JP7377301B2 - フォトニック結晶ベースのセンサ、試験装置、センサの形成方法、センサを使用する方法 - Google Patents

フォトニック結晶ベースのセンサ、試験装置、センサの形成方法、センサを使用する方法 Download PDF

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Description

本発明は、バイオセンシングにおける特定の、しかし排他的な使用のためのフォトニック結晶ベースのセンサに関する。
酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）など、一般的に使用されるバイオセンシング技術の多くは、抗体などの特定の生体分子の蛍光標識（または「タグ付け」）を採用している。これは通常、専門家によって実験室で行われ、労働集約的で費用がかかる。専門家以外の人が実験室の外で生物学的マーカーにタグを付けて追跡する機能は、特にポイントオブケアで迅速かつ確実にテストを実行できる場合に非常に重要である。
バイオセンシング集積回路（「ラボオンチップ」デバイスと呼ばれることもある）は、正確で高スループットのテストを実行できる可能性を提供する。これらのデバイスのいくつかは、フォトニック結晶キャビティを使用し、環境の小さな変化に対して優れた感度を示しているため、ラベルのないオンチップバイオセンシングが可能である。このようなデバイスの例は、Ｍ．Ｇ．Ｓｃｕｌｌｉｏｎ，Ａ．Ｄｉ Ｆａｌｃｏ、Ｔ．Ｆ．Ｋｒａｕｓｓ：「バイオセンシングアプリケーション用の統合マイクロフルイディクスを備えたスロット付きフォトニック結晶キャビティ」，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，第２７巻，１０１～１０５ページ（２０１１）に記載されている。
Ｍ．Ｇ．Ｓｃｕｌｌｉｏｎ，Ａ．Ｄｉ Ｆａｌｃｏ、Ｔ．Ｆ．Ｋｒａｕｓｓ：「バイオセンシングアプリケーション用の統合マイクロフルイディクスを備えたスロット付きフォトニック結晶キャビティ」，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，第２７巻，１０１～１０５ページ（２０１１）
フォトニックデバイスを使用したバイオセンシングでは、フォトニックセンサの表面にプローブ分子を固定し、これらの分子をターゲット分析物に特異的に結合させる。フォトニックキャビティは、通常、マイクロ流体チャネルと統合されて、プローブをキャビティに結合する。１種類のプローブがチャネルを介して運ばれるため、チャネルごとに１度に１種類の分析物を検出できる。しかしながら、マイクロフルイディクスチャネルは、通常、幅が数百マイクロメートルであり、連続する空洞間の最小の分離を制限し、したがって、センサの多重化能力を制限する。
別のアプローチでは、インクジェット印刷を使用して、プローブ分子をグローバルに堆積させる必要性を回避する。数十マイクロメートルのオーダーの直径を有する大きなインクジェット液滴の使用は、マイクロメートルサイズのフォトニックキャビティの被覆を確実にするのに役立つ。しかしながら、大きなインクジェット液滴は、いわゆる「コーヒーリング効果」に悩まされ、その結果、フォトニックキャビティから離れた液滴のエッジの周りに溶質が集中することが知られている。マイクロメートルのオーダーの直径を有するより小さな液滴は、この効果による影響が少ないので、解決策を提供するように思われるが、小さな液滴を同じサイズのフォトニック結晶キャビティに整列させることはより困難であり、それはより遅く、より高い製造公差を必要とする。
本発明の第１の態様によれば、フォトニック結晶ベースのセンサが提供される。センサは、誘電体の層に正孔を含むフォトニック結晶と、穴の欠如によってフォトニック結晶中に形成された導波路と、を有するフォトニック結晶導波路を含む。センサは、フォトニック結晶導波路に沿ってそれぞれのストリップキャビティを形成するように、フォトニック結晶導波路上に配置され、フォトニック結晶導波路を横切って、それに沿って間隔を置いて配置された少なくとも１つの、生体分子のストリップを含む。各ストリップは、例えば、抗体などの所与の分析物に特異的に結合することによって、それぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む。センサは、フォトニック結晶導波路の導波路に沿って（例えば、中央に沿って）走るスロットをさらに備える。ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有する。
スロットは、キャビティの感度および／または品質係数を高めることができる。ストリップは、フェムトリットル液滴を使用したインクジェット印刷によって形成できるため、センサの配置により、マイクロメートルサイズの液滴を同様のサイズのフォトニック結晶キャビティと再現性よく整列させる必要がなくなり、製造公差が緩和され、デバイスが簡単に製造される。
スロットは、第１のフォトニック導波路に沿って異なる幅を有することができる。
センサは、第１のフォトニック導波路に沿って（例えば、第１のフォトニック導波路の側面に沿って、したがってフォトニック結晶部分の共通部分を共有する）第２のフォトニック結晶導波路を含み、ストリップキャビティが第２のフォトニック結晶部分に結合されるように配置され得る。
センサは、好ましくはバイオセンサである。
穴の直径は、格子間隔の２分の１から４分の３の間であることが好ましい。穴は、好ましくは、格子間隔の約０．６倍の直径を有する。直径は１５０ｎｍから４５０ｎｍの間であることが好ましい。
誘電体の層は、主表面（例えば、上面など）を有し、穴は誘電体に延びることができる。ストリップは主表面上にあり、主表面上に直接あることが好ましい。ストリップが部分的または完全に穴に浸透する場合がある。ストリップは、穴の上にそれぞれの吊り下げられた膜を形成する場合がある。主面は平坦であることが好ましい。
誘電体は、好ましくは２より大きい屈折率を有する。誘電体は、シリコンまたは窒化ケイ素であることが好ましい。フォトニック結晶は、３００ｎｍから６００ｎｍの間に格子を持っていることが好ましい。フォトニック結晶の穴の直径は、格子間隔の２分の１から４分の３の間であることが好ましい。誘電体層は、格子間隔の４分の１から格子間隔の４分の３の間、例えば、格子間隔の約半分の厚さを有することが好ましい。センサは、底部被覆（すなわち、誘電体層の下）を含み得る。底部被覆は、二酸化ケイ素などの酸化物層を含み得る。下部のクラッディングは空気である可能性がある。センサは、上部被覆を含み得る。上部クラッド層は、１００ｎｍ未満の厚さを有し得る二酸化ケイ素などの酸化物層を含み得る。
本発明の第２の態様によれば、フォトニック結晶ベースのセンサが提供される。センサは、誘電体の層に正孔を含むフォトニック結晶と、穴の欠如によってフォトニック結晶中に形成された導波路とを含む第１のフォトニック導波路を含む。センサは、第１のフォトニック結晶導波路上に配置され、第１のフォトニック結晶導波路横切って、それに沿って間隔を置いて配置され、第１のフォトニック結晶導波路に沿ってそれぞれのストリップ空洞を形成する一連の、生体分子のストリップを含む。各ストリップは、例えば、抗体などの所与の分析物に特異的に結合することによって、それぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む。センサは、第１のフォトニック導波路に沿って（例えば、第１のフォトニック導波路の側面に沿って、したがってフォトニック結晶部分の共通部分を共有する）第２のフォトニック結晶導波路を含み、ストリップキャビティが第２のフォトニックに結合されるように配置される。ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有する。
第２のフォトニック結晶導波路は、第１のフォトニック結晶導波路の片側に沿って走ることができ（言い換えれば、同一平面上にある）、第１および第２のフォトニック結晶導波路は、共通のフォトニック結晶部分を共有することができる。第２のフォトニック結晶導波路は、第１のフォトニック結晶の下を走ることができる。
センサは、外部光源からの光を第２のフォトニック結晶導波路に結合するための第２のフォトニック結晶導波路の第１の端部に配置された第１のカプラ（例えば、格子の形態）、および第２のカプラ（例えば、第２のフォトニック結晶導波路からの光を外部検出器に結合するために、第２のフォトニック結晶導波路の第２の端部に配置された格子の形態）。
