを必要とすることなく同期化を可能にすることができる。この結果は、疎な長距離結合で主に局所的なモジュラリティを有する現実の皮質ネットワークと一致する。具体的には、図２４の帯域２４００と帯域２４５０との間に見られるようなＰＤにおけるベータ帯とガンマ帯との間の運動皮質における過剰な位相振幅周波数間カップリング（ＣＦＣ）の観察を、最適なスモールワールドアーキテクチャにおける破壊として見ることができる。疾患の実現可能なバイオマーカとして、異常なＣＦＣを使用することができる。
時間変化する前庭神経変調（ＶＮＭ（vestibular neuromodulation））は、脳血流速度における振動を発生させる可能性がある、脳橋ペーシング中枢の同調を刺激することができる。ＶＮＭを中止すると、振動は急峻になって固有共振となる可能性があり、これは同調を示す可能性がある。機能的脳振動子は、他の振動子から隔離された（結合されていない）ままではない可能性があり（これは、スモールワールドネットワーク概念の本質である）、感覚神経変調は、前庭系によって神経を分布される完全なネットワークを励起する強力な方法を提示することができる。これに応じて、ＶＮＭの用量設定に、目標とされる脳振動子の同調の開始及び強度の測定を使用することができる。例えば、ＶＮＭを使用して、ＰＤにおけるベータ－ガンマＣＦＣの悪影響を低減させ、経路を疾患前（ＣＦＣが低減した）の状態に近づけることができる。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まずに、ＶＮＭを使用して、生得的な神経保護システムを活性化することができる。生得的な神経保護システムは、全身性反応をトリガする可能性がある、脳振動の異常に反応することができる。すなわち、反応経路は、正常な振動動態を維持するように作用することができる。例えば、ＩＧＦ－１反応は、アポトーシス死に対してミトコンドリアを保護する機構を提供し、神経血管カップリングを改善し、シナプス形成を補助することができ、これらは全て、基本的な振動子機能を維持するために非常に重要である。機能不全振動子に関して神経学的疾患を見ることにより、全ての脳振動子が最終的には互いに結合されるため、全身的な観点が強制される。感覚器官を介する神経変調は、外因性神経経路を介して変調信号を搬送することができるという点で、他の臨床的手法とは全面的に異なり得る。前庭系は、分散された脳領域への広いアクセスを可能にすることができる。
神経学的疾患を振動する脳動態の変化として見ることができるという概念は、以前提案されたモデルを踏まえることができる。「コヒーレンスを介する通信（communication through coherence）」モデルにおいて、ニューロン通信は、ニューロンコヒーレンスによって機械論的に促進される。Fries「A mechanism for cognitive dynamics: neuronal communication through neuronal coherence」Trends Cogn Sci, vol 9, pg 474-80 (2005)を参照されたい。ニューロン損傷は、ニューロン振動子の基本的な性質を変化させる可能性がある。例えば、パーキンソン病患者における振戦は、ベータリズムと広帯域ガンマとの間の過剰な位相振幅カップリングと相関する可能性がある。このカップリングは、ＤＢＳインプラントによる刺激の間に消散する可能性がある。ＤＢＳ信号は、振動の異常モード、すなわち、本来存在しなかったはずであるモードを阻害することができる。神経系における振動活動は、脳の機能及び機能不全、特に神経学的不調の機能不全を調整する役割を果たすことができる。一方で、ＮＩＢＳ［non-invasive brain stimulation］（非侵襲的脳刺激）技法を使用して、これらの脳振動と制御された方法で相互作用することができる。したがって、脳振動の変調は、臨床的なＮＩＢＳ介入に対する有効な戦略であり得る。
仮説的に、振動子の集合的な動態の視点から神経学的疾患を見ることにより、ＶＮＭが、非常に低い副作用プロファイルを明示しながら、広範囲の疾患症状にわたって効力を提供することができる理由を説明することができる。脳振動子は、個体発生中に発生し、多くの脳機能は、これらの振動子の相互作用によって可能とされていると見ることが可能であり得る。そして、ニューロン損傷により、それらのニューロンに依存する振動子が明白に変化することになる。これにより、異常な周波数間カップリングがもたらされ、振動子の共振し、したがって情報を伝達する等の能力が低下することになる可能性がある。時間変化するＶＮＭは、前庭系によって神経を分布される経路を同調させることができ、それにより、振動ネットワークを回復し、それらを基本的な機能に戻すことができる強制機能を提供することができる。ネットワークが適切に機能している場合、この「ストレステスト」はそれを変更する可能性はない。ＶＮＭは、脳振動子を神経可塑性により修正し、それらを、発達的に確立された標準機能に押し戻すことができる。
［振動パターンを特定することによる処置の最適化］
幾つかの実施形態では、被験者に適用される刺激の特性を選択する最適化プロトコルは、最初の処置インターバルの前に、又は休憩インターバル中に実施することができる。被験者に対する処置を選択する最適化プロトコルは、被験者にＧＶＳ又はＣＶＳ等の刺激を適用し、その間、被験者における刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化時間（ＴＥ）を決定し、次いで刺激を中止し、次いで、同調からの振動パターンの緩和時間（ＴＲ）を決定することを含むことができる。振動パターンは、任意選択的に、被験者に外因性刺激を適用することによってリセットすることができる。最適化プロトコルは、刺激を繰り返し適用し、複数の異なる刺激に対してＴＥ及び／又はＴＲを測定することを含むことができる。最適化プロトコルは、検出されたＴＥ及び／又はＴＲに基づき、処置中に被験者に適用する刺激を選択することを含むことができ、そこでは、（ＴＥ又はＴＲに対する所定の標準値と比較して、又はその被験者に適用された他のＣＶＳ及び／又はＧＶＳ刺激に対するそれらの値と比較して）より長いＴＥ及び／又はより短いＴＲほど、少なくとも１つの症状に対する刺激の大きい効力を示す。選択された刺激は、例えば、１回、又は、第１の若しくは初期の若しくは後続する処置インターバル中に複数回、被験者に適用することができる。
幾つかの実施形態では、被験者に適用される刺激の特性を選択する最適化プロトコルは、最初の処置インターバルの前に、又は休憩インターバル中に実施することができる。被験者に対する処置を選択する最適化プロトコルは、被験者にＧＶＳ又はＣＶＳ等の刺激を適用し、その間、被験者における刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化時間（ＴＥ）を決定し、次いで刺激を中止し、次いで、同調からの振動パターンの緩和時間（ＴＲ）を決定することを含むことができる。振動パターンは、任意選択的に、被験者に外因性刺激を適用することによってリセットすることができる。最適化プロトコルは、刺激を繰り返し適用し、複数の異なる刺激に対してＴＥ及び／又はＴＲを測定することを含むことができる。最適化プロトコルは、検出されたＴＥ及び／又はＴＲに基づき、処置中に被験者に適用する刺激を選択することを含むことができ、そこでは、（ＴＥ又はＴＲに対する所定の標準値と比較して、又はその被験者に適用された他のＣＶＳ及び／又はＧＶＳ刺激に対するそれらの値と比較して）より長いＴＥ及び／又はより短いＴＲほど、少なくとも１つの症状に対する刺激の大きい効力を示す。選択された刺激は、例えば、１回、又は、第１の若しくは初期の若しくは後続する処置インターバル中に複数回、被験者に適用することができる。
幾つかの実施形態では、最適化プロトコルは、複数の異なる刺激処置に対して、刺激処置（複数の場合もある）の間及び／又は後、被験者における生理学的振動パターンを検出し、任意選択的に、被験者に外因性刺激を適用することにより振動パターンをリセットするサイクルを繰り返して、被験者脳内の異なる振動パターンと相関するＣＶＳ及び／又はＧＶＳ処置（複数の場合もある）のデータベースを生成することを含むことができる。少なくとも１つの症状の改善の永続性に基づき、データベースにおける各異なる刺激処置に効力スコアを割り当てることができる。被験者に対して症状の永続的な改善を提供する処置を、データベースから選択することができる。選択された処置は、後続する処置又は処置セッションにおいて被験者に対して実行することができる。
幾つかの実施形態では、刺激中に被験者において、少なくとも１つの生理学的振動パターンを測定することができる。振動パターンが検出されると、休憩インターバルを開始することができる。例えば、所定目標値と比較して、振動パターンにおける十分な程度の同調が測定されると、休憩インターバルを開始することができる。振動パターンの例として、周波数間カップリング（ＣＦＣ）及び脳血管血流速度（ＣＢＦｖ（cerebrovascular blood flow velocity））振動を挙げることができるが、それらに限定されない。ＣＦＣは、例えば、脳波検査法（ＥＥＧ）によって検出することができる。ＣＢＦｖ振動は、例えば、経頭蓋ドップラ超音波検査法によって検出することができる。幾つかの実施形態では、外因性刺激は、ＶＮＭによって生成される短期的（acute）変化を「リセットする」手段として使用することができる、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）（反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）等）を含むことができる。そのように、ｒＴＭＳを使用して目標皮質振動子を動揺させ、それらを連続したＶＮＭ適用のために準備することにより、１回のセッションで、異なるＶＮＭ処置パラメータを評価することができる。
較正段階は、被験者に刺激を送達し、その刺激からもたらされる開始時間及び／又は回復時間を測定し、開始時間及び／又は回復時間が目標範囲内にあるか否かを判断するサイクルを含むことができる。例えば、開始時間は、周波数間カップリングの変化のＴＥとすることができ、回復時間はそのＴＲとすることができる。較正段階の後、処置段階において、目標範囲内で開始時間及び／又は回復時間をもたらすと判断される最適化された刺激を被験者に送達することができる。処置段階中、周期的測定を実施して、永続的利得が達成されたときを判断することができる。これらの測定値は、例えば、ＣＦＣの変化に対する開始時間及び／又は回復時間、及び／又は標準範囲と比較するためのＣＦＣの全体的な大きさを含むことができる。幾つかの実施形態では、これらの測定値は、例えば、感覚刺激に対する感覚的な慣れの動的変化の尺度を含むことができる。目標利得が達成されると、治療を一時中止するか又は完了することができる。任意選択的に、測定されたパラメータが目標値から逸脱し始めた場合、治療を繰り返すか又は再開することができる。
幾つかの実施形態では、周波数間カップリングＥＥＧ（ＣＦＣ）は、永続的な利得を裏付けることができる神経可塑性変化に向かう前進を判断する特定のバイオマーカとして使用することができる。図２５は、プロット２５００に、周波数間カップリングの同調化及び緩和としての開始及び回復の測定の一例を示す。
正弦波の中心部分は、ガンマ脳波等、より高速な波によって影響を受けているベータ脳波等、より低速な波を示す。ガンマ波は、ベータの周波数で振幅変調され得る。中心部分２５２０は、第１の部分２５１０（時点Ｔ０から時間ＴＥでの同調（enrainment）まで）及び最後の部分２５３０（緩和時間ＴＲの後）には存在しない可能性がある、位相振幅カップリングの現象を示す。この位相振幅カップリングは、ＶＮＭ刺激によって誘発される可能性がある。２つの時間は、位相振幅ＣＦＣを生成するためにどれくらいの長さＶＮＭ刺激を実施したかと、ＶＮＭが中止されたとき、そのカップリングがどれくらい続いたかとを示す。これらの時間を使用して、「目標」値を達成するようにＶＮＭ刺激パラメータを調整することができる。例えば、ＴＥは短く、ＴＲは長いことが望ましい可能性がある。すなわち、目標振動子システムの高速カップリングとＶＮＭ刺激が中止されたときの振動のロバストな持続時間とが望ましい可能性がある。例えば、ＴＥが非常に長かった（ＶＮＭ治療の時間尺度で又はその持続時間より長かった）場合、ＶＮＭ処置は、ＣＦＣを誘発するのに有効でない可能性がある。ＴＲは、利得の持続時間を最大限にするように長いことが望ましい可能性がある。例えば、ＣＦＣを永久的にもたらすことが望ましい場合がある。したがって、基準信号が図の中心部分のように見える点まで進むことが望ましい場合があり、それは、ＶＮＭが、基準ＣＦＣを可能にした神経可塑性変化をもたらしたことを示すことができる。ＰＤの症状に対するベータ波及びガンマ波の場合における等、幾つかの実施形態では、ＣＦＣを低減させることが望ましい場合があり、上記の反対を適用することができる。
したがって、特徴的な時間を、短期的に且つ動的に測定し、ＶＮＭ刺激パラメータに対する変化を誘導するために使用することができる。その目的は、システムを永続的に変化するようにすることである。そして、治療が進むに従い、測定を繰り返して、所望の最終ゴール（目標）、例えば、基準ＣＦＣ特性における持続的変化にどれくらい迅速に近づいているかを判断することができる。幾つかの実施形態では、ＶＮＭ刺激パラメータは、それらの目標時間に当たるように患者ごとに調整することができる。それに応じて、ＣＦＣを使用して、ＶＮＭ治療の用量を設定することができる。
幾つかの実施形態では、永続的な利得を裏付けることができる神経可塑性変化に向かう前進を判断する特定のバイオマーカとして、脳血流速度（ＣＢＦｖ（cerebral blood flow velocity））を使用することができる。図２６は、プロット２６００にＣＢＦｖ変化の記録を示し、前庭刺激の適用前の部分２６１０を示す。プロット２６００はまた、拍動指数が、同調中、約０．６８～０．７８である可能性があり、同調が達成されると約０．６～０．９９の比較的より大きい範囲を有する、部分２６２０の間の同調化時間と、拍動指数が、緩和中、約０．６～０．９９である可能性があり、ＴＲ後は約０．６８～０．８３の比較的より小さい範囲を有する、部分２６３０の間の緩和時間とを示す。
永続的な利得を裏付けることができる神経可塑性変化に向かう前進を判断するために使用することができる他のバイオマーカとしては、心拍変動（ＨＲＶ）、視標追跡、脳機能イメージング及び／又は感覚的な慣れの測定を挙げることができる。ＨＲＶは、これらの特徴的な時間を測定する、本明細書に提示した動的方法で測定することができ、したがって、ＶＮＭの用量を設定する基準を提供することができる。視標追跡は、ビデオ眼振計又は電気眼振計によって観察することができる。眼振に加えて、マイクロサッカードバーストを含む眼球運動が、ＶＮＭ中に誘発される可能性がある。これらの目標眼球運動に対する開始時間及び緩和時間を使用して、ＶＮＭ処置の用量を設定することができる。脳機能イメージングでは、１つの特定の尺度が、Ｂ波（ＣＢＦｖ振動）と感覚機能的結合性振動とのカップリングを含むことができる。この２つは、一般的なペーシングシステムの一部であり得る。ＶＮＭによって誘発される機能的結合性における振動の開始及び緩和は、感覚処理が２つの大脳半球において平衡している程度に関する貴重な情報を提供することができる。
