JP7374424B2 - 疾病あるいは健康状態の検査方法、及び検査システム - Google Patents

Description

疾病あるいは健康状態の検査方法、及び検査システムに関する。

非特許文献１に示されているように、生体試料の中のバイオマーカーに基づいて、所定の疾病を識別する方法が知られている。

非特許文献１のように、主成分分析を用いて疾病を識別すると、従来の臨床マーカーと比較して、所定の疾病を識別する精度が高くなるが、まだ不十分であり、さらに高い精度が求められている。

第１観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、生体試料の中のバイオマーカーに基づく、疾病あるいは健康状態の検査方法である。疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１ステップと、第２ステップと、第３ステップと、第４ステップと、を備える。第１ステップは、生体試料から、バイオマーカーを取り出す。第２ステップは、取り出したバイオマーカーをイオン化する。第３ステップは、イオン化したバイオマーカーを２つの電極間に流し、２つの電極に複数の電気信号を与えることによって、３次元プロファイルを取得する。第４ステップは、３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器を用いて、所定の疾病を識別する。

第１観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器を用いることにより、さらに高い精度で、所定の疾病を識別することができる。

第２観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点の疾病あるいは健康状態の検査方法であって、識別器は、多種類の疾病を同時に識別する。

第３観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点又は第２観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、生体試料は、呼気、血清、血液、唾液、血漿、乳頭吸引物質、滑液、脳脊髄液、汗、尿、便、涙、皮膚発散性ガス、気管洗浄物質、綿棒で集められた物質、針吸引物質、精液、膣液、及び射精前物質、の内の少なくとも１つである。

第４観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点から第３観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、生体試料は、呼気、又は尿である。

第５観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点から第４観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、バイオマーカーは、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、有機化合物バイオマーカー、代謝バイオマーカー、サッカライドバイオマーカー、脂質バイオマーカー、ヘテロ環バイオマーカー、元素化合物バイオマーカー、画像バイオマーカー、人類学的バイオマーカー、個人的習慣バイオマーカー、疾患状態バイオマーカー、及び発現バイオマーカー、の内の少なくとも１つである。

第６観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点から第５観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、バイオマーカーは、生体内での代謝に対して発生する有機化合物バイオマーカーである。

第７観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第６観点の疾病あるいは健康状態の検査方法であって、有機化合物バイオマーカーは、揮発性有機化合物である。

第８観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第７観点の疾病あるいは健康状態の検査方法であって、揮発性有機化合物は、ボラチロームである。

第９観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点から第８観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、識別器は、非疾患、軽度の癌、及び重度の癌、を識別する。

第１０観点の疾病あるいは健康状態の検査方法は、第１観点から第９観点のいずれかの疾病あるいは健康状態の検査方法であって、第３ステップは、イオンの移動度が低電界中と高電界中では変化することを利用して、３次元プロファイルを取得する。

第１１観点の疾病あるいは健康状態の検査システムは、生体試料の中のバイオマーカーに基づく、疾病あるいは健康状態の検査システムである。疾病あるいは健康状態の検査システムは、第１装置と、第２装置と、第３装置と、を備える。第１装置は、生体試料から、バイオマーカーを取り出す。第２装置は、取り出したバイオマーカーをイオン化する。第２装置は、イオン化したバイオマーカーを２つの電極間に流し、２つの電極に複数の電気信号を与えることによって、３次元プロファイルを取得する。第３装置は、３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器を用いて、所定の疾病を識別する。

第１１観点の疾病あるいは健康状態の検査システムは、３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器を用いることにより、さらに高い精度で、所定の疾病を識別することができる。

検査システムの構成図である。 ＦＡＩＭＳプロファイルの一例を示す図である。 疾病の患者と健常者とのＦＡＩＭＳプロファイルを比較するための図である。 識別装置の制御ブロック図である。 識別器の構成を示す図である。 主成分分析による識別結果を示す図である。 識別器による識別結果を示す図である。 検査システムの処理の一例を説明するためのフローチャートである。