センサは、第１のカプラと第２のフォトニック結晶の第１の端部との間に挿入される第１の遷移領域と、第２のフォトニック結晶の第２の端部と第２のカプラとの間に挿入される第２の遷移領域とをさらに備え得る。第１および第２の遷移領域は、第２のフォトニック導波路へのおよび第２のフォトニック導波路からの結合を改善し、および／または後方反射を低減するように配置され得る。第１および第２の遷移領域は、それぞれ第３および第４のフォトニック導波路を含む。第３および第４のフォトニック結晶の穴は、カプラと第２のフォトニック導波路との間のサイズを増大させる可能性がある。
スロットは、第１のフォトニック導波路に沿って異なる幅を有することができる。最初のフォトニック導波路に沿ったスロットの幅が異なると、キャビティに異なる共振周波数を提供するのに役立つ。スロットは、異なる幅のスロットを提供するために先細になっている場合がある。
第１のフォトニック結晶導波路は、スロットなしのフォトニック結晶導波路であり得る（言い換えれば、導波路に沿って走るスロットがない）。
導波路は、第１のフォトニック結晶導波路に沿って異なる幅（例えば、導波路のいずれかの側の穴の内縁間の距離）を有し得る。
第１のフォトニック結晶導波路の片側において、フォトニック結晶は、少なくとも１つのギャップによって分離された、少なくとも２つのセクションに分割され得る（言い換えれば、２つのセクションは、それぞれのギャップによって分離されている）。
各ストリップは、１つの単分子層の厚さを有する場合がある。特に第１のフォトニック結晶導波路がスロット付きフォトニック結晶導波路である場合、各ストリップは、１から１０の単分子層の間のそれぞれの厚さを有し得る。ストリップは、二層を含み得る。ストリップは、プローブ分子の単層を含み得る。プローブ層は、バイオセンシング層または化学センシング層であり得る。
特に第１のフォトニック結晶導波路がスロットなしのフォトニック結晶導波路である場合、各ストリップは、１０から１００ｎｍの間のそれぞれの厚さを有し得る。各ストリップは、それぞれの空洞を作成するための（「生体適合性層」の）第１の層と、第１の層上に配置された第２の層とを含み得、第２の層は、それぞれの分析物の存在を感知するための材料の層である。したがって、製造を容易にし、および／またはスロットに浸透する必要性を回避することができるスロットを使用する必要はない。
本発明の第３の態様によれば、共通の基板に支持されたセンサアレイと、流体サンプルをセンサに送達するためのマイクロ流体構造を含む試験装置が提供される。
本発明の第４の態様によれば、センサを形成する方法が提供される。この方法は、テンプレートデバイス、誘電体の層の穴を含むフォトニック結晶を含むフォトニック結晶導波路および穴の欠如によってフォトニック結晶中に形成された導波路、およびそれに沿って（例えば、中央に沿って）延びるスロットを提供することを含む。フォトニック結晶導波路の導波路。この方法は、フォトニック結晶導波路上に少なくとも１つの、生体分子のストリップを印刷し、それに沿って離間し、フォトニック結晶導波路を横切って走って、それぞれのストリップ空洞を形成することを含む。各ストリップは、それぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む。ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有する。
好ましくは、少なくとも１つのストリップの印刷は、少なくとも１つの層の高解像度インクジェット印刷を含む。少なくとも１つのストリップを印刷することは、１つの層を印刷する高解像度インクジェットを含み得る。少なくとも１つのストリップを印刷することは、２つの層の高解像度インクジェット印刷を含み得る。層または最上層は、好ましくは、プローブ層を含む。ストリップは、二層を含み得る。ストリップは、プローブ分子の単層を含み得る。プローブ層は、バイオセンシング層または化学センシング層であり得る。この方法は、少なくとも１つのストリップ（またはストリップ内の層）を除去し、少なくとも１つの新しいストリップ（またはストリップ内の層）を印刷することを含み得る。
本発明の第５の態様によれば、センサを使用する方法が提供され、この方法は、流体サンプルをセンサまたは試験装置に曝すことを含む。
本発明の第６の態様によれば、感知に使用されるプローブまたはプローブが好ましくは結合する生体材料のいずれかを含むインクジェット印刷された溶液を用いてフォトニック結晶導波路の上部にキャビティを作製することを含む方法が記載される。一実施形態では、バイオキャビティは、スロット付きフォトニック結晶導波路の表面に共有結合された有機材料の薄層を形成するプローブから直接作製される。他の実施形態では、バイオキャビティは、フォトニック結晶導波路の表面上の有機材料のより厚い層から形成され、有機材料に共有結合されたインクジェット印刷されたプローブによって機能化される。有機材料を除去できるため、フォトニック結晶導波路テンプレートをさまざまなプローブで再利用できる。
本発明では、蛍光タグを必要とせずに、チップ上の高密度の異なる分析物をハイスループットで光学的に感知するための方法および装置について説明する。これは、インクジェット印刷を使用して、フォトニック結晶テンプレート上に生物学的プローブまたは有機材料をパターン化することによって実現できる。このステップで光共振器を形成することができ、各共振器は独自の特徴的な共振波長を持つように配置される。各キャビティには、ターゲット分析物に特異的に結合する固有のプローブを含めることができる。結合イベントは、対応するキャビティの共鳴波長のシフトを引き起こす可能性があるため、分析物の識別が可能になる。
多重化フォトニックバイオセンサは、フォトニック結晶導波路に沿ってそのような空洞のアレイを作成することによって形成することができる。マルチプレックスセンサは、センサのすべての空洞に結合する光源を運ぶ別のフォトニック結晶導波路に側面接続されており、光ガイド導波路の透過スペクトルに特徴的なディップをもたらす。プローブからターゲットへの分析物結合イベントは、対応するキャビティの共鳴波長のシフトに関連する透過スペクトルのディップのスペクトルシフトを引き起こす可能性があり、したがって、溶液中の分析物を識別することができる。
一実施形態では、プローブ生体分子のストリップは、高解像度インクジェット印刷を用いて、スロット付きフォトニック結晶導波路を横切ってパターン化（または「形成」）される。フォトニック結晶の表面に結合した生体分子の単層によって作成された有機材料の薄いストリップは、導波路の屈折率が局所的に増加するため、ストリップとスロット付きフォトニック結晶導波路の交差点に空洞を形成できる。エアスロットの存在は、キャビティの感度と品質を大幅に向上させることができる。スロットは、好ましくは、導波路に沿って先細になっており、ストリップでパターン化すると、異なる共鳴波長を有する空洞を提供して、多重バイオセンサを生成する。
別の実施形態では、生体適合性ポリマーなどの有機材料のストリップが、最初に、スロットのないフォトニック結晶導波路上に印刷される。ストリップはプローブ分子の単層よりもかなり厚く、その結果、高品質の空洞を作成するために必ずしもスロットの存在を必要としない。キャビティは、ストリップとフォトニック結晶導波路の交差点での導波路の屈折率の局所的な増加によって形成される。ストリップの厚さは、印刷された溶液中の生体適合性ポリマーの濃度、またはストリップと重なるプリンターパスの数によって制御できる。ストリップの厚さは、このようにして作製されたキャビティの共振波長を制御し、多重化バイオセンサの基礎を作成するが、多重化機能は、フォトニック結晶導波路の幾何学的変化からも取得できる。このステップに続いて、プローブ生体分子のストリップが生体適合性ポリマー上に印刷され、固有のプローブが各ポリマーキャビティに共有結合する。プローブは、チップの表面に共有結合していないポリマーに共有結合しているため、したがってプローブを取り外して、チップを新しいプローブで再利用することができる。