例えば片頭痛患者における感覚的な慣れの測定に関して、感覚刺激に慣れる能力の低下があり得る。例えば、図２７は、対照被験者と比較した片頭痛患者に対する、繰り返された感覚刺激に対する慣れの差を示す。
感覚的な慣れを評価する測定値は、運動野、視覚野、聴覚野及び体性感覚野における引き起こされた反応電位を含むことができる。慣れの測定は、反復感覚刺激により、又は目標皮質領域を疲労させる反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を使用することによって間接的に、促進することができる。ＶＮＭの適用中、感覚刺激に対する短期的な慣れの変化に関連する開始時間及び緩和時間を見るために、測定を行うことができる。片頭痛患者は、対照被験者よりＴＭＳ疲労に対する低下が小さいことを示す可能性がある。関連する感覚反応の神経可塑性変更をもたらすことにより、慣れの正常なレベルに最も迅速に収束するように、ＶＮＭ治療に対して用量を設定することができる。
上述した方法で動的に測定することができる他のあり得るバイオマーカとしては、例として、パルスオキシメータを用いて測定される脈拍数変動（ＰＲＶ（pulse rate veriability））、胃電気活動記録（ＥＧＧ）、機能的経頭蓋ドップラ超音波検査法（ｆＴＣＤ）、光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）、瞳孔測定、呼吸数、心拍数、及び／又は典型的なＶＮＭ処置時間（約１５分間～３０分間）に匹敵する反応速度での生化学測定を挙げることができる。こうした生化学物質の例としては、ヒスタミン、バソプレシン、カテコールアミン、セロトニン、インシュリン、血清グルコース、ＣＧＲＰ、オレキシン、ＩＧＦ－１、成長ホルモン、ＢＤＮＦ、αアミラーゼ及び／又はシトクロムｃを挙げることができる。一般に、適用されるＶＮＭ処置パラメータに対して基礎となる脳振動子の同調のレベルを評価するために、開始時間及び緩和時間の測定値を取得することができるように、適用可能なバイオマーカは、ＶＮＭの適用に関連して、時間的に短期的に測定することができる。用量設定の全体的な目標は、同調の開始時間を短縮し、ＶＮＭを中止した後の緩和時間を長くするＶＮＭパラメータを選択することであり得る。
幾つかの実施形態では、刺激は、被験者の少なくとも一方の耳にＣＶＳ及びＧＶＳを同時に適用することを含むことができる。ＧＶＳは、ＣＶＳの効力を促進するために有効であり得る。幾つかの実施形態では、ＧＶＳは、被験者の両耳に適用することができ、任意選択的に、各耳に対するＧＶＳは異なり得る。耳のそれぞれにおける電極と、前頭部、胸部等に取り付けることができる対抗電極（counter electrode）との間にＧＶＳを送達することができ、したがって２つの側が独立して動作するのが可能になる。任意選択的に、一方の耳を接地することができ、他方の耳はより高いか又は低い電圧になる。ＧＶＳは、波形を変調して目標刺激周波数を変更することを含むことができる。ＧＶＳは、ＣＶＳ平均波形周波数より少なくとも１０倍又は２０倍高い平均波形周波数を有することができる。例えば、ＧＶＳは、皮膚の外層をこすり取り及び／又は導電性ゲルを塗布することなく、より低いインピーダンスで皮膚を横切ることができる、高周波数、例えば、約５ＫＨｚ～１０ＫＨｚの周波数を有することができる。目標刺激周波数に対応して、非常に低い、例えば０．０１Ｈｚから最大１００Ｈｚ又はそれより高い周波数であり得る、所望のＧＶＳ周波数で、より高周波数の「搬送波」信号を変調することができる。したがって、幾つかの実施形態では、ＧＶＳの周波数はＣＶＳの周波数に一致させることができ、幾つかの実施形態では、ＧＶＳの周波数は、ＣＶＳの周波数より高くすることができる。例えば、ＧＶＳの周波数は、ＥＥＧ帯域の範囲に一致するように選択することができる。
本発明の概念の実施形態は、１つ以上の症状の再発を防止するために長期継続的な処置を提供することができる。言い換えれば、１つ以上の症状の再発なしに、幾分かの期間、処置を休止することができ、したがって、患者の体験及びコンプライアンスを改善することができる。
反復性のカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）、すなわち、非侵襲的形態の神経変調は、パーキンソン病（ＰＤ）症状における永続し且つ臨床的に関連する低減を誘発することが示されている。D. Wilkinson他「A durable gain in motor and non-motor symptoms of Parkinson's Disease following repeated caloric vestibular stimulation: A single-case study.」Neurorehabilitation 38(2) (Feb. 2016)を参照されたい。Wilkinsonは、試験登録の７年前にＰＤと診断された患者について記載しており、この患者は、固体携帯型装置を用いて３カ月間、１日あたり２×２０分間、家庭でＣＶＳを自己適用した。Wilkinsonのこの患者は、ＥＱ５Ｄ、パーキンソン病統一スケール（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）、自立度（Schwab and England scale）、２分間歩行、タイムアップアンドゴー（Timed Up and Go）、ＰＤのための非運動性の症状判定尺度（Non-motor symptom assessment scale for PD）、モントリオール認知評価（Montreal cognitive assessment）、病院不安尺度（Hospital depression scale）及び日中の眠気指数（Epworth sleepiness scale）において最低限の検出可能な変化を超えた行動改善を示した。変化のレベルは、発表された閾値を有することがわかった全ての尺度において最小限の臨床的に重要な差に対する閾値を超えた。対照的に、Wilkinsonは、擬似（すなわち、プラシーボ）段階の間にほとんど改善が見られなかったことを記載している。
前庭刺激に対してWilkinsonの患者によって使用された装置は、制御された時間変動性温度波形を介して外耳道を加温し且つ冷却する固体ヒータ／クーラ要素を収容するアルミニウムイヤピースを備える音楽用ヘッドホンのように形成されたヘッドセットを含んでいた。一方のイヤピースは、冷のこぎり波形を送達し（外耳道温度を２分毎に１７℃にし）、他方のイヤピースは、温のこぎり波形を送達した（外耳道温度を１分毎に４２℃にした）。試験の過程にわたり平衡した大脳半球活性化を確実にする（温かい流れが主に同側皮質を活性化している間、冷たい流れが主に対側皮質を活性化する）ために、２日毎に各耳に割り当てられた波形を切り換えた。各刺激セッションは、２０分間続き、その間、患者は、自身の頭部を３０度の角度が付けられたくさび型枕の上に載せて、動かずに仰臥位になった。少なくとも４時間間隔を空けた２回のセッションが、３カ月間、１週間あたり５日間、１日あたり２回、患者により（患者の妻の助けを借りて）適用された。最初の１カ月に擬似刺激が送達され、続いて２カ月の有効な刺激が送達された。
図２８は、同調化を改善又は促進する方法の動作を示し、時間変化するＣＶＳ（ｔｖＣＶＳ）を使用する有益な効果の誘発を達成することができる割合を改善することができる。図２８の方法及び動作は、本明細書における他の記載した方法及びシステムとともに使用することができる。
図２８において、動作２８０１では、被験者の脳内の振動子を同調させるために、被験者に包括的な波形の組合せを適用することができる。包括的な波形の組合せは、異なる周波数を有することができる第１の波形（例えば、「冷」ＣＶＳ波形）及び第２の波形（例えば、「温」ＣＶＳ波形）を含むことができる。動作２８０２において、包括的な波形が或る期間（例えば、所定期間）にわたって適用された後、その包括的な波形の適用を中止又は一時中止することができる。動作２８０３において、モニタリングされた脳振動子バイオマーカプロキシ（例えば、心拍数）のデータ値を検査することができ、モニタリングされたプロキシのデータ値に基づき、同調した脳振動子の固有共振又は周波数を決定又は特定することができる。動作２８０４において、（モニタリングされた振動子プロキシ値から決定された）同調した脳振動子の決定された固有共振に基づき、少なくとも１つの波形の１つ以上の特性を、動作２８０１において同調した脳振動子の固有共振を目標とするように変更することができる。例えば、第１の波形又は第２の波形のいずれかの周波数を変更することができ、ＣＶＳ波形の温度範囲を変更することができ、各適用セッションの回数又は持続時間を変更することができる等である。同調した脳振動子の固有共振を目標とすることは、脳振動子の強度、振幅又は出力を所望の量だけ増大させるように第１の波形又は第２の波形の特性を変更することを含むことができる。少なくとも１つの波形の特性の変更により、変更された波形の組合せをもたらすことができる。動作２８０５において、変更された波形の組合せを被験者に適用することができる。
幾つかの実施形態では、図２８に関して記載した同調化を改善又は促進する方法を、或る期間にわたって繰り返すことができる。例えば、被験者の心拍変動が経時的に改善することができ、同調周波数が経時的にシフトする可能性がある。したがって、長期的な治療の過程にわたってドリフトする同調周波数を再取得することが望ましい場合がある。
図２８の方法を更に説明するために、図２９Ａ及び図２９Ｂは、それぞれが冷波形２９１０／２９６０及び温波形２９２０／２９７０を含む、波形の組合せ例２９００及び２９５０を示す。幾つかの実施形態では、冷波形２９１０／２９６０は、第１の加熱／冷却要素を介して被験者の第１の外耳道に適用することができ、温波形２９２０／２９７０は、第２の加熱／冷却要素を介して被験者の第２の外耳道に適用される。図２９Ａにおいて、波形の組合せ２９００は、温波形２９２０の２倍の長さの期間を有する冷波形２９１０を含むことができる。冷波形２９１０及び温波形２９２０は、それぞれ、第１の温度で開始時点（例えば、時点Ｔ０）において開始することができる。例えば、温度は、約３７℃であり得る。Ｔ０からＴ１の第１の期間にわたり、温波形２９２０は温度が上昇する可能性があり、一方、冷波形２９１０は温度が低下する可能性がある。Ｔ１からＴ２の第２の期間中、温波形２９２０及び冷波形２９１０は、ともに温度が低下する可能性がある。Ｔ２からＴ３の第３の期間中、温波形２９２０及び冷波形２９１０は、ともに温度が上昇する可能性がある。Ｔ３からＴ４の第４の期間中、温波形２９２０は温度が低下する可能性があり、冷波形２９１０は温度が上昇する可能性がある。おおよそ時点Ｔ４において、温波形２９２０及び冷波形２９１０の両方が第１の温度であり得る。図２９Ａに示す波形の組合せ２９００の適用により、１つ以上の脳振動子の同調をもたらすことができる。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、冷波形２９１０及び／又は温波形２９２０の各期間は、前庭神経の集合的な発火頻度の変化をもたらし、その変化の周期性は脳振動子を同調させるドライバとして作用する、ということが示唆される。さらに、波形の組合せ２９００の適用の結果として、心拍数及び心拍変動等、他の生理学的指標もまた同調するか、又は振動挙動を示すことができる。Black他, 2016,「Non-Invasive Neuromodulation Using Time-Varying Caloric Vestibular Stimulation」IEEE J Transl Eng Health Med, vol 4, 2000310を参照されたい。
図２８を参照すると、図２９Ａの波形の組合せ２９００は、例えば動作２８０１で適用されるデフォルト又は第１の波形の組合せであり得る。動作２８０２において波形の組合せの適用を中止した後、脳の振動挙動のプロキシのうちの１つ以上（例えば、心拍数）を検査することができ、同調した脳振動子の固有共振を決定することができる。例えば、同調した脳振動子の固有共振は、（例えば、図２９Ａの期間に基づく周期的周波数を有する）温波形２９２０の各半波長に近似すると判断することができる。動作２８０４においてこの固有共振を更に目標とするために、冷波形２９１０又は温波形２９２０の特性を変更することができる。例えば、図２９Ｂを参照すると、波形の組合せ２９５０を選択するか又は生成することができる。図２９Ａ及び図２９Ｂの比較により、冷波形２９６０は温波形２９７０に等しい周期を有し、冷波形２９１０より高い最低温度を有することがわかる。図２９Ｂの波形の組合せ２９５０は、同調した脳振動子の固有共振が温波形２９２０の各半波長に近似するという点で、温波形２９２０／２９７０によって駆動され得るという認識に基づいて、選択又は生成することができる。異なる冷波形２９６０の選択は、同調の強度を向上させることに関して予測することができる。動作２８０５において、波形の組合せ２９５０を適用することができる。
［神経血管カップリング］
上述したように、中枢神経系は、血液脳関門（ＢＢＢ）によって全身血液供給から隔離することができる。ＢＢＢは、毛細管壁内の内皮細胞、星状細胞の「脚」及び周皮細胞から構成され得る。ＢＢＢを通り抜ける１つの方法は、神経血管カップリング（ＮＶＣ）と称されるシグナリングシステムであり得る。ＮＶＣは、活性ニューロンとその活動を可能にする脳血液供給との動的関係を反映することができる。歴史的に、神経中心バイアスが存在し、ＮＶＣの血管構造成分は最小限にされるか又は無視されてきた。本開示は、正常な脳機能及び神経学的疾患の両方を考慮するとき、「神経血管」という用語の２つの半体が等しく関連するということを認識する。
上述したように、中枢神経系は、血液脳関門（ＢＢＢ）によって全身血液供給から隔離することができる。ＢＢＢは、毛細管壁内の内皮細胞、星状細胞の「脚」及び周皮細胞から構成され得る。ＢＢＢを通り抜ける１つの方法は、神経血管カップリング（ＮＶＣ）と称されるシグナリングシステムであり得る。ＮＶＣは、活性ニューロンとその活動を可能にする脳血液供給との動的関係を反映することができる。歴史的に、神経中心バイアスが存在し、ＮＶＣの血管構造成分は最小限にされるか又は無視されてきた。本開示は、正常な脳機能及び神経学的疾患の両方を考慮するとき、「神経血管」という用語の２つの半体が等しく関連するということを認識する。