（１）全体構成
図１は、疾病あるいは健康状態の検査システム１の構成図である。検査システム１は、生体試料４０の中のバイオマーカー５０に基づいて、所定の疾病を識別する。

図１に示すように、検査システム１は、サンプリング装置１０（第１装置）と、分析装置２０（第２装置）と、識別装置３０（第３装置）と、を有する。

（２）詳細構成
（２－１）サンプリング装置
サンプリング装置１０は、生体試料４０から、バイオマーカー５０を取り出す。

生体試料４０は、呼気、血清、血液、唾液、血漿、乳頭吸引物質、滑液、脳脊髄液、汗、尿、便、涙、皮膚発散性ガス、気管洗浄物質、綿棒で集められた物質、針吸引物質、精液、膣液、及び射精前物質、の内の少なくとも１つである。本実施形態における生体試料４０は、呼気、又は尿である。

バイオマーカー５０は、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、有機化合物バイオマーカー、代謝バイオマーカー、サッカライドバイオマーカー、脂質バイオマーカー、ヘテロ環バイオマーカー、元素化合物バイオマーカー、画像バイオマーカー、人類学的バイオマーカー、個人的習慣バイオマーカー、疾患状態バイオマーカー、及び発現バイオマーカー、の内の少なくとも１つである。本実施形態におけるバイオマーカー５０は、生体内での代謝に対して発生する有機化合物バイオマーカーである。さらに、本実施形態では、有機化合物バイオマーカーとして、ＶＯＣ（Ｖｏｌａｔｉｌｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ、揮発性有機化合物）を用いる。言い換えると、本実施形態におけるＶＯＣは、ボラチローム（揮発性代謝物）である。

図１に示すように、サンプリング装置１０は、生体試料４０の中のＶＯＣを、吸着材に吸着させることにより、生体試料４０からＶＯＣを取り出す。そして、サンプリング装置１０は、吸着材からＶＯＣを脱着し、一定時間均一に（安定的に）、ＶＯＣを分析装置２０に流し込む。

（２－２）分析装置
分析装置２０は、ＦＡＩＭＳ（Ｆｉｅｌｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｉｏｎ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、高電界非対称波形イオン移動度分光分析）を用いて、サンプリング装置１０によって生体試料４０から取り出したＶＯＣを分析する。分析装置２０は、例えば、Ｏｗｌｓｔｏｎｅ社のＬｏｎｅｓｔａｒである。

ＦＡＩＭＳは、イオンの移動度が低電界中と高電界中では変化することを利用する分析技術である。

分析装置２０は、ＣＰＵやＧＰＵ等のプロセッサや、ＲＡＭ、ＲＯＭ及びＨＤＤ等の記憶装置を有する。また、分析装置２０は、各種命令や各種情報を入力するためのキーボード及びマウスを有する。また、分析装置２０は、後述するＦＡＩＭＳプロファイル２１等を表示するためのモニターを有する。また、分析装置２０は、図示しない通信線を介して識別装置３０と通信を行うためのネットワークインターフェイス機器を有する。

分析装置２０は、まず、サンプリング装置１０によって生体試料４０から取り出したＶＯＣを、イオン化する。そして、分析装置２０は、イオン化したＶＯＣを２つの電極間に流し、２つの電極に複数の電気信号を与えることによって、ＦＡＩＭＳプロファイル２１を生成する。

ＦＡＩＭＳプロファイル２１は、ＤＦ（Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｆｉｅｌｄ）と、ＣＶ（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ Ｖｏｌｔａｇｅ）との組み合わせごとに、２つの電極間を流れる、陽イオンの電流値、及び陰イオンの電流値を記録したものである。図２は、ＦＡＩＭＳプロファイル２１の一例を示す図である。図２では、１つ目の次元（縦軸）が分散電界（Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｆｉｅｌｄ。以下、ＤＦと記載することがある。）であり、２つ目の次元（横軸）が補償電圧（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ Ｖｏｌｔａｇｅ。以下、ＣＶと記載することがある。）である２次元配列によって、ＦＡＩＭＳプロファイル２１が表現されている。図２の左図は、陽イオンの電流値を記録したＦＡＩＭＳプロファイル２１（以下、陽イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１と記載することがある。）であり、図２の右図は、陰イオンの電流値を記録したＦＡＩＭＳプロファイル２１（以下、陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１と記載することがある。）である。図２では、「０％～１００％」のＤＦを５１段階に分け、「－６Ｖ～＋６Ｖ」のＣＶを５１２段階に分けている。言い換えると、図２における陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１は、それぞれ、「５１×５１２」のサイズを有する２次元配列である。図２では、ＦＡＩＭＳプロファイル２１の各マスの電流値の大きさが、色の濃淡によって表現されている。