マイクロフルイディクスをバイオセンサに組み込んで、ターゲット分析物をフォトニック結晶表面のプローブと密接に接触させることができる。光ガイドフォトニック結晶導波路により、空洞の共鳴波長の変化を監視することができる。別の構成では、サンプルをすべての標的分析物を含む溶液に浸すか、またはそのような溶液をプローブキャビティに印刷して、インキュベーションおよび洗浄後に共鳴波長を変化させることができる。この構成はマイクロフルイディクスを必要とせず、エンドポイントの読み取りが可能であり、体液の迅速な診断に適している。
本明細書では、フォトニック結晶テンプレートの表面への生体分子または生体材料の堆積中に要求に応じてキャビティが作製される、高感度の高度に多重化されたバイオセンサ用のデバイスについて説明する。バイオソリューションは、高解像度の電気流体力学的インクジェット印刷を使用して局所的に堆積させることができるため、マイクロフルイディクスの使用と消費される試薬の量を最小限に抑えるのに役立ｔｓ。最小限の位置合わせが必要であり、プローブとキャビティの間の表面被覆率を一致させて、ラベルのないバイオセンサを作製することができる。テンプレートを再利用して新しいキャビティを作成し、新しいプローブをパターン化する可能性を提供する。
正孔ベースのフォトニック結晶導波路およびスロット（「スロット付きフォトニック結晶導波路」）と、ストリップキャビティを形成するフォトニック結晶上を走る材料のストリップとを含む第１のマイクロフォトニックデバイスの概略平面図 図１に示される第１のマイクロフォトニックデバイスのＡ－Ａ´線断面図 図１に示される第１のマイクロフォトニックデバイスのＢ－Ｂ´線断面図 スロットのない正孔ベースのフォトニック結晶導波路（「スロットなしフォトニック導波路」）と、ストリップキャビティを形成するフォトニック結晶上を走る材料のストリップとを含む第２のマイクロフォトニックデバイスの概略平面図 図４に示される第２のマイクロフォトニックデバイスのＣ－Ｃ´線断面図 図４に示される第２のマイクロフォトニックデバイスのＤ－Ｄ´線断面図 スロットなしフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：１０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 スロットなしフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：２０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図（スロット化されていないフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：１０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 スロットなしフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：３０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 図７Ａから７Ｃのスロットなしフォトニック導波路のストリップ厚さを関数として算出された品質因子Ｑとモード体積のラインプロット スロット付きフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：１０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 スロット付きフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：２０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 スロット付きフォトニック導波路と被覆ストリップ（厚さ：３０ｎｍ）の空洞モード分布を示す図 図９Ａから９Ｃのスロット付きフォトニック導波路のストリップ厚さを関数として算出された品質因子Ｑとモード体積のラインプロットを示すグラフ スロット付きフォトニック結晶導波路用のストリップ（厚さ：１０ｎｍ）に使用される材料の屈折率と共振波長の関係を示すグラフ スロットなしフォトニック結晶導波路用のストリップ（厚さ：１０ｎｍ）に使用される材料の屈折率と共振波長の関係を示すグラフ ストリップ（厚さ：１０ｎｍ）を有するスロット付きフォトニック結晶導波路上にある水溶液の屈折と共振波長の関係を示すグラフ スロット付きフォトニック結晶導波路、異なるバイオプローブ分子を含み、異なる対応する共振を有する導波路に沿った異なる位置に配置された３つのストリップキャビティを統合する多重化バイオセンサの概略平面図 図１２のＧ－Ｇ´線断面図であり、標的分子の付着前後のバイオプローブ分子の層および共鳴波長λのシフトΔλを示す図 スロットありフォトニック結晶導波管の分散図であり、導波管幅ｗ＝１．２ａ（フォトニック格子定数）を有し、ｋ＝０．５の第１、第２および第３バンドＡ、ＢおよびＤのモードプロファイルと、スロットなしフォトニック結晶導波管の分散図であり、導波管幅ｗ＝０．９ａの第４バンドＣのモードプロファイル。 スロット付きフォトニック導波路（ストリップ厚さ：１０ｎｍ、スロット幅：１００ｎｍ）のについて計算された空洞モード分布を示す図 スロット付きフォトニック導波路（ストリップ厚さ：１０ｎｍ、スロット幅：８０ｎｍ）のについて計算された空洞モード分布を示す図 スロット付きフォトニック導波路（ストリップ厚さ：１０ｎｍ、スロット幅：６０ｎｍ）のについて計算された空洞モード分布を示す図 図１５Ａから１５Ｃのスロット付きフォトニック導波路のスロット幅を関数として算出された品質因子Ｑとモード体積のラインプロットを示すグラフ 光学スプリッタ、ストリップキャビティを有する複数の多重化バイオセンサ、バイオセンサに分析物を提示するための統合されたマイクロ流体デバイスおよび光出力を含むデバイスの概略ブロック図 光学スプリッタ、マイクロ流体デバイスおよびバイオセンサの配置を示す概略図 表面二酸化ケイ素層を有するシリコン基板を含むサンプルから得られた蛍光信号であり、その上に一本鎖ＤＮＡが、サブ５μｍマイクロドットのアレイを形成する電気流体力学的インクジェットプリンタで印刷される ハイブリダイズしたストランドＤＮＡがサブ５μｍマイクロドットのアレイを形成する電気流体力学的インクジェットプリンタで印刷される表面二酸化ケイ素層を有するシリコン基板を含むサンプルから得られた蛍光信号 スロットなしフォトニック結晶導波路を統合する多重化バイオセンサの概略平面図であり、導波路に沿った異なる位置に配置され、異なるバイオプローブ分子を含み、異なる対応する共振を有する３つのストリップキャビティを示す図 図２０のＨ－Ｈ´線に沿って取られた概略断面図であり、標的分子の付着前後のバイオプローブ分子の層を示し、共鳴波長λのシフトΔλを示す図 幅ｗが０．９７ａから１．０ａの間のスロットなしフォトニック結晶導波路の分散図（ここで、ａはフォトニック格子定数）
以下において、同様の構成は同様の参照番号で示される。
本明細書に記載のデバイスおよび方法は、蛍光標識を必要とせずに、生物学的分子（または「生体分子」）、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および抗体および酵素などのタンパク質の検出を含む用途で使用することができる。本明細書に記載のデバイスおよび方法は、フォトニック結晶テンプレートの表面上にバイオプローブまたはバイオポリマーの局在化層（または「ストリップ」）を堆積させ、各キャビティを特定の共振波長に配置して形成することによって、１つまたは複数のキャビティを作製することを含む。
本明細書に記載のフォトニック結晶テンプレート（または単に「フォトニック結晶」）は、シリコンまたは窒化ケイ素などの十分に高い屈折率、好ましくは２より大きい屈折率を有する無機の非毒性材料層にエッチングされた正孔の三角格子を含む。格子間隔ａは、通常、空洞の発光波長のオーダーであり、例えば、３００ｎｍから６００ｎｍの間である。格子間隔ａは、テンプレート材料の屈折率と、バイオセンサの空洞がスペクトルの可視部分と近赤外線部分のどちらで発光するかによって異なる。穴のサイズφ（すなわち、穴の直径）は、通常、格子間隔ａの半分から４分の３の間であり、好ましくは約０．６ａである。例えば、穴のサイズφは、１５０ｎｍから４５０ｎｍの間であり得る。格子パターンは、深紫外線または電子ビームリソグラフィを使用して定義し、反応性イオンエッチングによって無機材料に転写することができる。フォトニック結晶テンプレートの厚さは、通常、格子間隔の半分、たとえば１００ｎｍ～２００ｎｍである。フォトニック結晶テンプレートは、従来の光導波路と同様の光モードへの垂直閉じ込めを提供する。フォトニック結晶テンプレートの下の下部クラッドは、好ましくは、二酸化ケイ素などの酸化物層によって提供される。しかしながら、底部被覆は、浮遊フォトニック結晶膜によって形成された空気であり得る。フォトニック結晶の上の上部クラッドは、好ましくは空気によって提供される。しかしながら、上部クラッドは、二酸化ケイ素の層によって提供され得る。その場合、二酸化ケイ素層の厚さは、フォトニック結晶表面上の生体分子の効果的な感知を可能にするために、十分に薄く、通常は１００ｎｍ未満に保たれる。クラッディングの屈折率は、フォトニック結晶テンプレートの屈折率よりも小さくする必要がある。