脳機能の振動子中心モデルに関して上記考察を認識すると、脳血管動態とニューロンネットワークの活動とのカップリングが、いずれも他方がなければ存在することができず、相互的であり得る。ニューロンに対する損傷により、又は脳組織の領域を柔軟にする毛細管ネットワークへの損傷により、カップリングの低減が発生する可能性があるが、両方の場合で、損傷の影響は、ニューロンのみでなく神経血管単位の全ての要素によって感知される。例えば、Cauli, B. and E. Hamel,「Revisiting the role of neurons in neurovascular coupling.」Front Neuro, 2010. 2: p. 9を参照されたい。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まずに、ＮＶＣは、血流の増大を必要とする脳実質に追加の血液を供給するという点で、効率的な制御機構であり得ると考えられる。脳自己調節は、全体的な制御特徴及び局所的な制御特徴の両方を有することができる。例えば、全体的に、自己調節は、身体の他の要求とは無関係に、脳に対して一貫した連続する血流の維持を意味する。心拍数、血圧及び脳血管コンプライアンスは、全て、安定した脳血流（ＣＢＦ）を維持するように作用することができる。局所的な制御特徴の一例として、活性ニューロン組織は、高度な代謝要求に適応するように増大した血流を開始することができる可能性がある。進化的適応として、ＮＶＣは、脳によって身体に対して課せられる重要な代謝要求を考慮すると、特にヒトに関連する可能性がある。しかしながら、この複雑なシステムは、作用しなくなる可能性がないわけではなく、結果としての神経学的機能不全がもたらされる可能性がある。
ＮＶＣは、或る範囲の時間尺度にわたって作用することができる。ＢＯＬＤイメージングが、約１秒尺度で神経血管コントラストのスナップショットをもたらした。０．１０Ｈｚ未満の超低周波数又はインフラスロー（infra-slow）と称されるより長い時間尺度に対するＮＶＣ効果は、機能的結合性の低皮質変調とＣＢＦ速度における低振動との両方を別個により理解するために研究されてきた。
本開示は、Ｂ波（上述した、又はより一般的には低い血行力学的サイクル）とインフラスロー機能的結合性変動との同時的なオーバラップを超えるものがあるか否かを考慮する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まずに、これらの現象は、それらをサポートする振動子が同調をサポートすることができるため、結合することができると考えられる。自己調節におけるインフラスロー変動と機能的結合性で見られるインフラスロー変動との間により基本的な関係がある可能性がある。
ＮＶＣ機能不全は、認知不調、認知症、神経炎症、ＰＤ、アルツハイマー型認知症、片頭痛及び他の頭痛、外傷性脳損傷の結果として生じる症状（頭痛、非定型的めまい、疲労、易怒性及び／又は不眠症等）、癲癇、うつ病、及び例えば加齢の結果として生じる認知低下を含む、本明細書で考察したもの等、神経学的、生理学的及び／又は精神医学的疾患及び病気において役割を果たすことができると考えられる。
幾つかの文献が、脳関連血管構造を含む血管構造に対する運動の効果を考察している。例えば、血管の老化は、動脈弾力性及び血管内皮に焦点を当てて評価され、有酸素運動が、構造タンパク質を調整し、酸化ストレス及び炎症を低減させ、酸化窒素（ＮＯ）可用性を向上させるという結論に至った。Santos-Parker, J.R.他,「Aerobic exercise and other healthy lifestyle factors that influence vascular aging.」Adv Physiol Educ, 2014. 38(4): p. 296-307を参照されたい。ＮＯは、血管に対して血管拡張効果を有する可能性があり、神経伝達物質としての役割も果たすことができることに留意されたい。運動は、全体的なＣＢＦ及び局所的なＣＢＦの増大をもたらすことができるが、こうした増大は、より激しく長期間の運動の間に軽減するように見えることも実証された。加齢と運動との相互作用の幾つかの態様は、運動が、ニューロン可塑性と脳血管可塑性とを促進することができるが、加齢が、ニューロン可塑性及び脳血管可塑性の両方に対立するということを含むことができる。Nishijima, T., I. Torres-Aleman, and H. Soya,「Exercise and cerebrovascular plasticity.」Prog Brain Res, 2016. 225: p. 243-68を参照されたい。Nishijima他は、ＮＶＵによるＩＧＦ－１へのアクセスの増大により、脳血管開存性をいかに向上させることができるかに関する具体的な例を提供し、１つの予測は、運動がＮＶＣを強化し、それにより、幅広く基本的な脳機能を向上させることができるということである。
本開示は、脳血管動態に対する時間変化するＣＶＳ（ｔｖＣＶＳ）の作用を考慮する。ＮＶＣに関して、ｔｖＣＶＳは、血管カップリングを作動させるようにニューロン活動を誘発することができる。ｔｖＣＶＳは、ＣＢＦｖ振動を同調させることができ、この作用は、血管神経単位（ＮＶＵ）の健康及び機能を向上させる機構を示唆する。引用することにより全体が本明細書の一部をなすものとする、Black他「Does Time-Varying CVS Improve Neurovascular Coupling」（近刊）を参照されたい。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まずに、長期的に適用された場合、ＣＢＦｖに対する前庭刺激の調整効果により、運動に帰するとされていた種類の可塑性脳血管変化をもたらすことができると考えられる。運動により、ＣＢＦｖ変化が動的にもたらされる。Black他, 2016,「Non-Invasive Neuromodulation Using Time-Varying Caloric Vestibular Stimulation,」IEEE J Transl Eng Health Med, vol 4, 2000310を参照されたい。適用された神経変調の中止の後の連続したＣＢＦｖ振動をもたらす、ｔｖＣＶＳ、及びＣＢＦｖの同調を誘発する能力の適用は、同様に可塑性脳血管変化をもたらすことができる作用機構である。本明細書に記載したように、ＣＢＦｖのモニタリングにより、所与の個人に対してｔｖＣＶＳ治療の用量を設定する可能性も提供することができる。
基本的なつながりを再度述べるために、脳血管可塑性により、ニューロン可塑性を促進することができ、ニューロン可塑性は、血管供給の適合によって決まる可能性がある。ｔｖＣＶＳは、例えば、上述したように感覚神経変調を送達することにより、前庭感覚ネットワークを通して脳血管可塑性及びニューロン可塑性の両方を促進するように作用することができる。
幾つかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカを使用して、前庭刺激によってもたらされる脳血流速度（ＣＢＦｖ）の変化に向かう前進を判断することができる。例えば、前進を判断する特定のバイオマーカとして、心拍変動（ＨＲＶ）を使用することができる。ＨＲＶは、これらの特徴的な時間を測定する、本明細書に提示した動的方法で測定することができ、したがって、前庭刺激の用量を設定する基準を提供することができる。幾つかの実施形態では、ＨＲＶは、プロキシ測定値としての役割を果たすことができる。ＣＢＦｖの変化に向かう前進を判断するプロキシとして、本明細書の別の場所で考察したものを含む他のバイオマーカを使用することができる。
別の例として、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）として測定される血中酸素濃度、及び／又は血中酸素濃度／ＳｐＯ２の変動を、バイオマーカプロキシとして使用することができる。ＳｐＯ２に対する正常値は、最小変動が９５％～１００％の範囲内にあり得る。しかしながら、図３０Ａに見られるように、そのチャート３０００において、ＳｐＯ２は、前庭刺激の適用中に振動又は変動を示す可能性があり、それは、ＣＢＦｖ及び／又は脳振動子の変化に向かう前進を判断するために使用することができる。ＣＶＳは、期間３０２０中に被験者に適用され、見られるように、被験者の末梢毛細血管酸素飽和度は、ＣＶＳが適用される前（期間３０１０）より大きい変動を実証している。興味深いことに、個々のＳｐＯ２は、適用後期間（期間３０３０）中、部分期間３０３１において相対的に高い値（９９％）を達成し、部分期間３０３２にわたる数分間は比較的一定のままであった。図３０Ｂのチャート３０５０は、ＣＶＳの適用の前（３０１０）、間（３０２０）及び後（３０３０）の同じ期間中の被験者の心拍数を示す。
本開示によって提供される本発明の概念について、本発明の概念の実施形態の例が示されている添付図面及び例を参照して上述した。本明細書に提供した本発明の概念は、本明細書に明示的に開示したものとは異なる多くの形態で具現化することができ、本開示は、本明細書に示した実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、本明細書に開示した実施形態の例は、本開示が、完璧且つ完全となり、本発明の概念の範囲を当業者に十分に伝えるように提供されている。
同様の符号が、全体を通して同様の要素を指す。図面において、或る特定のライン、層、構成要素、要素又は特徴の厚みは、明確性のために誇張されている場合がある。
本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的とし、本発明の概念の限定を意図するものではない。本明細書において用いられる場合、文脈によりその他の場合が明らかに示される場合を除き、単数形（the singular forms "a", "an" and "the"）は、複数形も包含することを意図される。本明細書において用いられる場合、用語「備える、含む（comprise）」及び／又は「備えている、含んでいる（comprising）」が、述べられている特徴、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらの群の存在又は追加を除外しないことが更に理解されよう。本明細書において用いられる場合、用語「及び／又は（and/or）」は、関連付けられて列挙された項目のうちの１つ以上の任意及び全ての組合せを含む。本明細書において用いられる場合、「Ｘ～Ｙ（between X and Y）」及び「約Ｘ～Ｙ（between about X and Y）」等の句は、Ｘ及びＹを含むと解釈されるべきである。本明細書において用いられる場合、「約Ｘ～Ｙ（between about X and Y）」等の句は、「約Ｘ～約Ｙ（between about X and about Y）」を意味する。本明細書において用いられる場合、「約ＸからＹ（from about X to Y）」等の句は、「約Ｘから約Ｙ（from about X to about Y）」を意味する。
他に規定のない限り、本明細書において用いられる全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。一般に用いられる辞書において定義される用語等の用語が、本明細書の文脈及び関連する技術分野での意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書において、理想化された、又は過度に形式張った意味で明確に定義される場合を除き、そのような意味で解釈されるべきではないことが更に理解されよう。既知の機能又は構造については、簡潔及び／又は明確にするように詳細に説明しない場合がある。
要素が、別の要素「の上に（on）」、別の要素に「取付けられる（attached）」、別の要素に「接続される（connected）」、別の要素に「結合される（coupled）」、別の要素に「接触する（contacting）」等であるとして参照されるとき、その要素は、他の要素の真上にあり得る、他の要素に直接取付けられ得る、他の要素に直接接続され得る、他の要素に直接結合され得る、若しくは、他の要素に直接接触し得る、又は、介在要素もまた存在することができることが理解されるであろう。対照的に、或る要素が、例えば、別の要素「の真上に（directly on）」、別の要素に「直接取付けられる（directly attached）」、別の要素に「直接接続される（directly connected）」、別の要素に「直接結合される（directly coupled）」、又は、別の要素に「直接接触する（directly contacting）」として参照されるとき、介在要素は全く存在しない。別の特徴部に「隣接して（adjacent）」配設される構造又は特徴部に対する参照は、隣接する特徴部にオーバラップするか又はその下にある部分を有する場合があることも当業者によって認識されるであろう。
「の下に（under）」、「の下に（below）」、「の下側の（lower）」、「の上に（over）」、「の上側の（upper）」等のような空間的に相対的な用語は、図に示す、１つの要素又は特徴部の、別の要素（複数の場合もある）又は特徴部（複数の場合もある）に対する関係を述べるため、説明の容易さのために本明細書において使用することができる。空間的に相対的な用語は、図に示す向きに加えて、使用中又は動作中の装置の異なる向きを包含することが意図されることが理解されるであろう。例えば、図における装置が反転される場合、他の要素又は特徴部「の下に（under）」又は「の下に（beneath）」として述べられる要素は、他の要素又は特徴部「の上に（over）」向けられることになる。そのため、例示的な用語「の下に（under）」は、「の上に（over）」の向きと「の下に（under）」の向きの両方を包含し得る。装置は、その他の方法で（９０度回転して又は他の向きに）向けることができ、本明細書で使用される空間的に相対的な記述語（descriptor）は、相応して解釈される。同様に、用語「上方に（upwardly）」、「下方に（downwardly）」、「垂直な（vertical）」、「水平な（horizontal）」等は、別途特に指示されない限り、説明だけのために本明細書で使用される。
用語「第１の（first）」、「第２の（second）」等は、種々の要素を述べるのに本明細書で使用することができるが、これらの要素は、これらの用語によって制限されるべきでないことが理解されるであろう。これらの用語は、１つの要素と別の要素とを区別するのに使用されるだけである。そのため、以下で論じる「第１の（first）」要素は、本発明の概念の教示から逸脱することなく、「第２の（second）」要素とも呼ばれ得る。動作（又はステップ）のシーケンスは、別途特に指示しない限り、特許請求の範囲又は図に提示される順序に限定されない。
本発明の概念の幾つかは、本発明の概念の実施形態による、方法、装置（システム）、及び／又はコンピュータプログラム製品のブロック図及び／又はフローチャート図を参照して本明細書で述べられる。ブロック図及び／又はフローチャート図の１つ以上のブロック、並びにブロック図及び／又はフローチャート図のブロックの組合せは、コンピュータプログラム命令によって実装することができることが理解される。これらのコンピュータプログラム命令は、機械を作り出すように汎用コンピュータ、専用コンピュータ、及び／又は他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサに提供することができ、それにより、コンピュータ及び／又は他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサによって実行される命令は、ブロック図及び／又は単数又は複数のフローチャートブロックで指定される機能／行為を実装させる手段を生成する。
これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ可読メモリに記憶することができ、コンピュータ又は他のプログラム可能データ処理装置に特定の方法で機能するよう指示することができ、それにより、ブロック図及び／又は単数又は複数のフローチャートブロックで指定された機能／行為を実装する命令を含む、コンピュータ可読メモリに記憶された命令は、製造品を生成する。
コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ又は他のプログラム可能データ処理装置上にロードされて、コンピュータ実装式プロセスを生成するように一連のオペレーションステップをコンピュータ又は他のプログラム可能装置上で実施させることができ、それにより、コンピュータ又は他のプログラム可能装置上で実行される命令は、ブロック図及び／又は１つ以上のフローチャートブロックで指定される機能／行為を実装するためのステップを提供する。
したがって、本発明の概念は、ハードウェア及び／又はソフトウェア（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコード等を含む）で具現化することができる。さらに、本発明の概念の実施形態は、コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読の非一時的な記憶媒体上のコンピュータプログラム製品の形態をとることができる。この非一時的な記憶媒体は、命令実行システムが使用するように又は命令実行システムと接続して使用するようにコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読のプログラムコードが媒体内で具現化されている。
コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読の媒体は、例えば、電子、光、電磁、赤外線、若しくは半導体のシステム、装置、又はデバイスとすることができるが、それらに限定されない。コンピュータ可読媒体のより具体的な例（非網羅的なリスト）は、１つ以上の配線を有する電気接続、可搬型コンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ、又はＳＤカード等のフラッシュメモリ）、光ファイバ、及び、可搬型コンパクトディスク読出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）を含むことになる。
上記は、本発明の概念の例示であり、限定として解釈されるべきではない。本発明の概念の幾つかの例示的な実施形態について説明したが、本発明の概念の新規の教示及び利点から実質的に逸脱せずに、多くの変更が例示的な実施形態において可能なことを当業者であれば容易に理解するであろう。したがって、全てのそのような変更は、特許請求の範囲において定義される本出願の範囲内に含まれることが意図される。したがって、上記が本発明の概念の例示であり、開示された特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、開示された実施形態への変更並びに他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。
なお、出願当初の特許請求の範囲の記載は以下の通りである。
請求項１：
被験者の外耳道に熱刺激を適用する装置であって、
前記被験者の前記外耳道内に少なくとも部分的に挿入可能であるように構成されたイヤピースと、
前記イヤピースに熱的に結合され、且つ該イヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより前記被験者の前記外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された熱電素子と、
第１の処置インターバル中、病気の処置に有効な量で前記被験者の前記外耳道にカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）の刺激の適用を行うことを含む、選択された処置計画を行うように構成され、前記熱電素子に関連付けられたコントローラと
を備え、
前記処置計画は、前記適用の中止に続いて少なくとも１週間の期間、前記病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効である、装置。
請求項２：
前記コントローラは、プロセッサと、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリとを備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、前記被験者に適用される前記選択された処置計画の前記ＣＶＳ刺激を変更する最適化プロトコルを実行させ、該最適化プロトコルを実行することは、前記選択された処置計画の前記第１の処置インターバルを行う前に、又は前記選択された処置計画の第２の処置インターバルに先立って該選択された処置計画の休憩インターバル中に実行される、請求項１に記載の装置。
請求項３：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記被験者に第１のＣＶＳ刺激を適用し、該被験者における前記刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）を決定することと、
（ｂ）前記第１のＣＶＳ刺激の前記適用を中止し、前記同調からの前記振動パターンの緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び前記検出されたＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用するＣＶＳ刺激を選択することであって、ここで、Ｔ Ｅ 及びＴ Ｒ に関する所定の標準値と比較して、又は前記被験者に適用された他のＣＶＳ刺激に対して検出されているＴ Ｅ 及びＴ Ｒ の値と比較して、Ｔ Ｅ が長いほど及び／又はＴ Ｒ が短いほど、前記被験者の少なくとも１つの症状に対して前記刺激の大きい効力を示すものである、選択することと、
（ｄ）前記選択されたＣＶＳ刺激に基づいて前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項４：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記被験者に複数の異なるＣＶＳ刺激を逐次適用することと、
（ｂ）前記複数の異なるＣＶＳ刺激の各刺激に対する前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）及び／又は緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用するＣＶＳ刺激を選択することと、
（ｄ）前記選択されたＣＶＳ刺激に基づいて前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項５：
（Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に対する所定の標準値と比較して、又は前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のうちの他のＣＶＳ刺激に対するＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値と比較して）Ｔ Ｅ が長いほど及び／又はＴ Ｒ が短いほど、前記被験者における少なくとも１つの症状に対して前記刺激の大きい効力を示す、請求項４に記載の装置。
請求項６：
メモリは、非一時的でコンピュータ可読な命令を更に記憶し、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、
前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のデータベースを生成することと、
前記データベースに、前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のそれぞれに対するそれぞれの効力スコアを記憶することであって、ここで、前記効力スコアは前記決定されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値に基づくものである、記憶することと
を含む動作を実行させ、
前記被験者に適用する前記ＣＶＳ刺激の前記選択は、前記それぞれの効力スコアに基づく、請求項４又は５に記載の装置。
請求項７：
前記コントローラは、前記変更されたＣＶＳ刺激を前記被験者に少なくとも１回適用するように更に構成されている、請求項３～６のいずれか一項に記載の装置。
請求項８：
前記変更されたＣＶＳ刺激は、前記第１の処置インターバル中に適用される、請求項７に記載の装置。
請求項９：
変更されていないＣＶＳ刺激が前記第１の処置インターバル中に適用され、前記変更されたＣＶＳ刺激は前記第２の処置インターバル中に適用される、請求項７に記載の装置。
請求項１０：
前記最適化プロトコルを実行することは、ステップ（ｃ）を実行する前に、任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることを含む、請求項３～９のいずれか一項に記載の装置。
請求項１１：
前記振動パターンは周波数間カップリングを含み、
前記Ｔ Ｅ は、刺激の適用の開始と前記周波数間カップリングの第１の変化の検出との間の時間を含み、
前記Ｔ Ｒ は、前記刺激の前記適用の前記中止と前記周波数間カップリングの第２の変化の検出との間の間を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１２：
前記ＣＶＳ刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な誘発をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１３：
前記選択されたＣＶＳ刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な変化をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１４：
前記ＣＶＳ刺激を選択することは、神経血管カップリング（ＮＶＣ）の永続的な改善をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１５：
前記振動パターンは脳血流速度の変化を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１６：
前記振動パターンは、感覚刺激に対する感覚的な慣れの変化を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１７：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記ＣＶＳ刺激の適用の間及び／又は後に前記被験者における生理学的振動パターンを検出することと、
（ｂ）任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することによって前記振動パターンをリセットすることと、
（ｃ）複数の異なるＣＶＳ刺激に対してステップ（ａ）及び（ｂ）を繰り返して、前記被験者の脳内の異なる振動パターンに相関されたＣＶＳ刺激のデータベースを生成することと、
（ｄ）前記データベースにおける前記異なるＣＶＳ刺激のそれぞれに対して効力スコアを割り当てることであって、ここで、各効力スコアは、前記被験者における少なくとも１つの症状の改善の永続性に基づくものである、割り当てることと、
（ｅ）前記データベースから、前記被験者に前記症状の永続的な改善を提供するＣＶＳ刺激を選択することであって、ここで、該選択されたＣＶＳ刺激は、閾値を超える効力スコアを有するものである、前記データベースにおけるＣＶＳ刺激から選択される、選択することと、
（ｆ）前記選択されたＣＶＳ処置に基づいて、前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項１８：
前記生理学的振動パターンは、脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）を含み、前記被験者における前記生理学的振動パターンを検出することは、モニタリング装置によりＣＢＦ ｖ のバイオマーカプロキシをモニタリングし、該プロキシの変化を検出することを含む、請求項１７に記載の装置。
請求項１９：
前記モニタリング装置は脈拍モニタを含み、前記バイオマーカプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）又は末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）である、請求項１８に記載の装置。
請求項２０：
前記振動パターンは、脳波検査法（ＥＥＧ）によって検出される周波数間カップリング（ＣＦＣ）、又は経頭蓋ドップラ超音波検査法によって検出される脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項１７に記載の装置。
請求項２１：
前記外因性刺激は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）又は反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の装置。
請求項２２：
前記外因性刺激は、目標皮質振動子を動揺させるように構成されている、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の装置。
請求項２３：
前記第１の処置インターバル中に前記ＣＶＳ刺激を適用した後の或る期間にわたって生理学的振動パターンをモニタリングするように構成されたモニタリング装置であって、前記コントローラは、目標値から逸脱した前記生理学的振動パターンのパラメータに基づいて、前記選択された処置計画の第２の処置インターバルを開始するように構成されている、モニタリング装置
を更に備える、請求項１～２２のいずれか一項に記載の装置。
請求項２４：
前記第１の処置インターバル中、前記ＣＶＳ刺激を適用した後の或る期間にわたって生理学的振動パターンに対するプロキシとしてバイオマーカをモニタリングするように構成されたモニタリング装置
を更に備える、請求項１～２３のいずれか一項に記載の装置。
請求項２５：
前記モニタリング装置は脈拍モニタを含み、前記バイオマーカは心拍変動（ＨＲＶ）であり、前記振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項２４に記載の装置。
請求項２６：
前記病気は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の装置。
請求項２７：
前記病気は神経変性疾患である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の装置。