疾病の患者と、健常者と、から生体試料４０を採取した場合、当該生体試料４０から取り出したＶＯＣに含まれる特定の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが知られている。

例えば、非特許文献２には、大腸癌の患者と、健常者と、から呼気を採取した場合、当該呼気から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表１の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

また、非特許文献３には、大腸癌の患者と、健常者と、から呼気を採取した場合、当該呼気から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表２の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

また、非特許文献４には、大腸癌の患者と、健常者と、から尿を採取した場合、当該尿から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表３の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

また、非特許文献５には、大腸癌の患者と、健常者と、から尿を採取した場合、当該尿から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表４の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

また、非特許文献６には、肝臓癌の患者と、健常者と、から呼気を採取した場合、当該呼気から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表５の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

また、非特許文献７には、膵臓癌の患者と、健常者と、から呼気を採取した場合、当該呼気から取り出したＶＯＣに含まれる以下の表６の物質の濃度は、患者と健常者との間で異なることが示されている。

このような、ＶＯＣに含まれる特定の物質の濃度の相違は、ＦＡＩＭＳプロファイル２１に影響を及ぼす。具体的には、ＶＯＣに含まれる特定の物質の濃度の相違により、疾病の患者と、健常者との間で、ＦＡＩＭＳプロファイル２１の電流値の分布が異なる。図３は、疾病の患者と、健常者とのＦＡＩＭＳプロファイル２１を比較するための図である。図３では、生体試料を尿として、腎臓疾患の患者と、健常者とのＦＡＩＭＳプロファイル２１を比較している。図３内の矢印の左側の領域において、左側が腎臓疾患の患者のＦＡＩＭＳプロファイル２１であり、右側が健常者のＦＡＩＭＳプロファイル２１である。また、上側は、陽イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１であり、下側は、陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１である。図３内の矢印の右側の領域には、陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１それぞれについて、腎臓疾患の患者と、健常者とのＦＡＩＭＳプロファイル２１の差分を示す図が、描かれている。差分を示す図では、ＦＡＩＭＳプロファイル２１の各マスの電流値の差分の大きさが、色の濃淡によって表現されている。差分を示す図では、色の濃淡が見て取れるため、腎臓疾患の患者と、健常者との間で、ＦＡＩＭＳプロファイル２１の電流値の分布は、異なることがわかる。

分析装置２０は、次に、生成した陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１を、３つ目の次元の方向に積み重ねて、３次元プロファイル２２（３次元配列）を取得する。例えば、図２の場合、分析装置２０は、陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１を積み重ねることにより、「５１×５１２×２」のサイズを有する３次元プロファイル２２を取得する。

（２－３）識別装置
識別装置３０は、一般的なコンピュータである。識別装置３０は、３次元プロファイル２２と、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器３４２を用いて、所定の疾病を識別する。

図４は、識別装置３０の制御ブロック図である。図４に示すように、識別装置３０は、主として、入力部３１と、表示部３２と、記憶部３３と、通信部３４と、制御部３９と、を有する。

（２－３－１）入力部
入力部３１は、キーボード、及びマウスである。識別装置３０に対する各種命令や各種情報は、入力部３１を用いて入力することができる。

（２－３－２）表示部
表示部３２は、モニターである。表示部３２には、学習状況等を表示することができる。

（２－３－３）通信部
通信部３４は、図示しない通信線を介して、分析装置２０と通信を行うための、ネットワークインターフェイス機器である。

（２－３－４）記憶部
記憶部３３は、ＲＡＭ、ＲＯＭ及びＨＤＤ等の記憶装置である。記憶部３３は、制御部３９が実行するプログラムや、プログラムの実行に必要なデータ等を記憶している。