図１から３に、第１のマイクロフォトニックデバイス１が示す。マイクロフォトニックデバイス１は、基板２上に形成することができ、第１および第２の対向面４、５を有する下部クラッド層３と、第１および第２の対向面７、８（または「フォトニック結晶テンプレート」）を有するパターン化層６（または「フォトニック結晶テンプレート」）を備える。以下、下部クラッド層３の第１面４に配置された「上面および下面」または「上面および下面」と称する。
フォトニック結晶テンプレート６は、誘電体材料の層１２（別名、「スラブ」または「本体」）、および格子の欠陥（すなわち、穴１１の欠如）によって形成されたフォトニック結晶１０の導波路１３、および導波路１３の中央に沿って走る細長いスロット１４を有する。フォトニック結晶導波路９およびスロット１４は、スロット付き導波路６と呼ばれる。スロット１４は、平行な長辺１６を有する長方形である。非平行長辺）。生体分子の長方形の層１８は、フォトニック結晶テンプレート６の上面７上のフォトニック結晶テンプレート６を横切って横方向に走っている。生体分子層１８がスロット付きフォトニック結晶導波路６と交差するところにストリップキャビティ１９が形成される。
格子間隔ａは３００ｎｍから６００ｎｍの間である。穴の直径φは、格子間隔ａの２分の１から４分の３の間であり、たとえば、格子間隔ａの約３分の２である。誘電体材料はシリコンまたは窒化シリコンであり、厚さｔは約１８０～３６０ｎｍである。下部クラッド層３は、二酸化ケイ素などの誘電体材料を含み得る。生体分子の層１８は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ３ ３３３ ６０５ Ａ１に記載されるように、高解像度電気流体力学的インクジェット印刷を使用して生体分子を含む溶液（図示せず）を堆積（または「印刷」）することによって形成することができる。
図４から６に、第２のマイクロフォトニックデバイス２１が示す。フォトニックデバイス２１は、「スロットなしフォトニック結晶導波路」または「スロットなしフォトニック結晶導波路」として導波路１３の中央に沿って延びる細長いスロットを持たないことを除いて、前述の第１のマイクロフォトニックデバイス１（図１）と同様である。
以下でより詳細に説明するように、スロットなしフォトニック結晶導波路は、一般に、生体分子の単層などの有機材料の超薄層を使用して空洞を作成するのにはあまり適していないが、スロット付きフォトニック結晶導波路６（図１）の方が適していて、かなり優れたパフォーマンスを発揮する。しかしながら、以下でより詳細に説明されるように、有機材料の厚い層が使用される場合、スロットなしのフォトニック結晶導波路を使用することができる。
光学センサの性能は、局所環境の屈折率の変化に対する感度を介して評価することができる。バイオセンサの場合、屈折率の変化は、センサの表面に付着したプローブ分子への標的分子の結合によって引き起こされる可能性がある。センサが光共振器で構成されている場合、屈折率の変化Δｎは、例えば分光計によって検出することができる空洞内共振波長Δλの変化をもたらす。シフトは、センサに結合するターゲット分子の量に比例する。したがって、センサを使用して特定の分子を識別し、その濃度を決定することができる。光学センサの場合、感度Ｓは、屈折率単位ｎｍ／ＲＩＵあたりのｎｍ単位のＳ＝Δλ／Δｎで定義される。シフトを解決する能力は、共振の線幅δλに依存し、ＦｏＭ＝Ｓ／δλで表される。ここで、ＦｏＭは性能指数である。線幅は、関係Ｑ＝λ／δλ、したがってＦｏＭ＝ＳＱ／λを介してキャビティの品質係数Ｑにリンクされる。
数値研究を使用して、上部クラッドを定義する水（水）環境でシリコンフォトニック結晶テンプレートの上部に屈折率１．５のストリップを使用したキャビティの作製を調査する。フォトニック結晶テンプレートの下部クラッドは二酸化ケイ素である。ストリップの屈折率は、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の層（この例ではプローブ層）の屈折率と一致するように選択される。ウォータートップクラッディングは、マイクロフルイディクスに包まれてターゲット分析物を送達するときにセンサの特性をシミュレートする。水は１．３、二酸化ケイ素は１．４５、ケイ素は３．５の屈折率が使用される。この例では、幅４．７５ａのストリップが使用されている。ここで、ａは格子間隔である。これは、格子間隔ａが３７０ｎｍ、ターゲットキャビティ共振波長が約１．３μｍの場合、幅ｗｔが１．７５μｍのストリップに対応する。１～５μｍのストリップ幅ｗｔを使用してキャビティを作製できる。
図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃを参照すると、スロットなしフォトニック導波路２９の第１、第２および第３の空洞モード分布３１１、３１２、３１３が示されている。
キャビティモード分布３１１、３１２、３１３は、上部ウォータークラッディングおよびストリップの厚さｔｓである。
第１の空洞モード分布３１１の場合、第１のストリップ１８１は、１０ｎｍの厚さｔｓを有する。第２の空洞モード分布３１２の場合、第２のストリップ１８２は、２０ｎｍの厚さｔｓを有する。第３の空洞モード分布３１３の場合、第３のストリップ１８３は、３０ｎｍの厚さｔｓを有する。
図８には、スロットなしのフォトニック導波路２９について、計算された品質係数Ｑのラインプロット３２、３３、およびストリップの厚さの関数のモードボリュームが示されている。
すべての場合に適度に高いＱキャビティを作成できるが、ストリップの厚さｔｓが減少すると、フォトニック結晶導波路からのモードリークによりモードボリュームが大幅に増加し、１３１、１３２、１３３、大幅に減少する。ＤＮＡ分子などのバイオプローブの単層から作られたストリップの厚さが２または３ｎｍから１０ｎｍの間であるとすると、このストリップキャビティ構成（つまり、スロットなしのフォトニック導波路を使用）は、水に浸したときに十分に機能しないため、マイクロフルイディクスでの使用には適さない傾向がある。
図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃを参照すると、スロット付きフォトニック導波路テンプレート９の第４、第５および第６の空洞モード分布３１４、３１５、３１６が示されている。この場合、スロット１４１、１４２、１４３の幅ｗｓは１００ｎｍである。
図１０にはストリップ厚さの関数の計算された品質係数Ｑおよびモード体積のラインプロット３４、３５が、スロット付きフォトニック導波路９について示されている。
キャビティモード分布３１４、３１５、３１６およびラインプロット３４、３５は、スロット付きフォトニック導波路９の表面を覆うストリップによって、Ｑが高くモードボリュームが小さいキャビティを作成できることを示している。光学モードは、非スロットフォトニック結晶導波路２９（図７Ａ～７Ｃ）のフォトニック結晶材料１２（図７Ａ～７Ｃ）の内部とは対照的に、エアスロット１４で最も強く、それにより、標的分析物との光場オーバーラップを増加させ、増加させるキャビティのモードボリュームが小さいため、感度が増幅される。非スロット付きストリップフォトニック結晶導波路キャビティ２９（図７Ａから７Ｃ）とは異なり、スロット付きフォトニック結晶導波路９のＱの値は、水性環境で強く増加するため、この構成はマイクロフルイディクスとの統合に非常に適している。さらに、ストリップの厚さが減少するにつれてＱの値も大幅に増加し、極薄のストリップ層での使用に適していることを示している。