請求項２８：
前記症状は前記病気の非運動性の症状である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の装置。
請求項２９：
前記イヤピースは第１のイヤピースであり、前記被験者の前記外耳道は第１の外耳道であり、前記熱電素子は第１の熱電素子であり、前記イヤピースに熱的に結合され且つ該イヤピースを加熱及び／又は冷却するように構成された前記第１の熱電素子は、それにより前記被験者の前記第１の外耳道を加熱及び／又は冷却し、
前記装置は、
前記被験者の第２の外耳道内に少なくとも部分的挿入可能であるように構成された第２のイヤピースと、
前記第２のイヤピースに熱的に結合され、且つ該第２のイヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより前記被験者の前記第２の外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された第２の熱電素子と
を更に備え、
前記ＣＶＳ刺激は、前記被験者の両耳に適用される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の装置。
請求項３０：
前記ＣＶＳ刺激は時間変動性波形を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の装置。
請求項３１：
前記コントローラは、１週間～３カ月続く期間にわたって複数のセッションでの前記ＣＶＳ刺激を含む前記選択された治療計画を適用するように構成されている、請求項１～３０のいずれか一項に記載の装置。
請求項３２：
前記コントローラは、
少なくとも１週間の休憩インターバルに対して前記第１の処置インターバルの最後に前記ＣＶＳ刺激の適用を中止することと、次いで、
前記選択された処置計画の一部としての前記ＣＶＳ刺激の前記適用と、前記選択された処置計画の一部としての前記ＣＶＳ刺激の前記適用の前記中止とを、少なくとも１回、又は複数のサイクルで（例えば、少なくとも６カ月間、又は少なくとも１年間若しくは２年間、又はそれより長い時間にわたり）周期的に繰り返すことと
を実行するように更に構成されている、請求項１～３１のいずれか一項に記載の装置。
請求項３３：
前記コントローラは、前記休憩インターバル中に前記ＣＶＳ刺激の前記適用を中止した後に前記病気の少なくとも１つの症状の測定値を受信し、該少なくとも１つの症状の該測定値に応じて前記選択された処置計画を変更するように更に構成されている、請求項３２に記載の装置。
請求項３４：
前記コントローラは、前記ＣＶＳ刺激の前記適用中に前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンを示す周期的測定値に対して構成されており、前記休憩インターバルに対して前記選択された処置計画の実行を中止することは、前記コントローラが前記振動パターンにおける同調化の程度が所定目標値を超えることを検出することに応じて実施される、請求項３２又は３３に記載の装置。
請求項３５：
前記少なくとも１つ振動パターンを示す前記周期的測定値は、脳波検査法（ＥＥＧ）によって周波数間カップリング（ＣＦＣ）を検出することから、又は経頭蓋ドップラ超音波検査法によって脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を検出することからもたらされる、請求項３４に記載の装置。
請求項３６：
前記少なくとも１つの振動パターンを示す前記周期的測定値は、該少なくとも１つの振動パターンのバイオマーカプロキシをモニタリングすることからもたらされる、請求項３４に記載の装置。
請求項３７：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）又は末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項３６に記載の装置。
請求項３８：
前記装置は、前記被験者の少なくとも一方の耳にガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を適用するように構成された１つ以上の電極を更に備え、前記選択された処置計画は、前記適用されたＣＶＳの前記効力を促進するように選択された特性を有するＧＶＳ刺激を適用することを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の装置。
請求項３９：
前記コントローラは、適用を制御するように構成され、プロセッサを備え、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリを更に備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、目標刺激周波数を変更するように前記ＧＶＳ刺激を変調することを含む動作を実行させる、請求項３７又は３８に記載の装置。
請求項４０：
前記１つ以上の電極は第１の電極及び第２の電極を含み、前記コントローラは、前記第１の電極及び前記第２の電極の両方に前記ＧＶＳ刺激を送達するように構成され、前記第１の電極及び前記第２の電極に前記ＧＶＳ刺激を送達することは、前記ＧＶＳ刺激が、刺激波形に対応する時間変化する電圧レベルとして前記第２の電極によって適用される間、前記第１の電極を基準電圧レベル（例えば、接地電圧レベル）で維持することを含む、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の装置。
請求項４１：
病気（例えば、神経学的不調）に苦しむ被験者を処置する方法であって、
（ａ）制御された前庭刺激装置を使用して、第１の処置インターバル中に病気の処置に有効な量で前記被験者の少なくとも一方の耳に前庭刺激を適用すること
を含み、
前記前庭刺激は、前記適用の中止に続く少なくとも１週間の期間に病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効である、方法。
請求項４２：
前記前庭刺激は、ガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を含む、請求項４１に記載の方法。
請求項４３：
前記前庭刺激は、カロリック前庭刺激（ＣＶＳ）を含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
請求項４４：
前記病気は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
請求項４５：
前記病気は神経変性疾患である、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
請求項４６：
前記症状は前記病気の非運動性の症状である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。
請求項４７：
前記前庭刺激は、前記被験者の両耳に適用され、任意選択的に、各耳に対する前記前庭刺激は異なる、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の方法。
請求項４８：
前記前庭刺激は、能動的に制御された時間変動性波形として適用される、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の方法。
請求項４９：
前記前庭刺激の前記適用は、１週間～３カ月続く期間にわたり複数のセッションで実施される、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の方法。
請求項５０：
（ｂ）少なくとも１週間の休憩インターバルにわたって前記前庭刺激の適用を中止するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）及び（ｂ）を少なくとも１回行い、又は複数のサイクルで繰り返すステップと
を更に含む、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項５１：
（ｂ’）前記休憩インターバル中、前記前庭刺激の前記適用の前記中止の後、前記病気の前記少なくとも１つの症状を測定することと、
（ｂ’’）前記測定された少なくとも１つの症状に応じて、ステップ（ａ）における前記適用された前庭刺激を変更することと
を更に含む、請求項５０に記載の方法。
請求項５２：
前記適用するステップ中、前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンを周期的に測定することと、
前記振動パターンの同調化の程度が所定目標値を超えたときに前記休憩インターバルを開始することと
を更に含む、請求項５０又は５１に記載の方法。
請求項５３：
前記振動パターンを測定することは、
脳波検査法（ＥＥＧ）によって周波数間カップリング（ＣＦＣ）を検出すること、又は、
経頭蓋ドップラ超音波検査法により脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を検出すること
を含む、請求項５２に記載の方法。
請求項５４：
前記第１の処置インターバル中の或る期間、前庭刺激を適用する間及び適用した後、前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの少なくとも１つのバイオマーカプロキシを周期的に測定することと、次いで、
前記測定された少なくとも１つのバイオマーカプロキシに応じて、ステップ（ａ）における前記適用された前庭刺激を変更することと
を更に含む、請求項５０又は５１に記載の方法。
請求項５５：
前記少なくとも１つの生理学的振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは心拍変動（ＨＲＶ）を含む、請求項５４に記載の方法。
請求項５６：
前記少なくとも１つの生理学的振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項５４に記載の方法。
請求項５７：
前記前庭刺激を適用することは、前記被験者の少なくとも一方の耳にカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）及びガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を同時に適用することを含み、該ＧＶＳの特性は、前記適用されたＣＶＳの効力を促進するように選択される、請求項４１～５６のいずれか一項に記載の方法。
請求項５８：
前記ＧＶＳは、前記被験者の両耳に適用され、任意選択的に、各耳に対する前記ＧＶＳは異なる、請求項５７に記載の方法。
請求項５９：
前記ＧＶＳを適用することは、目標刺激周波数を変更するようにＧＶＳ波形を変調することを含む、請求項５７に記載の方法。
請求項６０：
前記ＧＶＳは、前記ＣＶＳの平均波形周波数より少なくとも１０倍又は２０倍高い平均波形周波数を有する、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
請求項６１：
前記ＧＶＳは第１のイヤピースと第２のイヤピースとの間に送達され、前記ＧＶＳを適用することは、波形が、刺激波形に対応する時間変化する電圧レベルとして前記第１のイヤピース及び前記第２のイヤピースのうちの他方に適用される間、基準電圧レベル（例えば、接地電圧レベル）で前記第１のイヤピース及び前記第２のイヤピースのうちの維持された一方を含む、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
請求項６２：
前記被験者に適用される前記前庭刺激を選択する最適化プロトコルを実行することを更に含み、該最適化プロトコルは、前記第１の処置インターバルの前に、又は該第１の処置インターバルに続く休憩インターバル中に実行される、請求項４１～６１のいずれか一項に記載の方法。
請求項６３：
（ａ）神経学的不調に苦しむ被験者に第１の前庭刺激を適用し、該被験者における前記刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）を決定することと、
（ｂ）前記前庭刺激の適用を中止し、前記中止の後に前記同調からの前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用する第２の前庭刺激を選択することであって、ここで、該第２の前庭刺激は、Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に対する所定標準値と比較して、又は前記被験者に適用された他の前庭刺激に対するＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値と比較して、より長いＴ Ｅ 及び／又はより短いＴ Ｒ を実施するように選択される、選択することと、
（ｄ）前記選択された第２の前庭刺激を前記被験者に少なくとも１回適用することと
を含む、方法。
請求項６４：
ステップ（ｂ）の後で且つステップ（ｃ）の前に、（ｏ１）前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることを更に含む、請求項６３に記載の方法。
請求項６５：
ステップ（ｏ１）の後で且つステップ（ｃ）の前に、（ｏ２）複数の異なる前庭刺激に対してステップ（ａ）及び（ｂ）並びに任意選択的に（ｏ１）を繰り返すことを更に含む、請求項６４に記載の方法。
請求項６６：
神経学的不調に苦しむ被験者に対する処置を選択する方法であって、
（ａ）前記被験者に複数の異なる前庭刺激を逐次適用することと、
（ｂ）前記被験者における前記刺激のそれぞれに対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）及び／又は緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記複数の異なる前庭刺激から、前記複数の異なる前庭刺激の各前庭刺激の前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて、前記被験者に適用する前庭刺激を選択することと、
（ｄ）前記被験者に前記選択された前庭刺激を少なくとも１回適用することと
を含む、方法。
請求項６７：
前記選択された前庭刺激は、前記逐次適用された複数の異なる前庭刺激のうちの他のものよりより長いＴ Ｅ 及び／又はより短いＴ Ｒ を含む、請求項６６に記載の方法。
請求項６８：
前記複数の異なる前庭刺激のデータベースを生成することと、
前記複数の異なる前庭刺激のそれぞれに関しそれぞれの効力スコアを前記データベースに記憶することであって、ここで、該効力スコアは各前庭刺激の前記Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づくものである、記憶することと
を更に含み、
前記前庭刺激の前記選択は前記それぞれの効力スコアに基づくものである、請求項６６又は６７に記載の方法。
請求項６９：
前記振動パターンは周波数間カップリングを含み、
前記Ｔ Ｅ は、刺激の適用の開始と前記周波数間カップリングの第１の変化の検出との間の期間を含み、