記憶部３３は、特に、学習用データ３４１と、識別器３４２と、を記憶する。

学習用データ３４１は、識別器３４２の学習を行うためのデータである。具体的には、学習用データ３４１は、生体試料４０から取り出したＶＯＣの３次元プロファイル２２と、当該生体試料４０を採取した人の疾病の種類と、を対応付けたデータである。３次元プロファイル２２は、分析装置２０から、例えば、通信部３４を介して取得する。疾病の種類は、例えば、入力部３１から、ユーザによって入力される。

（２－３－５）制御部
制御部３９は、ＣＰＵやＧＰＵ等のプロセッサである。制御部３９は、記憶部３３に記憶されているプログラムを読み込んで実行し、識別装置３０の様々な機能を実現する。また、制御部３９は、プログラムに従って、演算結果を記憶部３３に書き込んだり、記憶部３３に記憶されている情報を読み出したりすることができる。

制御部３９は、機能ブロックとして、学習部３９１と、識別部３９２と、を有する。

（２－３－５－１）学習部
学習部３９１は、学習用データ３４１を用いて、識別器３４２の学習を行う。本実施形態では、学習用データ３４１の３次元プロファイル２２のサイズは、「５１×５１２×２」であるとする。また、学習用データ３４１は、３次元プロファイル２２と、「所定の疾病の患者」及び「健常者」の内のいずれかと、を対応付けたデータであるとする。言い換えると、識別器３４２は、３次元プロファイル２２から、「所定の疾病の患者」か「健常者」か、を識別する。また、識別器３４２は、ＣＮＮ（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）と、ＲＮＮ（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）と、を組み合わせたモデルを用いる。

図５は、識別器３４２の構成を示す図である。図５に示すように、識別器３４２は、入力層と、第１中間層～第４中間層と、出力層と、から構成される。

入力層と第１中間層との間では、ＤＦとＣＶの次元について、２次元の畳み込み（Ｃｏｎｖ２Ｄ）を行われる。これにより、識別器３４２を流れるデータのサイズは、「５１×５１２×２」から、「２５×１２８×４」に変わる。

第１中間層と第２中間層との間では、ＤＦの小さいものから順に、配列が１列ずつ取り出され（計２５回）、ＲＮＮに入力される（Ｃｏｎｖ１Ｄ＋ＲＮＮ）。ＲＮＮの各ステップでは、ＣＶの次元について１次元の畳み込みを行われ、次元が縮約される。ＦＡＩＭＳプロファイル２１は、ＤＦの次元に電流値の連続性があるため、回帰的な層（ＲＮＮ）に入力することにより、パラメータが減り、モデルの性能も向上する。これにより、識別器３４２を流れるデータのサイズは、「２５×１２８×４」から、「１２８×１２」に変わる。

第２中間層と第３中間層との間では、ＣＶの次元について、１次元の畳み込み（Ｃｏｎｖ１Ｄ）を行われる。これにより、識別器３４２を流れるデータのサイズは、「１２８×１２」から、「３２×６」に変わる。

第３中間層と第４中間層との間では、平均プーリングによって、次元が縮約される。これにより、識別器３４２を流れるデータのサイズは、「３２×６」から、「６」に変わる。

第４中間層と出力層との間では、全結合層によって、「所定の疾病の患者」である確率と、「健常者」である確率と、が算出される。算出した確率から、所定の閾値を用いて、「所定の疾病の患者」か「健常者」か、が識別される。これにより、識別器３４２を流れるデータのサイズは、「６」から、「２」に変わる。

（２－３－５－２）識別部
識別部３９２は、学習部３９１によって学習された識別器３４２を用いて、所定の疾病を識別する。本実施形態では、識別器３４２は、３次元プロファイル２２から、「所定の疾病の患者」か「健常者」か、を識別する。