図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃを参照すると、屈折率の関数としての共振波長のラインプロット３６、３７、３８が示されている。図１１Ａは、スロット付きフォトニック結晶導波路の厚さ１０ｎｍのストリップで使用される材料の屈折率の関数としての共振波長の折れ線グラフを示している。図１１Ｂは、スロットなしフォトニック結晶導波路の厚さ１０ｎｍのストリップで使用される材料の屈折率の関数としての共振波長の折れ線グラフを示している。図１１Ｃは、厚さ１０ｎｍの材料ストリップを備えたスロット付きフォトニック結晶導波路上にある水溶液の屈折率の関数としての共振波長のラインプロットを示している。
図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃは、スロット付きおよびスロットなしのストリップフォトニック結晶導波路キャビティの感度の比較を示している。図１１Ｃのスロット付きストリップフォトニック結晶導波路キャビティには、上部ウォータークラッディングがある。
特に、図１１Ａおよび１１Ｂは、スロット付きおよびスロットなしのストリップフォトニック結晶導波路キャビティについて、１０ｎｍの厚さを有するストリップの屈折率の変化に対する共鳴の変化を示している。屈折率の変化は、センサ表面に付着したｓｓＤＮＡ鎖を、マイクロ流体回路（図示せず）によってもたらされる相補鎖ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を標的とするハイブリダイゼーションによって生成することができる。結果は、スロット付きストリップフォトニック結晶導波路キャビティが非スロット付きフォトニック結晶導波路キャビティよりも約６倍感度が高く、その結果、性能指数ＦｏＭが約１０倍大きく、それによってさらに薄い場合でも優れた性能を示すことを示している。
上記のように薄いストリップ層だけでなく、センサを取り巻く媒体の屈折率の変化に対する感度に基づいている。
図１１Ｃを参照すると、ウォータークラッディングの屈折率の変化に伴うスロット付きストリップフォトニック結晶導波路キャビティの共振波長の変化が示されている。スロット付きストリップフォトニック結晶導波路キャビティは、４，２００のＦｏＭを示す。比較すると、Ｃ．Ｃａｅｒ、Ｓｅｒｎａ－Ｏｔａｌｖａｒｏ、Ｗ．Ｚｈａｎｇ、Ｘ．ＬｅＲｏｕｘ、Ｅ．Ｃａｓｓａｎで説明されているスロット付き導波路キャビティ：「シリコンオンインシュレータ構成の高Ｑスロットフォトニック結晶キャビティに基づく液体センサ」、Ｏｐｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９巻、５７９２ページ（２０１４）は、３，７００のＦｏＭを示した。したがって、これは、同様に高性能の空洞が、有機材料のストリップの表面堆積によって得られることができることを示している。
図１２および１３には第１の多重化バイオセンサ５０が示されている。
第１の多重化バイオセンサ５０は、スロット付きフォトニック導波路５２を含む第１の部分５１を備える。スロット付きフォトニック導波路５２は、前述のスロット付きフォトニック結晶導波路９（図１）と同様の構造を有する。スロット付きフォトニック結晶導波路５２は、誘電体層５５内の空気穴５４を含むフォトニック結晶５３を含み、これは、クラッド層５６上に支持され、次に、基板（図示せず）上に支持され、フォトニック中の導波路５７は、結晶５３、および導波路５７の中央に沿って走る緩やかに先細りの細長いスロット５８を有する。第１の部分５１はまた、それぞれの生体分子材料の一連の重なるストリップ５９１、５９２、５９３を含み、前述の方法と同様の方法で、それぞれの空洞６０１、６０２、６０３を形成するスロット付きフォトニック導波路５２である。
多重化バイオセンサ５０は、スロットなしフォトニック導波路６２を含む第２の部分６１を備える。スロットなしフォトニック導波路６２は、前述のスロットなしフォトニック結晶導波路２９（図３）と同様の構造を有する。スロットなしフォトニック結晶導波路６２は、誘電体５５の空気穴５４とフォトニック結晶６３の導波路６４とによって形成されるフォトニック結晶６３を含む。スロットなしフォトニック結晶導波路６２は、細長いスロットを持たない。バイオセンサの第２の部分６１は、上に重なる材料のストリップを持たず、空洞を持たない。
スロット付きおよびスロットなしのフォトニック導波路５２、６２は並んで走り、例えば、穴５４のおかげで、共通のフォトニック結晶部分６５を共有する。
スロットなしフォトニック導波路６２は、格子の形態で第１および第２の光結合器６６、６７の間に挿入され、この場合、複数の同心の半リング形状のスロット６８を含む。光は、結合器６６、６７との間を通過する。短い、スロットされていないフォトニック導波路セクションを含む遷移領域６９、７０を通るスロットされていないフォトニック導波路６２の端部。遷移領域６９、７０の空気穴５４は、明確にするために影付きで示されている。
スロットなしフォトニック導波路６２を通って案内される光７１は、スロット付きフォトニック導波路５２およびストリップキャビティ６０１、６０２、６０３に側方結合される。各キャビティ６０１、６０２、６０３は、それぞれ、異なる共振λ１、λ２、λ３を有する。空洞６０１、６０２、６０３への結合は、導波路６２の透過スペクトルにおいて鋭いディップ７２１、７２２、７２３をもたらし、各ディップ７２１、７２２、７２３は、空洞共鳴λ１、λ２、λ３に対応する。したがって、すべての空洞６０１、６０２、６０３は、スロットのないフォトニック導波路６２を介して同時に監視することができる。
シングルモードＴＥ偏光ファイバ（図示せず）からの光７５は、第１の光カプラ６６に結合できる。適切なグレーティングの例は、Ａ．Ｆａｒａｏｎ、Ｉ．Ｆｕｓｈｍａｎ、Ｄ．Ｅｎｇｌｕｎｄ、Ｎ．Ｓｔｏｌｔｚ、Ｐ．Ｐｅｔｒｏｆｆ、ＪＶｕｃｋｏｖｉｃ：「導波路結合フォトニック結晶キャビティにおける双極子誘起透明度」、Ｏｐｔｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ、第１６巻、１２１５４～１２１６２ページ（２００８）およびＹ．Ｚｏｕ、Ｓ．Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ、ＤＮ Ｋｗｏｎｇ、ＷＣ Ｌａｉ、Ｘ．Ｘｕ、Ｘ．Ｌｉｎ、Ａ．Ｈｏｓｓｅｉｎｉ、ＲＴ Ｃｈｅｎ：「キャビティ－導波路カップリングで設計された高感度シリコンフォトニック結晶マイクロキャビティバイオセンサ、高収率」ＩＥＥＥ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ｖｏｌｕｍｅ ２０、Ａｒｔｎｏ．５０ｎｍの帯域幅を提供する６９００７１０（２０１４）に記載されている。この光結合配置は、ファイバ接触配置よりも厳密でない位置合わせを必要とする傾向がある。
遷移領域６９、７０は、徐々に大きくなるサイズφＴ１、φＴ２、…、φＴＮ、すなわち、カプラ６、６７とスロットなしフォトニック導波路６２との間のサイズが大きくなるエッチングされた空気穴５４を含む。そして、スロットされていないフォトニック導波路６２から、ならびにファブリペローの後方反射を低減する。
スロットなしフォトニック導波路６２とスロット付きフォトニック導波路５２との間の結合は、整合モード対称性によって可能になる。この例では、スロットなしフォトニック導波路６２の導波路６４は、０．９ａの幅を有し、スロット付き導波路５２の導波路５７は、幅が１．２である（ここで、ａは格子間隔である）。
ストリップ５９１、５９２、５９３から作成されたキャビティ６０１、６０２、６０３は、スロット付きフォトニック導波路５２の底部に対応する共振周波数を有する。
図１４にはスロット付きフォトニック結晶導波路の第１、第２、第３および第４の分散バンドＡ、Ｂ、ＣおよびＤが、導波路幅１．２ａについて示されている。この例では、モードの対称性のため、バンドＤのみが対象となる。この導波路上にストリップがパターン化されると、ｋ＝０．５０にある４番目の分散バンドＤ（「バンドエッジ」とも呼ばれる）の底部にスペクトル的に近い共振周波数でキャビティが作成される。キャビティはバンドエッジから「引っ張られる」ため、同じモード対称性がある。周波数は、４番目の分散バンドＤのバンドエッジに対応する周波数よりもわずかに小さい（つまり、波長がわずかに大きい）。たとえば、バンドエッジが１，３００ｎｍの波長に対応するとすると、キャビティは次のようになる：ストリップのインデックスと厚さに応じて、通常は１３００ｎｍから１３１０ｎｍの間である。