前記Ｔ Ｒ は、前記刺激の適用の中止と前記周波数間カップリングの第２の変化との間の期間を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７０：
前記選択された前庭刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な誘発をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
請求項７１：
前記選択された前庭刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な変化をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
請求項７２：
前記選択された前庭刺激を選択することは、神経血管カップリング（ＮＶＣ）の永続的な改善をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７３：
前記振動パターンは、脳血流速度（ＣＢＦｖ）の変化を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７４：
前記振動パターンは、感覚刺激に対する感覚的な慣れの変化を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７５：
前記処置を行った後、前記生理学的振動パターンをモニタリングすることと、
目標値から逸脱した前記生理学的振動パターンのパラメータに基づいて前記処置を再開することと
を更に含む、請求項６６～７４のいずれか一項に記載の方法。
請求項７６：
（ａ’）前庭刺激の適用を含む処置（複数の場合もある）の間及び／又は後に被験者における生理学的振動パターンを検出することと、
（ｂ’）任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることと、次いで、
（ｃ’）複数の異なる前庭刺激処置に対してステップ（ａ’）及び（ｂ’）を繰り返して、前記被験者の脳内の異なる振動パターンと相関する前庭刺激処置（複数の場合もある）のデータベースを生成することと、次いで、
（ｄ’）前記被験者における神経血管カップリングの改善の永続性に基づいて、前記データベースにおける各異なる前庭刺激処置に効力スコアを割り当てることと、
（ｅ’）前記データベースから、前記被験者に神経血管カップリングの永続的な改善を提供する前庭刺激処置を選択することと、次いで、
（ｆ’）後続する処置又は処置セッションにおいて前記被験者に前記選択された前庭刺激処置を行うことと
を含む、方法。
請求項７７：
前記振動パターンは、経頭蓋ドップラ超音波検査法によって、又はプロキシとして心拍数モニタによって検出される心拍変動を使用することによって検出される脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項７８：
前記振動パターンは、脳波検査法（ＥＥＧ）によって検出された周波数間カップリング（ＣＦＣ）を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項７９：
前記外因性刺激は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）又は反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項８０：
前記外因性刺激は、目標皮質振動子を動揺させるように構成される、請求項７６又は７９に記載の方法。
請求項８１：
（ａ）神経学的不調に苦しむ被験者に第１の波形の組合せを含む第１の前庭刺激を適用して、該被験者における前記刺激に対して少なくとも１つの生理学的振動パターンを同調化させることと、次いで、
（ｂ）前記前庭刺激の適用を中止することと、
（ｃ）前記少なくとも１つの生理学的振動パターンのモニタリングされたプロキシを使用して、前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの固有共振を検出することと、
（ｄ）前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの前記固有共振を目標とするように、前記第１の前庭刺激の前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更して、前記変更された少なくとも１つの特性を含む第２の波形の組合せをもたらすことと、
（ｅ）前記被験者に前記第２の波形の組合せを含む第２の前庭刺激を適用することと
を含む方法。
請求項８２：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記モニタリングされたプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）を含む、請求項８１に記載の方法。
請求項８３：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記モニタリングされたプロキシは、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項８１に記載の方法。
請求項８４：
前記第１の前庭刺激を適用することは、カロリック前庭刺激（ＣＶＳ）を適用することを含む、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の方法。
請求項８５：
前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更することは、前記第１の波形の組合せにおける少なくとも１つの波形の温度を変更することを含む、請求項８１～８４のいずれか一項に記載の方法。
請求項８６：
前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更することは、前記第１の波形の組合せにおける少なくとも１つの波形の周期を変更することを含む、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の方法。
請求項８７：
前記神経学的不調は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項８１～８６のいずれか一項に記載の方法。
請求項８８：
請求項４１～８７のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成された装置。
なお、出願当初の特許請求の範囲の記載は以下の通りである。
請求項１：
被験者の外耳道に熱刺激を適用する装置であって、
前記被験者の前記外耳道内に少なくとも部分的に挿入可能であるように構成されたイヤピースと、
前記イヤピースに熱的に結合され、且つ該イヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより前記被験者の前記外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された熱電素子と、
第１の処置インターバル中、病気の処置に有効な量で前記被験者の前記外耳道にカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）の刺激の適用を行うことを含む、選択された処置計画を行うように構成され、前記熱電素子に関連付けられたコントローラと
を備え、
前記処置計画は、前記適用の中止に続いて少なくとも１週間の期間、前記病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効である、装置。
請求項２：
前記コントローラは、プロセッサと、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリとを備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、前記被験者に適用される前記選択された処置計画の前記ＣＶＳ刺激を変更する最適化プロトコルを実行させ、該最適化プロトコルを実行することは、前記選択された処置計画の前記第１の処置インターバルを行う前に、又は前記選択された処置計画の第２の処置インターバルに先立って該選択された処置計画の休憩インターバル中に実行される、請求項１に記載の装置。
請求項３：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記被験者に第１のＣＶＳ刺激を適用し、該被験者における前記刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）を決定することと、
（ｂ）前記第１のＣＶＳ刺激の前記適用を中止し、前記同調からの前記振動パターンの緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び前記検出されたＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用するＣＶＳ刺激を選択することであって、ここで、Ｔ Ｅ 及びＴ Ｒ に関する所定の標準値と比較して、又は前記被験者に適用された他のＣＶＳ刺激に対して検出されているＴ Ｅ 及びＴ Ｒ の値と比較して、Ｔ Ｅ が長いほど及び／又はＴ Ｒ が短いほど、前記被験者の少なくとも１つの症状に対して前記刺激の大きい効力を示すものである、選択することと、
（ｄ）前記選択されたＣＶＳ刺激に基づいて前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項４：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記被験者に複数の異なるＣＶＳ刺激を逐次適用することと、
（ｂ）前記複数の異なるＣＶＳ刺激の各刺激に対する前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）及び／又は緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用するＣＶＳ刺激を選択することと、
（ｄ）前記選択されたＣＶＳ刺激に基づいて前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項５：
（Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に対する所定の標準値と比較して、又は前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のうちの他のＣＶＳ刺激に対するＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値と比較して）Ｔ Ｅ が長いほど及び／又はＴ Ｒ が短いほど、前記被験者における少なくとも１つの症状に対して前記刺激の大きい効力を示す、請求項４に記載の装置。
請求項６：
メモリは、非一時的でコンピュータ可読な命令を更に記憶し、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、
前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のデータベースを生成することと、
前記データベースに、前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のそれぞれに対するそれぞれの効力スコアを記憶することであって、ここで、前記効力スコアは前記決定されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値に基づくものである、記憶することと
を含む動作を実行させ、
前記被験者に適用する前記ＣＶＳ刺激の前記選択は、前記それぞれの効力スコアに基づく、請求項４又は５に記載の装置。
請求項７：
前記コントローラは、前記変更されたＣＶＳ刺激を前記被験者に少なくとも１回適用するように更に構成されている、請求項３～６のいずれか一項に記載の装置。
請求項８：
前記変更されたＣＶＳ刺激は、前記第１の処置インターバル中に適用される、請求項７に記載の装置。
請求項９：
変更されていないＣＶＳ刺激が前記第１の処置インターバル中に適用され、前記変更されたＣＶＳ刺激は前記第２の処置インターバル中に適用される、請求項７に記載の装置。
請求項１０：
前記最適化プロトコルを実行することは、ステップ（ｃ）を実行する前に、任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることを含む、請求項３～９のいずれか一項に記載の装置。
請求項１１：
前記振動パターンは周波数間カップリングを含み、
前記Ｔ Ｅ は、刺激の適用の開始と前記周波数間カップリングの第１の変化の検出との間の時間を含み、
前記Ｔ Ｒ は、前記刺激の前記適用の前記中止と前記周波数間カップリングの第２の変化の検出との間の間を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１２：
前記ＣＶＳ刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な誘発をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１３：
前記選択されたＣＶＳ刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な変化をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１４：
前記ＣＶＳ刺激を選択することは、神経血管カップリング（ＮＶＣ）の永続的な改善をもたらすように構成されたＣＶＳ刺激を選択することを含む、請求項１１に記載の装置。
請求項１５：
前記振動パターンは脳血流速度の変化を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１６：
前記振動パターンは、感覚刺激に対する感覚的な慣れの変化を含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の装置。
請求項１７：
前記最適化プロトコルを実行することは、
（ａ）前記ＣＶＳ刺激の適用の間及び／又は後に前記被験者における生理学的振動パターンを検出することと、
（ｂ）任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することによって前記振動パターンをリセットすることと、
（ｃ）複数の異なるＣＶＳ刺激に対してステップ（ａ）及び（ｂ）を繰り返して、前記被験者の脳内の異なる振動パターンに相関されたＣＶＳ刺激のデータベースを生成することと、
（ｄ）前記データベースにおける前記異なるＣＶＳ刺激のそれぞれに対して効力スコアを割り当てることであって、ここで、各効力スコアは、前記被験者における少なくとも１つの症状の改善の永続性に基づくものである、割り当てることと、
（ｅ）前記データベースから、前記被験者に前記症状の永続的な改善を提供するＣＶＳ刺激を選択することであって、ここで、該選択されたＣＶＳ刺激は、閾値を超える効力スコアを有するものである、前記データベースにおけるＣＶＳ刺激から選択される、選択することと、