（３）検証
本検証では、「疾患の患者」と、「健常者」と、から採取した尿を用いて、従来の主成分分析と、識別器３４２と、の識別精度を比較した。

分析装置２０によって、３次元プロファイル２２を取得するまでは、どちらの識別方法も同様である。主成分分析では、「５１×５１２×２」のサイズを有する３次元プロファイル２２を、５２２２４（＝５１×５１２×２）個の要素をもつ１次元配列に加工した。識別器３４２では、学習用データ３４１として、３次元プロファイル２２と、「疾患の患者」及び「健常者」の内のいずれかと、を対応付けたデータを用いた。

図６は、主成分分析による識別結果を示す図である。図６では、第１主成分ＰＣ１、及び第２主成分ＰＣ２からなる、２次元の固有空間上に、「疾患の患者」と、「健常者」とが、プロットされている。第１主成分ＰＣ１の寄与率は２０．４％、第２主成分ＰＣ２の寄与率は１２．３％である。図６において、比較的色が薄いプロットは「健常者」を、比較的色が濃いプロットは「疾患の患者」を表している。主成分分析では、図６のように、「疾患の患者」と、「健常者」とが、混在する解析結果となった。一般的に、主成分分析では、特徴量（電流値）の間の非線形性と、少数の特異なサンプルデータの混入とが、相関係数の代表性を損なわせ、それ以降に抽出される主成分を歪める。また、図６のように、サンプルデータへの影響が大きい第１主成分ＰＣ１と第２主成分ＰＣ２のみをプロットして識別する場合、主成分分析では、残りの主成分を無視している等の影響により、識別のためにすべての特徴量（電流値）を考慮することができない。そのため、主成分分析では、「疾患の患者」と、「健常者」とを識別することが難しい。

図７は、識別器３４２による識別結果を示す図である。図７には、層化１０分割交差検証によって学習を行った際の、各回のＲＯＣ曲線と、これらの曲線の平均ＲＯＣ曲線と、が描かれている。図７に示すように、平均ＲＯＣ曲線のＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）は、０．８６±０．０８であるため、識別器３４２は、高い精度で、「疾患の患者」と、「健常者」とを識別していることがわかる。識別器３４２では、ＦＡＩＭＳプロファイル２１を構成するすべての特徴量（電流値）が、識別のために考慮されるため、識別精度を向上させることができる。

（４）処理
検査システム１の処理の一例を、図８のフローチャートを用いて説明する。

ステップＳ１に示すように、サンプリング装置１０は、生体試料４０から、ＶＯＣを取り出す。

ステップＳ１を終えると、ステップＳ２に示すように、分析装置２０は、生体試料４０から取り出したＶＯＣを、イオン化する。

ステップＳ２を終えると、ステップＳ３に示すように、分析装置２０は、イオン化したＶＯＣを２つの電極間に流し、２つの電極に複数の電気信号を与える。

ステップＳ３を終えると、ステップＳ４に示すように、分析装置２０は、陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１を生成する。

ステップＳ４を終えると、ステップＳ５に示すように、分析装置２０は、陽イオンと陰イオンのＦＡＩＭＳプロファイル２１を積み重ねて、３次元プロファイル２２を取得する。

ステップＳ５を終えると、ステップＳ６に示すように、識別装置３０は、３次元プロファイル２２と、「所定の疾病の患者」又は「健常者」と、を関連付けて学習することにより得られた識別器３４２を用いて、「所定の疾病の患者」か「健常者」か、を識別する。

（５）特徴
（５－１）
非特許文献１に示されているように、生体試料の中のＶＯＣに基づいて、所定の疾病を識別する方法が知られている。

しかし、非特許文献１のように、主成分分析を用いて疾病を識別すると、従来の臨床マーカーと比較して、所定の疾病を識別する精度が高くなるが、検証によって示されたように、まだ不十分であり、さらに高い精度が求められている。