図１４に示すキャビティ６０１、６０２、６０３は、キャビティ６０１、６０２、６０３の周波数が導波路６２のバンド８２と交差する場合、スロットなしフォトニック導波路６２に結合することができる。導波路５７、６４のＳ、ＷＵＳは、整合周波数領域を調整するために調整することができる。
第２および第３の分散バンドＢ、Ｃは、そのモードプロファイルがスロット付き導波管バンドＤと同じ対称性を有し、したがって、スロット付き導波路の空洞と同じ対称性を有するスロットなし導波路に対応する。３番目のバンドＣのモードは、対称性が一致しないため、バンドＢに結合できない。スロットのない導波管を空洞に結合するには、空洞の共振周波数が、第３の帯域Ｃ（影付きの領域で示されている）の周りの第２および第３の周波数にまたがる周波数範囲８２内にある必要がある。したがって、スロット付き導波路とスロットなし導波路の導波路幅は、これらの条件を満たす必要がある。スロット付き導波管は、スロットなし導波管よりも幅が広くなければならない。ここで、スロット付き導波路幅１．２ａの場合、これらの条件に一致するスロットなし導波路幅は約０．９ａである。
特に図１２および１３を参照すると、バイオプローブのストリップ５９１、５９２、５９３が、スロット付きフォトニック導波路５２を横切ってパターン化されて、空洞６０１、６０２、６０３を作製する。
各ストリップ５９１、５９２、５９３は、長さＬを有する。各ストリップ５９１、５９２、５９３は、スロット５８を横切るのに十分な長さである。各ストリップ５９１、５９２、５９３は、上に延びることができる。その向こう側（すなわち、スロットなしフォトニック導波路６２から最も遠い側）、スロット付きフォトニック結晶導波路５２のエッジ７７を超える。ストリップ５９１、５９２、５９３は、スロットなしフォトニックの導波路６４上に延在しない。結晶導波路６２などは、追加の空洞を形成しない。
スロット５８は、導波路５２に沿った異なる位置で異なる幅ｗＣを有し、異なる共振波長λ１、λ２、λ３を備えたストリップキャビティ６０１、６０２、６０３を提供する。この場合、これは、スロット５８を滑らかに先細にすることによって達成される。しかしながら、幅のステップ（その長さに沿って単調に変化する場合もしない場合もある）を有するスロット５８を使用することができる。
図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、および１６を参照すると、数値シミュレーションは、キャビティのＱ値をスロット幅ｗＣの範囲（この場合は６０ｎｍ～１００ｎｍ）にわたって高く保つことができることを示している。スロット幅ｗＣの変動は、約５０ｎｍのキャビティ共振の変動に変換される。空洞は、相互結合を回避するために識別可能な共振を持つように配置されている。各キャビティ間の最小スペクトル間隔は、プローブキャビティがターゲット分析物に結合することによる最大共鳴シフトΔλｍａｘによって決まる。この例では、スロット幅が６０ｎｍ～１００ｎｍのスロット付きフォトニック導波路は、Δλｍａｘ＝１ｎｍで約５０個のキャビティをサポートできる。したがって、各スロット付きフォトニック導波路は、最大５０個の異なるターゲット分子を同時に検出または検出するために使用できる。各ストリップキャビティのエッジ間の間隔が約１μｍでストリップ幅が１．７５μｍの場合、５０個のキャビティを収容するにはスロット付きフォトニック導波路の長さを約１４０μｍにする必要がある。
図１７には、共通の基板１０１上に支持されたバイオセンサ５０のアレイと、標的分析物をバイオプローブストリップキャビティに運ぶためのマイクロ流体デバイス１０２とを含む試験デバイス１００が示されている。
図１８と合わせて参照すると、マイクロ流体デバイス１０２のマイクロ流体チャネル１０３は、スロット付きフォトニック結晶導波路を横切って走ることができる。チャネル１０３の幅は、スロット付きフォトニック結晶導波路の長さに対応する。これにより、密に詰まった空洞のアレイを１つの試験装置１００に組み込むことができる。したがって、マイクロチャネルごとに多くの導波路を提供することができ、それによって多重化機能を強化することができる。
試験装置１００は、共通カプラ６６を含み、共通カプラ６６を介して受信された光は、光学スプリッタ１０４のネットワークを介して各バイオセンサ５０に送られる。
バイオセンサを使用する前に、一般にフォトニック結晶表面を活性化してバイオプローブをフォトニック結晶の表面に結合させること、バイオプローブを堆積させてスロット付きフォトニック結晶導波路上にストリップを形成すること、インキュベーション、洗浄を含むプロトコルに従う。非特異的結合をブロックし、フォトニック結晶導波路にマイクロ流体チャネルを組み込んでターゲット分析物を運び、インキュベートして最終洗浄を実行する。シリコン（Ｓｉ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、または窒化ケイ素（ＳｉｘＮｙ）サンプルに固定されたｓｓＤＮＡプローブ（ハイブリダイゼーション）にターゲットｃＤＮＡを結合するためのプロトコルについて説明する。サンプル表面は、酸素プラズマ処理またはピラニア溶液への曝露によって活性化され、ＯＨ基を生成する。ＯＨ基は、ＡＰＴＥＳ（（３－アミノプロピル）トリメトキシシラン）やＧＰＴＳ（（３－グリシジルオキシプロピル）トリメトキシシラン）などのシラン基の共有結合と、液相または気相による自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）の形成を可能にする。
サンプルは、トルエン、エタノール、アセトン（すべて純度＞９５％）で洗浄され、窒素で乾燥され、低湿度環境、たとえば、アルゴンまたは窒素で満たされた保管キャビネットに保管される。
この処理に続いて、水中のｓｓＤＮＡ鎖は、ＳＡＭ表面に共有結合し、比較的高い湿度の下で密閉容器（図示せず）内で一晩インキュベートすることができる。
インキュベーション後、サンプルを超音波浴を備えたＰＢＳバッファーで洗浄して、結合していないバイオプローブ（ｓｓＤＮＡなど）を除去し、超純水に５分間放置して、表面に残っているすべてのＯＨ基をブロックする。
ハイブリダイゼーションの前に、ｓｓＤＮＡを含むサンプルを、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、Ｔｗｅｅｎ－２０、およびＢＳＡを含むバッファーに３０分間浸して、ターゲットｃＤＮＡ鎖の静電結合を防ぐ。ｃＤＮＡのｓｓＤＮＡへの結合には、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、Ｔｗｅｅｎ－２０を含むバッファーと、結合したｓｓＤＮＡを含むサンプルを加える前に約９０°Ｃに加熱されたｃＤＮＡ鎖が含まれる。インキュベーション後、ハイブリダイズしていないＤＮＡを、ＮａＣｌ、クエン酸三ナトリウム、およびＳＤＳを含むバッファーで除去できる。
バイオプローブストリップは、５μｍ未満のフィーチャーサイズでパターン化できる。このような解像度は、印刷、好ましくは電気流体力学的インクジェット印刷を介して達成することができる。ただし、変更されたＡＦＭチップも使用できる。
図１９Ａおよび１９Ｂには、一本鎖ＤＮＡおよびハイブリダイズしたＤＮＡマイクロドット１１０´、１１０のアレイがそれぞれ示されている。ハイブリダイズしたＤＮＡマイクロドット１１０は、前述のプロトコルに従って形成される。直径約３μｍのｓｓＤＮＡドット１１０´は、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）の薄い（５０ｎｍ）キャッピング層１１１を有するシリコン基板（図示せず）上に電気流体力学的インクジェットプリンター（図示せず）で印刷される。ＳｉＯ２層１１１は、ＤＮＡに付着した蛍光標識を励起するときに、シリコン基板による破壊的な光学干渉と消光を回避するのに役立つ。
バイオインク（図示せず）は、１０％グリセロールを含む水中のｓｓＤＮＡストランドで構成されており、プリンターノズルの乾燥による目詰まりを防ぐ。インクジェット印刷されたｓｓＤＮＡ鎖は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ内でｃＤＮＡ鎖とハイブリダイズし（図示せず）、共焦点顕微鏡で蛍光シグナルが測定される（図示せず）。ラベルフリーフォトニック結晶バイオセンサとの統合には、例えば、ＰＤＭＳから作られたマイクロ流体チャネルを組み込んで、標的分析物（ｃＤＮＡ）を送達することが含まれる。ＭＧ Ｓｃｕｌｌｉｏｎ、Ａ．ＤｉＦａｌｃｏ、ＴＦＫｒａｕｓｓ：「バイオセンシングアプリケーション用の統合マイクロフルイディクスを備えたスロット付きフォトニック結晶キャビティ」、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、第２７巻、第１号、１０１～１０５ページ（２０１１）を参照。