（ｆ）前記選択されたＣＶＳ処置に基づいて、前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む、請求項２に記載の装置。
請求項１８：
前記生理学的振動パターンは、脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）を含み、前記被験者における前記生理学的振動パターンを検出することは、モニタリング装置によりＣＢＦ ｖ のバイオマーカプロキシをモニタリングし、該プロキシの変化を検出することを含む、請求項１７に記載の装置。
請求項１９：
前記モニタリング装置は脈拍モニタを含み、前記バイオマーカプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）又は末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）である、請求項１８に記載の装置。
請求項２０：
前記振動パターンは、脳波検査法（ＥＥＧ）によって検出される周波数間カップリング（ＣＦＣ）、又は経頭蓋ドップラ超音波検査法によって検出される脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項１７に記載の装置。
請求項２１：
前記外因性刺激は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）又は反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の装置。
請求項２２：
前記外因性刺激は、目標皮質振動子を動揺させるように構成されている、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の装置。
請求項２３：
前記第１の処置インターバル中に前記ＣＶＳ刺激を適用した後の或る期間にわたって生理学的振動パターンをモニタリングするように構成されたモニタリング装置であって、前記コントローラは、目標値から逸脱した前記生理学的振動パターンのパラメータに基づいて、前記選択された処置計画の第２の処置インターバルを開始するように構成されている、モニタリング装置
を更に備える、請求項１～２２のいずれか一項に記載の装置。
請求項２４：
前記第１の処置インターバル中、前記ＣＶＳ刺激を適用した後の或る期間にわたって生理学的振動パターンに対するプロキシとしてバイオマーカをモニタリングするように構成されたモニタリング装置
を更に備える、請求項１～２３のいずれか一項に記載の装置。
請求項２５：
前記モニタリング装置は脈拍モニタを含み、前記バイオマーカは心拍変動（ＨＲＶ）であり、前記振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項２４に記載の装置。
請求項２６：
前記病気は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の装置。
請求項２７：
前記病気は神経変性疾患である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の装置。
請求項２８：
前記症状は前記病気の非運動性の症状である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の装置。
請求項２９：
前記イヤピースは第１のイヤピースであり、前記被験者の前記外耳道は第１の外耳道であり、前記熱電素子は第１の熱電素子であり、前記イヤピースに熱的に結合され且つ該イヤピースを加熱及び／又は冷却するように構成された前記第１の熱電素子は、それにより前記被験者の前記第１の外耳道を加熱及び／又は冷却し、
前記装置は、
前記被験者の第２の外耳道内に少なくとも部分的挿入可能であるように構成された第２のイヤピースと、
前記第２のイヤピースに熱的に結合され、且つ該第２のイヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより前記被験者の前記第２の外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された第２の熱電素子と
を更に備え、
前記ＣＶＳ刺激は、前記被験者の両耳に適用される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の装置。
請求項３０：
前記ＣＶＳ刺激は時間変動性波形を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の装置。
請求項３１：
前記コントローラは、１週間～３カ月続く期間にわたって複数のセッションでの前記ＣＶＳ刺激を含む前記選択された治療計画を適用するように構成されている、請求項１～３０のいずれか一項に記載の装置。
請求項３２：
前記コントローラは、
少なくとも１週間の休憩インターバルに対して前記第１の処置インターバルの最後に前記ＣＶＳ刺激の適用を中止することと、次いで、
前記選択された処置計画の一部としての前記ＣＶＳ刺激の前記適用と、前記選択された処置計画の一部としての前記ＣＶＳ刺激の前記適用の前記中止とを、少なくとも１回、又は複数のサイクルで（例えば、少なくとも６カ月間、又は少なくとも１年間若しくは２年間、又はそれより長い時間にわたり）周期的に繰り返すことと
を実行するように更に構成されている、請求項１～３１のいずれか一項に記載の装置。
請求項３３：
前記コントローラは、前記休憩インターバル中に前記ＣＶＳ刺激の前記適用を中止した後に前記病気の少なくとも１つの症状の測定値を受信し、該少なくとも１つの症状の該測定値に応じて前記選択された処置計画を変更するように更に構成されている、請求項３２に記載の装置。
請求項３４：
前記コントローラは、前記ＣＶＳ刺激の前記適用中に前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンを示す周期的測定値に対して構成されており、前記休憩インターバルに対して前記選択された処置計画の実行を中止することは、前記コントローラが前記振動パターンにおける同調化の程度が所定目標値を超えることを検出することに応じて実施される、請求項３２又は３３に記載の装置。
請求項３５：
前記少なくとも１つ振動パターンを示す前記周期的測定値は、脳波検査法（ＥＥＧ）によって周波数間カップリング（ＣＦＣ）を検出することから、又は経頭蓋ドップラ超音波検査法によって脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を検出することからもたらされる、請求項３４に記載の装置。
請求項３６：
前記少なくとも１つの振動パターンを示す前記周期的測定値は、該少なくとも１つの振動パターンのバイオマーカプロキシをモニタリングすることからもたらされる、請求項３４に記載の装置。
請求項３７：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）又は末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項３６に記載の装置。
請求項３８：
前記装置は、前記被験者の少なくとも一方の耳にガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を適用するように構成された１つ以上の電極を更に備え、前記選択された処置計画は、前記適用されたＣＶＳの前記効力を促進するように選択された特性を有するＧＶＳ刺激を適用することを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の装置。
請求項３９：
前記コントローラは、適用を制御するように構成され、プロセッサを備え、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリを更に備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、目標刺激周波数を変更するように前記ＧＶＳ刺激を変調することを含む動作を実行させる、請求項３７又は３８に記載の装置。
請求項４０：
前記１つ以上の電極は第１の電極及び第２の電極を含み、前記コントローラは、前記第１の電極及び前記第２の電極の両方に前記ＧＶＳ刺激を送達するように構成され、前記第１の電極及び前記第２の電極に前記ＧＶＳ刺激を送達することは、前記ＧＶＳ刺激が、刺激波形に対応する時間変化する電圧レベルとして前記第２の電極によって適用される間、前記第１の電極を基準電圧レベル（例えば、接地電圧レベル）で維持することを含む、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の装置。
請求項４１：
病気（例えば、神経学的不調）に苦しむ被験者を処置する方法であって、
（ａ）制御された前庭刺激装置を使用して、第１の処置インターバル中に病気の処置に有効な量で前記被験者の少なくとも一方の耳に前庭刺激を適用すること
を含み、
前記前庭刺激は、前記適用の中止に続く少なくとも１週間の期間に病気の少なくとも１つの症状の永続的な改善をもたらすために有効である、方法。
請求項４２：
前記前庭刺激は、ガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を含む、請求項４１に記載の方法。
請求項４３：
前記前庭刺激は、カロリック前庭刺激（ＣＶＳ）を含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
請求項４４：
前記病気は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
請求項４５：
前記病気は神経変性疾患である、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
請求項４６：
前記症状は前記病気の非運動性の症状である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。
請求項４７：
前記前庭刺激は、前記被験者の両耳に適用され、任意選択的に、各耳に対する前記前庭刺激は異なる、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の方法。
請求項４８：
前記前庭刺激は、能動的に制御された時間変動性波形として適用される、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の方法。
請求項４９：
前記前庭刺激の前記適用は、１週間～３カ月続く期間にわたり複数のセッションで実施される、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の方法。
請求項５０：
（ｂ）少なくとも１週間の休憩インターバルにわたって前記前庭刺激の適用を中止するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）及び（ｂ）を少なくとも１回行い、又は複数のサイクルで繰り返すステップと
を更に含む、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項５１：
（ｂ’）前記休憩インターバル中、前記前庭刺激の前記適用の前記中止の後、前記病気の前記少なくとも１つの症状を測定することと、
（ｂ’’）前記測定された少なくとも１つの症状に応じて、ステップ（ａ）における前記適用された前庭刺激を変更することと
を更に含む、請求項５０に記載の方法。
請求項５２：
前記適用するステップ中、前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンを周期的に測定することと、
前記振動パターンの同調化の程度が所定目標値を超えたときに前記休憩インターバルを開始することと
を更に含む、請求項５０又は５１に記載の方法。
請求項５３：
前記振動パターンを測定することは、
脳波検査法（ＥＥＧ）によって周波数間カップリング（ＣＦＣ）を検出すること、又は、
経頭蓋ドップラ超音波検査法により脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を検出すること
を含む、請求項５２に記載の方法。
請求項５４：
前記第１の処置インターバル中の或る期間、前庭刺激を適用する間及び適用した後、前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの少なくとも１つのバイオマーカプロキシを周期的に測定することと、次いで、
前記測定された少なくとも１つのバイオマーカプロキシに応じて、ステップ（ａ）における前記適用された前庭刺激を変更することと
を更に含む、請求項５０又は５１に記載の方法。
請求項５５：
前記少なくとも１つの生理学的振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは心拍変動（ＨＲＶ）を含む、請求項５４に記載の方法。
請求項５６：
前記少なくとも１つの生理学的振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記バイオマーカプロキシは末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項５４に記載の方法。
請求項５７：
前記前庭刺激を適用することは、前記被験者の少なくとも一方の耳にカロリック前庭刺激（ＣＶＳ）及びガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を同時に適用することを含み、該ＧＶＳの特性は、前記適用されたＣＶＳの効力を促進するように選択される、請求項４１～５６のいずれか一項に記載の方法。
請求項５８：
前記ＧＶＳは、前記被験者の両耳に適用され、任意選択的に、各耳に対する前記ＧＶＳは異なる、請求項５７に記載の方法。
請求項５９：
前記ＧＶＳを適用することは、目標刺激周波数を変更するようにＧＶＳ波形を変調することを含む、請求項５７に記載の方法。
請求項６０：
前記ＧＶＳは、前記ＣＶＳの平均波形周波数より少なくとも１０倍又は２０倍高い平均波形周波数を有する、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
請求項６１：
前記ＧＶＳは第１のイヤピースと第２のイヤピースとの間に送達され、前記ＧＶＳを適用することは、波形が、刺激波形に対応する時間変化する電圧レベルとして前記第１のイヤピース及び前記第２のイヤピースのうちの他方に適用される間、基準電圧レベル（例えば、接地電圧レベル）で前記第１のイヤピース及び前記第２のイヤピースのうちの維持された一方を含む、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
請求項６２：
前記被験者に適用される前記前庭刺激を選択する最適化プロトコルを実行することを更に含み、該最適化プロトコルは、前記第１の処置インターバルの前に、又は該第１の処置インターバルに続く休憩インターバル中に実行される、請求項４１～６１のいずれか一項に記載の方法。
請求項６３：
（ａ）神経学的不調に苦しむ被験者に第１の前庭刺激を適用し、該被験者における前記刺激に対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）を決定することと、