本実施形態の検査システム１は、生体試料４０の中のＶＯＣに基づく、疾病あるいは健康状態の検査システムである。検査システム１は、サンプリング装置１０と、分析装置２０と、識別装置３０と、を備える。サンプリング装置１０は、生体試料４０から、ＶＯＣを取り出す。分析装置２０は、取り出したＶＯＣをイオン化する。分析装置２０は、イオン化したＶＯＣを２つの電極間に流し、２つの電極に複数の電気信号を与えることによって、３次元プロファイル２２を取得する。特に、分析装置２０は、ＦＡＩＭＳを用いて、３次元プロファイル２２を取得する。識別装置３０は、３次元プロファイル２２と、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器３４２を用いて、所定の疾病を識別する。

検査システム１は、３次元プロファイル２２と、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器３４２を用いることにより、さらに高い精度で、所定の疾病を識別することができる。

（６）変形例
（６－１）変形例１Ａ
本実施形態では、学習用データ３４１は、３次元プロファイル２２と、「所定の疾病の患者」及び「健常者」の内のいずれかと、を対応付けたデータであった。

しかし、学習用データ３４１は、３次元プロファイル２２と、多種類の疾病と、を対応付けたデータであってもよい。学習用データ３４１は、例えば、３次元プロファイル２２と、「大腸癌の患者」、「腎臓癌の患者」、及び「健常者」の内のいずれかと、を対応付けたデータである。このとき、識別器３４２は、出力層に識別する数のノードを設けることによって、多種類の疾病を同時に識別することができる。

（６－２）
本実施形態では、学習用データ３４１は、３次元プロファイル２２と、「所定の疾病の患者」及び「健常者」の内のいずれかと、を対応付けたデータであった。

しかし、学習用データ３４１は、３次元プロファイル２２と、「非疾患」、「ステージ１の癌」、「ステージ２の癌」、「ステージ３の癌」、及び「ステージ４の癌」の内のいずれかと、を対応付けたデータであってもよい。このとき、識別器３４２は、出力層に識別する数のノードを設けることによって、「非疾患」、「軽度の癌（例えば、ステージ１，２の癌）」、及び「重度の癌（例えば、ステージ３，４の癌）」、を識別することができる。

（６－３）
以上、本開示の実施形態を説明したが、特許請求の範囲に記載された本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態や詳細の多様な変更が可能なことが理解されるであろう。

１ 検査システム
１０ 第１装置
２０ 第２装置
２２ ３次元プロファイル
３０ 第３装置
３４２ 識別器
４０ 生体試料
５０ バイオマーカー
Ｓ１ 第１ステップ
Ｓ２ 第２ステップ
Ｓ３～５ 第３ステップ
Ｓ６ 第４ステップ

Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｐｓｕｔｋａ，Ｍａｒｉｎａ Ｙａｍａｄａ，Ａｋｉｈｉｓａ Ｍａｔｓｕｄａ，Ｋａｚｕｙａ Ｙａｍａｈａｔｓｕ，Ｓａｔｏｓｈｉ Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔｏｓｈｉｈｉｋｏ Ｋｉｔａｙａｍａ，Ｎｏｂｕｏ Ｎａｋａｎｏ，Ｊｙｕｎｉｃｈｉ Ｋｏｙａｎｏ，Ｔｏｈｒｕ Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ，Ｍａｓａｏ Ｍｉｙａｓｈｉｔａ 「ＦＡＩＭＳ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｖｏｌａｔｉｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ」 ＡＡＣＲ２０１７，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．５３０３ Ｄ．Ｆ．Ａｌｔｏｍａｒｅ，Ａ．Ｐｉｃｃｉａｒｉｅｌｌｏ，Ｍ．Ｔ．Ｒｏｔｅｌｌｉ，Ｍ．ＤｅＦａｚｉｏ，Ａ．Ａｒｅｓｔａ，Ｃ．Ｇ．Ｚａｍｂｏｎｉｎ，Ｌ．Ｖｉｎｃｅｎｔｉ，Ｐ．Ｔｒｅｒｏｔｏｌｉ，Ｎ．Ｄｅ Ｖｉｅｔｒｏ 「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ： ｃａｓｅ-ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｔｈｅ ｂｒｅａｔｈ ｐｒｉｎｔ」 ＢＪＳ Ｏｐｅｎ ２０２０；４：１１８９－１１９９ Ｄ Ｆ Ａｌｔｏｍａｒｅ，Ｍ Ｄｉ Ｌｅｎａ，Ｆ Ｐｏｒｃｅｌｌｉ，Ｌ Ｔｒｉｚｉｏ，Ｅ Ｔｒａｖａｇｌｉｏ，Ｍ Ｔｕｔｉｎｏ，Ｓ Ｄｒａｇｏｎｉｅｒｉ，Ｖ Ｍｅｍｅｏ，Ｇ ｄｅ Ｇｅｎｎａｒｏ 「Ｅｘｈａｌｅｄ ｖｏｌａｔｉｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ」 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０１３；１００：１４４－１５０ Ｒａｍｅｓｈ Ｐ Ａｒａｓａｒａｄｎａｍ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ Ｒｙａｎ－Ｆｉｓｈｅｒ，Ｅｒｉｋ Ｗｅｓｔｅｎｂｒｉｎｋ，Ｐｈｏｅｂｅ Ｈｏｄｇｅｓ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｇ Ｔｈｏｍａｓ，Ｓａｍａｎｔｈａ Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｎｉｃｏｌａ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ｂａｉｌｅｙ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｈａｒｍｓｔｏｎ，Ｃｈｕｋａ Ｕ Ｎｗｏｋｏｌｏ，Ｋａｒｎａ Ｄ Ｂａｒｄｈａｎ，Ｊａｍｅｓ Ａ Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ 「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ （ＣＲＣ） ｂｙ ｕｒｉｎａｒｙ ｖｏｌａｔｉｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」 ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１４；９：Ｉｓｓｕｅ ９ ｅ１０８７５０ Ｈｅｅｎａ Ｔｙａｇｉ，Ｅｍｍａ Ｄａｕｌｔｏｎ，Ａｙｍａｎ Ｓ．Ｂａｎｎａｇａ，Ｒａｍｅｓｈ Ｐ．Ａｒａｓａｒａｄｎａｍ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ａ．Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ 「Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｎｏｓｅ」 Ｓｅｎｓｏｒｓ ２０２１；２１：５４４０－ Ｇａｌｅｎ Ｍｉｌｌｅｒ－Ａｔｋｉｎｓ，Ｌｏｕ－Ａｎｎｅ Ａｃｅｖｅｄｏ－Ｍｏｒｅｎｏ，Ｄａｖｉｄ Ｇｒｏｖｅ，Ｒａｅｄ Ａ．Ｄｗｅｉｋ，Ａｄｒｉａｎｏ Ｒ．Ｔｏｎｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍａｒｋ Ｂｒｏｗｎ，Ｄａｎｉｅｌａ Ｓ．Ａｌｌｅｎｄｅ，Ｆｅｄｅｒｉｃｏ Ａｕｃｅｊｏ，Ｄａｎｉｅｌ Ｍ．Ｒｏｔｒｏｆｆ 「Ｂｒｅａｔｈ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ Ａｃｃｕｒａｔｅ ａｎｄ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ， Ｐｒｉｍａｒｙ， ａｎｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｌｉｖｅｒ Ｔｕｍｏｒｓ」 Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．７，２０２０ Ａｎｄｒｅａ Ｐｒｉｎｃｉｖａｌｌｅ，Ｌｏｒｅｎｚｏ Ｍｏｎａｓｔａ，Ｇｉｏｖａｎｎｉ Ｂｕｔｔｕｒｉｎｉ，Ｃｌａｕｄｉｏ Ｂａｓｓｉ ＆ Ｌｕｉｇｉ Ｐｅｒｂｅｌｌｉｎｉ 「Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃａｎ ｂｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖｏｌａｔｉｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＶＯＣｓ） ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ａｉｒ」 ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ｖｏｌｕｍｅ １８，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：５２９（２０１８）

Claims (11)