これらのチャネル内の流体の動きにより、結合した分子と結合していない分子をバイオプローブストリップに分離できる。特異的結合は、ストリップキャビティの共鳴波長のシフトをもたらし、これは、スロットなしのフォトニック結晶導波路を透過した光によって監視することができる。ＰＤＭＳは２００°Ｃまで機械的安定性を維持する。したがって、加熱されたｃＤＮＡ溶液をマイクロチャネルから直接注入し、印刷されたｓｓＤＮＡバイオプローブとインキュベートしてから、注入された超純水で表面を洗浄することができる。ｓｓＤＮＡはバイオプローブ材料として使用される。ただし、アプタマー、抗体、その他のタンパク質も使用できる。
２番目の多重化バイオセンサ１５０
図２０および２１には、第２の多重化バイオセンサ１５０が示されている。
第２の多重化バイオセン１５０は、前述の第１の多重化バイオセンサ５０（図１２）と同様である。特に、第２の多重化バイオセンサ１５０は、導波路の幅は異なるが、第１の多重化バイオセンサ５０（図１２）の第２の部分６１（図１２）と実質的に同じである第２の部分１６１を有する。
第２の多重化バイオセンサ１５０は、第１の多重化バイオセンサ５０（図１２）の第１の部分５１（図１２）と４つの点で異なる第１の部分１５１を有する。
第１に、第１の部分１５１は、スロットが使用され得るが、スロット化されていないフォトニック導波路１５２を有する。
可変幅導波路１５７１、１５７２、１５７３のいずれかの側の第１および第２の部分１７８１、１７８２を含むフォトニック結晶１５３を含み、第１の側１７８１は非連続である、代わりに、ギャップ１８０１、１８０２で区切られた個別のセクション１７９１、１７９２、１７９３に分割される。導波管幅、ＷＡ１、ＷＡ、ＷＡ３は、例えば、０．９８から１．０ａの間の値を有する、空気穴１５４の中心から中心までの距離によって定義される。
導波路のモード間の結合は、スロット付きおよびスロットなしの導波路のモードに関して前述したのと同じ原理に従う。この場合、ストリップのない導波管がまたがる周波数範囲１８２が強調表示される。図２２は、ストリップ導波路の１～０．９７ａの導波路幅のバンドを示す。ストリップキャビティは、これらのバンドのバンドエッジにまだスペクトル的に近い。したがって、空洞は、１～０．９７ａの幅で導波路に結合する。
スロット付きキャビティの場合、キャビティ間で格子対称性が維持されるため、ギャップや個別のセクションは必要ない。この場合、導波路幅の変化により、格子対称性を崩さずにキャビティから次のキャビティへの遷移を行うことはできない。追加の反射や損失を避けるために、対称性の維持が通常は好まれる。さらに、エアギャップは異なる導波路モード間の潜在的な結合を防ぐ。通常、ギャップの長さは数ラティス（たとえば５ラティス）で十分である。
第４に、生体適合性材料の上にあるストリップ１７１、１７１２、１７１３は、単層よりも厚く（例えば、１０ｎｍ以上）、１００ｎｍ以下である。ストリップの厚さを１００ｎｍ未満に保つと、センサーの表面感度とストリップキャビティの高いＱを維持するのに役立つ。
各ストリップ１７１、１７１２、１７１３は、溶液処理可能であり、空洞共振波長で透明であり、固定化することができる、それぞれの生体適合性材料のベース層１７２１を含む二重層である。生体適合性材料は、サンプル表面１７３（すなわち、層１５５の表面１７３）から洗浄し、再印刷して新しいプローブ１５９１を固定し、それによって再利用可能なバイオセンサを提供することができるタイプのものであり得る。たとえば、ポリドーパミンは、近赤外で透明で、インクジェット印刷が可能で、タンパク質、およびチオールまたはアミン含有分子を固定化するために使用できる生体適合性材料である。ポリドーパミンは、アセトンを使用してシリコンまたは二酸化ケイ素基板から除去することができ、それによって再利用可能なフォトニック結晶バイオセンサを提供する。他の生体適合性で透明な材料には、アミノ基または酵素を固定化するためのキトサン、および抗体および酵素を固定化するためのセルロースが含まれる。
ベース層の厚さは、溶液中の生体適合性材料の濃度によって調整することができる。これは、ポリドーパミンの場合、トリス緩衝液である。プリンターパス数に応じて調整することもできる。
より厚いストリップを採用することにより、スロットなしのフォトニック結晶導波路を使用することができる。これにより、デバイスの製造が容易になり、スロットに侵入する必要がなくなる。
さらに図２０および２１を参照すると、第２の多重化バイオセンサ１５０は、フォトニック導波路１５２と、ストリップキャビティ１６０１、１６０２、１６０３を形成するストリップ１７１、１７１２、１７１３とを含む。
第１の多重化バイオセンサ５０（図１２）と同様に、第２の多重化バイオセンサ１５０において、フォトニック導波路１５２は、透過スペクトルを監視するために使用されるフォトニック結晶導波路１６２に側方結合される。
スロットなしフォトニック導波路１６２は、前述のスロットなしフォトニック結晶導波路２９（図３）と同様の構造を有し、図７Ａ～７Ｃに示されるタイプのモードキャビティを示す。スロットなしフォトニック結晶導波路１６２は、誘電体１５５の空気穴１５４によって形成されたフォトニック結晶１６３と、フォトニック結晶１６３の導波路１６４とを備える。スロットなしフォトニック結晶導波路１６２は、細長いスロットを有さない。バイオセンサの第２の部分１６１は、上に重なる材料のストリップを持たず、キャビティを持たない。
図２２も参照すると、フォトニック結晶導波路１５２の幅ＷＡ１、ＷＡ２、ＷＡ３は、フォトニック結晶導波路１６２のストリップキャビティへの結合を可能にするために、フォトニック結晶導波路１６２の幅ＷＢよりも小さいが、同様であるはずである。
図２２は、幅ｗが０．９７ａ～１．０ａの非スロットフォトニック導波路の分散図を示す。キャビティのフォトニック導波路幅が０．９８ａ～１．０ａ（強調表示されている）である場合、幅１．０ａのフォトニック導波路は、ストリップキャビティモードに結合することができる。キャビティのフォトニック導波路幅が０．９７ａの場合、フォトニック導波路はストリップキャビティモードに結合しない。
の多重化バイオセンサ１５０において、異なる厚さのストリップ１７１１、１７１２、１７１３は、多重化を可能にする異なる共振波長を有する空洞を提供する。共振波長のより大きな変化は、導波路の異なる部分における幅ＷＡの減少、すなわち、ＷＡ１≠ＷＡ２≠ＷＡ３などの、フォトニック結晶導波路１５２の幾何学的変化によって達成することができる。
第２の多重化バイオセンサ１５０は、２つの方法で調製することができる。１つのアプローチでは、生体適合性材料（ポリドーパミンなど）が堆積されて、高解像度インクジェット印刷を介してフォトニック結晶導波路上にストリップ１７２１を形成し、次にバイオプローブ１５９２（チオールおよびアミン修飾プローブなど）が上に堆積される同じプリンターで生体適合性材料ストリップ１７２１。これに続いて、インキュベーション、洗浄、非特異的結合の遮断、フォトニック結晶導波路へのマイクロ流体チャネルの組み込みにより、標的分析物をもたらし、インキュベーションし、最後に洗浄する。
別のアプローチでは、バイオプローブ結合に適した官能基を含む修飾生体適合性材料（修飾ポリドーパミンなど）が化学的に合成され、フォトニック結晶テンプレートに直接堆積された後、バイオプローブが印刷される１５９２。
第１および第２のデバイスの変形例では、印刷されたストリップキャビティの共鳴波長は、最初に、バイオプローブのみで測定することができる。次に、サンプルをすべてのターゲット分子を含む溶液に浸す。または、すべてのターゲット分子を含む溶液を、同じインクジェットプリンタでバイオプローブに直接印刷する。インキュベーションと洗浄に続いて、バイオプローブとの親和性を持たない分析物が除去され、強く結合した分析物は、エンドポイントの読み取りとして検出できる空洞共鳴のシフトをもたらす。このアプローチはマイクロフルイディクスを必要としない。したがって、デバイスはより単純であるが、インキュベーション時間中の結合プロセスの継続的なモニタリングを可能にしない。