（ｂ）前記前庭刺激の適用を中止し、前記中止の後に前記同調からの前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて前記被験者に適用する第２の前庭刺激を選択することであって、ここで、該第２の前庭刺激は、Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に対する所定標準値と比較して、又は前記被験者に適用された他の前庭刺激に対するＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ の値と比較して、より長いＴ Ｅ 及び／又はより短いＴ Ｒ を実施するように選択される、選択することと、
（ｄ）前記選択された第２の前庭刺激を前記被験者に少なくとも１回適用することと
を含む、方法。
請求項６４：
ステップ（ｂ）の後で且つステップ（ｃ）の前に、（ｏ１）前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることを更に含む、請求項６３に記載の方法。
請求項６５：
ステップ（ｏ１）の後で且つステップ（ｃ）の前に、（ｏ２）複数の異なる前庭刺激に対してステップ（ａ）及び（ｂ）並びに任意選択的に（ｏ１）を繰り返すことを更に含む、請求項６４に記載の方法。
請求項６６：
神経学的不調に苦しむ被験者に対する処置を選択する方法であって、
（ａ）前記被験者に複数の異なる前庭刺激を逐次適用することと、
（ｂ）前記被験者における前記刺激のそれぞれに対する少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（Ｔ Ｅ ）及び／又は緩和の時間（Ｔ Ｒ ）を決定することと、
（ｃ）前記複数の異なる前庭刺激から、前記複数の異なる前庭刺激の各前庭刺激の前記検出されたＴ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づいて、前記被験者に適用する前庭刺激を選択することと、
（ｄ）前記被験者に前記選択された前庭刺激を少なくとも１回適用することと
を含む、方法。
請求項６７：
前記選択された前庭刺激は、前記逐次適用された複数の異なる前庭刺激のうちの他のものよりより長いＴ Ｅ 及び／又はより短いＴ Ｒ を含む、請求項６６に記載の方法。
請求項６８：
前記複数の異なる前庭刺激のデータベースを生成することと、
前記複数の異なる前庭刺激のそれぞれに関しそれぞれの効力スコアを前記データベースに記憶することであって、ここで、該効力スコアは各前庭刺激の前記Ｔ Ｅ 及び／又はＴ Ｒ に基づくものである、記憶することと
を更に含み、
前記前庭刺激の前記選択は前記それぞれの効力スコアに基づくものである、請求項６６又は６７に記載の方法。
請求項６９：
前記振動パターンは周波数間カップリングを含み、
前記Ｔ Ｅ は、刺激の適用の開始と前記周波数間カップリングの第１の変化の検出との間の期間を含み、
前記Ｔ Ｒ は、前記刺激の適用の中止と前記周波数間カップリングの第２の変化との間の期間を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７０：
前記選択された前庭刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な誘発をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
請求項７１：
前記選択された前庭刺激を選択することは、前記周波数間カップリングの永続的な変化をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６９に記載の方法。
請求項７２：
前記選択された前庭刺激を選択することは、神経血管カップリング（ＮＶＣ）の永続的な改善をもたらす、前記複数の異なる前庭刺激のうちの１つを選択することを含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７３：
前記振動パターンは、脳血流速度（ＣＢＦｖ）の変化を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７４：
前記振動パターンは、感覚刺激に対する感覚的な慣れの変化を含む、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
請求項７５：
前記処置を行った後、前記生理学的振動パターンをモニタリングすることと、
目標値から逸脱した前記生理学的振動パターンのパラメータに基づいて前記処置を再開することと
を更に含む、請求項６６～７４のいずれか一項に記載の方法。
請求項７６：
（ａ’）前庭刺激の適用を含む処置（複数の場合もある）の間及び／又は後に被験者における生理学的振動パターンを検出することと、
（ｂ’）任意選択的に、前記被験者に外因性刺激（例えば、経頭蓋磁気刺激）を適用することにより前記振動パターンをリセットすることと、次いで、
（ｃ’）複数の異なる前庭刺激処置に対してステップ（ａ’）及び（ｂ’）を繰り返して、前記被験者の脳内の異なる振動パターンと相関する前庭刺激処置（複数の場合もある）のデータベースを生成することと、次いで、
（ｄ’）前記被験者における神経血管カップリングの改善の永続性に基づいて、前記データベースにおける各異なる前庭刺激処置に効力スコアを割り当てることと、
（ｅ’）前記データベースから、前記被験者に神経血管カップリングの永続的な改善を提供する前庭刺激処置を選択することと、次いで、
（ｆ’）後続する処置又は処置セッションにおいて前記被験者に前記選択された前庭刺激処置を行うことと
を含む、方法。
請求項７７：
前記振動パターンは、経頭蓋ドップラ超音波検査法によって、又はプロキシとして心拍数モニタによって検出される心拍変動を使用することによって検出される脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項７８：
前記振動パターンは、脳波検査法（ＥＥＧ）によって検出された周波数間カップリング（ＣＦＣ）を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項７９：
前記外因性刺激は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）又は反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）を含む、請求項７６に記載の方法。
請求項８０：
前記外因性刺激は、目標皮質振動子を動揺させるように構成される、請求項７６又は７９に記載の方法。
請求項８１：
（ａ）神経学的不調に苦しむ被験者に第１の波形の組合せを含む第１の前庭刺激を適用して、該被験者における前記刺激に対して少なくとも１つの生理学的振動パターンを同調化させることと、次いで、
（ｂ）前記前庭刺激の適用を中止することと、
（ｃ）前記少なくとも１つの生理学的振動パターンのモニタリングされたプロキシを使用して、前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの固有共振を検出することと、
（ｄ）前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの前記固有共振を目標とするように、前記第１の前庭刺激の前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更して、前記変更された少なくとも１つの特性を含む第２の波形の組合せをもたらすことと、
（ｅ）前記被験者に前記第２の波形の組合せを含む第２の前庭刺激を適用することと
を含む方法。
請求項８２：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記モニタリングされたプロキシは、心拍変動（ＨＲＶ）を含む、請求項８１に記載の方法。
請求項８３：
前記少なくとも１つの振動パターンは脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動を含み、該脳血管血流速度（ＣＢＦ ｖ ）振動の前記モニタリングされたプロキシは、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）を含む、請求項８１に記載の方法。
請求項８４：
前記第１の前庭刺激を適用することは、カロリック前庭刺激（ＣＶＳ）を適用することを含む、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の方法。
請求項８５：
前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更することは、前記第１の波形の組合せにおける少なくとも１つの波形の温度を変更することを含む、請求項８１～８４のいずれか一項に記載の方法。
請求項８６：
前記第１の波形の組合せの少なくとも１つの特性を変更することは、前記第１の波形の組合せにおける少なくとも１つの波形の周期を変更することを含む、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の方法。
請求項８７：
前記神経学的不調は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）又は頭痛（例えば、片頭痛）である、請求項８１～８６のいずれか一項に記載の方法。
請求項８８：
請求項４１～８７のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成された装置。
Claims (9)
- 被験者の外耳道に熱刺激を適用する装置であって、
前記被験者の前記外耳道内に少なくとも部分的に挿入可能であるように構成されたイヤピースと、
前記イヤピースに熱的に結合され、且つ該イヤピースを加熱及び／又は冷却し、それにより前記被験者の前記外耳道を加熱及び／又は冷却するように構成された熱電素子と、
第１の処置インターバル中、前記被験者の前記外耳道にカロリック前庭刺激化（ＣＶＳ）の適用を行うことを含む、選択された処置計画を行うように構成され、前記熱電素子に関連付けられたコントローラと
を備え、
前記コントローラは、プロセッサと、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリとを備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、前記被験者に適用される前記選択された処置計画の前記ＣＶＳ刺激を変更する最適化プロトコルを実行させ、前記命令は、前記選択された処置計画の前記第１の処置インターバルの前に、又は前記選択された処置計画の前記第１の処置インターバルと第２の処置インターバルの間の該選択された処置計画の休憩インターバル中に、前記プロセッサに前記最適化プロトコルを実行させるように構成されており、
前記最適化プロトコルを前記プロセッサに実行させる前記命令は、該プロセッサに、
前記被験者に第１のＣＶＳ刺激を適用し、該第１のＣＶＳ刺激に対する前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（ＴＥ）を検出することと、
前記第１のＣＶＳ刺激の前記適用を中止し、前記同調からの前記少なくとも１つの生理学的振動パターンの緩和の時間（ＴＲ）を検出することと、
前記検出されたＴＥ及び前記検出されたＴＲに基づいて前記被験者に後続して適用する前記第１のＣＶＳ刺激を選択することであって、ここで、ＴＥ及びＴＲに関する所定の標準値と比較して、又は前記被験者に適用された他のＣＶＳ刺激に対して検出されているＴＥ及びＴＲの値と比較して、ＴＥが長いほど及び／又はＴＲが短いほど、前記被験者の少なくとも１つの症状に対して前記第１のＣＶＳ刺激のより大きい効力を示すものである、選択することと、
前記選択された第１のＣＶＳ刺激に基づいて前記選択された処置計画のＣＶＳ刺激を変更することと
を含む動作を実行させるものである、装置。 - 前記最適化プロトコルを前記プロセッサに実行させる前記命令は、該プロセッサに、
前記被験者に、前記第１のＣＶＳ刺激を含む複数の異なるＣＶＳ刺激を逐次適用することと、
前記複数の異なるＣＶＳ刺激の各刺激に対する前記被験者における少なくとも１つの生理学的振動パターンの同調化の時間（ＴＥ）の値及び／又は緩和の時間（ＴＲ）の値を検出することと、
前記複数の異なるＣＶＳ刺激の各刺激に対する前記検出されたＴＥ及び／又はＴＲの値に基づいて前記被験者に適用する前記第１のＣＶＳ刺激を選択することと
を含む動作を実行させる命令を含む、請求項１に記載の装置。 - 前記メモリは、非一時的でコンピュータ可読な命令を更に記憶し、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、
前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のデータベースを生成することと、
前記データベースに、前記被験者に逐次適用された前記複数の異なるＣＶＳ刺激のそれぞれに対するそれぞれの効力スコアを記憶することであって、ここで、前記効力スコアは前記検出されたＴＥ及び／又はＴＲの値に基づくものである、記憶することと
を含む動作を実行させ、
前記被験者に適用する前記第１のＣＶＳ刺激の前記選択は、前記それぞれの効力スコアに基づく、請求項２に記載の装置。 - 前記最適化プロトコルを前記プロセッサに実行させる前記命令は、該プロセッサに、前記被験者に後続して適用する前記第１のＣＶＳ刺激を選択する前に、前記被験者に外因性刺激を適用することにより前記振動パターンをリセットすることを含むさらなる動作を実行させる命令を含む、請求項１に記載の装置。
- 前記選択された処置計画により処置される病気は、神経変性疾患又は頭痛である、請求項１に記載の装置。
- 前記ＣＶＳ刺激は時間変動性波形を含む、請求項１に記載の装置。
- 前記装置は、前記被験者の少なくとも一方の耳にガルバニック前庭刺激（ＧＶＳ）を適用するように構成された１つ以上の電極を更に備え、前記選択された処置計画は、前記適用されたＣＶＳの効力を促進するように選択された特性を有するＧＶＳ刺激を適用することを含む、請求項１に記載の装置。
- 前記コントローラは、適用を制御するように構成され、プロセッサを備え、非一時的でコンピュータ可読な命令を記憶するメモリを更に備え、該命令は、前記プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、目標刺激周波数を変更するように前記ＧＶＳ刺激を変調することを含む動作を実行させる、請求項７に記載の装置。
- 前記１つ以上の電極は第１の電極及び第２の電極を含み、前記コントローラは、前記第１の電極及び前記第２の電極の両方に前記ＧＶＳ刺激を送達するように構成され、前記第１の電極及び前記第２の電極に前記ＧＶＳ刺激を送達することは、前記ＧＶＳ刺激が、刺激波形に対応する時間変化する電圧レベルとして前記第２の電極によって適用される間、前記第１の電極を基準電圧レベルで維持することを含む、請求項７に記載の装置。
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