1. 生体試料（４０）の中のバイオマーカー（５０）に基づく、疾病あるいは健康状態の検査方法であって、
   前記生体試料から、前記バイオマーカーを取り出す、第１ステップ（Ｓ１）と、
   取り出した前記バイオマーカーをイオン化する、第２ステップ（Ｓ２）と、
   イオン化した前記バイオマーカーを２つの電極間に流し、２つの前記電極に複数の電気信号を与えることによって、３次元プロファイル（２２）を取得する、第３ステップ（Ｓ３～５）と、
   前記３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器（３４２）を用いる、第４ステップ（Ｓ６）と、
   を備え、
   前記識別器は、所定の疾病を識別し、
   前記識別器は、ＣＮＮ（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）と、ＲＮＮ（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）と、を組み合わせたモデルであり、
   前記３次元プロファイルは、分散電界（ＤＦ）と、補償電圧（ＣＶ）と、イオンの種類との組み合わせごとに、電流値を記録したものであり、
   前記識別器は、前記補償電圧の次元に前記ＣＮＮを適用し、かつ前記分散電界の次元に前記ＲＮＮを適用する、層間の遷移を有する、
   疾病あるいは健康状態の検査方法。
2. 前記識別器は、多種類の疾病を同時に識別する、
   請求項１に記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
3. 前記生体試料は、呼気、血清、血液、唾液、血漿、乳頭吸引物質、滑液、脳脊髄液、汗、尿、便、涙、皮膚発散性ガス、気管洗浄物質、綿棒で集められた物質、針吸引物質、精液、膣液、及び射精前物質、の内の少なくとも１つである、
   請求項１又は２に記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
4. 前記生体試料は、呼気、又は尿である、
   請求項１から３のいずれか１つに記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
5. 前記バイオマーカーは、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、有機化合物バイオマーカー、代謝バイオマーカー、サッカライドバイオマーカー、脂質バイオマーカー、ヘテロ環バイオマーカー、元素化合物バイオマーカー、画像バイオマーカー、人類学的バイオマーカー、個人的習慣バイオマーカー、疾患状態バイオマーカー、及び発現バイオマーカー、の内の少なくとも１つである、
   請求項１から４のいずれか１つに記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
6. 前記バイオマーカーは、生体内での代謝に対して発生する有機化合物バイオマーカーである、
   請求項１から５のいずれか１つに記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
7. 前記有機化合物バイオマーカーは、揮発性有機化合物である、
   請求項６に記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
8. 前記揮発性有機化合物は、ボラチロームである、
   請求項７に記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
9. 前記識別器は、非疾患、軽度の癌、及び重度の癌、を識別する、
   請求項１から８のいずれか１つに記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
10. 前記第３ステップは、イオンの移動度が低電界中と高電界中では変化することを利用して、前記３次元プロファイルを取得する、
    請求項１から９のいずれか１つに記載の疾病あるいは健康状態の検査方法。
11. 生体試料（４０）の中のバイオマーカー（５０）に基づく、疾病あるいは健康状態の検査システム（１）であって、
    前記生体試料から、前記バイオマーカーを取り出す、第１装置（１０）と、
    取り出した前記バイオマーカーをイオン化し、イオン化した前記バイオマーカーを２つの電極間に流し、２つの前記電極に複数の電気信号を与えることによって、３次元プロファイル（２２）を取得する、第２装置（２０）と、
    前記３次元プロファイルと、疾病の種類と、を関連付けて学習することにより得られた識別器（３４２）を用いて、所定の疾病を識別する、第３装置（３０）と、
    を備え、
    前記識別器は、ＣＮＮと、ＲＮＮと、を組み合わせたモデルであり、
    前記３次元プロファイルは、分散電界（ＤＦ）と、補償電圧（ＣＶ）と、イオンの種類との組み合わせごとに、電流値を記録したものであり、
    前記識別器は、前記補償電圧の次元に前記ＣＮＮを適用し、かつ前記分散電界の次元に前記ＲＮＮを適用する、層間の遷移を有する、
    疾病あるいは健康状態の検査システム（１）。

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