用途
本明細書に記載のデバイスは、シリコンベースのフォトニックチップ上の生体分子の検出および定量化を可能にする。ウイルス抗原などの病原体や、がん細胞から分泌される特定の酵素を検出することができる。シリコンは不活性であるため、血液サンプルや尿などの腐食性溶液を分析できる。
より一般的には、デバイスを使用して化学種を検出することができる（つまり、必ずしも生化学種である必要はない）。印刷されたポリマーまたはプローブ分子のストリップは、化学種（気体または液体として提示される場合がある）に結合できる。ポリマーまたはプローブ分子は、液体の温度、湿度、圧力、ｐＨなどの環境条件の変化に反応する可能性がある。
薄い（＜１００ｎｍ）印刷されたポリマーまたはプローブ分子は、特定の化学種が低濃度で存在することによって溶解する可能性がある。これらの種がフォトニック結晶基板と反応しない場合、空洞共鳴の抑制は、共鳴ピークが抑制される速度によって特定の化学物質の存在とその濃度を示すことができる。空洞共鳴のスペクトルシフトと強度の両方を監視することによって標的分子の存在を感知する可能性は、無機フォトニック結晶テンプレートで製造されたキャビティには利用できないストリップ空洞の特徴である。言い換えれば、例えば、電子ビームで定義されたキャビティがフォトニック結晶テンプレートに埋め込まれている（または「恒久的に形成されている」）ため、溶解できないため、電子ビームリソグラフィを使用して作製された空洞によってそれを得ることができない。
変更
前述の実施形態に様々な修正を加えることができることが理解されよう。そのような変更は、フォトニックバイオセンサおよびその構成部品の設計、製造、および使用において既に知られており、本明細書で既に説明した機能の代わりにまたはそれに加えて使用できる同等および他の機能を含み得る。一実施形態の特徴は、別の実施形態の特徴によって置き換えられるか、または補足され得る。
特許請求の範囲は、本出願において特定の特徴の組み合わせに対して定式化されているが、本発明の開示の範囲は、本明細書に明示的または暗黙的に開示される任意の新規の特徴または任意の新規の特徴の組み合わせ、あるいはその任意の一般化も含むことを理解されたい。それが任意の特許請求の範囲で現在請求されているのと同じ発明に関連するかどうか、およびそれが本発明と同じ技術的問題のいずれかまたはすべてを軽減するかどうかを。出願人は、本出願またはそれから派生したさらなる出願の審査中に、そのような特徴および／またはそのような特徴の組み合わせに対して新しいクレームが作成される可能性があることをここに通知する。

Claims (17)

  1. 誘電体材料層中に設けられた複数の穴を有するフォトニック結晶と、前記穴の欠如によって前記フォトニック結晶中に形成された導波路と、を有するフォトニック結晶導波路と、
    前記フォトニック結晶導波路の間隙を横断するように前記フォトニック結晶導波路上に配置され、ストリップキャビティを形成する少なくとも１つの、生体分子のストリップと、を備え、
    前記少なくとも１つのストリップはそれぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む少なくとも１つを含み、
    前記フォトニック結晶導波路の前記導波路に沿って設けられたスロットを備え、
    前記ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有することを特徴とするセンサ。
  2. 前記スロットは、第１のフォトニック結晶導波路に沿って異なる幅を有する、請求項１に記載のセンサ。
  3. 前記フォトニック結晶導波路は第１のフォトニック結晶導波路であり、少なくとも１つのストリップが一連のストリップであり、
    前記センサは、さらに、第１のフォトニック結晶導波路に沿って走り、前記ストリップキャビティが結合されるように配置された第２のフォトニック結晶導波路を含む、請求項１または請求項２に記載のセンサ。
  4. 誘電体材料層中に設けられた複数の穴を有するフォトニック結晶と、前記穴の欠如によって前記フォトニック結晶中に形成された導波路と、を有するフォトニック結晶導波路と、
    第１のフォトニック結晶導波路の間隙を横断するように前記第１のフォトニック結晶導波路上に配置され、ストリップキャビティを形成する少なくとも一連の、生体分子のストリップと、を備え、
    前記ストリップのそれぞれは、それぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む少なくとも１つを含み、
    第１のフォトニック結晶導波路に沿って走り、前記ストリップキャビティが結合されるように配置された第２のフォトニック結晶導波路を含み、
    前記ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有することを特徴とするセンサ。
  5. 前記第１のフォトニック結晶導波路がスロットなしのフォトニック結晶導波路である、請求項４に記載のセンサ。
  6. 前記第２のフォトニック結晶導波路が、前記第１のフォトニック結晶導波路の片側に沿って設けられ、前記第１のフォトニック結晶導波路および前記第２のフォトニック結晶導波路が共通のフォトニック結晶部分を共有する、請求項３から５のいずれか１項に記載のセンサ。
  7. 外部光源からの光を前記第２のフォトニック結晶導波路に結合するために、前記第２のフォトニック結晶導波路の第１の端部に配置された第１のカプラと、
    前記第２のフォトニック結晶導波路からの光を外部検出器に結合するために、前記第２のフォトニック結晶導波路の第２の端部に配置された第２のカプラと、を有する、請求項３から６のいずれか１項に記載のセンサ。
  8. 前記第１のカプラと前記第２のフォトニック結晶の第１の端部との間に挿入された第１の遷移領域と、
    前記第２のフォトニック結晶導波路の第２の端部と前記第２のカプラとの間に挿入された第２の遷移領域と、をさらに有する請求項７に記載のセンサ。
  9. 前記導波路が、前記第１のフォトニック結晶導波路に沿って異なる幅を有する、請求項３または４に記載のセンサ。
  10. 前記第１のフォトニック結晶導波路の片側において、フォトニック結晶が少なくとも１つのギャップによって少なくとも２つのセクションに分割される、請求項３または４に記載のセンサ。
  11. 各ストリップがそれぞれ１から１０単層の間の厚さを有する、請求項１、請求項２から１０のいずれか１項に記載のセンサ。
  12. 前記ストリップが、それぞれのキャビティを作るするための第１の層と、その上に配置された第２の層と、を備える、請求項１に記載のセンサ。
  13. 請求項１、請求項２から１２のいずれか１つに記載の前記センサが共通の基板に支持されたアレイと、流体サンプルを前記センサに送るするためのマイクロ流体構造と、を備える試験装置。
  14. テンプレートデバイスを提供する工程を有し、
    前記テンプレートデバイスは、誘電体材料層中に設けられた複数の穴を有するフォトニック結晶と、前記穴の欠如によって前記フォトニック結晶中に形成された導波路と、を有するフォトニック結晶導波路と、前記フォトニック結晶導波路の前記導波路に沿って設けられたスロットと、を有し、
    少なくとも１つの、生体分子のストリップを前記フォトニック結晶導波路に印刷する工程を有し、
    前記フォトニック結晶導波路の間隙を横断するように前記フォトニック結晶導波路上に配置され、ストリップキャビティを形成する少なくとも１つのストリップと、を備え、前記少なくとも１つのストリップはそれぞれの分析物の存在を感知するための材料のそれぞれの層を含む少なくとも１つを含み、
    前記ストリップがそれぞれ１０から１００ｎｍの間の厚さを有することを特徴とするセンサの形成方法。
  15. 流体サンプルを、請求項１から１２のいずれか１つに記載のセンサ、または請求項１３に記載の試験装置に曝す、センサを使用する方法。
  16. 光の入力側と出力側の両方に複数の同心の半リング形状の導波路を含む、請求項１に記載のセンサ。
  17. 前記導波路が、異なる波長にそれぞれ設計されている、請求項９に記載のセンサ。
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